Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Mineral- und Eisenhaushalt des Körpers, Knochensystem

  Physiologie des Eisenstoffwechsels
© H. Hinghofer-Szalkay

Anämie: ἀν = ohne, αἷμα = Blut
Ferritin, Ferroportin: ferrum = Eisen, portare = tragen, bringen
Hämoglobin: αἷμα = Blut, globus = Kugel (kugelförmiges Eiweiß)
Hämosiderin:
αἷμα = Blut, σίδηρος = Eisen
Hepcidin: Aus der Leber (hepar), antimikrobiell (cadere = fallen)
Hephästin: Von seinem Entdecker C.D. Vulpe nach Hephaistos (Gott der Schmiede) benannt
Sideropenie:
σίδηρος  = Eisen, πενία = Mangel
Transferrin: trans = hinüber, ferrum = Eisen


Eisen ist reaktionsfreudig, bildet verschiedene Oxidationsstufen und vermittelt - oxidativ / reduktiv - die intrazelluläre Elektronenübertragung. Zahlreiche Oxidoreduktasen nehmen Eisen für ihre Funktion zu Hilfe. Auch in Zytochromen (Atmungskette) und Schwefelkomplexen wird Eisen benötigt.

Vor allem dient Eisen in Hämoglobin (75% des Körpereisens) und Myoglobin (5%) als Bestandteil des Häm-Komplexes, über den Sauerstoff reversibel gebunden wird (Atemgastransport). Anämie - reduzierte Sauerstoff-Transportfähigkeit - ist ein weltweites Problem, das meist durch alimentären Eisenmangel (geringes Fleischangebot) bedingt ist.

Der Körper einer erwachsenen Person enthält etwa 3-4 g Eisen, kaum mehr als 1 mg täglich muss neu zugeführt werden (Eisen ist ein Spurenelement). Eisen wird weder von den Nieren noch vom Darm ausgeschieden - ein Verlust nach außen findet fast ausschließlich über Blutverlust statt. Reguliert wird die Eisenbilanz über die Aufnahme in den Körper: An der apikalen Membran der Darmschleimhautzellen sorgen Häm-Transporter für die Aufnahme, an der basolateralen Membran Ferroportin für die Weitergabe an die Blutbahn und Hephästin für die Oxidation von zwei- zu dreiwertigem Eisen.

Die Leber bildet Hepcidin, und zwar umso stärker, je mehr Eisen bzw. Sauerstoff
im Körper zur Verfügung steht: Es blockiert Ferroportin, auf diese Weise wird die Eisenresorption gehemmt - der Darm nimmt nur so viel Eisen auf, wie im Stoffwechsel benötigt wird ("Eisenbremse").

Im Kreislauf dient Transferrin dem Eisentransport, es gibt dem Plasma seine bernsteinartige Färbung; normalerweise ist es nur zu etwa 30% mit Eisen beladen, seine Eisenbindungskapazität ist nicht ausgeschöpft. In den Zellen wird Eisen an Transferrin angelagert gespeichert; je mehr Eisen im Körper vorhanden ist, desto mehr Transferrin ist im Blutplasma nachweisbar.


Eisenresorption  Kinetik des Eisens Eisenreserven im Körper  Steuerung des Eisenaustauschs

Core messages
 
Das Übergangsmetall Eisen wird für Sauerstofftransport und Elektronenaustausch benötigt
 
Wozu benötigt der Organismus Eisen?  Eisen ist ein "Übergangsmetall", das verschiedene Oxidationsstufen bilden kann (Fe2+ und Fe3+). Eisen kann Elektronen rasch aufnehmen oder abgeben, in freier Form ist es daher toxisch. Posthetische Gruppen und Proteine "zähmen" diese Reaktionsbereitschaft im Organismus.
 

>Abbildung: Regulation der Eisenresorption
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Die Eisenresorption im Darm wird über die Verfügbarkeit von Sauerstoff im Gewebe gesteuert.
 
Apikale Membran (links): Hämeisen wird über einen Hämtransporter (Heme-Carrier Protein HCP-1) resorbiert und intrazellulär durch eine Hämoxygenase als Fe2+ freigesetzt. Nicht-Häm-Eisen (Fe3+) wird für die Resorption zunächst zu Fe2+ reduziert (Ferri-Reduktase bzw. Zytochrom B) und über einen Transporter (DMT1 = divalent metal transporter) aufgenommen.
 
Basolaterale Membran (rechts): Ferroportin schleust Fe2+ aus der Zelle, das dann durch die Ferroxidase Hephästin zu Fe3+ oxidiert wird und in dieser Form von Transferrin im Kreislauf transportiert.
 
Bei normalen Eisenreserven und intakter Blutbildung produziert die Leber Hepcidin, der Plasma-Hepcidinspiegel ist hoch. Das führt zu Herunterregulierung von Ferroportin, was bewirkt, dass das resorbierte Eisen nicht über die basolaterale Membran zum Blut weitergereicht, sondern in der Mukosa festgehalten und über den Epithelverlust wieder entfernt wird (Mukosablock, "Eisenbremse").
 
Besteht hingegen Eisenmangel bzw. Hypoxie, stellt die Leber die Hepcidinproduktion ein, der Hepcidinspiegel nimmt ab, die Aktivität von Ferroportin steigt, Eisen gelangt in den Körper und wird an das rote Knochenmark (Blutbildung!) weitergeleitet. Damit nimmt der Hämatokrit und die Sauerstoff-Transportkapazität des Blutes zu
  
  Zur Eisenresorption im Darm s. dort

Zeichen der Anämie sind in Asien schon seit mindestens viertausend Jahren bekannt. Schwerer Eisenmangel (Sideropenie ) wurde seit dem Mittelalter als Chlorose ("Bleichsucht"; χλωρός = bleich) beschrieben. Der Engländer Thomas Sydenham  behandelte Anämikerinnen erstmals mit Eisensalzen und berichtete über die Wirkung: ".. the effects of steel (sic!) on chlorosis: The pulse gains strength and frequency, the surface warmth, the face - no longer pale and deathlike - a fresh ruddy color..". 1925 gelang der Nachweis einer Transportform von Eisen in roten Blutkörperchen. Die Regulation des Eisenstoffwechsels wurde erst um die Jahrtausendwende klarer, als man die Rolle des Hepcidins als Eisenhormon aufklärte.


Eisen spielt im Organismus eine doppelte Rolle:

      Sauerstofftransport: Fe als Anlagerungsstelle für O2 in in Hämoglobin und Myoglobin (1 g Hämoglobin enthält 3,5 mg Eisen) - und damit im Zentrum des Sauerstofftransports.
 
   
  Elektronentransport: Fe als Kofaktor für Oxidoreduktasen und Zytochrome. Eisen-Schwefel-Komplexe sind Bestandteile von Atmungskettenkomplexen (I bis III); zahlreiche Enzyme sind nur mit Eisen funktionsfähig. Wegen all dieser wichtigen Eigenschaften ist Eisen unverzichtbar für Energiestoffwechsel, Intermediärstoffwechsel, Nukleotidsynthese, Signalwege und Immunabwehr.
 
Weltweit sind fast zwei Milliarden Menschen von Eisenmangel betroffen, was Anämie (Blutarmut) verursacht. Dies betrifft vor allem Frauen: Der Tagesbedarf (Männer ~1 mg/d) hängt vom Blutverlust ab (Menstruation: 30-60 ml, entspricht 15-30 mg Eisen). Schwangere vor der Niederkunft brauchen 5 mg/d für die Blutbildung des Feten, was die maximale Eisentransportkapazität der intestinalen Resorption meist übersteigt. Fast jede zweite menstruierende Frau hat Eisenmangel (niedrige Ferritinwerte ).

Mit der Nahrung muss, entsprechend dem niedrigen Fe-Ausnützungsgrad, ein Mehrfaches der vom Körper neu benötigten Menge zugeführt werden (Eisenresorption im Darm s. dort).


Kinetik des Eisens
  
Andererseits muss die Eisenaufnahme in den Körper auf dessen Bedürfnisse beschränkt bleiben: Im Übermaß zugeführtes Eisen wäre toxisch (etwa wenn große Mengen Fleisch, Leber oder Blutprodukte aufgenommen werden), hätte der Körper nicht ein aus mehreren Komponenten bestehendes System zur Verfügung, das die Eisenaufnahme begrenzt (und überschüssiges Eisen kompartmentiert bzw. über Blut- oder Epithelverlust entfernt).
  

<Abbildung: Kinetik des Körpereisens: Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung
Kombiniert nach Abbildungen in: Fleming RE, Britton RS. Iron Imports. VI. HFE and regulation of intestinal iron absorption. Am J Physiol 2006; 290: G590-4

1:  Enterozyt (Darmmukosazelle), s. >Abbildung oben.
 
2: Transferrin bindet u.a. an Transferrinrezeptoren von Leberzellen, Eisen wird von Hepatozyten aufgenommen.
 
3:  Leberzellen sezernieren bei hohem Eisenbestand Hepcidin...
 
4 ...dieses blockiert die Freisetzung weiteren (gespeicherten) Eisens aus Makrophagen und Darmschleimhautzellen an den Extrazellulärraum
 
5:  Eisen wird im Rahmen der Abschilferung von Mukosaepithel aus dem Körper entfernt, das ist (außer Blutverlust) der wichtigste Fe-Entsorgungsweg

Wie bewegt sich Eisen durch den Körper? Es wechselt mehrfach zwischen

      zweiwertiger Form (so tritt es durch Zellmembranen) und

      dreiwertiger Form (so liegt es z.B. im Blut an Transferrin, in der Zelle an Ferritin gebunden vor).

Dazu bedarf es der Aktivität von

Oxidasen - Ferroxidase und
Coeruloplasmin (ein kupferbindendes Globulin) oxidieren Eisen: Fe2+ Fe3+

und Reduktasen (Ferrireduktase: Fe3+ → Fe2+).


Üblicherweise kommt das meiste Eisen, das über den Kreislauf transportiert wird, aus dem Abbau gealterter Erythrozyten. Vor allem in der Milz nehmen Zellen des mononukleären Phagozytensystems (MPS) Hämoglobin auf und zerlegen es in seine Bestandteile; Globin einerseits (→ Aminosäuren), Häm andererseits.

Eine Hämoxygenase setzt aus Häm Fe3+ und Kohlenmonoxid frei; der Rest ist Biliverdin. Innerhalb von Minuten taucht das abgespaltene Eisen an der Makrophagen-Außenmembran auf und wird an ein Transportprotein - Transferrin
- überreicht. Dieses transportiert das Eisen in dreiwertiger Form.
 
Eisen ist ein
essentieller Kofaktor in peritubulären Fibroblasten der Nierenrinde, welche das systemische Sauerstoffangebot messen. Erniedrigte Sauerstoff- oder Eisenverfügbarkeit regt die Transkription des Erythropoetin (Epo)-Gens an. Erreicht Epo das rote Knochenmark, regt es dort die Hämatopoese an - Eisen wird verbraucht. Um die Eisenversorgung zu sichern, wirken in Erythroblasten synthetisierte hypoxie-induzierte Faktoren wie Erythroferron, growth differentiation factor 15, platelet-derived growth factor u.a.
 


>Abbildung: Hepcidin und Regulierung der Eisenresorption
Modifiziert nach Stein J, Hartmann F, Dignass AU. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in patients with IBD. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 599-610

Hepcidin bindet an Ferroportin und triggert dessen lysosomalen Abbau; dies reduziert die Eisenabgabe von Darmschleimhautzellen und Makrophagen. Der Hepcidinspiegel korreliert mit der Größe des Eisenspeichers im Körper

Diese Faktoren erreichen die Leber und vermindern die Expression von Hepcidin , das Ferroportin (Fpn) bindet und zu seiner Internalisierung (und Inaktivierung) führt (>Abbildung). Reduziertes Hepcidin erhöht die Verfügbarkeit und Aktivität von Ferroportin, Eisen wird vermehrt aus internen Speichern (z.B. Makrophagen, die Erythrozyten abbauen) und aus der Nahrung gewonnen (Duodenum).

Zusätzlich fördern Hypoxie und Eisenmangel die intestinale Eisenresorption: Ähnlich wie in der Niere stabilisiert Sauerstoff- oder Eisenverfügbarkeit HIF-2α, das die Transkription von Faktoren anregt, welche die Eisenresorption kontrollieren: Ferrireduktase (Duodenal cytochrome B, dcytb), den apikalen divalenten Metalltransporter DMT-1 und den Eisenexporter Ferroportin. Das aus Makrophagen und Darm gewonnene Eisen wird dann an Transferrin (Tf) gebunden zum Knochenmark gebracht.

      Der Transport des Eisens im Blutplasma erfolgt durch Transferrin. Das eisenbeladene Transferrin gibt dem Plasma seine gelbliche Eigenfarbe (Plasma von Eisenmangelanämie-Patienten ist auffallend blass). Transferrin ist ein Glykoprotein, das Eisen fest bindet und für den Eisentransport durch Blut und Extrazellulärraum nötig ist. Obwohl transferringebundenes Eisen nur einen sehr kleinen Teil des gesamten Körpereisens repräsentiert (~0,1%), ist es wegen der hohen Umsatzrate (1 mg/h) enorm bedeutsam. 75% des Transferrins wird für den Eisenbedarf des Knochenmarks (für die Blutbildung) benötigt.

  Transferrin (Serum)
2,0-3,6 g/l

Die Transferrin-Bindungskapazität für Eisen ist normalerweise nur zu ~30% ausgeschöpft. Bei vollständiger Sättigung können bis zu 12 mg Eisen transferringebunden transportiert werden (die tatsächliche Menge liegt bei etwa 3 mg). Eisenüberladung des Körpers kann dazu führen, dass im Blutplasma freies Eisen auftritt, das nicht transferringebunden ist (NTBI: non-transferrin-bound iron); dieses wird von Zellen bereitwillig aufgenommen (Überladungserkrankungen).

  Transferrinsättigung (Serum)
Erwachsene >15%, Kinder >10%, Senioren >8%
 

<Abbildung: Transferrinrezeptor und Eisenresorption
Nach einer Vorlage bei nexcelom.co.uk

Die Resorption von transferringebundenem dreiwertigem Eisen aus der extrazellulären Flüssigkeit erfolgt mittels Endozytose über den Clathrin-Mechanismus. Das Transferrinmolekül wird an die Zelloberfläche recycelt.
 
Die Abkopplung des Eisens erfolgt in saurem Milieu in Endosomen, das Eisen wird zweiwertig und kann z.B. in Hämoglobin oder Ferritin eingelagert werden

    DMT1 = divalent metal transporter 1

Transferrinrezeptor: Die Aufnahme des eisenbeladenen Transferrins in eine Zelle erfolgt über Transferrinrezeptor-mediierte Endozytose. Der Transferrinrezeptor 1 - TfR1 -  findet sich an fast allen Zellen des Körpers, insbesondere an Erythroblasten).



Bei dem leicht basischen pH-Wert der extrazellulären Flüssigkeit bindet Transferrin mit hoher Affinität an den Transferrinrezeptor - gefolgt von Endozytose mittels Clathrin-bedeckten Vesikeln. Durch den niedrigen pH-Wert (~5,5) in den Vesikeln wird Eisen vom Transferrin entkoppelt, über DMT-1 (Divalent metal transporter 1) reduziert und kann in der Zelle an Ferritin angelagert gespeichert werden (<Abbildung).

So kann Eisen in das Zytoplasma aufgenommen werden und ist damit Bestandteil des zytoplasmatischen labilen Eisenpools. Aus diesem Vorrat wird Eisen für die Synthese von Zytochromen, Eisen-Schwefel-Clusterproteinen und Mitochondrien (Hämsynthese!) verbraucht.

Das nach Entkopplung des Eisens übriggebliebene Apotransferrin bleibt fest an den Rezeptor gebunden, der Komplex wandert zur Zellmembran zurück (Recycling-Endosom, <Abbildung), wo das Apotransferrin - bedingt durch den höheren extrazellulären pH-Wert, dem es nun wieder ausgesetzt ist - vom Rezeptor freigesetzt wird und für den Eisentransport im Kreislauf erneut zur Verfügung steht.
 


Bleibt Eisen ungebraucht, wird es in Ferritin gespeichert und kann von da aus wiederverwendet werden (oder es wird via Desquamation entfernt).

  Umsatz. Der Eisenaustausch im Körper übertrifft Aufnahme und Verlust (1-2 mg/d) um ein Vielfaches (>Abbildung): Der Eisenpool im Blutplasma (transferringebunden) einer erwachsenen Person beträgt 3-4 mg, der tägliche Eisenumsatz über den Kreislauf ist zehnmal so groß (30-40 mg/d). Der Großteil davon (~80%) entfällt auf die Blutbildung (frisch gebildete Erythrozyten verbleiben für vier Monate im Kreislauf).

Werden die Erythrozyten anschließend abgebaut, gelangt das Eisen in das retikuloendotheliale System (Phagozyten), das es an den Plasmapool retourniert (~25 mg/d) - teils unmittelbar, teils verzögert über vorübergehende Bindung an intrazelluläre Ferritinspeicher. Daneben werden 5-6 mg/d an Parenchymzellen (vor allem in der Leber) weitergegeben und gelangen über die interstitielle Flüssigkeit wieder zum Plasmapool zurück.
 

>Abbildung: Umsatz von Eisen im Körper einer erwachsenen Person
Nach einer Vorlage in DeJong Gl,  van Dijk JP, van Eijk HG, The biology of transferrin. Clin Chem Acta 1990; 190: 1-46

Der Eisenpool im Blutplasma (an Transferrin gebunden: 3-4 mg) tauscht sich mit den Körperreserven mehrmals täglich aus (insgesamt ~50 mg/d). Der Körper speichert physiologischerweise mehrere tausend Milligramm Eisen (bis ~5 Gramm).
 
Der Großteil des für die rote Blutbildung benötigten Eisens stammt aus Makrophagen, die pro Tag 20-25 mg Eisen rezirkulieren, das aus dem Erythrozytenabbau gewonnen wurde.
 
Blaue Zahlen Speicher (hier zusammen ~3,8 g), rote Zahlen Umsatzwerte


Ohne Blutverlust geht dem Körper pro Tag ca. 1 mg Eisen verloren. Dieser Eisen-Output ist nicht reguliert, sondern ergibt sich aus der Summe der Faktoren abgeschilferte Darmschleimhaut, Hautschuppen, Haare und Nägel, Schweiß, Galle und Harn.


Eisenreserven
 

Der Eisenspeicher im Körper einer erwachsenen Person beträgt normalerweise 3-5 Gramm (Männer 40-60 mg/kg, Frauen 30-45 mg/kg Körpergewicht):

 
Eisenspeicher im Körper (mg / kg KG)
 

Männer
Frauen
Funktionseisen


   Hämoglobin
31
28
   Myoglobin und Enzyme
6
5
Speichereisen
13
4
Gesamt
50
37

Nach Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014
 
Bleiben Blutverluste aus (Blutungen nach außen, Blutspenden), verliert eine erwachsene Person nur ~1 mg Eisen pro Tag - oder ~10% des im Körper gespeicherten Eisens pro Jahr, vor allem (~70%) mit dem Stuhl, als in den Darm ausgetretene Erythrozyten, Eisen in Gallenflüssigkeit und in abgeschilferten Mukosazellen. Die restlichen ~30% verlassen den Körper mit abgeschilferten Hautzellen und mit dem Harn.


     Der größte Teil des Körpereisens (~70%, oder 2000 bis 4000 mg) befindet sich im Hämoglobin der Erythrozyten; ein Liter Vollblut (Hkt ~ 0,4) enthält ~500 mg Eisen (ein Liter Erythrozytenkonzentrat mindestens 1 Gramm). Bei einem Blutvolumen von 5 Litern ergibt sich (bei normalem roten Blutbild) z.B. 2-3 g "Bluteisen". Weiters findet sich Eisen im Häm des Myoglobins der Muskulatur (~10%, oder ~300 mg). Hämeisen dient dem Sauerstofftransport.

     Etwa 1/3 des Gesamtspeichers (1000 - 1500 mg) verteilt sich auf Leber (~1000 mg), das Monozyten-Makrophagen-System und das Knochenmark. Mehr als die Hälfte dieses Anteils (~60%) gilt als Speichereisen (storage iron), der Rest (~40%) als Funktionseisen (essential iron).

     Nur etwa 3 mg (0,1% des gesamten Eisenspeichers) zirkulieren an Transferrin gebunden in der Blutbahn.
 
In diesen Zellen wird Eisen in Ferritin und Hämosiderin
gespeichert:

    Ferritin ist wasserlöslich, stellt einen rasch mobilisierbaren Speicher dar (Darmschleimhaut, Phagozyten, Leberzellen, rotes Knochenmark) und hat einen Eisenanteil (Fe3+) von 20-25 Gewichts-% (jedes Ferritinmolekül kann bis zu 4500 Eisenionen einlagern). Etwas Ferritin gelangt laufend ins Blut - hauptsächlich aus Makrophagen -, seine Konzentration im Blutplasma korreliert mit dem Eisenvorrat im Körper (besser als der Plasma-Eisenspiegel): 1 µg/l Serumferritin entspricht bei einer gesunden erwachsenen Person ~10 mg Speichereisen.
 
     Um Eisen aus Ferritin wieder freizusetzen, muss es aus der dreiwertigen (Fe+++) in die zweiwertige Form (Fe++) übergeführt (reduziert) werden.

  Ferritin (Serum, Plasma)
Frauen (>16a) 15-150 µg/l, Männer (>16a) 30-400 µg/l
Kinder: bis 30 Tage 150-450, bis 90 Tage 80-500, bis 16 Jahre 20-200 µg/l
Halbwertszeit ~10 Minuten

     Bei Eisen-Überangebot wird immer mehr Ferritin gebildet (um das toxische Eisen zu binden), das dann zum Teil lysosomal zum Abbauprodukt Hämosiderin mutiert. Dieses enthält 30-35 Gewichts-% Eisen, das kaum (und wenn, dann unkontrolliert) mobilisierbar ist. Hämosiderose ist ein Begriff der Pathologie (zelluläre Eisenüberladung).
 
Bei Eisenspeichererkrankungen kann die im Körper abgelagerte Menge bis um 40 g Fe betragen, bevor klinisch auffällige Symptome auftreten (Hämochromatose: Schäden an Leber, Herzmuskel, Pankreas u.a.).
 
Regulation des Eisenstoffwechsels
  
Hepatische Regulation der Eisenresorption durch Hepcidin. Der Eisenhaushalt wird im Wesentlichen nur über die Aufnahme (intestinale Resorption) geregelt; die Abgabe erfolgt überwiegend über Blutverlust (Menstruation, Verletzungen) und damit ohne spezifische Steuerung.



Das Proteohormon Hepcidin
wird in der Leber gebildet, sobald im Körper kein Bedarf an "frischem" Eisen besteht (gute Eisenversorgung, ausreichender Sauerstofftransport). Hepcidin blockiert Ferroportin an Enterozyten und Makrophagen, und damit den Austritt von Eisen in die Zirkulation ("Mukosablock").

Auf diese Weise wird die Menge an Eisen reguliert, die aus zellulären Speichern den Extrazellulärraum betritt:

     Steigender Eisenspiegel stimuliert die Bildung von Hepcidin (weniger Fe betritt die extrazelluläre Flüssigkeit - negative Rückkopplung) - Hepcidin fungiert als "Eisenbremse".

     Umgekehrt hemmen Eisenmangel, Hypoxie und Anämie die Hepcidinbildung (Lösung der "Eisenbremse", verbesserte Eisenverfügbarkeit). Die Hemmung der Hepcidinsynthese erfolgt unter Beteiligung einer Serinprotease (Matriptase 2); Mutation des Matriptase-Gens enthemmt die Hepcidinbildung und führt zu schwerer Eisenmangelanämie, die resistent auf orale Eisengabe ist (IRIDA-Anämie: Iron therapy refractory iron deficiency anemia).

Auf Eisenmangel reagiert die Leber außerdem mit erhöhter Produktion von Transferrin, was die Eisen-Transportkapazität im Blut steigert - sowohl die totale als auch die latente Eisenbindungskapazität (EBK) nehmen zu, der Sättigungsgrad transferringebundenen Eisens sinkt ( s. dort). Umgekehrt führt erhöhtes Eisenangebot zur Reduktion der Transferrinbildung, totale und latente EBK nehmen ab.

Die Genexpression von Hepcidin wird auch durch Faktoren reguliert, die nicht eisenabhängig sind, z.B. Interleukin 6 (Entzündungsvorgänge).
 


<Abbildung: Der intrazelluläre Eisenspiegel steuert die Ferritin-Expression
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2012

Die Regulierung erfolgt über Interaktion eines eisenregulierenden Proteins (IRP) und einer Sequenz (IRE) der Ferritin-mRNS.
 

Bei ausreichendem Fe-Spiegel verhindert die Bindung von Eisen an das regulierende Protein dessen Bindung an IRE (unten), es wird Ferritin gebildet.
 
Bei Eisenmangel hingegen findet die Bindung des Proteins an IRE statt, wobei die RNS eine Schleife bildet (oben), die Ablesung des Ferritin-Codes - und damit die Ferritinsynthese - ist blockiert


Regulation auf der Ebene eisenspeichernder Zellen. Zellen können ihre Eisen-Einlagerung und Speicherkapazität entsprechend der aktuellen Eisenverfügbarkeit auf der Ebene von RNS-Transkripten für Apoferritin (<Abbildung) und Transferrinrezeptoren (Endozytose) feinregulieren.


Das Eisenangebot reguliert posttranskriptionell die Synthese von Apoferritin und Transferrinrezeptoren:

Eisenregulierende Proteine
(iron-responsive element-binding proteins IRP1 und IRP2) im Zytoplasma binden bei niedrigem Eisenspiegel eisenregulierende Elemente (iron-responsive elements, IREs) in der mRNS, die den Bauplan für Apoferritin und Transferrinrezeptoren enthält.

Diese Bindung führt einerseits zu verringerter Bildung (Translation) von Apoferritin, andererseits zu Stabilisierung des Transferrinrezeptor-Transkripts und damit verstärkter Transferrinrezeptor-Produktion. Damit senkt die Zelle die zytoplasmatische Eisenfixierung (Ferritin↓) und bereitet sich auf verstärkte Aufnahme vor (Transferrinrezeptor↑).

Befindet sich umgekehrt viel Eisen in der Zelle, dann synthetisiert diese mehr Apoferritin (Eisenspeichermoleküle) und senkt die Bildung von Transferrinrezeptoren (Schutz vor Eisenüberlastung).
 
Regulation verfügbaren extrazellulären Eisens: Täglich werden im Darm ≥1-2 mg Eisen aus dem Chymus aufgenommen (maximale Aufnahme ca. 5 mg/d) - freies Eisen über den DMT-1-Transporter, und Hämeisen über HCP-1 ( s. dort). In der Darmschleimhaut legt der Körper eine transiente Eisenreserve an, Steuersubstanzen beeinflussen die Eisenfreisetzung:

       Die Ferri-Reduktase DMT1 (Divalent metal transporter) am Bürstensaum der Enterozyten reduziert in der Nahrung vorhandenes dreiwertiges Nonhäm-Eisen zu Fe2+, damit es resorbiert werden kann. Mit zunehmendem Eisenspeicher im Körper nimmt ihre Expression ab - das heißt, je besser der Körper mit Eisen versorgt ist, desto weniger Eisen kann im Darm aufgenommen werden.

        Das in die Enterozyten aufgenommene Eisen

       speist als labiler Eisenpool den (hauptsächlich mitochondrialen) Stoffwechsel. Es kann weiters als "eiserne Reserve" an Ferritin gebunden verbleiben. Sollte der Eisenbedarf des Organismus plötzlich steigen, kann das Eisen von hier mobilisiert und dem Körper zur Verfügung gestellt werden; wenn nicht, geht es innerhalb weniger Tage mit den Mukosazellen über den Stuhl verloren: Schleimhaut-Desquamation.
 
       Wird Eisen vom Körper benötigt, wird es von den Enterozyten basolateral als Fe2+ über Ferroportin in den Kreislauf freigesetzt. Die unmittelbar neben Ferroportin lokalisierte Ferroxidase, welche das Eisen wieder zu Fe3+ oxidiert, heisst Hephästin (>Abbildung). Außerdem kann Eisen im Blut durch Coeruloplasmin oxidiert werden - es wirkt ebenfalls als Ferroxidase. Anschließend kann Fe3+ an Transferrin abgegeben und im Blut weitertransportiert werden.
 



>Abbildung: Eisenstoffwechsel: Makrophage
Nach Evstatiev R & Gasche C, Iron sensing and signalling. Gut 2012;61: 933-52

Makrophagen beteiligen sich besonders emsig an der "Verwaltung" des Eisenpools im Körper: Einerseits als Eisenspeicher, andererseits indem sie Zytokine bilden, die wiederum die Einlagerung von Eisen im retikulo-endothelialen System anregen

    Apo-Tf, Apo-Transferrin    CD163, ein Scavenger-Rezeptor für den Hämoglobin-Haptoglobin-Komplex auf Monozyten / Makrophagen    DcytB, duodenales Cytochrom B beschleunigt die Reduktion von Eisen    DMT-1, Divalent metal transporter befördert zweiwertiges Eisen in Darmzellen
 
     HCP-1, Haem carrier protein 1 ist ein Häm-Rezeptor an der luminalen Oberfläche der Enterozyten, über den Hämeisen aufgenommen werden kann     HO-1, Hämoxygenase  ist ein mikrosomales Enzym, das Eisen oxydiert    ISC, Iron-sulfur cluster, Eisen-Schwefel-Komplexe, die enzymatisch aktiv sind
 
    Nramp-1, Natural resistance-associated macrophage protein 1, ein eisentrasportierendes Protein    Steap3, eine Metalloreduktase, reduziert Fe3+ zu Fe2+    Tf, Transferrin    TfR1, Transferrinrezeptor 1


Über diese Mechanismen erfolgt die Regulation des Körpereisens, das im Wesentlichen nur durch Blutverlust (plus ein wenig - ca. 1 mg/d - über Zellen, Körpersäfte etc) verringert werden kann. Wahrscheinlich spielt auch eine Regulation der Eryrthropoese (Signalmoleküle aus dem Knochenmark?) sowie der Eisenaufnahme in Kryptenzellen des Darms eine regulative Rolle.
  
Makrophagen phagozytieren gealterte Erythrozyten und setzen Eisen in regulierter Weise an den Extrazellulärraum frei (>Abbildung). Hämgebundenes Eisen wird über Hämoxygenase freigesetzt. Der Großteil des Plasma-Ferritins stammt aus Makrophagen.
  
  Zu Makrophagen s. dort
 
Erythroblasten (<Abbildung) sind die hauptsächlichen Eisenkonsumenten im Körper. Sie nehmen Eisen über den Transferrinrezeptor 1 auf; jeder Erythroblast verfügt über einige 105 Transferrinrezeptoren. Die Aufgabe der Eythroblasten ist die Bildung roter Blutkörperchen (Erythropoese).
  
  Zur Hämatopoese s. dort
 

<Abbildung: Eisenstoffwechsel: Erythroblast
Nach Evstatiev R & Gasche C, Iron sensing and signalling. Gut 2012;61: 933-52

Ist die Verwertung von Eisen gestört, können sich Erythroblasten zu "Eisenfallen" entwickeln und heißen Sideroblasten

    Apo-Tf, Apo-Transferrin    CD163, ein Scavenger-Rezeptor für den Hämoglobin-Haptoglobin-Komplex auf Monozyten / Makrophagen    DcytB, duodenales Cytochrom B beschleunigt die Reduktion von Eisen    DMT-1, Divalent metal transporter befördert zweiwertiges Eisen in Darmzellen    FLVCR, ein Transporterprotein
 
    HCP-1, Haem carrier protein 1 ist ein Häm-Rezeptor an der luminalen Oberfläche der Enterozyten, über den Hämeisen aufgenommen werden kann    HO-1, Hämoxygenase  ist ein mikrosomales Enzym, das Eisen oxydiert    ISC, Iron-sulfur cluster, Eisen-Schwefel-Komplexe, die enzymatisch aktiv sind    Nramp-1, Natural resistance-associated macrophage protein 1, ein eisentrasportierendes Protein
 
    Steap3, eine Metalloreduktase, reduziert Fe3+ zu Fe2+    Tf, Transferrin    TfR1, Transferrinrezeptor 1

Eisen-3 wird durch das Enzym Staep3 reduziert und über DMT-1 ins Zytosol exportiert (Transferrin und sein Rezeptor werden in die Zellmembran recycelt).
 
Überschusseisen wird über den Transporter FLVCR (nach Feline leukemia virus subgroup C receptor-related protein - ein Membranprotein, das zur Major-Facilitator-Superfamilie - der größten Gruppe von Transportereiweißen - gehört) ausgeschleust oder durch Hämoxygenase abgebaut (<Abbildung).

 

   
  Zu  Eisen und Schwangerschaft s. dort
   



Eisenmangel wirkt sich auf die Blutbildung aus. Eisenmangelanämie gehört weltweit zu den häufigsten Erkrankungen. Über Zusammenhänge mit dem Blutbild s. dort.

Anämien können verschiedene Ursachen haben. Im physiologischen Sinn ist das gemeinsame Kennzeichen aller Anämien eine herabgesetzte Transportkapazität für Sauerstoff im Blut. Diese beträgt normalerweise ~20 Vol-%, was bedeutet, dass 100 ml Blut 20 ml Sauerstoff binden können (15 g Hämoglobin pro 100 ml Blut; 1 Gramm Hb kann 1,34 ml O2 aufnehmen, 15 x 1,34 = 20).
 

 
      Eisen nimmt Elektronen auf oder gibt sie ab (Fe2+ / Fe3+), es übernimmt Elektronentransport als Kofaktor für Oxidoreduktasen und Zytochrome. Eisen tritt in zweiwertiger Form durch Zellmembranen; gebunden an Ferritin (Zelle) oder Transferrin (Blut) ist es dreiwertig. Oxidasen (Ferroxidase, Coeruloplasmin) oxidieren Eisen (Fe2+ → Fe3+), Reduktasen (Ferrireduktase) reduzieren es (Fe3+ → Fe2+)
 
      Eisen-Schwefel-Komplexe sind Bestandteile von Atmungskettenkomplexen; zahlreiche Enzyme sind nur mit Eisen funktionsfähig (Energiestoffwechsel, Intermediärstoffwechsel, Nukleotidsynthese, Signalwege, Immunabwehr)
 
      Eisenresorption: Über die apikale Enterozytenmembran wird Hämeisen über einen Hämtransporter (HCP-1) aufgenommen und intrazellulär als Fe2+ freigesetzt. Nicht-Häm-Eisen (Fe3+) wird zu Fe2+ reduziert und über einen Transporter (DMT1) aufgenommen. An der basolateralen Membran gelangt Fe2+ über Ferroportin aus der Zelle, wird durch die Ferroxidase Hephästin zu Fe3+ oxidiert und an Transferrin im Blut weitergereicht. Mit der Nahrung muss, entsprechend dem niedrigen Fe-Ausnützungsgrad, ein Mehrfaches der vom Körper neu benötigten Menge zugeführt werden
 
      Der Eisenspeicher im Körper einer erwachsenen Person beträgt normalerweise 3-5 Gramm (Männer 40-60 mg/kg, Frauen 30-45 mg/kg). Ohne Blutverlust geht dem Körper pro Tag ca. 1 mg Eisen verloren: Dieser unregulierte Verlust ergibt sich aus abgeschilferter Darmschleimhaut, Galle (Stuhl ~70%), Hautschuppen, Haaren, Nägeln, Harn, Schweiß. Darüber hinausgehender Bedarf hängt vom Blutverlust ab (Menstruation: 30-60 ml, entspricht 15-30 mg Eisen). Schwangere vor der Niederkunft brauchen 5 mg/d für den Feten. Der größte Teil des Körpereisens (~70%) befindet sich im Hämoglobin der Erythrozyten. Eisenmangel bewirkt Anämie (Blutarmut)
 
      Bei normalen Eisenreserven und intakter Blutbildung produziert die Leber Hepcidin. Hohe Plasma-Hepcidinspiegel reduzieren die Aktivität von Ferroportin, resorbiertes Eisen gelangt nicht weiter in das Blut - es bleibt in der Mukosa und wird über die Abschilferung des Epithels wieder entfernt (Mukosablock, "Eisenbremse"). Hypoxie oder Eisenmangel hingegen blockiert die Produktion von Hepcidin, die Aktivität von Ferroportin steigt, Eisen gelangt in das rote Knochenmark. Blutbildung, Hämatokrit und Sauerstoff-Transportkapazität nehmen zu
 
      Beim Abbau gealterter Erythrozyten (Milz) bauen Phagozyten Hämoglobin zu Aminosäuren und Häm ab, das eine Hämoxygenase in Fe3+ und Biliverdin verwandelt. Peritubuläre Fibroblasten der Nierenrinde bilden bei reduzierter Sauerstoff- oder Eisenverfügbarkeit Erythropoetin, dieses regt die Hämatopoese an. Hypoxie und Eisenmangel fördern die Eisenresorption im Darm
 
     Ferritin ist wasserlöslich, rasch mobilisierbar (Darmschleimhaut, Phagozyten, Leberzellen, rotes Knochenmark) und hat einen Eisenanteil von 20-25 Gewichts-% (bis zu 4500 Eisenionen pro Ferritinmolekül). 1 µg/l Serumferritin entspricht bei einer gesunden Person ~10 mg Speichereisen
 
     Die Verfügbarkeit von Sauerstoff im Gewebe steuert die intestinale Fe-Resorption. Im Gewebe reguliert das Eisenangebot posttranskriptionell die Synthese von Apoferritin und Transferrinrezeptoren: Zellen mit viel Eisen synthetisieren vermehrt Apoferritin (Eisenspeichermoleküle) und vermindert Transferrinrezeptoren (Schutz vor Eisenüberlastung)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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