Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Gallensekret: Sekretion, Transport, Funktion
© H. Hinghofer-Szalkay

Bilirubin: bilis = Galle, ruber = rot
ductus choledochus: ductus = Leitung (ductare = führen),
χολή = Galle, δοχοι = folgen
Cholekinetikum:
χολή = Galle, κκίνἔω = antreiben, bewegen
Choleretikum: Cholerese = Gallenfluss (χολή = Galle, ῥεῖ = fließen)
Cholezystokinin: χολή = Galle, κύστις = Blase, κίνἔω = antreiben, bewegen
Ikterus: ἴκτερος = Goldamsel
Sterkobilin: stercus = Kot,
bilis = Galle


Die von der Leber sezernierte Gallenflüssigkeit ("Lebergalle") liefert gallensaure Salze für die Fettverdauung (emulgierende Wirkung) und entfernt durch Konjugation wasserlöslich gemachte Stoffe, z.B. Gallenfarbstoffe (Bilirubin aus dem Abbau des Hämoglobins).

Die Gallenblase kann bis zu ~50 ml Volumen fassen. Durchschnittlich 80% des Gallensekrets stammt aus Hepatozyten (kanalikulär). Dieser Gallenfluss hat einen basalen Anteil, kann sich durch (parasympathische) Anregung erhöhen. 20% des Gallensekrets stammt aus Zellen der Gallengänge (duktulär). Durch Rückresorption von Flüssigkeit aus der Gallenblase kann die Konzentration der sezernierten Stoffe bis 10-fach konzentriert werden ("Blasengalle").

Der hydrostatische Druck im Gallengangsystem beträgt etwa 10 mmHg. Die Füllung der Gallenblase (Speicherung) wird durch pankreatisches Polypeptid (PP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Somatostatin begünstigt (Relaxation der Gallenblasenwand), die Kontraktion (Entleerung) durch Cholezystokinin und parasympathische Anregung.

Lebergalle: Bildung und Zusammensetzung Steuerung der Gallenblase, Blasengalle Bilirubin

Core messages
 
Gallensekretion
 
Das Gallensekret, das von den Leberzellen produziert wird - bei erwachsenen Personen 700 (500-1000) ml pro Tag (Lebergalle, Nativgalle , A-Galle, gelbe Galle) - dient der Ausscheidung verschiedener (durch Konjugation wasserlöslich gemachter) Stoffe sowie von gallensauren Salzen (Erleichterung der Fettemulsion - Fettverdauung), welche die Leber aus Cholesterin bildet.

Die Synthese der Gallensäuren bzw. deren Salze - beim Menschen so gut wie ausschließlich
Cholsäure und Chenodesoxycholsäure ("primäre Gallensäuren") - hängt von der Menge aus dem Darm rückresorbierter Gallensäuren ab: Je mehr aus dem enterohepatischen Kreislauf zur Leber zurückfluten, desto weniger synthetisiert die Leber neu. Rückresorbierte Gallensäuren hemmen in der Leber 7α-Hydroxylase, das syntheselimitierende Enzym für die Bildung von Gallensäuren aus Cholesterin (negative Rückkopplung).

Die Sekretion der Gallensäuren ist die treibende Kraft für die Bildung von Gallensekret. Je mehr Gallensäuren sezerniert werden, umso höher ist auch die Ausscheidung von Cholesterin und Phospholipiden (vor allem Lezithin).


Lebergalle ist eine plasmaisotone Flüssigkeit, sie enthält >90% Wasser und Elektrolyte, mehr oder weniger in Blutplasma-ähnlicher Konzentration, sowie organische Inhaltsstoffe, insgesamt auf bis zu fast 20 g/l angereichert:
   
 
Lebergalle (A-Galle, Farbe: gelb)
Werte nach verschiedenen Quellen kompiliert
 
Na+
~150 mM
Gallensalze (Cholat)
25 mM
K+ ~4,5 mM
Phospholipide
(z.B. Lezithin)
bis ~8 g/l
Ca++ ~4 mM
Cholesterin
~4 mM
(110 mg/dl)
Cl-
80-100 mM
Bilirubin
~1 mM
(100 mg/dl)
pH
7,4 ± 0,6
Enzyme, Hormone, Medikamente... Spuren

 
                 
 

>Abbildung: Funktion und Steuerung eines Cholangiozyten (=Gallengangs-Epithelzelle)
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003

Sekretin, Glukagon, VIP sowie GRP (nicht gezeigt) steigern die Konzentration von cAMP und fördern die Sekretion, Somatostatin hemmt sie. Natrium und Wasser wandern parazellulär in das Lumen, Chlorid wird apikal sezerniert.
 
Bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose) liegt eine Fehlfunktion von Chloridkanälen (CFTR: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) vor, was zu duktulärer Mangelsekretion und Sekreteindickung führt.
 
  CA: Carboanhydrase ist für die rasche Umwandlung zwischen CO2 und Bikarbonat nötig


Produktionsorte: Der Gallefluss (Cholerese) beruht auf der Sekretion von Leberzellen (kanalikulär) und Zellen in den hepatischen Gallengängen (duktulär). Im Durchschnitt kommt Lebergalle zu 80% aus Hepatozyten (kanalikulär), zu 20% stammt sie aus Gallengangsepithelien (duktulär).
 
      Kanalikulär: Sekret der Hepatozyten - besteht aus einem
 
     konstanten (gallensäureunabhängigen) Anteil (basal, gelb in der <Abbildung) plus einem
 
     Sekretfluss, der mit der Gallensäuresekretion linear ansteigt (gallensäureabhängig, blau in der <Abbildung unten).

Konstanter und gallensäureabhängiger Anteil der kanalikulären Cholerese sind bei normaler Verdauung etwa gleich groß.
Das Primärsekret ist plasmaisoton (osmotisch bedingtes Nachströmen von Wasser und Natrium). Gallensäuren sind die mengenmäßig führende Komponente des Gallensekrets (~50% aller gelösten Bestandteile):

  Frisch synthetisierte primäre (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure) bzw. deren Salze, sowie
 
  über den enterohepatischen Kreislauf rezirkulierte, durch bakterielle Dehydroxylierung eines Teils der primären Gallensäuren entstandene sekundäre Gallensäuren (Desoxycholsäure, Litocholsäure) bzw. deren Salze

werden von Hepatozyten aufgenommen, mit den Aminosäuren Taurin oder Glyzin konjugiert (wasserlöslich gemacht: Taurocholat, Glykocholat) und primär-aktiv (ATP-Verbrauch) sezerniert. Das Mengenverhältnis der sezernierten Gallensäuren beträgt etwa:

 Cholsäure : Chenodesoxycholsäure : Desoxycholsäure : Litocholsäure wie 4:2:1:Spuren.
 
Die Leber sezerniert aktiv Gallensäuren (negativ geladen) in die Gallenkanalikuli, Kationen wandern mit (elektrischer Gradient), Wasser aus osmotischen Gründen ebenfalls.


   
  Duktulär: Sekret der Cholangiozyten (>Abbildung) - konstante Flussrate. Bei physiologischem Verdauungsablauf ~20-30% der Gesamtproduktion an Lebergalle. Sekretin regt die Wanderung von Bikarbonat in das Gallesekret an; dadurch steigt hier die Bikarbonatkonzentration (bis auf ~75 mM), der pH-Wert und die Flüssigkeitsmenge (sekretinabhängige Gallenproduktion).
 

<Abbildung: Komponenten der Cholerese
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003

Als typisch für normale Verdauungsvorgänge kann gelten, dass ~20-30% des primären Sekrets Lebergalle aus intrahepatischen Gallengängen stammt ("duktulär"), der größere Anteil aus Hepatozyten: ~40% basal (gallensäure-unabhängig) und ~30-40% durch den Gallensäurefluss (osmotisch) angeregt


Cholsäure ist mit seinen drei OH-Gruppen ist am besten wasserlöslich; Litocholsäure (eine OH-Gruppe) am geringsten. Konjugierte Gallensäuren liegen im Duodenum als (hauptsächlich Natrium-) Salze vor (gallensaure Salze). Diese haben eine hydrophile (polare: mit OH- und Karboxylgruppen) und eine hydrophobe (nonpolare) Seite.

Bei einer kritischen mizellaren Konzentration lagern sich diese amphipathischen Molekülen zu Mizellen zusammen: Hydrophobe Teile lagern sich aneinander, hydrophile interagieren mit Wassermolekülen.

Mengenmäßig an zweiter Stelle der gelösten Komponenten in der Gallenflüssigkeit stehen Phospholipide, vor allem Lezithin. Nur unter der Wirkung von gallensauren Salzen lagern sie sich in Mizellen ein (1 M gallensaure Salze können 2 M Lezithin lösen). Diese Kombination wiederum kann andere Lipide besser emulgieren als gallensaure Salze alleine.

An dritter Stelle (konzentrationsmäßig) steht Cholesterin, es macht ~4% der gelösten Bestandteile der Galle aus und stellt "überschüssiges" Cholesterin dar, das aus dem Körper entfernt werden soll. Es findet sich im Zentrum der Mizellen.

2% der gelösten Komponenten sind Gallenfarbstoffe, vor allem Bilirubin.
 
Anregung der Gallensekretion: Physiologisch wird die Gallenproduktion durch parasympathisch-muskarinerge Aktivität gefördert.
 
     Wirkstoffe, welche den Gallenfluss (kanalikulär) anregen, nennt man Choleretika
(Anwendung zum Weitertransport von Gallengrieß). Zu den physiologischen Faktoren, welche Sekretion (Hepatozyten der Gangepithelien) und Gallefluss anregen, zählen Sekretin, Glukagon, VIP und GRP.
 

Sekretin regt die Bildung bikarbonatreichen Gallesekrets an.
  
     Cholekinetika sind Stoffe, welche die Entleerung der Gallenblase fördern; Spasmolytika können den Effekt unterstützen (Senkung des Abflusswiderstandes). Der wichtigste physiologische Anreger der Gallenblasenmotorik ist Cholezystokinin (CCK), das seinen Namen dieser Wirkung verdankt (chole = Galle, cysto = Blase, kinein = bewegen).

CCK relaxiert gleichzeitig den Tonus des m. sphincter Oddi, der normalerweise mit einem Druck von 5-10 mmHg den Zugang zum Duodenum verschließt, mehrmals pro Minute Phasen der Peristaltik aufweist und gegen Reflux aus dem Darm abdichtet. Damit steigt einerseits das Druckgefälle, andererseits sinkt der Strömungswiderstand.

 
 
Steuerung der Gallenblase, Blasengalle
 
Etwa die Hälfte des Gallensekrets gelangt - durch den "Betriebsdruck" von ~10 mmHg im Gallengangsystem - in die Gallenblase und wird eingedickt - Flüssigkeit wird durch die Wand der Gallenblase (die nur wenige mm dick ist) rückresorbiert. Dabei wird die Gallenflüssigkeit bis auf das 10-fache konzentriert.

Epithelzellen der
Gallenblasenwand ermöglichen mittels Na+-H+- und Cl--HCO3--Austausch (luminale Membran), Na+-K+-ATPase und K+- / Cl--Kanälen (basolaterale Membran) sowie Wasserpermeasen an beiden Membranteilen die Resorption von Wasser und Kochsalz aus dem Lumen ins Blut. Die Chloridkonzentration sinkt so sehr ab, dass sie (trotz Eindickung des Sekrets) niedriger liegt als in der Lebergalle. Nicht resorbierte Bestandteile der Gallenflüssigkeit reichern sich hingegen in der Gallenbase an.
 
Die Chloridkonzentration ist in der Blasengalle niedriger als in der Lebergalle.
 
Zurück bleiben 20-50 ml Blasengalle (B-Galle, grün-braune Galle) pro Tag. Deren Zusammensetzung hängt vom Grad der Konzentrierung ab. Im Vergleich zur Lebergalle sind besonders konzentriert: Phospholipide wie Lezithin (Faktor 10:1), Gallenfarbstoffe (5:1 - "grün-braun"!), Kalziumionen (4,4:1) und Gallensäuren (4:1); es folgen Cholesterin (2,5:1) und Kaliumionen (3:1). 
 
Als Durchschnittswerte für die Blasengalle können gelten (Auszug):
 
 
Blasengalle
(B-Galle, Farbe: grün-braun)
Werte nach verschiedenen Quellen kompiliert
 
Na+ 200-300 mM Gallensalze ~300 mM
K+ 10-15 mM Phospholipide (z.B. Lezithin) >30 g/l
Ca++ 10-20 mM Cholesterin ~20 mM
(600 mg/dl)
Cl-
~5 mM Bilirubin ~10 mM
(1000 mg/dl)
pH
6,5 ± 0,9
Enzyme, Hormone, Medikamente... Spuren
   
Die meisten Bestandteile liegen im Vergleich zur Lebergalle in höherer Konzentration vor - mit Ausnahme von Chlorid, das teilweise durch Bikarbonat ersetzt ist  (Tabelle "Lebergalle" s. oben).
 

>Abbildung: Gallensäuren - Pool und Recycling
Nach einer Vorlage bei Wiley-Liss Inc. 1997

Der Körper enthält einen Gallensäurepool von 3 bis 5 Gramm, vor allem im enterohepatgischen Kreislauf. Dieser rezirkuliert mehrfach: Die Leber scheidet 20-30 g/d in den Darm aus, ~0,8 g/d werden mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest resorbiert, mit der Pfortader zur Leber gebracht und wiederverwertet.
 
Die maximale hepatische Neusynthesekapazität beträgt
3-5 g/d


Blasengalle kann unter Lokalanästhesie (sonografisch überwacht) mittels Feinnadelpuktion der Gallenblase gewonnen werden.

Durch leichte Ansäuerung der Blasengalle (pH <7,3, bessere Ca++-Löslichkeit) und die ebenfalls hohe Konzentration emulgierender Stoffe (gallensaure Salze 50-200 mM, Phospholipide 20-30 mM) kann Kristallisation verhindert werden (mehr über gallensaure Salze s. dort).
 
Resorption / Sekretion der Gallensalze durch Hepatozyten: Nach ihrer Resorption im Darm und Rückstellung durch den enterohepatischen Kreislaufs werden Gallensäuren von Hepatozyten aufgenommen.

     Die basolaterale (sinusoidale) Membran verfügt dazu über ein natriumgekoppeltes Transporterprotein (NTCP: Natrium-taurocholate cotransporting peptide) und natriumunabhängige organische-Anionen-Transporter (OATP: Organic anion transport protein)

     Auf der apikalen (kanalikulären) Seite bewirken mindestens zwei ATP-abhängige Systeme den Export in die Gallenflüssigkeit, genannt BSEP (Bile salt export pump) und MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2) ( s. dort).

Die Kapazität dieser Systeme reicht normalerweise für eine vollständige Sekretion der resorbierten Gallensäuren aus und wird nur selten überschritten.
 
Gallensäurepool: Gallensäuren unterliegen zum Großteil dem enterohepatischen Kreislauf, auf diese Weise werden sie bis zu 10-mal täglich rückresorbiert (15-30 g/d) und erneut ausgeschieden (>Abbildung).
 

Enterohepatisches Recycling von Gallensäuren: Leberzelle → Gallengänge → Dünndarm → Enterozyt → Pfortader → Lebersinusoide → Leberzelle
  

Der Gallensäurepool eines Menschen beträgt 2 bis 5 Gramm; mit dem Stuhl ausgeschieden werden nur 0,5-1,0 g/d (diese Menge muss neu synthetisiert werden; maximale Synthesekapazität der Leber: 3-5 g/d).
 

Der Gallensäurepool rezirkuliert mehrmals täglich. Neusynthese reicht nicht aus, um eine blockierte Rückresorption der Gallensäuren zu kompensieren.
  

  Fassungsvermögen: Die Gallenblase des Erwachsenen kann bis zu 50 ml Flüssigkeit halten. Es gibt Faktoren, welche die Füllung begünstigen (Relaxation), während andere die Kontraktion und damit Entleerung der Gallenblase anregen (Cholerese):

       Füllung (Relaxation): Pankreatisches Polypeptid (PP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Somatostatin stabilisieren das Membranpotential der Muskelzellen in der Wand der Gallenblase; dadurch kann sie sich passiv füllen. Die Sekretion dieser Hormone wird im Zug der Verdauungstätigkeit angeregt: PP bei Anwesenheit von Peptiden im Darm, VIP durch fettreiche Nahrung, und Somatostatin durch Gastrin und hohe Proteinkonzentration im Magen.

       Kontraktion (Cholerese): Fettreiche Nahrung im Duodenum löst aber dann - innerhalb von ~2 Minuten - Gallenblasenkontraktion aus, vermittelt durch Cholezystokinin . Auch der Parasympathikus regt die Kontraktion (muskarinerg) an. 2-6 Kontraktionen werden pro Minute in der glatten Muskulatur der Blasenwand ausgelöst; der maximale Druck in der Gallenblase beträgt 25-30 mmHg (~4 kPa). Der Druck überwindet den Strömungswiderstand des ductus cysticus und des 3-10 cm langen ductus choledochus , mit ihrem Außendurchmesser von nur ~2 mm.
 

<Abbildung: Isotone Flüssigkeitsresorption durch das Gellenblasenepithel
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003

Die Epithelzellen der Gallenblase resorbieren isoton Kochsalz: Apikal erfolgt parallel ein Na/H- (Ansäureung des Lumens) und ein Cl/Bikarbonat-Austausch, basolateral wirken Na/K-Pumpe und Chloridpermease. Wasser folgt para- und transzellulär


Rückresorption von Flüssigkeit aus der Gallenblase. Auch die Epithelzellen in der Wand der Gallenblase sind gegeneinander mit tight junctions abgedichtet, gelöste Stoffe können parazellulär nur schwer passieren.

An der apikalen (gallenseitigen) Membran werden Natriumionen mittels eines Natrium-Wasserstoffionen-Exchanger (NHE) gegen H+, und Chlorid gegen Bikarbonat mittels Cl-/HCO3--Exchanger getauscht (der luminale pH-Wert sinkt, weil ersterer Mechanismus etwas rascher arbeitet).

Die basolaterale (blutseitige) Membran verfügt über
besonders zahlreiche Na-K-ATPasen (transportieren 3 Na+ gegen 2 K+), Kalium- und Chloridkanäle sowie Aquaporine (<Abbildung).

Die basolaterale Ansammlung von Ionen veranlasst Wassermoleküle, vermehrt in den Interzellularspalt zu diffundieren (Osmose). Dies erhöht hier wiederum den hydrostatischen Druck, und Wasser wird durch die Basalmembran Richtung Blutgefäße gedrückt. Kapillaren unter der Basalmembran befördern schließlich die mittlerweile wieder isotone Flüssigkeit mit dem Blut aus der Wand der Gallenblase.

Wegen der hohen Transportrate dient die Gallenblase als Modell für Wasser- und Elektrolyttransport über epitheliale Oberflächen.

  
Bilirubin: Bildung und Entsorgung
  
   Bilirubin ist der primäre Gallenfarbstoff. Er entsteht aus dem Abbau von Hämoglobin durch Zellen des retikulo-endothelialen Systems - insbesondere in der Milz - aus gealterten Erythrozyten (~80%) sowie (20%) aus anderen Quellen, wie hepatischen Enzymsystemen (P450 etc). Bilirubin ist wasserunlöslich; durch Bindung an Plasmaprotein (vorwiegend Albumin) wird es löslich und transportfähig. Normalerweise liegt Bilirubin im Blut zum Großteil in unkonjugierter ("indirekter") Form vor, also proteingebunden. Eine erwachsene Person bildet etwa 200-300 mg Bilirubin pro Tag.

<Häm

  Die “Mauserung” roter Blutkörperchen (die nach ~120 Tagen ihre Funktionstüchtigkeit einbüßen) erfolgt vorwiegend in der roten Pulpa der Milz: Phagozyten zerlegen Hämoglobin in

     Eisen (das von Transferrin aufgenommen wird),
 
     Globin (dessen Aminosäuren wiederverwertet werden) und
 
     Häm. Dieses wird - nach Öffnen der Ringverbindung des Hämoglobins zu vier Pyrrolkernen - zu Biliverdin und rasch weiter zu Bilirubin umgewandelt.

Dieses wird von den Makrophagen an die extrazelluläre Flüssigkeit abgegeben und im Kreislauf proteingebunden zur Leber gebracht.
Leberzellen können Bilirubin aufnehmen, mit Glukorunsäure konjugieren und in dieser - nunmehr wasserlöslichen - Form wieder an den Extrazelluläraum abgeben ("direktes", konjugiertes, nicht-albumingebundenes Bilirubin). Normalerweise beträgt dieser Anteil weniger als 20% des Gesamt-Bilirubins im Blutserum.

Das zur Löslichmachung benötigte Enzym heisst UDP-Glukuronyltransferase (UDP-GT), seine bilirubinspezifische Form überträgt Glukuronsäure auf Bilirubin.

UDP-GT-Mangel führt zu
Hyperbilirubinämie (leichte Form: Mb. Meulengracht, schwere Form: Crigler-Najjar-Syndrom).
 


>Abbildung: Bilirubinstoffwechsel
Modifiziert nach einer Vorlage bei slideplayer.com

Produktion: Phagozyten gewinnen in der Milz aus Hämoglobin Häm, Eisen und Aminosäuren (pro Tag fallen etwa 6 g freies Hämoglobin an, das im Plasma transportiert wird).
 

Häm wird über Biliverdin zunächst zu unkonjugiertem Bilirubin. Dieses wird durch Plasmaeiweiß transportiert (“indirektes" Bilirubin).

Konjugation: Leberzellen nehmen dieses auf und konjugieren es mit Glukoronsäure - damit wird es wasserlöslich ...

Elimination: ...und scheiden es in die Galle aus.
1/5 davon wird wieder resorbiert, ein kleiner Teil gelangt (als “direktes Bilirubin”) zu den Nieren, wo es als Urobilinogen und - durch Oxidation daraus entstandenes - Urobilin ausgeschieden wird (täglich ~2 mg - Gelbfärbung des Harns).

Der Hauptteil der Gallenfarbstoffe (
~200 mg/d) wird mit den Fäzes als Urobilinogen, Bilirubinglukuronid, Sterkobilinogen und Sterkobilin ausgeschieden (Braunfärbung des Stuhls)

"Direktes" und "indirektes" Bilirubin: An Plasmaeiweiß gebunden ist Bilirubin löslich (und wird in dieser Form zur Leber transportiert), aber dem direkten klinisch-chemischen Nachweis entzogen (deshalb "indirektes Bilirubin"). "Direkt" ist Bilirubin in nicht proteingebundener Form.

Im Blutplasma finden sich normalerweise 4-18 mM/l Bilirubin, der Großteil davon (>80%) ist "indirekt", d.h. an Albumin gebunden (und noch nicht glukoruniert, d.h. unkonjugiert):
 
   Bilirubin (Serum, Plasma)
Gesamt: 3,4-18,8 µM/l (0,2-1,1 mg/dl)

Unkonjugiert ("indirekt", proteingebunden): 3,4-13,7 µM/l (0,2-0,8 mg/dl)
Konjugiert ("direkt"): 0,5-5,1 µM/l (0-0,3 mg/dl)

        Zum Bilirubinspiegel bei Neugeborenen / Kindern s. dort
 
Leberzellen nehmen in das Blut abgegebenes (albumingebundenes, d.h. indirektes) Bilirubin innerhalb weniger Stunden auf, wobei mehrere Transportmechanismen wirksam sind:

  elektrogene Bilirubintranslokase

  mittels Austausch gegen Chloiridionen (ohne Natrium; organischer Anionentransporter OATP-1)

  elektroneutraler Transport

Anschließend wird Bilirubin von den Hepatozyten durch Konjugation wasserlöslich gemacht:

  80% mit Glukuronat

  10% mit Sulfat

  10% mit anderen Begleitstoffen

und bringen es

  mittels aktiven Transports in die Galle: Der organische Aniontransporter MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2 - ein Mitglied der ATP-binding cassette-Familie) tut dies unter ATP-Verbrauch

So gelangt Bilirubin in den Dünndarm, von wo es kaum rückgewonnen wird. A
us einem Teil des Bilirubins entstehen verschiedene Produkte; <20% werden wieder resorbiert, der Leber zugeführt und erneut ausgeschieden (enterohepatischer Kreislauf). Ein kleiner Teil gelangt über das Blut (“direktes Bilirubin”) zu den Nieren, wo es als Urobilin und Urobilinogen im Harn ausgeschieden wird (normalerweise ~1 mg/d, höchstens 4 mg/d).

Der Hauptteil der Gallenfarbstoffe wird - über Zwischenprodukte (Mesobilirubin, Urobilinogen, Sterkobilinogen) - in Sterkobiline
übergeführt und mit dem Stuhl ausgeschieden (40-280 mg/d). Am Bilirubinabbau im Darm ist die Darmflora beteiligt.






  Mukoviszidose (=zystische Fibrose) führt wegen der gestörten Leber- und Gallenwegsfunktion (s. oben) zu Leberzirrhose und Gallensteinen bei erwachsenen Patienten.
 
 
Die hohe Cholesterinkonzentration (10-16 mM) der Blasengalle kann zu Gallensteinbildung führen. Der Anteil der Bevölkerung mit Gallensteinen beträgt bei uns mehr als 10%; meistens (80-90%) handelt es sich um Cholesterinsteine, beim Rest vor allem um Pigmentsteine.

  Steigt der Bilirubinspiegel im Blut (Normalwert: ≤1 mg/dl Plasma), kann Gelbsucht (Ikterus , jaundice) auftreten.
 
Man unterscheidet prä-, intra- und posthepatischen Ikterus, je nachdem ob das Problem vor, in oder nach der Leber liegt.
 
     Übermäßiger Hämoglobinabbau (z.B. Hämolyse) führt zu prähepatischer,
 
     ein Defekt in den Leberzellen (Störung von Transport, Konjugation oder Sekretion von Bilirubin) zu intrahepatischer,
 
     Abflusshindernis in den Gallenwegen (Gallengangsverschluss) zu posthepatischer Form.

  
  Sind die ableitenden Gallenwege verlegt (z.B. durch einen Gallenstein), kann Bilirubin nicht mehr in den Darm übertreten,  es tritt ein posthepatischer Ikterus auf.

Die Ausscheidung von Cholesterin und gallensauren Salzen ist ebenfall behindert.. Verlegung des Gallenabflusses kann eine Gallenkolik verursachen. (Gallensteine
verursachen erst dann Beschwerden, wenn sie zu einer Cholezystitis führen oder den Gallengang verlegen. Dann treten Fettstühle auf (behinderte Fettresorption, weil keine Gallensäuren mehr in den Darmn gelangen und dort emulgieren können), der Stuhl verliert seine Farbe (Gallenfarbstoffe fehlen im Darm), und der Harn ist dunkler als sonst (renale Ausscheidung von Gallenfarbstoffen).
 
     Gallenpflichtige Stoffe (Bilirubin, Gallensäuren, Cholesterin) stauen sich zurück, ihre Plasmakonzentration steigt an.
 
     Die Konzentration von Urobilinogen sinkt hingegen im Blutplasma, weil Bilirubin nicht mehr in den Darm gelangt und dem bakteriellen Abbau zu Urobilinogen nicht mehr zugeführt wird. So gelangt auch kein Urobilinogen mehr (via enterohepatischen Kreislauf) in das Blut.
 

 
      Die Leber sezerniert im Schnitt 0,7 l isotone Gallenflüssigkeit pro Tag; Leberzellen produzieren 4/5 (anregbar durch Choleretika: kanalikuläre Sekretion, bestehend aus einem konstanten und einem gallensäureabhängigen Anteil), Gallengangsepithelien 1/5 (duktuläre Sekretion). Natrium und Wasser wandern parazellulär in das Lumen, Chlorid wird apikal sezerniert. Sekretin, Glukagon, VIP, GRP fördern die Sekretion, Somatostatin hemmt sie. Sekretin erhöht die Bikarbonatkonzentration bis auf ~75 mM 
 
      Organische Bestandteile der Galle sind durch Konjugation wasserlöslich gemachte Stoffe sowie gallensaure Salze (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure), die ~50% aller gelösten Bestandteile ausmachen. Rückresorbierte Gallensäuren (auch Desoxycholsäure, Litocholsäure) hemmen die hepatische 7α-Hydroxylase und damit die de-novo-Synthese aus Cholesterin. Cholsäure ist am stärksten, Litocholsäure am geringsten wasserlöslich. Je mehr Gallensäuren sezerniert werden, desto höher ist auch die Ausscheidung von Cholesterin und Phospholipiden. Phospholipide (vor allem Lezithin) lagern sich nur in Anwesenheit gallensaurer Salze in Mizellen ein. Cholesterin (~4% der gelösten Bestandteile) reichern sich im Zentrum der Mizellen an; 2% sind Gallenfarbstoffe, vor allem Bilirubin. Der pH der Blasengalle (bis 7,3) und hohe Konzentration gallensaurer Salze (50-200 mM) und Phospholipide (20-30 mM) erhöhen die Ca++-Löslichkeit und verhindern Kristallisation
 
     Etwa die Hälfte der Lebergalle gelangt in die Gallenblase und wird bis 10-fach konzentriert (Na/H- und Cl/Bikarbonat- Austauscher in der luminalen, Na/K-ATPase und K/Cl-Kanäle in der basolateralen Membran, sowie Aquaporine). Die Chloridkonzentration sinkt so sehr ab, dass sie (trotz Eindickung des Sekrets) niedriger liegt als in der Lebergalle (dafür ist Bikarbonat angereichert). Die basolaterale (sinusoidale) Membran verfügt über NTCP und OATP, die apikale (kanalikuläre) über BSEP und MRP2; die Kapazität dieser Systeme wird nur selten überschritten. Besonders konzentriert sind Phospholipide (10-fach), Gallenfarbstoffe (5-fach), Kalziumionen und Gallensäuren (~4-fach), Cholesterin (2,5fach). Kalium ist dreimal konzentrierter als im Serum. Gallensäuren werden bis zu 10-mal täglich rückresorbiert (15-30 g/d) und erneut ausgeschieden  
 
      Die Kapazität der Gallenblase beträgt bis zu 50 ml. Es gibt Faktoren, welche die Füllung begünstigen (Relaxation): Pankreatisches Polypeptid, vasoaktives intestinales Peptid und Somatostatin stabilisieren das Membranpotential der Muskelzellen in der Wand der Gallenblase: Pankreatisches Polypeptid (Peptide im Darm), vasoaktives intestinales Peptid (Fette im Darm) und Somatostatin (Proteine im Magen) stabilisieren das Membranpotential der Muskelzellen in der Wand der Gallenblase; dadurch kann sie sich passiv füllen. Andere Faktoren regen Kontraktion und damit Entleerung der Gallenblase an (Cholerese, 2-6 Kontraktionen pro Minute, Maximaldruck ~4 kPa): CCK (Fette im Duodenum), parasympathischer Einfluss (muskarinerg). CCK wirkt choleretisch und widerstandssenkend (relaxiert den m. sphincter Oddi)
 
      Der primäre Gallenfarbstoff Bilirubin entsteht aus dem Abbau von Hämoglobin (Häm Biliverdin Bilirubin) aus Erythrozyten (~80%) und anderen Quellen, wie hepatischen Enzymsystemen (200-300 mg/d). Bilirubin wird im Blut großteils (>80%) unkonjugiert, proteingebunden transportiert ("indirektes" Bilirubin). Leberzellen konjugieren das Bilirubin (UDP-Glukuronyltransferase) und geben es wieder ab ("direktes", konjugiertes, nicht-albumingebundenes Bilirubin: <20%). Normalerweise beträgt dieser Anteil weniger als 20% des Gesamt-Bilirubins im Blutserum. Zum Großteil wird es mit der Galle ausgeschieden (Fäzes: Urobilinogen, Bilirubinglukuronid, Sterkobilinogen, Sterkobilin), zu einem geringen Teil mit dem Harn ( Urobilinogen Urobilin)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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