Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Mineral- und Eisenhaushalt des Körpers, Knochensystem
  Physiologie des Eisenstoffwechsels
© H. Hinghofer-Szalkay

Anämie: ἀν = ohne, αἷμα = Blut
Chlorose: χλωρός = bleich
Ferritin, Ferroportin: ferrum = Eisen, portare = tragen, bringen
Hämoglobin: αἷμα = Blut, globus = Kugel (kugelförmiges Eiweiß)
Hämosiderin: αἷμα = Blut, σίδηρος = Eisen
 Hepcidin: Aus der Leber (hepar), antimikrobiell (cadere = fallen)
Hephästin: Von seinem Entdecker C.D. Vulpe nach Hephaistos (Gott der Schmiede) benannt
Sideropenie: σίδηρος  = Eisen, πενία = Mangel
 Transferrin: trans = hinüber, ferrum = Eisen
Eisen ist reaktionsfreudig, bildet verschiedene Oxidationsstufen und vermittelt - oxidativ / reduktiv - die intrazelluläre Elektronenübertragung. Zahlreiche Oxidoreduktasen nehmen Eisen für ihre Funktion zu Hilfe. Auch in Zytochromen (Atmungskette) und Schwefelkomplexen wird Eisen benötigt.

 Vor allem dient Eisen in Hämoglobin (75% des Körpereisens) und Myoglobin (5%) als Bestandteil des Häm-Komplexes, über den Sauerstoff reversibel gebunden wird (Atemgastransport). Anämie - reduzierte Sauerstoff-Transportfähigkeit - ist ein weltweites Problem, das meist durch alimentären Eisenmangel (geringes Fleischangebot) bedingt ist.

 Der Körper einer erwachsenen Person enthält etwa 3-4 g Eisen, kaum mehr als 1 mg täglich muss neu zugeführt werden (Eisen ist ein Spurenelement). Eisen wird weder von den Nieren noch vom Darm ausgeschieden - ein Verlust nach außen findet fast ausschließlich über Blutverlust statt. Reguliert wird die Eisenbilanz über die Aufnahme in den Körper: An der apikalen Membran der Darmschleimhautzellen sorgen Häm-Transporter für die Aufnahme, an der basolateralen Membran Ferroportin für die Weitergabe an die Blutbahn und Hephästin für die Oxidation von zwei- zu dreiwertigem Eisen.

Die Leber bildet Hepcidin, und zwar umso stärker, je mehr Eisen bzw. Sauerstoff im Körper zur Verfügung steht: Es blockiert Ferroportin, auf diese Weise wird die Eisenresorption gehemmt - der Darm nimmt nur so viel Eisen auf, wie im Stoffwechsel benötigt wird ("Eisenbremse").

 Im Kreislauf dient Transferrin dem Eisentransport, es gibt dem Plasma seine bernsteinartige Färbung; normalerweise ist es nur zu etwa 30% mit Eisen beladen, seine Eisenbindungskapazität ist nicht ausgeschöpft. In den Zellen wird Eisen an Transferrin angelagert gespeichert; je mehr Eisen im Körper vorhanden ist, desto mehr Transferrin ist im Blutplasma nachweisbar.


Eisenresorption  Kinetik des Eisens Eisenreserven im Körper  Steuerung des Eisenaustauschs
 

Ferroportin    Hepcidin    Transferrin    Transferrinsättigung    Ferritin    Hephästin

Praktische Aspekte       Core messages
 
Der Körper benötigt das Spurenelement Eisen als Bestandteil von Hämoglobin, Myoglobin, Zytochromen und anderen Enzymen. Eisen wird mit der Nahrung aufgenommen (üblicherweise ca. 1-2 mg/d) und verbleibt so lange im Körper (ca. 3 g in Erythrozyten und 1,3 g in anderen Speichern - Leber, Milz, rotes Knochenmark; Werte bei Frauen im Schnitt um bis zu 45% niedriger als bei Männern), bis es ihn gelegentlich mit Blutverlusten (Menses, Verletzungen) wieder verlässt. Verluste über Harn, Stuhl (abgeschilfertes Darmepithel, Gallenflüssigkeit), Haare, Hautschuppen und Schweiß sind minimal. Die Regulation des Eisendepots im Körper erfolgt über die Resorption im Darm.

Gegenwärtig leiden etwa eine halbe Milliarde Menschen weltweit unter Eisenmangel.
  Zur Interaktiom von Darm (Resorption), Leber (Speicherung), Knochenmark (Erythropoese), Milz (Ery-Abbau) und Nieren (Erythropoetin) s. auch dort
 
Das Übergangsmetall Eisen wird für Sauerstofftransport und Elektronenaustausch benötigt
 
Wozu braucht der Organismus Eisen?  Eisen ist ein "Übergangsmetall", das verschiedene Oxidationsstufen bilden kann (Fe2+ - ferrous iron - und Fe3+ - ferric iron). Der Übergang von einer zur anderen Form erfolgt durch Elektronentransfer - von einem Spender (Elektronendonator, diesen nennt man Reduktionsmittel, z.B. NADH oder Fe2+) zu einem Empfänger (Elektronenakzeptor, diesen nennt man Oxidationsmittel, z.B. Fe3+). Man spricht von einer Redox-Reaktion: Diese ist reversibel und besteht aus zwei korrespondierenden Teilreaktionen (Oxidation und Reduktion), die über Elektronenaustausch miteinander verknüpft sind.

Eisen kann Elektronen rasch aufnehmen oder abgeben, in freier Form ist es daher toxisch. Proteine mit an diese gebundenen prosthetischen Gruppen (=katalytisch wirksame Nichtproteinkomponenten, die stark an das Protein gebunden sind - z.B. Häm in Cytochrom c oder Hämoglobin) "zähmen" diese Reaktionsbereitschaft im Organismus.
 

 Abbildung: Regulation der Eisenresorption
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Eisen wird von der Darmschleimhaut aus dem Chymus resorbiert (apikale Membran, links) und von der basolateralen Membran (rechts) an den Kreislauf abgegeben (apikale / basolaterale Membran s. dort).
 
Apikale Membran (links): Hämeisen wird über einen Hämtransporter (Heme-Carrier Protein HCP-1) resorbiert und intrazellulär durch eine Hämoxygenase als Fe2+ freigesetzt. Nicht-Häm-Eisen (Fe3+) wird für die Resorption zunächst zu Fe2+ reduziert (Ferri-Reduktase bzw. Zytochrom B) und über einen Transporter (DMT1 = divalent metal transporter) aufgenommen.
  
Basolaterale Membran (rechts): Ferroportin schleust Fe2+ aus der Zelle (aktiviert durch Calciumionen), das dann durch die Ferroxidase Hephästin zu Fe3+ oxidiert wird und in dieser Form von Transferrin im Kreislauf transportiert.
  
Bei normalen Eisenreserven und intakter Blutbildung produziert die Leber Hepcidin, der Plasma-Hepcidinspiegel ist hoch. Das führt zu Herunterregulierung von Ferroportin, was bewirkt, dass das resorbierte Eisen nicht über die basolaterale Membran zum Blut weitergereicht, sondern in der Mukosa festgehalten und über den Epithelverlust wieder entfernt wird (Mukosablock, "Eisenbremse").
 
Besteht hingegen Eisenmangel bzw. Hypoxie, stellt die Leber die Hepcidinproduktion ein, der Hepcidinspiegel nimmt ab, die Aktivität von Ferroportin steigt, Eisen gelangt in den Körper und wird an das rote Knochenmark (Blutbildung!) weitergeleitet. Damit nimmt der Hämatokrit und die Sauerstoff-Transportkapazität des Blutes zu.
 
Die Eisenresorption im Darm wird über die Verfügbarkeit von Sauerstoff im Gewebe gesteuert
 
  Zur Eisenresorption im Darm s. dort
Das Transmembran-Protein Ferroportin (Fpn, Abbildung) ist der einzige bekannte Transporter, der Eisen aus der Zelle in den Extrazellulärraum befördert (und auch andere Spurenelemente: Zink, Kobalt, Nickel). Ferroportin regelt nicht nur die intestinale Eisenaufnahme, sondern auch die Abgabe von Eisen aus Makrophagen in Leber und Milz.

     Ferroportin   (ferroportin-1, solute carrier family 40 member 1 SLC40A1, iron.regulated transporter 1 IREG1) ist das einzige bekannte Transmembranprotein, das Eisen in den Kreislauf bringen kann (aus intestinalen Mukosazellen, die Eisen aus dem Chymus aufnehmen, und aus Makrophagen, die Eisen aus dem Körper zurückgewinnen). Ferroportin wird durch das hepatische Proteohormon Hepcidin gesteuert. Das Wechselspiel dieser beiden Proteine ist die Grundlage des Eisenhaushalts im Körper.

     Hepcidin   ist ein von der Leber produziertes Hormon, das an Ferroportin bindet, dessen Eisen-Export blockiert (der Ferroportin-Hepcidin-Komplex wird in der Folge lysosomal abgebaut) und somit den Übertritt von Eisen in den Kreislauf reguliert. Dieser Blockademechanismus ist rasch aktivierbar und reversibel. Die hepatische Hepcidinsynthese hängt von den verfügbaren Eisenspeichern des Körpers ab: Bei Anämie ist der Hepcidin-Serumspiegel niedrig, bei hoher Eisenverfügbarkeit ist er hoch.
 
Zeichen der Anämie sind in Asien schon seit mindestens viertausend Jahren bekannt. Schwerer Eisenmangel (Sideropenie ) wurde seit dem Mittelalter als Chlorose ("Bleichsucht") beschrieben. Der Engländer Thomas Sydenham  behandelte Anämikerinnen erstmals mit Eisensalzen und berichtete über die Wirkung: ".. the effects of steel on chlorosis: The pulse gains strength and frequency, the surface warmth, the face - no longer pale and deathlike - a fresh ruddy color..".
1925 gelang der Nachweis einer Transportform von Eisen in roten Blutkörperchen. Die Regulation des Eisenstoffwechsels wurde erst um die Jahrtausendwende klarer, als man die Rolle des Hepcidins als Eisenhormon aufklärte.
 
Eisen spielt im Organismus eine doppelte Rolle:
      Sauerstofftransport: Fe als Anlagerungsstelle für O2 in in Hämoglobin und Myoglobin (1 g Hämoglobin enthält 3,5 mg Eisen) - und damit im Zentrum des Sauerstofftransports.
 
      Elektronentransport: Fe als Cofaktor für Oxidoreduktasen und Zytochrome. Eisen-Schwefel-Komplexe sind Bestandteile von Atmungskettenkomplexen (I bis III); zahlreiche Enzyme sind nur mit Eisen funktionsfähig. Wegen all dieser wichtigen Eigenschaften ist Eisen unverzichtbar für Energiestoffwechsel, Intermediärstoffwechsel, Nukleotidsynthese, Signalwege und Immunabwehr. Eisen ist Bestandteil zahlreicher Enzyme, z.B. Cytochromen, Katalase, Guanylylcyclase etc.
 
Weltweit sind fast zwei Milliarden Menschen von Eisenmangel betroffen, was Anämie (Blutarmut) verursacht. Dies betrifft vor allem Frauen: Der Tagesbedarf (Männer ~1 mg/d) hängt vom Blutverlust ab (Menstruation: 30-60 ml, entspricht 15-30 mg Eisen). Schwangere vor der Niederkunft brauchen 5 mg/d für die Blutbildung des Feten, was die maximale Eisentransportkapazität der intestinalen Resorption meist übersteigt. Fast jede zweite menstruierende Frau hat Eisenmangel (niedrige Ferritinwerte).

Mit der Nahrung muss, entsprechend dem niedrigen Fe-Ausnützungsgrad, ein Mehrfaches der vom Körper neu benötigten Menge zugeführt werden (Eisenresorption im Darm s. dort).
Kinetik des Eisens
 vgl. dort
   
Andererseits muss die Eisenaufnahme in den Körper auf dessen Bedürfnisse beschränkt bleiben: Im Übermaß zugeführtes Eisen wäre toxisch (etwa wenn große Mengen Fleisch, Leber oder Blutprodukte aufgenommen werden), hätte der Körper nicht ein aus mehreren Komponenten bestehendes System zur Verfügung, das die Eisenaufnahme begrenzt (und überschüssiges Eisen kompartmentiert bzw. über Blut- oder Epithelverlust entfernt).
  

Abbildung: Kinetik des Körpereisens: Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung
Kombiniert nach Abbildungen in: Fleming RE, Britton RS. Iron Imports. VI. HFE and regulation of intestinal iron absorption. Am J Physiol 2006; 290: G590-4
1:  Enterozyt (Darmmukosazelle), s.  Abbildung oben.
 
2: Transferrin bindet u.a. an Transferrinrezeptoren von Leberzellen, Eisen wird von Hepatozyten aufgenommen.
 
3:  Leberzellen sezernieren bei hohem Eisenbestand Hepcidin...
 
4:  ...dieses blockiert die Freisetzung weiteren (gespeicherten) Eisens aus Makrophagen und Darmschleimhautzellen an den Extrazellulärraum
 
5:  Eisen wird im Rahmen der Abschilferung von Mukosaepithel aus dem Körper entfernt, das ist (außer Blutverlust) der wichtigste Fe-Entsorgungsweg

Die wichtigste Quelle im Körper umgesetzten Eisens (20-30 mg/d) sind mononukleäre Phagozyten (Makrophagen, Abbildung), die ausgemusterte Erythrozyten aufnehmen (Milz), abbauen, das gewonnene Hämeisen zwischenspeichern (sie sind reich an Ferritin) und - hauptsächlich zur Neusynthese von Hämoglobin im roten Knochenmark - rezirkulieren.
 
Wertigkeit des Eisens. Wie bewegt sich Eisen durch den Körper? Es wechselt mehrfach zwischen

      zweiwertiger Form (ferrous iron, Fe++ - so tritt es durch Zellmembranen. Darmschleimhautzellen können Eisen nur in zweiwertiger Form resorbieren) und
 
      dreiwertiger Form (ferric iron, Fe+++ - so liegt es z.B. im Blut an Transferrin, in der Zelle an Ferritin gebunden vor).

 Zum Wechsel der Wertigkeit bedarf es der Aktivität von
 
     Oxidasen: Ferroxidase / Coeruloplasmin (ein kupferbindendes Globulin) oxidiert Eisen: Fe2+ → Fe3+ oder
 
     Reduktasen: Ferrireduktase: Fe3+ → Fe2+.
 
Üblicherweise kommt das meiste Eisen, das über den Kreislauf transportiert wird, aus dem Abbau gealterter oder defekter Erythrozyten. Vor allem in der Milz nehmen Zellen des mononukleären Phagozytensystems (MPS) Hämoglobin auf und zerlegen es in seine Bestandteile; Globin einerseits (→ Aminosäuren), Häm andererseits.

Eine Hämoxygenase setzt in den Phagozyten aus Häm Fe3+ und Kohlenmonoxid frei (etwa 1% des zirkulierenden Hämoglobins enthält Kohlenmonoxid aus dem Hämabbau); der Rest ist Biliverdin. Innerhalb von Minuten taucht das abgespaltene Eisen an der Makrophagen-Außenmembran auf und wird an ein Transportprotein - Transferrin - überreicht. Dieses transportiert das dreiwertige Eisen, das die Hämoxygenase aus Häm freigesetzt hat.
 
Eisen ist ein essentieller Cofaktor in peritubulären Fibroblasten der Nierenrinde, welche das systemische Sauerstoffangebot messen. Erniedrigte Sauerstoff- oder Eisenverfügbarkeit regt die Transkription des Erythropoetin (Epo)-Gens an. Erreicht Epo das rote Knochenmark, regt es dort die Hämatopoese an - Eisen wird verbraucht. Um die Eisenversorgung zu sichern, wirken in Erythroblasten synthetisierte hypoxie-induzierte Faktoren wie Erythroferron, growth differentiation factor 15, platelet-derived growth factor u.a.
 

 Abbildung: Hepcidin und Regulierung der Eisenresorption
Modifiziert nach Stein J, Hartmann F, Dignass AU. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in patients with IBD. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 599-610
Hepcidin bindet an Ferroportin und triggert dessen lysosomalen Abbau; dies reduziert die Eisenabgabe von Darmschleimhautzellen und Makrophagen. Der Hepcidinspiegel korreliert mit der Größe des Eisenspeichers im Körper
Diese Faktoren erreichen die Leber und vermindern die Expression von Hepcidin, das Ferroportin (Fpn) bindet und zu seiner Internalisierung (und Inaktivierung) führt (Abbildung). Reduziertes Hepcidin erhöht die Verfügbarkeit und Aktivität von Ferroportin, Eisen wird vermehrt aus internen Speichern (z.B. Makrophagen, die Erythrozyten abbauen) und aus der Nahrung gewonnen (Duodenum).

Zusätzlich fördern Hypoxie und Eisenmangel die intestinale Eisenresorption: Ähnlich wie in der Niere stabilisiert Sauerstoff- oder Eisenverfügbarkeit HIF-2α, das die Transkription von Faktoren anregt, welche die Eisenresorption kontrollieren: Ferrireduktase (Duodenal cytochrome B, dcytb), den apikalen divalenten Metalltransporter DMT-1 und den Eisenexporter Ferroportin. Das aus Makrophagen und Darm gewonnene Eisen wird dann an Transferrin (Tf) gebunden zum Knochenmark gebracht.

      Transferrine sind eisentransportierende Glykoproteine, die von der Leber an den Kreislauf abgegeben werden. Eisenbeladenes Transferrin gibt dem Blutplasma seine gelbliche Eigenfarbe (Plasma von Eisenmangelanämie-Patienten ist auffallend blass). Obwohl transferringebundenes Eisen nur einen sehr kleinen Teil des gesamten Körpereisens repräsentiert (~0,1%), ist es wegen der hohen Umsatzrate (1 mg/h) enorm bedeutsam. 75% des Transferrins wird für den Eisenbedarf des Knochenmarks (für die Blutbildung) benötigt.

Transferrinrezeptoren: Die Aufnahme des eisenbeladenen Transferrins in eine Zelle (z.B. erythroide Vorläuferzelle im roten Knochenmark) erfolgt über Transferrinrezeptor-mediierte Endozytose. Transferrinrezeptoren sind Transmembran-Glykoproteine, deren Produktion vom Eisengehalt in der Zelle über iron-responsive element-binding proteins (IRP1 und IRP2) gesteuert wird.
 
    Der Transferrinrezeptor 1 - TfR1, auch CD71 - findet sich an fast allen Zellen des Körpers, insbesondere an Erythroblasten. Er ist hauptverantwortlich für die Aufnahme von transferringebundenem Eisen in die Zellen.
 
    Der Transferrinrezeptor 2 - TfR2 - wird nur von einigen Zellen exprimiert (unabhängig vom Eisengehalt in der Zelle).

Rezeptorrecycling: Nach Abschluß des Endozytosezyklus gelangen die Rezeptoren exozytotisch wieder an die Zelloberfläche und stehen für einen weiteren Aufnahmeprozess zur Verfügung. Ein solcher Zyklus dauert nur wenige (meist 10-15) Minuten.
  Transferrin, Transferrinsättigung
  s. dort
 
     Als Transferrinsättigung bezeichnet man den Anteil des mit Eisen beladenen Transferrrins im Serum: Erwachsene >15%, Kinder >10%, Senioren >8%, Generell <50%.
 
Die Transferrinsättigung im Blutplasma beträgt physiologischerweise unter 50%
 
Die Transferrin-Bindungskapazität für Eisen ist normalerweise nur zu ~30% ausgeschöpft. Bei vollständiger Sättigung können bis zu 12 mg Eisen transferringebunden transportiert werden (die tatsächliche Menge liegt bei etwa 3 mg). Eisenüberladung des Körpers kann dazu führen, dass im Blutplasma freies Eisen auftritt, das nicht transferringebunden ist (non-transferrin-bound iron NTBI); dieses wird von Zellen bereitwillig aufgenommen (Überladungserkrankungen).

Abbildung: Transferrinrezeptor und Eisenresorption
Nach einer Vorlage bei nexcelom.co.uk
Die Resorption von transferringebundenem dreiwertigem Eisen aus der extrazellulären Flüssigkeit erfolgt mittels Endozytose über den Clathrin-Mechanismus. Das Transferrinmolekül wird an die Zelloberfläche recycelt.
 
Die Abkopplung des Eisens erfolgt in saurem Milieu in Endosomen, das Eisen wird zweiwertig und kann z.B. in Hämoglobin oder Ferritin eingelagert werden
 
DMT1 = divalent metal transporter 1




Bei dem leicht basischen pH-Wert der extrazellulären Flüssigkeit bindet Transferrin mit hoher Affinität an den Transferrinrezeptor - gefolgt von Endozytose mittels clathrinbedeckter Vesikel. Durch den niedrigen pH-Wert (~5,5) in den Vesikeln wird Eisen vom Transferrin entkoppelt, über DMT-1 (Divalent metal transporter 1) reduziert und kann in der Zelle an Ferritin angelagert gespeichert werden ( Abbildung).

So kann Eisen in das Zytoplasma aufgenommen werden und ist damit Bestandteil des zytoplasmatischen labilen Eisenpools. Aus diesem Vorrat wird Eisen für die Synthese von Zytochromen, Eisen-Schwefel-Clusterproteinen und Mitochondrien (Hämsynthese!) verbraucht.

Das nach Entkopplung des Eisens übriggebliebene Apotransferrin bleibt fest an den Rezeptor gebunden, der Komplex wandert zur Zellmembran zurück (Recycling-Endosom, Abbildung), wo das Apotransferrin - bedingt durch den höheren extrazellulären pH-Wert, dem es nun wieder ausgesetzt ist - vom Rezeptor freigesetzt wird und für den Eisentransport im Kreislauf erneut zur Verfügung steht.

      Ferritin ist ein aus 24 identischen Polypeptid-Untereinheiten bestehender wasserlöslicher Molekülkomplex. Es stellt einen rasch mobilisierbaren Speicher dar und hat einen Eisenanteil (Fe3+) von 20-25 Gewichts-% (jeder Ferritinkomplex kann bis zu 4500 Eisenionen einlagern). Ferritin findet sich in so gut wie allen Zellen, insbesondere in Darmschleimhaut, Phagozyten, Leberzellen und rotem Knochenmark. Eisenfreies Apoferritin nimmt Eisen in zweiwertiger Form auf, oxidiert (zu Fe3+) und speichert es in dreiwertiger Form - aus der das Eisen leicht mobilisiert und genutzt werden kann. Die biologische Halbwertszeit eisenbeladenen Ferritins beträgt nur wenige Tage.

Bleibt Eisen ungebraucht, wird es in Ferritin gespeichert und kann von da aus wiederverwendet werden (oder es wird via Desquamation entfernt).

  Umsatz. Der Eisenaustausch im Körper übertrifft Aufnahme und Verlust (1-2 mg/d) um ein Vielfaches ( Abbildung): Der Eisenpool im Blutplasma (transferringebunden) einer erwachsenen Person beträgt 3-4 mg, der tägliche Eisenumsatz über den Kreislauf ist zehnmal so groß (30-40 mg/d). Der Großteil davon (~80%) entfällt auf die Blutbildung (frisch gebildete Erythrozyten verbleiben für vier Monate im Kreislauf).

Werden die Erythrozyten anschließend abgebaut, gelangt das Eisen in das retikuloendotheliale System (Phagozyten), das es an den Plasmapool retourniert (~25 mg/d) - teils unmittelbar, teils verzögert über vorübergehende Bindung an intrazelluläre Ferritinspeicher. Daneben werden 5-6 mg/d an Parenchymzellen (vor allem in der Leber) weitergegeben und gelangen über die interstitielle Flüssigkeit wieder zum Plasmapool zurück.
 

 Abbildung: Umsatz von Eisen im Körper einer erwachsenen Person
Nach einer Vorlage in DeJong Gl, van Dijk JP, van Eijk HG, The biology of transferrin. Clin Chem Acta 1990; 190: 1-46
Der Eisenpool im Blutplasma (an Transferrin gebunden: 3-4 mg) tauscht sich mit den Körperreserven mehrmals täglich aus (insgesamt ~50 mg/d). Der Körper speichert physiologischerweise mehrere tausend Milligramm Eisen (bis ~5 Gramm).
 
Der Großteil des für die rote Blutbildung benötigten Eisens stammt aus Makrophagen, die pro Tag 20-25 mg Eisen rezirkulieren, das aus dem Erythrozytenabbau gewonnen wurde.
 
Blaue Zahlen Speicher (hier zusammen ~3,8 g), rote Zahlen Umsatzwerte

Ohne Blutverlust geht dem Körper pro Tag ca. 1 mg Eisen verloren. Dieser Eisen-Output ist nicht reguliert, sondern ergibt sich aus der Summe der Faktoren abgeschilferte Darmschleimhaut, Hautschuppen, Haare und Nägel, Schweiß, Galle und Harn.

Eisenreserven
 
Der Eisenspeicher im Körper einer erwachsenen Person beträgt normalerweise 3-5 Gramm (Männer 40-60 mg/kg, Frauen 30-45 mg/kg Körpergewicht):

Eisenspeicher
(mg/kg KG, gerundete Mittelwerte)

Nach Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014
 
 Männer
 		Frauen
Hämoglobin
 		31
 		28
Myoglobin, Enzyme
 		6
 		5
Speichereisen
 		13
 		4
Gesamt
 		50
 		37
 
Eisenspeicher im Organismus (hauptsächlich an Ferritin gebunden) sind vor allem die Leber (70-400 mg in Hepatozyten), Milz (50-150 mg in Makrophagen) und das Knochenmark (300-500 mg, Hämoglobin). Im Darm wird - falls nötig - Fe+++ (Nicht-Häm-Eisen) zu Fe++ reduziert, in dieser Form resorbiert (apikal), mittels Ferroportin durch die Mucosazelle transportiert und (basolateral) via Ferroportin aus der Zelle geschleust und (extrazellulär) über Hephästin wieder zu Fe+++ oxidiert. Dann wird Fe+++ im Blut an Transferrin gebunden transportiert (Abbildung oben). In Körperzellen wird es an Apoferritin gebunden gespeichert (Ferritinspeicher).

Wie verlässt Eisen den Körper? Bleiben Blutverluste aus (Blutungen nach außen, Blutspenden), verliert eine erwachsene Person nur ~1 mg Eisen pro Tag - oder ~10% des im Körper gespeicherten Eisens pro Jahr, vor allem (~70%) mit dem Stuhl, als in den Darm ausgetretene Erythrozyten, Eisen in Gallenflüssigkeit und in abgeschilferten Mukosazellen. Die restlichen ~30% verlassen den Körper mit abgeschilferten Hautzellen und mit dem Harn.
 
Eisen im Körper
(gerundete Mittelwerte, Männer, 70 kg KG)

Nach Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020
Protein
 		Gewebe
 		Eisengehalt (mg)
Hämoglobin
 		Erythrozyten 2600
Myoglobin
 		Muskel
 		400
Enzyme
 		Leber und andere Gewebe
 		25
Transferrin
 		Plasma, extrazelluläre Flüssigkeiten 8
Ferritin und Hämosiderin
 		Leber
Milz
Knochenmark		 410
48
300
  
     Der größte Teil des Körpereisens (~70%, oder 2000 bis 4000 mg) befindet sich im Hämoglobin der Erythrozyten; ein Liter Vollblut (Hkt ~ 0,4) enthält ~500 mg Eisen (ein Liter Erythrozytenkonzentrat mindestens 1 Gramm). Bei einem Blutvolumen von 5 Litern ergibt sich (bei normalem roten Blutbild) z.B. 2-3 g "Bluteisen". Weiters findet sich Eisen im Häm des Myoglobins der Muskulatur (~10%, oder ~300 mg). Hämeisen dient dem Sauerstofftransport.

     Etwa 1/3 des Gesamtspeichers (1000 - 1500 mg) verteilt sich auf Leber (~1000 mg), das Monozyten-Makrophagen-System und das Knochenmark. Mehr als die Hälfte dieses Anteils (~60%) gilt als Speichereisen (storage iron), der Rest (~40%) als Funktionseisen (essential iron).

     Nur etwa 3 mg (0,1% des gesamten Eisenspeichers) zirkulieren an Transferrin gebunden in der Blutbahn.
 
In diesen Zellen wird Eisen in Ferritin und Hämosiderin gespeichert:
Ein wenig Ferritin gelangt laufend ins Blut - hauptsächlich aus Makrophagen -, seine Konzentration im Blutplasma korreliert mit dem Eisenvorrat im Körper (besser als der Plasma-Eisenspiegel): 1 µg/l Serumferritin entspricht bei einer gesunden erwachsenen Person ~10 mg Speichereisen.
  Um Eisen aus Ferritin wieder freizusetzen, muss es aus der dreiwertigen (Fe+++) in die zweiwertige Form (Fe++) übergeführt (reduziert) werden. Ferritingebundenes Eisen im Blutplasma steht in einem Äquilibrium mit den zellulären Eisenspeichern in den Geweben.

  Ferritin
  s. dort

     Bei Eisen-Überangebot wird immer mehr Ferritin gebildet (um das toxische Eisen zu binden), das dann zum Teil lysosomal zu Hämosiderin mutiert. Dies ist eine partiell abgebaute Form von Ferritin; hier liegen die eisenhältigen Kerngebiete mehrerer Ferritinmoleküle in aggregierter Form vor, ein Teil der Proteinhülle der Ferritinkomplexe fehlt bereits. Hämosiderin enthält 30-35 Gewichts-% Eisen (Ferritin 20-25%), es ist kaum (und wenn, dann unkontrolliert) mobilisierbar.

Hämosiderose ist ein Begriff der Pathologie (zelluläre Eisenüberladung). Bei Eisenspeichererkrankungen kann die im Körper vorhandene Menge bis ~40 g Fe betragen (Normalwert 3-4 g), bevor klinisch auffällige Symptome auftreten (Hämochromatose: Schäden an Leber, Herzmuskel, Pankreas u.a.).
s. auch dort
     
Regulation des Eisenstoffwechsels
  
Der Eisenhaushalt wird im Wesentlichen nur über die Aufnahme (intestinale Resorption) geregelt; die Abgabe erfolgt überwiegend über Blutverlust (Menstruation, Verletzungen) und damit ohne spezifische Steuerung.



Hepcidin wird in der Leber gebildet, sobald im Körper kein Bedarf an "frischem" Eisen besteht (gute Eisenversorgung, ausreichender Sauerstofftransport). Hepcidin blockiert Ferroportin an Enterozyten und Makrophagen, und damit den Austritt von Eisen in die Zirkulation ("Mukosablock").

Auf diese Weise wird die Menge an Eisen reguliert, die aus zellulären Speichern den Extrazellulärraum betritt:
     Steigender Eisenspiegel stimuliert die Bildung von Hepcidin (weniger Fe betritt die extrazelluläre Flüssigkeit - negative Rückkopplung) - Hepcidin fungiert als "Eisenbremse".

     Umgekehrt hemmen Eisenmangel, Hypoxie und Anämie die Hepcidinbildung (Lösung der "Eisenbremse", verbesserte Eisenverfügbarkeit). Die Hemmung der Hepcidinsynthese erfolgt unter Beteiligung einer Serinprotease (Matriptase 2); Mutation des Matriptase-Gens enthemmt die Hepcidinbildung und führt zu schwerer Eisenmangelanämie, die resistent auf orale Eisengabe ist (IRIDA-Anämie: Iron therapy refractory iron deficiency anemia).

    Viel Eisen →  Hepcidin↑→ Ferroportin↓→ Eisenresorption↓

    Wenig Eisen →  Hepcidin↓→ Ferroportin↑→ Eisenresorption↑


Auf Eisenmangel reagiert die Leber außerdem mit erhöhter Produktion von Transferrin, was die Eisen-Transportkapazität im Blut steigert - sowohl die totale als auch die latente Eisenbindungskapazität (EBK) nehmen zu, der Sättigungsgrad transferringebundenen Eisens sinkt ( s. dort). Umgekehrt führt erhöhtes Eisenangebot zur Reduktion der Transferrinbildung, totale und latente EBK nehmen ab.

Die Genexpression von Hepcidin wird auch durch Faktoren reguliert, die nicht eisenabhängig sind, z.B. Interleukin 6 (Entzündungsvorgänge).
 


Abbildung: Der intrazelluläre Eisenspiegel steuert die Ferritin-Expression
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2012
Die Regulierung erfolgt über Interaktion eines eisenregulierenden Proteins (IRP) und einer Sequenz (IRE) der Ferritin-mRNS.
 
Bei ausreichendem Fe-Spiegel verhindert die Bindung von Eisen an das regulierende Protein dessen Bindung an IRE (unten), es wird Ferritin gebildet.
 
Bei Eisenmangel hingegen findet die Bindung des Proteins an IRE statt, wobei die RNS eine Schleife bildet (oben), die Ablesung des Ferritin-Codes - und damit die Ferritinsynthese - ist blockiert

Regulation auf der Ebene eisenspeichernder Zellen. Zellen können ihre Eisen-Einlagerung und Speicherkapazität entsprechend der aktuellen Eisenverfügbarkeit auf der Ebene von RNS-Transkripten für Apoferritin ( Abbildung) und Transferrinrezeptoren (Endozytose) feinregulieren.


Das Eisenangebot reguliert posttranskriptionell die Synthese von Apoferritin und Transferrinrezeptoren:

Eisenregulierende Proteine (iron-responsive element-binding proteins IRP1 und IRP2) im Zytoplasma binden bei niedrigem Eisenspiegel eisenregulierende Elemente (iron-responsive elements, IREs) in der mRNS, die den Bauplan für Apoferritin und Transferrinrezeptoren enthält.

Diese Bindung führt einerseits zu verringerter Bildung (Translation) von Apoferritin, andererseits zu Stabilisierung des Transferrinrezeptor-Transkripts und damit verstärkter Transferrinrezeptor-Produktion. Damit senkt die Zelle die zytoplasmatische Eisenfixierung (Ferritin↓) und bereitet sich auf verstärkte Aufnahme vor (Transferrinrezeptor↑).

Befindet sich umgekehrt viel Eisen in der Zelle, dann synthetisiert diese mehr Apoferritin (Eisenspeichermoleküle) und senkt die Bildung von Transferrinrezeptoren (Schutz vor Eisenüberlastung).
 
Regulation verfügbaren extrazellulären Eisens: Täglich werden im Darm ≥1-2 mg Eisen aus dem Chymus aufgenommen (maximale Aufnahme ca. 5 mg/d) - freies Eisen über den DMT-1-Transporter, und Hämeisen über HCP-1 ( s. dort). In der Darmschleimhaut legt der Körper eine transiente Eisenreserve an, Steuersubstanzen beeinflussen die Eisenfreisetzung:
       Die Ferri-Reduktase DMT1 (Divalent metal transporter) am Bürstensaum der Enterozyten reduziert in der Nahrung vorhandenes dreiwertiges Nonhäm-Eisen zu Fe2+, damit es resorbiert werden kann. Mit zunehmendem Eisenspeicher im Körper nimmt ihre Expression ab - das heißt, je besser der Körper mit Eisen versorgt ist, desto weniger Eisen kann im Darm aufgenommen werden.

        Das in die Enterozyten aufgenommene Eisen

       speist als labiler Eisenpool den (hauptsächlich mitochondrialen) Stoffwechsel. Es kann weiters als "eiserne Reserve" an Ferritin gebunden verbleiben. Sollte der Eisenbedarf des Organismus plötzlich steigen, kann das Eisen von hier mobilisiert und dem Körper zur Verfügung gestellt werden; wenn nicht, geht es innerhalb weniger Tage mit den Mukosazellen über den Stuhl verloren: Schleimhaut-Desquamation.
 
       Wird Eisen vom Körper benötigt, wird es von den Enterozyten basolateral als Fe2+ über Ferroportin in den Kreislauf freigesetzt.

     Hephästin (hephaestin HEPH) ist die unmittelbar neben Ferroportin lokalisierte Ferroxidase, welche das Eisen wieder zu Fe3+ oxidiert (Abbildung). Es ist ein Transmembranprotein, das vor allem im Dünndarm von Epithelzellen der (Eisen resorbierenden) villi intestinales (nicht in den Krypten) exprimiert wird. Eisen kann im Blut auch durch Coeruloplasmin oxidiert werden - es wirkt ebenfalls als Ferroxidase und ist dem Hephästin homolog (ähnliche Aminosäuresequenz).
 
Ist das Eisenatom zu Fe3+ oxidiert, kann es an Transferrin abgegeben und im Blut transportiert werden.
 Abbildung: Eisenstoffwechsel: Makrophage
Nach Evstatiev R, Gasche C, Iron sensing and signalling. Gut 2012; 61: 933-52
Makrophagen beteiligen sich besonders emsig an der "Verwaltung" des Eisenpools im Körper: Einerseits als Eisenspeicher, andererseits indem sie Zytokine bilden, die wiederum die Einlagerung von Eisen im retikulo-endothelialen System anregen
 
Apo-Tf, Apo-Transferrin    CD163, ein Scavenger-Rezeptor für den Hämoglobin-Haptoglobin-Komplex auf Monozyten / Makrophagen    DcytB, duodenales Cytochrom B beschleunigt die Reduktion von Eisen    DMT-1, Divalent metal transporter befördert zweiwertiges Eisen in Darmzelle    HCP-1, Haem carrier protein 1 ist ein Häm-Rezeptor an der luminalen Oberfläche der Enterozyten, über den Hämeisen aufgenommen werden kann    HO-1, Hämoxygenase  ist ein mikrosomales Enzym, das Eisen oxydiert    ISC, Iron-sulfur cluster, Eisen-Schwefel-Komplexe, die enzymatisch aktiv sind    Nramp-1, Natural resistance-associated macrophage protein 1, ein eisentrasportierendes Protein    Steap3, eine Metalloreduktase, reduziert Fe3+ zu Fe2+    Tf, Transferrin    TfR1, Transferrinrezeptor 1

Über diese Mechanismen erfolgt die Regulation des Körpereisens, das im Wesentlichen nur durch Blutverlust (plus ein wenig - ca. 1 mg/d - über Zellen, Körpersäfte etc) verringert werden kann. Wahrscheinlich spielt auch eine Regulation der Eryrthropoese (Signalmoleküle aus dem Knochenmark?) sowie der Eisenaufnahme in Kryptenzellen des Darms eine regulative Rolle.
  
Makrophagen phagozytieren gealterte Erythrozyten und setzen Eisen in regulierter Weise an den Extrazellulärraum frei ( Abbildung). Hämgebundenes Eisen wird über Hämoxygenase freigesetzt. Der Großteil des Plasma-Ferritins stammt aus Makrophagen.
  
  Zu Makrophagen s. dort
 
Erythroblasten ( Abbildung) sind die hauptsächlichen Eisenkonsumenten im Körper. Sie nehmen Eisen über den Transferrinrezeptor 1 auf; jeder Erythroblast verfügt über einige 105 Transferrinrezeptoren. Die Aufgabe der Eythroblasten ist die Bildung roter Blutkörperchen (Erythropoese).
  
  Zur Hämatopoese s. dort
 

Abbildung: Eisenstoffwechsel: Erythroblast
Nach Evstatiev R, Gasche C, Iron sensing and signalling. Gut 2012; 61: 933-52
Ist die Verwertung von Eisen gestört, können sich Erythroblasten zu "Eisenfallen" entwickeln und heißen Sideroblasten.
 
Apo-Tf, Apo-Transferrin    CD163, ein Scavenger-Rezeptor für den Hämoglobin-Haptoglobin-Komplex auf Monozyten / Makrophagen    DcytB, duodenales Cytochrom B beschleunigt die Reduktion von Eisen    DMT-1, Divalent metal transporter befördert zweiwertiges Eisen in Darmzellen    FLVCR, ein Transporterprotein    HCP-1, Haem carrier protein 1 ist ein Häm-Rezeptor an der luminalen Oberfläche der Enterozyten, über den Hämeisen aufgenommen werden kann    HO-1, Hämoxygenase  ist ein mikrosomales Enzym, das Eisen oxydiert    ISC, Iron-sulfur cluster, Eisen-Schwefel-Komplexe, die enzymatisch aktiv sind    Nramp-1, Natural resistance-associated macrophage protein 1, ein eisentrasportierendes Protein    Steap3, eine Metalloreduktase, reduziert Fe3+ zu Fe2+    Tf, Transferrin    TfR1, Transferrinrezeptor 1

Eisen-3 wird durch das Enzym Staep3 reduziert und über DMT-1 ins Zytosol exportiert (Transferrin und sein Rezeptor werden in die Zellmembran recycelt).
 
Überschusseisen wird über den Transporter FLVCR (nach Feline leukemia virus subgroup C receptor-related protein - ein Membranprotein, das zur Major-Facilitator-Superfamilie - der größten Gruppe von Transportereiweißen - gehört) ausgeschleust oder durch Hämoxygenase abgebaut ( Abbildung).
 
      Zu  Eisen und Schwangerschaft s. dort
   



Eisenmangel wirkt sich auf die Blutbildung aus. Eisenmangelanämie gehört weltweit zu den häufigsten Erkrankungen. Über Zusammenhänge mit dem Blutbild s. dort.

Anämien können verschiedene Ursachen haben. Im physiologischen Sinn ist das gemeinsame Kennzeichen aller Anämien eine herabgesetzte Transportkapazität für Sauerstoff im Blut. Diese beträgt normalerweise ~20 Vol-%, was bedeutet, dass 100 ml Blut 20 ml Sauerstoff binden können (15 g Hämoglobin pro 100 ml Blut; 1 Gramm Hb kann 1,34 ml O2 aufnehmen, 15 x 1,34 = 20).
 

 
      Eisen nimmt Elektronen auf oder gibt sie ab (Fe2+ / Fe3+), es übernimmt Elektronentransport als Cofaktor für Oxidoreduktasen und Zytochrome. Eisen tritt in zweiwertiger Form durch Zellmembranen; gebunden an Ferritin (Zelle) oder Transferrin (Blut) ist es dreiwertig. Oxidasen (Ferroxidase, Coeruloplasmin) oxidieren Eisen (Fe2+ → Fe3+), Reduktasen (Ferrireduktase) reduzieren es (Fe3+ → Fe2+)
 
      Eisen-Schwefel-Komplexe sind Bestandteile von Atmungskettenkomplexen; zahlreiche Enzyme sind nur mit Eisen funktionsfähig (Energiestoffwechsel, Intermediärstoffwechsel, Nukleotidsynthese, Signalwege, Immunabwehr)
 
      Eisenresorption: Über die apikale Enterozytenmembran wird Hämeisen über einen Hämtransporter (HCP-1) aufgenommen und intrazellulär als Fe2+ freigesetzt. Nicht-Häm-Eisen (Fe3+) wird zu Fe2+ reduziert und über einen Transporter (DMT1) aufgenommen. An der basolateralen Membran gelangt Fe2+ über Ferroportin aus der Zelle, wird durch die Ferroxidase Hephästin zu Fe3+ oxidiert und an Transferrin im Blut weitergereicht. Mit der Nahrung muss, entsprechend dem niedrigen Fe-Ausnützungsgrad, ein Mehrfaches der vom Körper neu benötigten Menge zugeführt werden
 
      Der Eisenspeicher im Körper einer erwachsenen Person beträgt normalerweise 3-5 Gramm (Männer 40-60 mg/kg, Frauen 30-45 mg/kg). Ohne Blutverlust geht dem Körper pro Tag ca. 1 mg Eisen verloren: Dieser unregulierte Verlust ergibt sich aus abgeschilferter Darmschleimhaut, Galle (Stuhl ~70%), Hautschuppen, Haaren, Nägeln, Harn, Schweiß. Darüber hinausgehender Bedarf hängt vom Blutverlust ab (Menstruation: 30-60 ml, entspricht 15-30 mg Eisen). Schwangere vor der Niederkunft brauchen 5 mg/d für den Feten. Der größte Teil des Körpereisens (~70%) befindet sich im Hämoglobin der Erythrozyten. Eisenmangel bewirkt Anämie (Blutarmut)
 
      Bei normalen Eisenreserven und intakter Blutbildung produziert die Leber Hepcidin. Hohe Plasma-Hepcidinspiegel reduzieren die Aktivität von Ferroportin, resorbiertes Eisen gelangt nicht weiter in das Blut - es bleibt in der Mukosa und wird über die Abschilferung des Epithels wieder entfernt (Mukosablock, "Eisenbremse"). Hypoxie oder Eisenmangel hingegen blockiert die Produktion von Hepcidin, die Aktivität von Ferroportin steigt, Eisen gelangt in das rote Knochenmark. Blutbildung, Hämatokrit und Sauerstoff-Transportkapazität nehmen zu
 
      Beim Abbau gealterter Erythrozyten (Milz) bauen Phagozyten Hämoglobin zu Aminosäuren und Häm ab, das eine Hämoxygenase in Fe3+ und Biliverdin verwandelt. Peritubuläre Fibroblasten der Nierenrinde bilden bei reduzierter Sauerstoff- oder Eisenverfügbarkeit Erythropoetin, dieses regt die Hämatopoese an. Hypoxie und Eisenmangel fördern die Eisenresorption im Darm
 
     Ferritin ist wasserlöslich, rasch mobilisierbar (Darmschleimhaut, Phagozyten, Leberzellen, rotes Knochenmark) und hat einen Eisenanteil von 20-25 Gewichts-% (bis zu 4500 Eisenionen pro Ferritinmolekül). 1 µg/l Serumferritin entspricht bei einer gesunden Person ~10 mg Speichereisen
 
     Die Verfügbarkeit von Sauerstoff im Gewebe steuert die intestinale Fe-Resorption. Im Gewebe reguliert das Eisenangebot posttranskriptionell die Synthese von Apoferritin und Transferrinrezeptoren: Zellen mit viel Eisen synthetisieren vermehrt Apoferritin (Eisenspeichermoleküle) und vermindert Transferrinrezeptoren (Schutz vor Eisenüberlastung)
 

 




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