Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Energiehaushalt und Substrat-Interkonversion
© H. Hinghofer-Szalkay

Cori-Zyklus: Gerty Cori, Carl F. Cori
Embden-Meyerhof-Parnas-Weg:  Gustav G. Embden, Otto F. Meyerhof, Jakub K. Parnas
Glykolyse: γλυκύς = süß, λύσις = Auflösung
Ketokörper, Ketose (Ketoazidose): Von Aceton <-- frz. acétone
Taurin: bos taurus = Ochse (Taurin 1827 aus Ochsengalle isoliert)





Wenn Aminosäuren für den Energiestoffwechsel genutzt werden sollen, müssen sie desaminiert werden - d.h. Stickstoff wird aus dem Molekül entfernt. Über den Glucose-Alanin-Zyklus wird aus Muskelprotein Glucose gewonnen: die Leber wandelt Alanin (und Ketoglutarat) zu Stickstoff (für den Harnstoffzyklus) und Pyruvat (für die Gluconeogenese) um. Diese Reaktion wird durch ein Enzym beschleunigt, das vor allem von Leberzellen gebildet wird: Die Alanin-Aminotransferase AL(A)T (früher GPT).

Wenn Laktat zu Glucose verwandelt werden soll, bedarf es ebenfalls der hepatischen Enzymausstattung. Im Cori-Zyklus wandert Glucose von Leber zu Muskulatur (Glykolyse), Laktat von Muskulatur zu Leber (Glukoneogenese).

Es gibt mehrere energierelevante Umwandlungsprozesse in der Leber: Glukoneogenese (Hirnstoffwechsel!), Glykogenolyse (angeregt durch Glucagon, Adrenalin u.a.), Glykogensynthese (osmotische Pufferung), Glykolyse (aerob oder anaerob), Lipogenese, Cholesterinsynthese, Aminosäurestoffwechsel, Harnstoffsynthese. In Hungerperioden produziert die Leber - über die basale Ketogenese hinaus - vermehrt Ketonkörper (Ketose) für fast alle Gewebe, vor allem das Gehirn.

Weitere Interkonversionen betreffen u.a. Cholesterinbildung, Nukleinsäuremetabolismus, Vitaminspeicherung und Säure-Basen-Haushalt (Glutamat, Ammonium, Harnstoff).



Leber und Muskel: Glucose-Alanin- und Cori-Zyklus  Leber und Energiestoffwechsel Hunger und Ketonkörper Leber und pH-Regulation Leber und Cholesterin Nukleinsäuren, Vitamine, Spurenelemente

Core messages
 
Die Leber verfügt über eine hohe funktionelle Reservekapazität: Ein Bestand von nur ~20% der Hepatozyten ermöglichen das Überleben mit ausreichender hepatischer Funktion, wenn ein vorsichtigter Lebensstil ohne besondere metabolische Belastungen gepflogen wird. ~25% des Lebergewebes reichen für eine vollständige Regeneration nach Entfernung von ~75% des Organs aus.
 
Die Leber kann aus Aminosäuren oder Laktat Glucose bilden
 

Nach einer Nüchternperiode (wie beim Aufwachen nach einer nächtlichen Schlafphase) ist der Blutzucker- und Insulinspiegel niedrig, die Konzentration an Fettsäuren (mobilisiert aus Fettgewebe) hoch - der niedrige Insulinspiegel bedeutet auch, dass die Lipolyse kaum gehemmt ist. Zellen, die auf anaerobe Glykolyse spezialisiert sind (wie rote Blutkörperchen, die keine Mitochondrien haben und ihren Energiestoffwechsel glykolytisch bestreiten), senden Laktat zur Leber.

Die Leber verfügt über hohe oxidative Kapazität (<Abbildung), vor allem im peripheren Azinusbereich (Zone 1). Daher ist sie u.a. in der Lage, Laktat zu metabolisieren; dieses fällt insbesondere bei starker körperlicher Belastung in der Skelettmuskulatur an.

Die Leber nimmt Fettsäuren auf und oxidiert diese (insbesondere im Nüchternzustand); das gewonnene ATP treibt dann u.a. die Glukoneogenese energetisch an (Cori-Zyklus, <Abbildung unten). Bei der Fettsäureoxidation fallen auch Ketonkörper an, die von Gehirn, Muskeln, Nieren und Fettgewebe utilisiert werden können. Bei andauerndem Hungerstoffwechsel gewinnen diese Produkte der ß-Oxidation an Bedeutung für den Energiestoffwechsel.


Die Leber kann auch Aminosäuren zur Energiegewinnung nutzen: In hohem Maße gilt das für Alanin. Dieses wird in den Muskeln aus überschüssigem Stickstoff (in NH4+) und Pyruvat gebildet und mit dem Kreislauf zur Leber transportiert. Leberzellen können Alanin desaminieren (sie verfügen über Alanin-Aminotransferase), es entsteht Pyruvat, und es fällt Stickstoff (für den Harnstoffzyklus) an. Pyruvat kann anschließend zu Glucose aufgebaut werden (Glukoneogenese).
 
     Desaminierung von Aminosäuren ist die Voraussetzung für deren Verwendung als Energieträger.

Aus Muskeleiweiß kann so Glucose für den Energiestoffwechselgewonnen werden. Im Nüchternzustand konsumiert die Skelettmuskulatur selbst hauptsächlich Fettsäuren, nur wenig Glucose (niedriger Glucose- und Insulinspiegel).
 
 
>Abbildung: Glucose-Alanin-Zyklus
Nach einer Vorlage bei Nelson / Cox, Lehninger's Principles of Biochemistry, 5th ed. 2008

Im Glucose-Alanin-Zyklus wird Energie in Form von Glucose aus dem Abbau von Muskelprotein gewonnen und Harnstoff synthetisiert (dadurch wird einer Ammoniakvergiftung vorgebeugt)
 
Die Alanin-Aminotransferase (ALT) katalysiert in beiden Richtungen (Muskel: Alaninbildung, Leber: Glutamatbildung)


  < Alanin

       Der Glucose-Alanin-Zyklus stellt dem Muskel Glucose zur Verfügung und entfernt Stickstoff (>Abbildung).

Sowohl die Umwandlung von Alanin und Ketoglutarat zu Pyruvat und Glutamat (Leberzelle) als auch die umgekehrte Reaktion - Alanin und Ketoglutarat aus Pyruvat und Glutamat (Muskelzelle) - wird durch die Alanin-Aminotransferase (ALAT, ALT - früher: Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GPT) beschleunigt.

ALT (erhöhter Plasmaspiegel: Diagnostik von Leberschäden) benötigt als Koenzym Vitamin B6.

Gewebe, die im Rahmen ihres Energiestoffwechsels Laktat produzieren (z.B. Erythrozyten, Nierenmark, stark belasteter Skelettmuskel), liefern damit der Leber Nachschub für die Glukoneogenese; die Glucose gelangt zu den Verbrauchern zurück (Cori-Zyklus, <Abbildung):
 

<Abbildung: Cori-Zyklus
Nach einer Vorlage bei Lehninger Principles of Biochemistry, 4th ed.

Im Cori-Zyklus wird von Muskelzellen Laktat bereitgestellt, das von der Leber zu Glucose umgebaut wird und der Glykogensynthese oder der Versorgung peripheren Gewebes (u.a. Muskelzellen) dient


  Der Cori-Zyklus nimmt Laktat aus dem Muskel auf, bildet daraus Glucose und retourniert diese zum Muskel (<Abbildung).

Bei intensiver Muskelaktivität entsteht Laktat (anaerobe Glykolyse), da der oxidative Abbau überfordert ist. Dieses kann nur an Orten mit hohem Sauerstoffangebot wiederverwertet werden, wie im stark durchbluteten Herzmuskel oder in der Leber.

Anfallendes Laktat kann so
via Pyruvat - abhängig von der metabolischen Situation -
 
      aerob vollständig abgebaut (Resorptionsphase), oder
 
      als freie Glucose in den Extrazellulärraum abgegeben bzw. in Glykogen eingebaut werden (Postresorptionsphase).
 

     Muskelzellen sind enzymatisch nicht dazu ausgestattet, Laktat in Glucose rückzuverwandeln; dazu wird die Enzymausstattung der Leber benötigt.
 
      Über Leber und Kohlenhydrat- bzw. Fettstoffwechsel s. dort
 
Synthese, Speicherung, Umbau, Abbau
 
Die Beteiligung der Leber am Energiehaushalt ist vielfältig (Einzelheiten s. Biochemie):

     Glukoneogenese, d.h. die Neubildung von D-Glucose aus Vorstufen wie Pyruvat oder Oxalacetat. Die Gukoneogenese ist notwendig, da erwachsene Personen mindestens ~200 g Glucose täglich verstoffwechseln (Hauptabnehmer ist das Gehirn).
 

>Abbildung: Glukoneogenese
Nach einer Vorlage bei WikimediaCommons


Rote Pfeile geben irreversible Reaktionen an


An diesem Vorgang (Pyruvat → Oxalacetat → Glucose) sind 10 enzymatische Schritte (drei davon irreversibel, >Abbildung) in mehreren Kompartimenten (Mitochondrien, Zytoplasma, endoplasmatisches Retikulum) beteiligt.

  
  Glykogenolyse - der Abbau von Glykogen zu Glucose-1-phosphat und Glucose.

Ein erhöhter Energiebedarf des Körpers regt die Ausschüttung von Adrenalin und Glucagon an, was die Glykogenolyse stimuliert. Insulin hemmt hingegen glykolytische Aktivität.

  
  Glykogensynthese - Glykogen ist osmotisch kaum aktiv, die speichernde Zelle hält ihr Volumen so gut wie unverändert, s. dort

     Glykolyse (Embden-Meyerhof-Parnas-Weg, EMP-Weg ): Abbau von Glucosemolekül zu Pyruvat, wobei Energie auf ATP übertragen und NAD+ zu NADH reduziert wird.

Dies ist der bedeutendste Abbauweg für Kohlenhydrate. Die Energie kann aerob (
wenn Sauerstoff für die Atmungskette vorliegt Acetyl-CoA) oder anaerob (Laktat) gewonnen werden
 

<Abbildung: Zentrale Stoffwechselwege: Eine Übersicht
Nach einer Vorlage bei http://www.metabolicpathways.teithe.gr/


Die biochemischen Teilsysteme sind miteinander über enzymatisch regulierte - katabole oder anabole - Reaktionen verknüpft. Die Zelle kann ihren Stoffwechsel über Expression entsprechender Enzyme in spezifische Richtungen lenken.
 
Für die metabolischen Schritte notwendigen Baustoffe (Aminosäuren, Kohlenhydrate, Elektrolyte etc) müssen - soferne nicht in ausreichendem Maße in der Zelle vorhanden -
aus dem Extrazellulärraum über die Zellmembran mittels Transporter  herangeschafft werden. Auch deren Synthese kann die Zelle steuern.
 
Der Pentosephosphatweg baut Glucose zu Ribosen um (Nukleotidsynthese) und bildet Reduktionsäquivalente (NADPH/H+,
NADH/H+).
 
Der Harnstoffzyklus (Krebs-Henseleit) bildet Harnstoff aus stickstoffhaltigen Abbauprodukten (Ammonium u.a.). Transaminierungen transponieren α-Aminogruppen von Aminosäuren auf α-Ketosäuren.
 
Ketonkörper sind eine transportable Form des Acetyl-CoA (Hungerstoffwechsel).
 
 Der Krebs- (Citrat-) Zyklus gewinnt Energie aus dem oxidativen Abbau organischer Stoffe. ß-Oxidation bedeutet Fettsäureabbau


     Fettsäuresynthese (Lipogenese): Sie erfolgt im Zytoplasma unter Einfluss eines multifunktionalen Enzyms, der Fettsäure-Synthase

  
  Die komplexe Cholesterinsynthese (Mevalonatweg) erfolgt in erster Linie in Leber und Darmschleimhaut. Soferne möglich, verwendet der Körper Nahrungscholesterin für seinen Bedarf. Da Cholesterin nicht die Blut-Hirn-Schranke passiert, synthetisiert das Gehirn sein eigenes Cholesterin

     Cholesterin- und Triglyzeridaufnahme: Die Leber hat eine zentrale Stellung im Fettstoffwechsel - inklusive Speicherung  s. dort
 
     Auf- und Abbau von Aminosäuren: Ähnliches gilt für Aminosäuren und Proteine  s. dort
 
      Zur Harnstoffsynthese  s. dort
 
  
  Über den Abbau von Hormonen, Medikamenten und anderen Stoffen (Phase I- und Phase-II-Reaktionen)  s. dort
 
Hungerstoffwechsel und Ketonkörper
 
In Hungerperioden (Hunger, Fastendiät, unbehandelter Diabetes mellitus) produziert die Leber vermehrt Ketonkörper (Ketose). Diese dienen fast allen Geweben - insbesondere dem Gehirn - (nur nicht Erythrozyten und der Leber selbst) als Energiequelle. Sie werden als Nebenprodukte der Fettsäureoxidation (ß-Oxidation) in den Mitochondrien der Hepatozyten gebildet: Acetyl-Koenzym A wird zu ß-Oxy-Buttersäure, Acetessigsäure und Aceton umgebaut. Da das Fettgewebe im Hungerzustand die Lipolyse erhöht, fallen vermehrt Fettsäuren an (und aus der Muskulatur kommen glukoplastische Aminosäuren). Die Leber hat ausreichend Substrat für die Ketogenese - in deren Ablauf Koenzym A entsteht, was wiederum der ß-Oxidation zugute kommt ( Biochemie).

ß-Hydroxybutyrat ist konzentrationsmäßig führend und der wesentliche energiespendende Ketonkörper; Aceton hat lediglich diagnostische Bedeutung (Ketose-Geruch in der Expirationsluft Hungernder - riecht wie Nagellackentferner). Im ketotischen Zustand steigt die Ketonkörperkonzentration im Blutplasma bis auf ~4 mM/l an, was etwa einer Verzwanzigfachung des Normalwertes entspricht.

Basale Ketogenese: Die Leber bildet ständig etwas Ketonkörper (auch ohne Hungerzustand), sodass der normale Blutspiegel ~0,02 g/l (~0,2 mM/l) beträgt. Warum sich Ketonkörper überhaupt evolutionär als vorteilhaft erwiesen haben, steht unter Diskussion.

  
  Zum Stoffwechsel in der postresorptiven Phase s. dort
 
Leber und pH-Regulation
 

Am Säure-Basen-Haushalt beteiligt sich die Leber durch entsprechende Anpassung der Stickstoffausscheidung. Harnstoff ist der quantitativ führende Weg zur Stickstoffausscheidung (~900 mM N/d). Die Harnstoffsynthese konsumiert sowohl H+ als auch HCO3-. Bei ausgeglichenem Säure-Basen-Haushalt wird Stickstoff im periportalen Bereich des Leberläppchens zu >90% als Harnstoff gebunden; die Ausscheidung von Harnstoff ist pH-neutral.

     Bei Azidose wird vermehrt Glutamat verwendet, um Stickstoff zu binden, die Ausscheidung von Ammonium nimmt zu. Mit Ammoniumchlorid gelangen saure Valenzen zur Ausscheidung; Ketoglutarat wird abgebaut, es entsteht Bicarbonat.

     Bei Alkalose nimmt die Stickstoffelimination über Harnstoff zu, die N-Ausscheidung über Ammonium ab.

Leber und Cholesterinstoffwechsel
   
    Cholesterin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Die Hepatozyten bilden daraus primäre Gallensalze (Cholat, Chenodesoxycholat). Diese werden zwecks besserer Wasserlöslichkeit konjugiert (mit Glyzin, Sulfat, Glukuronat oder Taurin ) und in die Primärgalle der Gallenkanälchen ausgeschieden.
 

>Abbildung: Hepatobiliäre, enterale und renale Transportsysteme
Nach Trauner M, Boyer JL. Bile Salt Transporters: Molecular Characterization, Function, and Regulation. Physiol Rev 2003; 83: 633-71

Gallensaure Salze (BS-) werden von Hepatozyten basolateral über den Na+/Taurocholat-Cotransporter (NTCP) und organische Anionen- Transportproteine (OATPs) aufgenommen. Monovalente Gallensalze werden über den kanalikulären Gallensalz-Exporter (BSEP) ausgeschieden, bivalente über die kanalikuläre Pumpe MRP2, zusammen mit anderen Anionen (OA-).
  
Phosphatidylcholin (PC) wird über den Phospholipid-Exporter (MDR3) befördert, organische Kationen (OC+) über den Multidrug-Exporter MDR1 (MDR3 bietet alternative Routen). Gallensäuren werden im Ileum wieder resorbiert (ileal sodium / bile transporter ISBT) und über MRP3 an den Kreislauf weitergereicht.
  
Ähnliche Mechanismen existieren in der Niere (Tubuluszellen) und Gallengängen (Cholangiozyten). Gallensaure Salze gelangen über die Galle in den Darm, von wo sie rückresorbiert werden (dicke Pfeile)


  Über Transportsysteme vgl. dort   
 
Im Darm wird ein Teil der Gallensalze bakteriell umgewandelt (dekonjugiert, dehydroxyliert) und so zu sekundären Gallensalzen umgewandelt. Der enterohepatische Kreislauf bringt im Darm resorbierte Gallensalze an Albumin gebunden zu den Hepatozyten zurück (Aufnahme über das  Na-taurocholate cotransporting polypeptide NTCP, >Abbildung). Die Leberzellen konjugieren Gallensalze zurück, die vorher dekonjugiert wurden.
 
     Solchermaßen geht nur ein geringer Teil des Gallensäurepools (3-4 Gramm, Rezirkulation 4-12mal pro Tag) mit dem Stuhl verloren; Gallensalzmoleküle werden als Emulgator wiederverwendet.
 
Nukleinsäuren, Vitamine, Spurenelemente
 
  Der Nukleinsäurestoffwechsel synthetisiert Kreatinphosphat, Harnsäure, Pyrimidin, Purine. Bildung und Ausscheidung von Harnstoff bedeutet Ausscheidung von Ammonium aus dem Körper (hepatisches Koma bei Leberversagen).

  Die Leber speichert Vitamine - vor allem A (gut für ~10 Monate), D (3-4 Monate; auch Aktivierung des Provitamins zu Calcidiol, genügend UV-Bestrahlung vorausgesetzt), B12 (gut für bis zu mehrere Jahre). Seit langem ist bekannt, dass der Verzehr von Leber eine ausgezeichnete Vitaminquelle bedeutet.

  Die Leber speichert zahlreiche Spurenelemente. Dazu gehört Eisen, das als Ferritin gespeichert wird und neben Hämoglobin der bedeutendste Eisenspeicher im Körper ist. Dazu bildet die Leber Apoferritin, das Eisen reversibel bindet und so einen dynamischen Pool aufbaut.
 

 
      Die Leber hat hohe oxidative Kapazität, vor allem in der peripheren (sauerstoffreichen) Zone I ihrer Azini. So kann sie aus Laktat, das (insbesondere bei körperlicher Belastung) aus Muskelzellen anflutet, Glucose aufbauen und diese der Muskulatur wieder zur Verfügung stellen (Cori-Zyklus). Weiters bildet die Leber aus Alanin und Ketoglutarat Glutamat (kann zu Harnstoff umgebaut werden) und Pyruvat (kann zur Glucosesynthese herangezogen werden); im Muskel läuft die Reaktion in die andere Richtung, so gelangt überschüssiger Stickstoff aus dem Muskel (Glutamat / Alanin) über die Leber schließlich in den Harn (als Harnstoff). Das benötigte Enzym ist in beiden Fällen Alanin-Aminotransferase (ALT), die als leberspezifisch gilt
 
      Glukoneogenese dient dem Glucoseangebot (~200 g/d) vor allem für das Gehirn;  Glykogenolyse wird durch Adrenalin und Glucagon angeregt (erhöhter Energiebedarf), durch Insulin gehemmt (postprandial); die Glykolyse (EMP-Weg) baut Glucose zu Pyruvat ab und bildet ATP / NADH. Aminosäuren, Kohlenhydrate, Elektrolyte gelangen aus dem Extrazellulärraum mittels Transportern in die Zelle, deren Synthese ist regulierbar. Der Pentosephosphatweg betreibt Nukleotidsynthese und bildet Reduktionsäquivalente (NADPH/H+). ß-Oxidation bedeutet Fettsäureabbau. Der Harnstoffzyklus (Krebs-Henseleit) bildet Harnstoff aus stickstoffhaltigen Abbauprodukten (Ammonium u.a.). Transaminierungen transponieren α-Aminogruppen von Aminosäuren auf α-Ketosäuren. Ketonkörper sind eine transportable Form des Acetyl-CoA (Hungerstoffwechsel). Fettsäure-Synthase ermöglicht Lipogenese, der Mevalonatweg Cholesterinsynthese
 
      Im Hungerzustand und unbehandeltem Diabetes mellitus produziert die Leber vermehrt (bis 20-fach) Ketonkörper (Ketose). ß-Oxy-Buttersäure und Acetessigsäure dienen vor allem dem Gehirn als alternative Energiequelle; Aceton hat diagnostische Bedeutung. Aus dem Fettgewebe kommen vermehrt Fettsäuren, aus der Muskulatur glukoplastische Aminosäuren
 
      Stickstoff wird zu >90% über Harnstoff aus dem Körper entfernt (~900 mM N/d). Bei Azidose nimmt über Glutamin / Glutamat / Ammonium die Ausscheidung von Ammoniumchlorid (saure Valenzen) zu, gleichzeitig entsteht Bicarbonat. Bei Alkalose wird die Ausscheidung von Harnstoff forciert, die Ammoniumexkretion reduziert
 
      Cholesterin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Hepatozyten bilden daraus primäre Gallensalze (Cholat, Chenodesoxycholat), die mit Glyzin, Sulfat, Glukuronat oder Taurin konjugiert und in die Gallenkanälchen ausgeschieden werden. Monovalente Gallensalze werden über den kanalikulären Gallensalz-Exporter (BSEP) ausgeschieden, bivalente über die kanalikuläre Pumpe MRP2, zusammen mit anderen Anionen. Phosphatidylcholin wird über den Phospholipid-Exporter befördert, organische Kationen über den Multidrug-Exporter MDR1. Gallensäuren werden im Ileum wieder resorbiert (ileal sodium / bile transporter ISBT)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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