Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Rolle der Leber für Energiehaushalt und Substrat-Interkonversion


 

© H. Hinghofer-Szalkay

Cori-Zyklus: Gerty Cori, Carl F. Cori
Embden-Meyerhof-Parnas-Weg:  Gustav G. Embden, Otto F. Meyerhof, Jakub K. Parnas
Glykolyse: γλυκύς = süß, λύσις = Auflösung
Ketokörper, Ketose (Ketoazidose): Von Azeton <-- frz. acétone
Taurin: bos taurus = Ochse (Taurin 1827 aus Ochsengalle isoliert)





Wenn Aminosäuren für den Energiestoffwechsel genutzt werden sollen, müssen sie desaminiert werden. Über den Glukose-Alanin-Zyklus wird aus Muskelprotein Glukose gewonnen: die Leber wandelt Alanin (und Ketoglutarat) zu Stickstoff (für den Harnstoffzyklus) und Pyruvat (für die Gluconeogenese) um. Diese Reaktion wird durch ein Enzym beschleunigt, das vor allem von Leberzellen gebildet wird: Die Alanin-Aminotransferase AL(A)T (GPT).

Wenn Laktat zu Glukose verwandelt werden soll, bedarf es ebenfalls der Enzymausstattung der Leber. Im Cori-Zyklus wandert Glukose von Leber zu Muskulatur (Glykolyse), Laktat von Muskulatur zu Leber (Glukoneogenese).

Die energierelevanten Umwandlungsprozesse in der Leber sind vielfältig: Glukoneogenese (Hirnstoffwechsel!), Glykogenolyse (angeregt durch Glukagon, Adrenalin u.a.), Glykogensynthese (osmotische Pufferung), Glykolyse (aerob oder anaerob), Lipogenese, Cholesterinsynthese, Aminosäurestoffwechsel, Harnstoffsynthese. In Hungerperioden produziert die Leber - über die basale Ketogenese hinaus - vermehrt Ketonkörper (Ketose) für fast alle Gewebe, vor allem das Gehirn.

Weitere Interkonversionen betreffen u.a. Cholesterinbildung, Nukleinsäuremetabolismus, Vitaminspeicherung und Säure-Basen-Haushalt (Glutamat, Ammonium, Harnstoff).


Leber und Muskel: Glukose-Alanin- und Cori-Zyklus  Leber und Energiestoffwechsel Hunger und Ketonkörper Leber und pH-Regulation Leber und Cholesterin Nukleinsäuren, Vitamine, Spurenelemente
 
 
>Abbildung: Der Glukose-Alanin-Zyklus
Nach einer Vorlage bei Nelson / Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 5th ed. 2008

Im Glukose-Alanin-Zyklus wird Energie in Form von Glukose aus dem Abbau von Muskelprotein gewonnen und Harnstoff synthetisiert (dadurch wird einer Ammoniakvergiftung vorgebeugt)

Die Leber ist ein Sekretions-, Entgiftungs- und Stoffwechselorgan. Ihre funktionelle Reservekapazität ist so groß, dass auch nur ≈20% der Leberzellen eine für einen normalen Lebensstil (ohne Spitzenbelastungen) ausreichende Funktion gewährleisten können. (≈25% des Lebergewebes reichen für eine vollständige Regeneration nach Entfernung von ≈75% des Organs aus.)

Die Leber hat eine hohe oxidative Kapazität, vor allem im peripheren Azinusbereich (Zone 1). Daher ist sie u.a. in der Lage, Laktat zu metabolisieren; dieses fällt u.a. bei körperlicher Belastung in der Skelettmuskulatur an.

Die Leber nimmt über den Pfortaderkreislauf (≈1 l/min) den Großteil der im Darm resorbierten Stoffe auf, baut sie ab oder um, oder speichert sie. Die Leber sorgt für kontinuierliche Versorgung des Körpers mit Nährstoffen.
 
Desaminierung von Aminosäuren ist die Voraussetzung für deren Verwendung als Energieträger.

  < Alanin

  Glukose-Alanin-Zyklus: Alanin wird in den Muskeln aus Stickstoff und Pyruvat gebildet (ALT), zur Leber transportiert (Kreislauf) und dort zu Stickstoff (für den Harnstoffzyklus) und Pyruvat (für die Gluconeogenese) umgewandelt. Aus Muskeleiweiß kann so Glukose für den Energiestoffwechsel gewonnen werden (>Abbildung).

Der Glukose-Alanin-Zyklus verwandelt Alanin und Ketoglutarat zu Pyruvat und Glutamat. Diese Reaktion wird durch die Alanin-Aminotransferase (ALAT, ALT - früher: Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GPT) beschleunigt. ALT kommt vor allem in Leberzellen vor (erhöhter Plasmaspiegel: Diagnostik von Leberschäden!) und benötigt als Koenzym Vitamin B6.



<Abbildung: Cori-Zyklus
Nach einer Vorlage bei Lehninger Principles of Biochemistry, 4th ed.

Im Cori-Zyklus wird von Muskelzellen Laktat bereitgestellt, das von der Leber zu Glukose umgebaut werden kann

  Als Cori-Zyklus (<Abbildung) wird der Austausch von Glukose zwischen Leber und Muskulatur bezeichnet.
   Muskelzellen sind enzymatisch nicht dafür ausgestattet, Laktat in Glukose rückzuverwandeln; dazu wird die Enzymausstattung der Leber benötigt.

      Über Leber und Kohlenhydrat- bzw. Fettstoffwechsel s. dort. 



Die Beteiligung der Leber am Energiehaushalt ist vielfältig (Einzelheiten s. Biochemie):


>Abbildung: Glukoneogenese
Nach einer Vorlage bei WikimediaCommons


  Glukoneogenese, d.h. die Neubildung von D-Glucose aus Vorstufen wie Pyruvat oder Oxalazetat. Die Gukoneogenese ist notwendig, da erwachsene Personen mindestens ≈200 g Glukose täglich verstoffwechseln (Hauptabnehmer ist das Gehirn, aber auch die Erythrozyten sind auf den Blutzucker angewiesen).

An diesem Vorgang (Pyruvat → Oxalazetat → Glukose) sind 10 enzymatische Schritte (drei davon irreversibel, >Abbildung) in mehreren Kompartimenten (
Mitochondrien, Zytoplasma, endoplasmatisches Retikulum) beteiligt

  Glykogenolyse - der Abbau von Glykogen zu Glukose-1-phosphat und Glukose. Ein erhöhter Energiebedarf des Körpers regt die Ausschüttung von Adrenalin und Glukagon an, was die Glykogenolyse stimuliert. Insulin hemmt hingegen glykolytische Aktivität

  Glykogensynthese - Glykogen ist osmotisch kaum aktiv, die speichernde Zelle hält ihr Volumen so gut wie unverändert, s. dort


<Abbildung: Zentrale Stoffwechselwege (eine Übersicht)
Nach Yohei Tatsukami et al, Disclosure of the differences of Mesorhizobium loti under the free-living and symbiotic conditions by comparative proteome analysis without bacteroid isolation. BMC Microbiology 2013; 13: 180



  Glykolyse (Embden-Meyerhof-Parnas-Weg, EMP-Weg , <Abbildung): Abbau von Glukosemolekül zu Pyruvat, wobei Energie auf ATP übertragen und NAD+ zu NADH reduziert wird. Dies ist der bedeutendste Abbauweg für Kohlenhydrate. Die Energie kann aerob (wenn Sauerstoff für die Atmungskette vorliegt Acetyl-CoA) oder anaerob (Laktat) gewonnen werden

  Fettsäuresynthese (Lipogenese): Sie erfolgt im Zytoplasma unter Einfluss eines multifunktionalen Enzyms, der Fettsäure-Synthase

  Die komplexe Cholesterinsynthese (Mevalonatweg) erfolgt in erster Linie in Leber und Darmschleimhaut. Soferne möglich, verwendet der Körper Nahrungscholesterin für seinen Bedarf. Da Cholesterin nicht die Blut-Hirn-Schranke passiert, synthetisiert das Gehirn sein eigenes Cholesterin

  Cholesterin- und Triglyzeridaufnahme: Die Leber hat eine zentrale Stellung im Fettstoffwechsel - inklusive Speicherung

    
s. dort

  Auf- und Abbau von Aminosäuren: Ähnliches gilt für Aminosäuren und Proteine

    
s. dort

  Harnstoffsynthese     s. dort

    
  Über den Abbau von Hormonen, Medikamenten und anderen Stoffen (Phase I- und Phase-II-Reaktionen) s. dort



  In Hungerperioden (Hunger, Fastendiät, unbehandelter Diabetes mellitus) produziert die Leber vermehrt Ketonkörper (Ketose). Diese dienen fast allen Geweben - insbesondere dem Gehirn - (nur nicht Erythrozyten und der Leber selbst) als Energiequelle. Sie werden als Nebenprodukte der Fettsäureoxidation (ß-Oxidation) in den Mitochondrien der Hepatozyten gebildet: Azetyl-Koenzym A wird zu ß-Oxy-Buttersäure, Azetessigsäure und Azeton umgebaut. Da das Fettgewebe im Hungerzustand die Lipolyse erhöht, fallen vermehrt Fettsäuren an (und aus der Muskulatur kommen glukoplastische Aminosäuren). Die Leber hat ausreichend Substrat für die Ketogenese - in deren Ablauf Koenzym A entsteht, was wiederum der ß-Oxidation zugute kommt ( Biochemie).

ß-Hydroxybutyrat ist konzentrationsmäßig führend und der wesentliche energiespendende Ketonkörper; Azeton hat lediglich diagnostische Bedeutung (Ketose-Geruch in der Expirationsluft Hungernder - riecht wie Nagellackentferner). Im ketotischen Zustand steigt die Ketonkörperkonzentration im Blutplasma bis auf ≈4 mM/l an, was etwa einer Verzwanzigfachung des Normalwertes entspricht.

Basale Ketogenese: Die Leber bildet ständig etwas Ketonkörper (auch ohne Hungerzustand), sodass der normale Blutspiegel ≈0,02 g/l (≈0,2 mM/l) beträgt. Warum sich Ketonkörper überhaupt evolutionär als vorteilhaft erwiesen haben, steht unter Diskussion.

     Zum Stoffwechsel in der postresorptiven Phase s. dort.




  Am Säure-Basen-Haushalt beteiligt sich die Leber durch entsprechende Anpassung der Stickstoffausscheidung. Harnstoff ist der quantitativ führende Weg zur Stickstoffausscheidung (≈900 mM N/d). Die Harnstoffsynthese konsumiert sowohl H+ als auch HCO3-. Bei ausgeglichenem Säure-Basen-Haushalt wird Stickstoff im periportalen Bereich des Leberläppchens zu >90% als Harnstoff gebunden; die Ausscheidung von Harnstoff ist pH-neutral.

  Bei Azidose wird Glutamat verwendet, um Stickstoff zu binden, es entsteht Glutamin, welches die Nierenrinde zu Ammonium und α-Ketoglutarat umwandelt - die Ausscheidung von Ammonium nimmt zu. Mit Ammoniumchlorid gelangen saure Valenzen zur Ausscheidung; Ketoglutarat wird abgebaut, es entsteht Bikarbonat.

  Bei Alkalose tritt die Stickstoffelimination über Harnstoff in den Vordergrund, die N-Ausscheidung über Ammonium in den Hintergrund.


    Cholesterin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Die Hepatozyten bilden daraus primäre Gallensalze (Cholat, Chenodesoxycholat). Diese werden zwecks besserer Wasserlöslichkeit konjugiert (mit Glyzin, Sulfat, Glukuronat oder Taurin ) und in die Primärgalle der Gallenkanälchen ausgeschieden.


>Abbildung: Hepatobiliäre, enterale und renale Transportsysteme
Nach: Trauner M, Boyer JL. Bile Salt Transporters: Molecular Characterization, Function, and Regulation. Physiol Rev 2003; 83: 633-71

Gallensaure Salze (BS-) werden von Hepatozyten basolateral über den Na+/Taurocholat-Cotransporter (NTCP) und organische Anionen- Transportproteine (OATPs) aufgenommen. Monovalente Gallensalze werden über den kanalikulären Gallensalz-Exporter (BSEP) ausgeschieden, bivalente über die kanalikuläre Pumpe MRP2, zusammen mit anderen Anionen (OA-)

Phosphatidylcholin (PC) wird über den Phospholipid-Exporter (MDR3) befördert, organische Kationen (OC+) über den Multidrug-Exporter MDR1 (MDR3 bietet alternative Routen). Gallensäuren werden im Ileum wieder resorbiert (ileal sodium / bile transporter ISBT) und über MRP3 an den Kreislauf weitergereicht

Ähnliche Mechanismen existieren in der Niere (Tubuluszellen) und Gallengängen (Cholangiozyten). Gallensaure Salze gelangen über die Galle in den Darm, von wo sie rückresorbiert werden (dicke Pfeile)

Über Transportsysteme vgl. dort

Im Darm wird ein Teil der Gallensalze bakteriell umgewandelt (dekonjugiert, dehydroxyliert) und so zu sekundären Gallensalzen umgewandelt. Der enterohepatische Kreislauf bringt im Darm resorbierte Gallensalze an Albumin gebunden zu den Hepatozyten zurück (Aufnahme über das  Na-taurocholate cotransporting polypeptide NTCP, >Abbildung). Die Leberzellen konjugieren Gallensalze zurück, die vorher dekonjugiert wurden.

  Solchermaßen geht nur ein geringer Teil des Gallensäurepools (3-4 Gramm, Rezirkulation 4-12mal pro Tag) mit dem Stuhl verloren; Gallensalzmoleküle werden als Emulgator wiederverwendet.



Der Nukleinsäurestoffwechsel synthetisiert Kreatinphosphat, Harnsäure, Pyrimidin, Purine. Bildung und Ausscheidung von Harnstoff bedeutet Ausscheidung von Ammonium aus dem Körper (hepatisches Koma bei Leberversagen).

 Die Leber speichert Vitamine - vor allem A (gut für ≈10 Monate), D (3-4 Monate; auch Aktivierung des Provitamins zu Kalzidiol, genügend UV-Bestrahlung vorausgesetzt), B12 (gut für bis zu mehrere Jahre). Seit langem ist bekannt, dass der Verzehr von Leber eine ausgezeichnete Vitaminquelle bedeutet.

 Die Leber speichert zahlreiche Spurenelemente. Dazu gehört Eisen, das als Ferritin gespeichert wird und neben Hämoglobin der bedeutendste Eisenspeicher im Körper ist. Dazu bildet die Leber Apoferritin, das Eisen reversibel bindet und so einen dynamischen Pool aufbaut.


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.