Grundlagen und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte
 
Strukturierung der Stoffwechselwege, Funktion von Enzymen

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© H. Hinghofer-Szalkay

Allosterie: ἄλλως = anders, στερεός = Ort
Enzym: ἐν = in, ζύμη = Hefe, Sauerteig
Glykogenolyse: γλυκύς = süß,
γενεά = Abstammung, λύσις = Auflösung
Metabolismus:
μετα-βολισμός = Um-wurf
Michaelis-Konstante: Leonor Michaelis
Mitochondrium: μίτος = Faden, χόνδρος = Korn
Phytoalexin: φυτόν = Pflanze, αλ
εκειν = abwehren
Xenobiotika: ξένος  = fremd, βίος = Leben
Zytoplasma: κύτος = Höhlung, Gefäß, πλάσμα = Gebilde (von πλάσω = formen, gestalten)


Enzyme sind Proteine, die bestimmte Reaktionen beschleunigen. Man unterscheidet nach ihrer Funktion
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Klasse I-Enzyme (Oxidoreduktasen)
  
-- Klasse II-Enzyme (Transferasen), z.B. Transaminasen (Aminogruppe), Kinasen (Phosphat), Methyltransferasen (Methylgruppe)
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Klasse III-Enzyme (Hydrolasen), sie spalten oder verknüpfen Moleküle unter Einsatz von Wasser
   
-- Klasse IV-Enzyme (Lyasen, Synthasen), sie fügen kleine Moleküle an oder entfernen sie
   
-- Klasse V-Enzyme (Isomerasen) schalten zwischen isomeren Formen um (Epimerasen, Mutasen)
   
-- Klasse VI-Enzyme (Ligasen) verknüpfen Moleküle unter Verwendung energiereicher Phosphate

Die für den Metabolismus notwendige Energie wird aus der Spaltung von Lipiden, Glukose u.a. gewonnen. Oxidative Energiegewinnung erfolgt z.T. in Mitochondrien, anoxidative im Zytoplasma.

Spezialisiere Stoffwechselwege dienen der Verarbeitung stickstoffhältiger Moleküle (Harnstoffzyklus), von Kohlenhydraten (Zitratzyklus), Lipiden (Fettsäurezyklus) u.a.
  
  
Mitochondrien  Enzyme Grundbausteine des Stoffwechsels
 
>Abbildung: Elektrochemischer Protonengradient und ATP-Synthese
Nach einer Vorlage in
nature.com/scitable/topicpage/mitochondria

An der inneren Mitochondrienmembran werden hochenergetische Elektronen an einer Transportkette entlanggereicht. Dies speist Protonenpumpen: H+ gelangt aus der Matrix in den Raum zwischen innerer und äußerer Membran, der dadurch aufgebaute Konzentrationsgradient lässt Protonen wieder in das Mitochondrium eintreten - via ATP-Synthase, was die Bildung von ATP aus ADP antreibt

Der Energiebedarf
einer erwachsenen Person beträgt ≈10 MJ (Millionen Joule, entspricht ≈2500 Cal) pro Tag, der Energieumsatz (Leistung) einer ruhenden erwachsenen Person rund 100 Watt. Benötigt wird diese Energie zum Antreiben all jener Vorgänge, die nicht aufgrund vorhandener Konzentrations- bzw. Energiegefälle ohnehin von selbst ablaufen - z.B. das "Bergauf"-Pumpen von Ionen durch Membranen (Na-K-Pumpe) oder mechanische Vorgänge (Verformung, Kontraktion). Die Energie wird metabolisch aus Nahrungsstoffen und im Körper nutzbaren Depots gewonnen und auf Phosphatmoleküle übertragen (ADP + P → ATP); vor allem entsteht Wärme, die nach außen abgegeben wird.

Die (aerobe) Energiegewinnung erfolgt an der inneren Mitochondrienmembran, dafür ist Sauerstoff notwendig. Bei mangelhafter Durchblutung eines Gewebes (Ischämie) gelangt zu wenig Sauerstoff zu den Zellen, die Mitochondrien bilden nicht genügend ATP, der Zellstoffwechsel leidet.

Näheres zur Energiegewinnung in den Mitochondrien s. dort

Der Organismus ist auf Energiezufuhr von außen angewiesen; in welcher Form, ist in Hinblick auf die Energieverwertung ziemlich einerlei, denn diesbezüglich sind die Nährstoffe austauschbar.
 

<Abbildung: Metabolismus - wichtigste Wege
Nach einer Vorlage bei Elmhurst College


Das Zytoplasma füllt den Raum zwischen Zell- und Kernmembran aus und beinhaltet Zellorganellen und fädige Strukturen. Hier erfolgen Zuckerabbau (Glykolyse), Synthese der Fettsäuren, Aktivierungen von Aminosäuren u.a.

Die Moleküle des Stoffwechsels erfüllen verschiedenste Aufgaben; Aufbau, Form und Stoffwechseltätigkeit sind ständigen Änderungen unterworfen und der jeweiligen Funktion angepasst.

    Kohlenhydrate liefern Energie und sind Bestandteile z.B. von Glykoproteinen und Glykolipiden;

    Lipide sind tragende Komponenten von Zellmembranen und erfüllen verschiedenste Aufgaben im Körper (nicht nur Energiespeicherung in Fettzellen);

    Proteine sind Bau- und Funktionsmoleküle in und außerhalb der der Zelle, Informationsmoleküle (z.B. Zytokine und Hormone), Enzyme;

    Nukleotide dienen der Informationsspeicherung (DNS) und -übertragung (RNS), dem Energiestoffwechsel (ATP) u.a.

Um die notwendige Trennung der chemischen Funktionen zu gewährleisten, ist jede Zelle in Reaktionsräume (zelluläre Kompartimente) gegliedert. Für das Verständnis z.B. von Stoffwechselerkrankungen ist es wesentlich zu wissen, wo welche Reaktionen ablaufen und wie die beteiligten metabolischen Wege interagieren.


Zur Erleichterung von Reaktionen werden Biokatalysatoren (Enzyme ) benötigt, welche die betreffenden Reaktionen in spezifischer Weise "einschalten", d.h. ermöglichen bzw. beschleunigen. Sie können die Aktivierungsenergie, die für den Übergang von einem zu einem anderen Zustand nötig ist, herabsetzen (>Abbildung). Dadurch wird der thermodynamische Anspruch an die "Schwellenüberwindung" reduziert und ein Reaktionsgleichgewicht stellt sich rascher ein.  Mit anderen Worten, mehr Moleküle sind in der Lage, in einer bestimmten Zeitspanne die Energiebarriere zu überwinden.
 


>Abbildung: Ein Enzym verringert die Energieschwelle für "seine" Reaktion
Nach einer Vorlage in der Website der  New Jersey University of Medicine & Dentistry


Aktivierung / Inaktivierung auch nur eines Schlüsselenzyms kann zum Ein- oder Ausschalten eines kompletten metabolischen Pfades ausreichen ("schwächstes Glied der Kette") - z.B. über (Nicht-)Verfügbarkeit des entsprechenden Substrats / Intermediärprodukts. Auf diese Weise können über Schlüsselsubstanzen gegenseitige Beeinflussungen / Steuerungen verschiedener Stoffwechselwege erfolgen.

Der nötige Energieaufwand zur Überwindung der Reaktionsschwelle ist mit Enzym geringer als ohne ihn (>Abbildung). Enzyme ändern nichts am chemischen Gleichgewicht, erhöhen aber die "Trefferquote" der Reaktionspartner und damit die Reaktionsgeschwindigkeit.

Eine wichtige Kenngröße enzymatischer Reaktionen ist die
Substratkonzentration, bei der die Umsatzgeschwindigkeit halbmaximal ist, d.h. bei Halbsättigung des Systems.
Die 
Michaeliskonstante (Km) ist die Substratkonzentration, bei der die Umsatzgeschwindigkeit halbmaximal ist.
Lauft die Reaktion im Wesentlichen nur in einer Richtung ab, gilt Km als Maß für die Affinität des Enzyms für das entsprechende Substrat.

Ein besonderes Funktionsmodell ist der allosterische Effekt, d.h. die Verquickung von Funktions- und Gestalteffekt. Ein Beispiel ist die S-Form der Bindungskurve des Hämoglobins.

Adaptation: Eine Enzyminduktion (=Zunahme der Enzymmenge) kann durch erhöhte Transkription des entsprechenden Gens oder verminderten Abbau des Enzyms erreicht werden. Enzyminduktion wird durch zahlreiche physiologische Faktoren (z.B. erhöhte Substratkonzentration), aber auch durch Arzneistoffe verursacht.



<Abbildung: Mehrere Enzymmoleküle ordnen sich in einer Biomembran zu einer Enzymkette an
Nach: Raven / Johnson, Understanding Biology, wm.c.brown publishers; 3rd ed (1996)


Dabei kann es zu reversiblen räumlichen Anordnungen von Enzymen (enzyme clustering, "Metabolon") kommen, z.B. in Zellmembranen (<Abbildung), um eine Optimierung der Reaktionsabfolge von einer Ausgangssubstanz (Substrat) über oft mehrere Zwischenstufen bis zum fertigen Endprodukt zu erzielen.

Nach der Art der geförderten Reaktion unterscheidet man folgende Enzymgruppen:

  Oxidoreduktasen (Klasse I-Enzyme), sie erleichtern Redox-Reaktionen (Abgabe von Elektronen durch einen Donor = Oxidation - im Anabolismus wird oft NADPH oxidiert, dabei gibt es Elektronen ab; Aufnahme von Elektronen durch einen Akzeptor = Reduktion - im Katabolismus wird meist FAD oder NAD+ reduziert)

  Transferasen (Klasse II-Enzyme), sie übertragen funktionelle Gruppen von einem Molekül auf ein anderes, z.B. Transaminasen (Aminogruppe), Kinasen (Phosphat), Methyltransferasen (Methylgruppe)
 
  Hydrolasen (Klasse III-Enzyme), sie spalten Moleküle unter Einsatz von Wasser oder verknüpfen Moleküle unter Wasserausscheidung (Kondensation) - so entstehen z.B. Proteine aus einzelnen Aminosäuren, Ribosomen wirken hydrolytisch; Peptidasen / Proteasen wirken umgekehrt peptidbindungsspaltend, wobei H2O eingebaut wird

  Lyasen (Klasse IV-Enzyme), sie knüpfen kleine Moleküle - z.B. CO2 - an Doppelbindungen größerer und heißen deshalb auch Synthasen, können aber auch in umgekehrter Richtung wirken, z.B. Dekarboxylasen

  Isomerasen (Klasse V-Enzyme), sie "switchen" Moleküle zwischen isomeren Formen (Epimerasen, Mutasen)

  Ligasen (Klasse VI-Enzyme), sie verknüpfen Moleküle (ähnlich Klasse IV-Enzymen, aber unter Verwendung energiereicher Phosphate). Sie heißen deshalb auch Synthetasen
 
 
>Abbildung: Steuerung allosterischer Enzyme
Nach einer Vorlage bei bio1151.nicerweb.com

Viele Enzyme sind allosterisch, sie wechseln ihre Gestalt (Konformationsänderung) und verfügen über unterschiedliche Bindungsstellen: Aktive lagern Substratmoleküle an, regulative Signalmoleküle (wenn diese binden, ändern sich Konformation und damit Bindungseigenschaften). Aktivatoren arretieren das Molekül in der aktiven, Inhibitoren in der inaktiven Form. Durch Kombination verschiedener Substrat-Aktivator-Enzym-Systeme sind im Stoffwechsel komplexe Netzwerke metabolischer Regelung realisiert

 
Physiologisch reguliert werden Enzymaktivitäten durch

  Klassische Aktivierung und Hemmung, z.B. durch Kompetition mehrerer Molekülarten um Bindung, oder allosterische Effekte - die Enzyme haben neben katalytischen auch regulatorische Bereiche, an denen steuernde Substanzen wirken (>Abbildung)

  Interkonversion, d.h. Änderung des Aktivitätszustandes z.B. durch Phosphorylierung (kann aktivieren oder auch inaktivieren)

  Räumlich-zeitliche Separation und entsprechende Aktivierung (Zymogene werden in inaktiver Form gespeichert und erst aktiviert, wenn dies sinnvoll ist - s. Verdauungsenzyme)

  Isoenzyme: Homologe Enzymvarianten mit unterschiedlichen, die je nach Einsatzort optimierten Eigenschaften - z.B. LDH-Isoenzyme (Formen für Herz, Lymphsystem, Lunge, Nieren, Leber / Muskulatur)

  Kinetik: Gleichgewicht Enzymnachbildung / Abbau (Turnover)
 
Fremdstoffmetabolisierende Enzyme: Enzyme werden u.a. auch dazu benötigt, Fremdstoffe zu bearbeiten (um- oder abzubauen, löslich / ausscheidbar zu machen), die sich sonst im Körper anreichern und toxisch wirken. So bilden Pflanzen Substanzen, die ihren Verzehr vergällen sollen (Fraßgifte, Phytoalexine ). Insgesamt führen wir dem Körper mit der Nahrung ≈104 verschiedene Fremdstoffe (Xenobiotika ) zu (z.B. in Kaffee ≈300 verschiedene Substanzen).  Diese werden von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen abgebaut, die im Rahmen von Phase I- und Phase II-Reaktionen aktiv werden: So werden etwa Phytoalexine in weniger gefährliche Stoffe umgewandelt und leichter ausscheidbar gemacht.

Solche Enzyme haben eine breite Substratspezifität und können daher auch viele synthetische Verbindungen (Pharmaka!) abbauen bzw. eliminierbar machen.


Als Energiespeicher stehen für kurze Zeit Kohlenhydrate (extrazelluläre Glukose; Glykogen in Leber- und Muskelzellen) und als Langzeitreserve Fette (Neutralfette in Fettzellen) zur Verfügung (<Abbildung). Proteine sind wertvolle Baustoffe und werden nur im Notfall und zeitlich begrenzt zur Energiegewinnung herangezogen.

Die Glykogenolyse
wird durch das Enzym Glykogen-Phosphorylase an mehreren Stellen der verzweigten Glykogenmoleküle gleichzeitig bewerkstellingt und liefert direkt Glukose-1-Phosphat - z.B. in den Muskelzellen, die damit direkt Energielieferanten erhält, die dabei aufgrund der Phosphorylierung nicht aus der Zelle entweichen können.

Die wichtigste Energiereserve stellt das Fettgewebe dar. Der alimentäre Fettbedarf ist gering, da der Körper Fett aus Kohlenhydraten bilden kann; lediglich essentielle Fettsäuren müssen zugeführt werden (insbesondere Linolsäure: Diese findet sich vor allem in Ölen (Sonnenblumen-, Weizenkeim-, Soja- und Maiskeimöl bestehen etwa zur Hälfte aus Linolsäure, Margarine zu ≈10%, Butter zu ≈3%).


>Abbildung: Aminosäuren
Nach einer Vorlage bei chemistry.msu.edu

Essentielle Aminosäuren grün markiert. Gezeigt sind der volle Name sowie das Namenskürzel (drei Buchstaben) und der Einbuchstabencode, wie er bei der Angabe von Aminosäuresequenzen verwendet wird

Der Körper ist für die Proteinsynthese auf 20 Aminosäuren absolut angewiesen (>Abbildung). Etwa die Hälfte davon kann vom Körper nicht selbst gebildet werden (essentielle Aminosäuren), zumindest nicht im nörigen Ausmaß: Die für die Synthese notwendigen Enzyme sind im Laufe der Phylogenese verlorengegangen, die betreffenden Aminosäuren müssen von außen zugeführt werden.

Absolut essentiell sind Lysin und Threonin, sie können nicht aus den entsprechenden Ketosäuren hergestellt werden (die dazu nötigen Aminotransferasen sind nicht vorhanden). Weiters benötigen Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin und Tryptophan zu ihrer Synthese die entsprechende Ketosäure, dann können sie im Körper aufgebaut werden. Bedingt essentiell - nämlich
während Wachstum und Schwangerschaft - sind Arginin und Histidin.

Cystein und Thyrosin sind semiessentiell, d.h. sie können vom Körper nur gebildet werden, wenn andere essentielle Aminosäuren vorhanden sind.

Alle Zellen bilden Proteine für ihren Bedarf, viele für Sekrete oder Signalstoffe, die Leber zusätzlich für das Blutplasma (Volumenerhalt, Gerinnung, Transport). Kohlenhydrate stellen meist den Hauptanteil der Energielieferung, sie werden als Glykogen in Leber und Muskelzellen gespeichert, diese Reserve hält nur für einige Stunden vor.

Zum Bedarf an Mineralien, Spurenelementen und Vitaminen s. dort

Vorübergehend kann die Zelle ihren Energiebedarf auch ohne Sauerstoff (anoxidativ) decken, vor allem durch teilweisen Abbau von Zucker (anaerobe Glykolyse).


1992 erhielten die Biochemiker Edmond Fischer und Edwin Krebs (nicht verwandt mit Hans Krebs, nach dem der Zitratzyklus benannt ist und der 1953 Nobelpreisträger war) den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckung der Mechanismen, welche die Stoffwechselvorgänge in Organismen steuern". Fischer und Krebs arbeiteten über die Glykogenphosphorylase und erforschten ihre Aktivierung / Inaktivierung mittels second-messenger-Mechanismen.




Sind die Energiereserven der Zelle aufgebraucht, kommt es bei Bestehen einer Unterversorgung mit Substrat und Sauerstoff zu einem - zunächst reversiblen, später bleibenden - hypoxischen Schaden; die Funktionen der Zelle sind eingeschränkt. Das führt u.a. zu einer mangelhaften Transportleistung der Transportsysteme in der Zellmembran; dies bewirkt osmotischen Wassereinstrom und Zellschwellung.

Die Erhaltung des Zellvolumens ist an eine intakte Energieversorgung geknüpft und leidet unter Sauerstoffmangel (Pathologie: Dystrophie, “trübe Schwellung” geschädigter Zellen).




Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.