Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Gallensekret: Sekretion, Transport, Funktion
© H. Hinghofer-Szalkay

Bilirubin: bilis = Galle, ruber = rot
ductus choledochus: ductus = Leitung (ductare = führen),
χολή = Galle, δοχοι = folgen
Cholekinetikum:
χολή = Galle, κκίνἔω = antreiben, bewegen
Choleretikum: Cholerese = Gallenfluss (χολή = Galle, ῥεῖ = fließen)
Cholezystokinin: χολή = Galle, κύστις = Blase, κίνἔω = antreiben, bewegen
Heister'scher Klappe: Lorenz Heister
Ikterus: ἴκτερος = Goldamsel
papilla Vateri: Abraham Vater
sphincter Oddi: Ruggero Oddi
Sterkobilin: stercus = Kot,
bilis = Galle

Die von der Leber sezernierte Gallenflüssigkeit ("Lebergalle") liefert gallensaure Salze für die Fettverdauung (emulgierende Wirkung) und entfernt durch Konjugation wasserlöslich gemachte Stoffe, z.B. Gallenfarbstoffe (Bilirubin aus dem Abbau des Hämoglobins).

Die Gallenblase kann bis zu ~50 ml Volumen fassen. Durchschnittlich 80% des Gallensekrets stammt aus Hepatozyten (kanalikulär). Dieser Gallenfluss hat einen basalen Anteil, kann sich durch (parasympathische) Anregung erhöhen. 20% des Gallensekrets stammt aus Zellen der Gallengänge (duktulär). Durch Rückresorption von Flüssigkeit aus der Gallenblase kann die Konzentration der Gallensäuren bis 10-fach konzentriert werden ("Blasengalle").

Der hydrostatische Druck im Gallengangsystem beträgt etwa 10 mmHg. Die Füllung der Gallenblase (Speicherung) wird durch pankreatisches Polypeptid (PP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Somatostatin begünstigt (Relaxation der Gallenblasenwand), die Kontraktion (Entleerung) durch Cholezystokinin und parasympathische Anregung.

Lebergalle: Bildung und Zusammensetzung Steuerung der Gallenblase, Blasengalle Enterohepatischer Kreislauf Bilirubin

Core messages
 
Galle ist eine Flüssigkeit, die von Hepatozyten gebildet, von Gallengängen bzw. der Gallenblase modifiziert und in das Duodenum sezerniert wird. Sie stellt einen Pfad zur Ausscheidung verschiedener Substanzen dar und enthält Gallensäuren, die für die Fettresorption erforderlich sind.
 
Gallensekretion
 
Die Leber eines erwachsenen Menschen hat Gallenkapillaren und -kanäle von mehr als 2 km Gesamtlänge, einem Volumen von etwa 20 ml und einer Oberfläche von (makrospkopisch) ~400 cm2. Mikrovilli vergrößert diese Fläche nochmals um das 5-6-fache, also auf ≥2000 cm2 - was dem Stoffaustausch zugute kommt. Die Wand der Gallenkapillaren wird durch die apikalen Membranen gegenüberliegender Hepatozyten gebildet; deren basolateralen Membranen begrenzen den Disse-Raum, der bis zu den Endothelzellen der Lebersinudoide (und damit zum Blutstrom) reicht.

Die Galle wird teils über die Gallenblase gespeichert und ihre Konzentration vor allem an Gallensäuren erhöht, und bei Bedarf über ein Gangsystem kontrolliert in das Duodenum geleitet (>Abbildung):
 

>Abbildung: Gallengangsystem
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Einander gegenüber liegende Hepatozyten bilden mittels rinnenförmiger Einsenkungen Gallenkapillaren (canals of Hering, intrahepatic bile ductules), die etwa 1 µm Durchmesser haben und seitlich mittels tight junctions und Desmosomen gegen den Extrazellulärraum abgedichtet sind.
 
Die canaliculi setzen sich im Leberläppchen als Gallengänge (perilobular bile ducts) fort, deren Wand durch eigene Epithelzellen aufgebaut ist und die in interlobuläre Gallengänge münden. Diese
Gallengänge (interlobular bile ducts) bilden ein dicht anastomosierendes Netzwerk (das Äste der Pfortader umgibt) und sammeln sich in einem rechten und einem linken ductus hepaticus. Diese konfluieren zu einem ductus hepaticus communis (common hepatic tract), der sich wiederum sich mit dem Blasengang (ductus cysticus) zum etwa 7 cm langen Gallengang (ductus choledochus, common bile tract, Durchmesser 0,5-1,5 cm) vereinigt. Dieser mündet schließlich an der papilla Vateri in den Zwölffingerdarm, wo ein glattmuskulärer Ringmuskel (sphincter Oddi ) den Zufluss von Galle und Pankreassekret in das Duodenum kontrolliert. CCK kontrahiert die Gallenblase und relaxiert den Sphincter, dieses Muster erlaubt den Zufluss von Galle in den Darm


Das Gallensekret, das von den Leberzellen produziert wird - bei erwachsenen Personen 700 (500-1000) ml pro Tag (Lebergalle, Nativgalle , A-Galle, gelbe Galle) - dient der Ausscheidung verschiedener (durch Konjugation wasserlöslich gemachter) Stoffe sowie von gallensauren Salzen (Erleichterung der Fettemulsion - Fettverdauung), welche die Leber aus Cholesterin bildet.

Die Synthese der Gallensäuren bzw. deren Salze - beim Menschen so gut wie ausschließlich Cholsäure und Chenodesoxycholsäure ("primäre Gallensäuren") - hängt von der Menge aus dem Darm rückresorbierter Gallensäuren ab: Je mehr aus dem enterohepatischen Kreislauf zur Leber zurückfluten, desto weniger synthetisiert die Leber neu. Rückresorbierte Gallensäuren hemmen in der Leber 7α-Hydroxylase, das syntheselimitierende Enzym für die Bildung von Gallensäuren aus Cholesterin (negative Rückkopplung).

Hepatozyten wandeln Cholesterin in primäre Gallensauren (Cholsäure und Chenodesoxycholsärue) um und sezernieren sie in den  Darm; im distalen Ileum und im Dickdarm werden sie bakteriell zu sekundären Gallensäuren (Desoxycholsäure, Lithocholsäure) dehydroxyliert. Sie können anschließend resorbiert, zur Leber retourniert und konjugiert werden (<Abbildung):
 

<Abbildung: Synthese der Gallensäuren
Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Hepatozyten bilden aus Cholesterin die primären Gallensäuren  Cholsäure und Desoxycholsäure und sezernieren diese in die Galle. Im Darm wirken sie emulgierend und unterstützen die Fettverdauung. Anschließend wird der Großteil im distalen Ileum (aktiv und passiv) resorbiert (enterohepatischer Kreislauf).
 
Ein kleiner Anteil wird nicht resorbiert, sondern gelangt in den Dickdarm und wird dort bakteriell modifiziert: Dekonjugation und Dehydroxylation ergeben sekundäre Gallensäuren (Desoxycholsäure und Lithocholsäure), die teils resorbiert, teils mit dem Stuhl ausgeschieden werden


Der enterohepatische Kreislauf der Gallensäuren wird über mechanische und chemische Vektoren angetrieben:
Mechanisch über die Kontraktionen der Gallenblase (Transport bis zum sphincter Oddi) sowie die Peristaltik des Dünndarms (Transport bis zum terminalen Ileum)
Chemisch über energieverbrauchenden Transport im terminalen Ileum (Resorption aus dem Darm) sowie in den Hepatozyten (Aufnahme aus den Sinusoiden).

Die Sekretion der Gallensäuren ist die treibende Kraft für die Bildung von Gallensekret. Je mehr Gallensäuren sezerniert werden, umso höher ist auch die Ausscheidung von Cholesterin und Phospholipiden (vor allem Lezithin).


Lebergalle ist eine plasmaisotone Flüssigkeit, sie enthält >90% Wasser und Elektrolyte, mehr oder weniger in Blutplasma-ähnlicher Konzentration, sowie organische Inhaltsstoffe, insgesamt auf bis zu fast 20 g/l angereichert:
   
 
Lebergalle (A-Galle, Farbe: gelb)
Werte nach verschiedenen Quellen kompiliert
 
Na+
~150 mM
Gallensalze (Cholat)
25 mM
K+ ~4,5 mM
Phospholipide
(z.B. Lezithin)
bis ~8 g/l
Ca++ ~4 mM
Cholesterin
~4 mM
(110 mg/dl)
Cl-
80-100 mM
Bilirubin
~1 mM
(100 mg/dl)
pH
7,4 ± 0,6
Enzyme, Hormone, Medikamente... Spuren
 
Die Aufnahme der rückresorbierten Gallensäuren in Hepatozyten erfolgt vorwiegend über einen natriumabhängigen Cotransporter (NTCP, >Abbildung).
 

>Abbildung: Sekretion von Gallensäuren und gallensauren Salzen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Gallensäuren können von der Leberzelle in verschiedener Form aufgenommen werden (aus dem Sinus bzw. Disse-Raum über die basolaterale Membran, oben): Unkonjugiert als Salz (BA-), als neutrale Säure mit einem Proton (H.BA) oder als Salz, das mit Taurin oder Glycin (Z) konjugiert ist (BA-Z-).
  
Einige Gallensäuren sind mit Sulfat oder Glucuronat konjugiert (Y-).

BSEP: Bile salt export pump, MRP: Multidrug resistance-associated protein, NTCP: Na-taurocholate cotransporting polypeptides, OATP = Organic anion transport protein


Dieser hat gegenüber konjugierten Gallensäuren eine besonders hohe Affinität (Konjugation erhöht die Wasserlöslichkeit - mit Taurin stärker als mit Glycin). NTCP transportieren auch nichtkonjugierte Gallensäuren, die allerdings zur Hälfte über passive (nicht-ionische) Diffusion in die Leberzelle gelangen.

Gallensäuren gelangen weiters über OATPs (Organic anion transport proteins) - natriumunabhängig - in Hepatozyten
, wie auch Bilirubin, fettsösliche Hormone, Eikosanoide und zahlreiche Medikamente / Xenobiotika.

Produktionsorte
:
Der Gallefluss (Cholerese) beruht auf der Sekretion von Leberzellen (kanalikulär) und Zellen in den hepatischen Gallengängen (duktulär). Im Durchschnitt kommt Lebergalle zu 80% aus Hepatozyten (kanalikulär), zu 20% stammt sie aus Gallengangsepithelien (duktulär).

Gallebildung erfolgt in drei Schritten:
 
(1) Sekretion durch Hepatozyten in das Lumen der Gallenkapillaren (kanalikulärer Anteil). Diese erfolgt für gelöste (organische und anorganische) Stoffe aktiv (energieverbrauchend), Wasser folgt passiv - para- und transzellulär - nach (Osmose), das Sekret ist isoosmotisch
 
(2) Transport und duktuläre Modifikation durch intra- und extrahepatische Gallengänge (so entstehen etwa 900 ml/d bicarbonatreiche Lebergalle)
 
(3) Etwa die Hälfte der Lebergalle unterliegt interdigestiver Eindickung in der Gallenblase, wobei es zu einer bis zu 20-fachen Konzentrierung der Gallensäuren kommen kann. Ca. 500 ml/d "Mischgalle" (Lebergalle plus Blasengalle) erreichen postprandial über den ductus choledochus das Duodenum.
 

<Abbildung: Komponenten der Cholerese
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003

Der Gallefluss besteht aus drei Komponenten: Basale (von der Bildung von Gallensäuren unabhängige) hepatischer Beitrag (gelb); Sekretionsbeitrag der Gallengänge (rosa); und eine von der Ausscheidung von Gallensäuren abhängige hepatische Komponente (blau). Erstere beide Komponenten liefern konstanten Gallenfluss, die gallensäureabhängige ist variabel.

Als typisch für normale Verdauungsvorgänge kann gelten, dass ~20-30% des primären Sekrets Lebergalle aus intrahepatischen Gallengängen stammt ("duktulär"), der größere Anteil aus Hepatozyten: ~40% basal (gallensäure-unabhängig) und ~30-40% durch den Gallensäurefluss (osmotisch) angeregt



Gallensekret aus Leberzellen
  
Das Sekret der Hepatozyten (kanalikuläre Komponente) besteht aus einem konstanten und einem variablen Anteil:

     Der konstante (gallensäureunabhängige, basale) Anteil (gelb in der <Abbildung) wird durch die Sekretion kleiner organischer Moleküle angetrieben
 
     Die variable Komponente des Sekretflusses steigt mit der Sekretion von Gallensäuren linear an (gallensäureabhängig, blau in der <Abbildung). Leberzellen bilden aus Cholesterin "primäre" Gallensäuren (Cholsäure, Desoxycholsäure); sekundäre Gallenäuren entstehen im Darm (distales Ileum, Colon) durch bakterielle Dehydroxylierung, werden rückresorbiert und können konjugiert werden (<Abbildung oben: "Synthese der Gallensäuren").

Konstanter und gallensäureabhängiger Anteil der kanalikulären Cholerese sind bei normaler Verdauung etwa gleich groß.
Das Primärsekret ist plasmaisoton (osmotisch bedingtes Nachströmen von Wasser und Natrium). Gallensäuren sind die mengenmäßig führende Komponente des Gallensekrets (~50% aller gelösten Bestandteile):

  
  Frisch synthetisierte primäre (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure) bzw. deren Salze, sowie
 
     über den enterohepatischen Kreislauf rezirkulierte, durch bakterielle Dehydroxylierung eines Teils der primären Gallensäuren entstandene sekundäre Gallensäuren (Desoxycholsäure, Lithocholsäure) bzw. deren Salze

werden von Hepatozyten aufgenommen, mit den Aminosäuren Taurin oder Glyzin konjugiert (wasserlöslich gemacht: Taurocholat, Glykocholat) und primär-aktiv (ATP-Verbrauch) sezerniert. Das Mengenverhältnis der sezernierten Gallensäuren beträgt etwa:

 Cholsäure : Chenodesoxycholsäure : Desoxycholsäure :  wie 4:2:1:Spuren.
 
Die Leber sezerniert aktiv Gallensäuren (negativ geladen) in die Gallenkanalikuli, Kationen wandern mit (elektrischer Gradient), Wasser aus osmotischen Gründen ebenfalls.

Cholsäure ist mit seinen drei OH-Gruppen ist am besten wasserlöslich;  (eine OH-Gruppe) am geringsten. Konjugierte Gallensäuren liegen im Duodenum als (hauptsächlich Natrium-) Salze vor (gallensaure Salze). Diese haben eine hydrophile (polare: mit OH- und Carboxylgruppen) und eine hydrophobe (nonpolare) Seite.

Bei einer kritischen mizellaren Konzentration lagern sich diese amphipathischen Moleküle zu Mizellen zusammen: Hydrophobe Teile lagern sich aneinander, hydrophile interagieren mit Wassermolekülen.

Mengenmäßig an zweiter Stelle der gelösten Komponenten in der Gallenflüssigkeit stehen Phospholipide, vor allem Lezithin. Nur unter der Wirkung von gallensauren Salzen lagern sie sich in Mizellen ein (1 M gallensaure Salze können 2 M Lezithin lösen). Diese Kombination wiederum kann andere Lipide besser emulgieren als gallensaure Salze alleine.

An dritter Stelle (konzentrationsmäßig) steht Cholesterin, es macht ~4% der gelösten Bestandteile der Galle aus und stellt "überschüssiges" Cholesterin dar, das aus dem Körper entfernt werden soll. Es findet sich im Zentrum der Mizellen.

2% der gelösten Komponenten sind Gallenfarbstoffe, vor allem Bilirubin.

Sekretion von Makromolekülen: Hepatozyten können große Moleküle (insbesondere Proteine) in die Gallenflüssigkeit sezernieren. Dazu nehmen sie diese über die basolaterale Membran aus der Blutbahn auf - durch Invagination von Membranmaterial (fluid-phase endocytosis), unspezifische Bindung an die Membran (adsorptive endocytosis) und vor allem über Rezeptoren
, die recycelt werden (receptor-mediated endocytosis) -, transportieren sie durch die Zelle und exozytieren sie an der apikalen Membran.

Transport von Wasser: Für den transzellulären Durchtritt von Wasser verfügt die apikale (gallenseitige) Membran der Hepatozyten über Aquaporin 8-Kanäle (AQP8), die im "Ruhezustand" in Vesikeln gespeichert vorliegen und bei Bedarf durch cAMP in die apikale Membran "beordert" werden. In der basolateralen (sinusoidalen) finden sich (exklusiv) Aquaporin 9-Kanäle (AQP9), die auch für die Passage neutraler Stoffe wie Purine / Pyrimidine, Glycerin oder Harnstoff zur Verfügung stehen.
 
Gallensekret aus Gallengängen
 
Das Sekret der Cholangiozyten (>Abbildung) liefert eine konstante Flussrate (duktuläre Produktion) - bei physiologischem Verdauungsablauf ~30% der Gesamtproduktion an Lebergalle. Die Gallenblase speichert und konzentriert Gallenflüssigkeit und pumpt sie während des Verdauungsvorgangs in den Dünndarm.


>Abbildung: Funktion und Steuerung eines Cholangiozyten (=Gallengangs-Epithelzelle)
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003

Sekretin, Glucagon, VIP sowie GRP (nicht gezeigt) steigern die Konzentration von cAMP und fördern die Sekretion, Somatostatin hemmt sie.
 
Bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose) liegt eine Fehlfunktion von Chloridkanälen (CFTR: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) vor, was zu duktulärer Mangelsekretion und Sekreteindickung führt.
 
Wasser bewegt sich parazellulär (Natrium wandert mit) und transzellulär Richtung Gallenkanälchen. Cholangiozyten verfügen über sechs verschiedene Aquaporine, AE2 - einen apikalen Cl/HCO3-Austauscher (Bikarbonat wird sezerniert) - und Chloridkanäle (Chlorid wird apikal sezerniert und recycelt). Diese Transporter können intrazellulär in Vesikeln gespeichert und bei Bedarf in die Außenmembran verlagert werden.
 
Cholangiozyten können bei Bedarf auch Wasser und Elektrolyte aus der Gallenflüssigkeit resorbieren.
 
  CA: Carboanhydrase ist für die rasche Umwandlung zwischen CO2 und Bicarbonat nötig


Hormonelle Steuerung: Ein komplexes hormonelles Netzwerk steuert die Sekretionstätigkeit der Hepatozyten sowie der Cholangiozyten, vorwiegend über cAMP. Zu diesen physiologischen Faktoren zählen Sekretin, Glucagon, VIP und GRP.

Sekretinrezeptoren finden sich in der basolateralen Membran der Cholangiozyten. Sekretin regt die Wanderung von Bicarbonat in das Gallesekret an; dadurch steigt hier die Bicarbonatkonzentration (bis auf ~75 mM), der pH-Wert und die Flüssigkeitsmenge (sekretinabhängige Gallenproduktion). 
 

Sekretin regt die Bildung bicarbonatreichen Gallesekrets an
  
Ähnlich wirken Glucagon und VIP. Somatostatin senkt den cAMP-Spiegel und reduziert den Gallenfluss.
 
Anregung der Gallensekretion: Physiologisch wird die Gallenproduktion durch parasympathisch-muskarinerge Aktivität gefördert. Wirkstoffe, welche den Gallenfluss (kanalikulär) anregen, nennt man Choleretika
(Anwendung zum Weitertransport von Gallengrieß).

    Cholekinetika sind Stoffe, welche die Entleerung der Gallenblase fördern; Spasmolytika können den Effekt unterstützen (Senkung des Abflusswiderstandes). Der wichtigste physiologische Anreger der Gallenblasenmotorik ist Cholezystokinin (CCK), das seinen Namen dieser Wirkung verdankt (chole = Galle, cysto = Blase, kinein = bewegen).

CCK relaxiert gleichzeitig den Tonus des m. sphincter Oddi, der normalerweise mit einem Druck von 5-10 mmHg den Zugang zum Duodenum verschließt, mehrmals pro Minute Phasen der Peristaltik aufweist und gegen Reflux aus dem Darm abdichtet. Damit steigt einerseits das Druckgefälle, andererseits sinkt der Strömungswiderstand.

 
 
Gallenflüssigkeit unterstützt die Fettverdauung und hemmt weitere Produktion von CCK in den I-Zellen des Duodenums (negative Rückkopplung). Im Ileum angekommen, regen Gallensäuren über
spezielle (Farnesoid-) Rezeptoren (FXR) die Bildung von FGF19 an, das zur Wand der Gallenblase gelangt und diese relaxiert, sodass die Aufnahme frischer Lebergalle erleichtert wird.
   
Steuerung der Gallenblase, Blasengalle
 
Die Wand der Gallenblase ist nur wenige mm dick. Etwa die Hälfte des Gallensekrets gelangt - durch den "Betriebsdruck" von ~10 mmHg im Gallengangsystem - in die Gallenblase (Fassungsvermögen 30-50 ml) und wird in ihrer Zusammensetzung modifiziert

Epithelzellen der
Gallenblasenwand ermöglichen mittels Na+-H+- und Cl--HCO3--Austausch (luminale Membran), Na+-K+-ATPase und K+- / Cl--Kanälen (basolaterale Membran) sowie Wasserpermeasen an beiden Membranteilen die Resorption von Wasser und Kochsalz aus dem Lumen ins Blut. Die Chloridkonzentration sinkt so sehr ab, dass sie (trotz Eindickung des Sekrets) niedriger liegt als in der Lebergalle. Nicht resorbierte Bestandteile der Gallenflüssigkeit reichern sich hingegen in der Gallenbase an.
 
Die Chloridkonzentration ist in der Blasengalle niedriger als in der Lebergalle
 
Zurück bleiben 20-50 ml Blasengalle (B-Galle, grün-braune Galle) pro Tag. Deren Zusammensetzung hängt vom Grad der Konzentrierung ab. Im Vergleich zur Lebergalle sind besonders konzentriert: Phospholipide wie Lezithin (Faktor 10:1), Gallenfarbstoffe (5:1 - "grün-braun"!), Calciumionen (4,4:1) und Gallensäuren (4:1); es folgen Cholesterin (2,5:1) und Kaliumionen (3:1).
 
Als Durchschnittswerte für die Blasengalle können gelten (Auszug):
 
 
Blasengalle
(B-Galle, Farbe: grün-braun)
Werte nach verschiedenen Quellen kompiliert
 
Na+ 200-300 mM Gallensalze ~300 mM
K+ 10-15 mM Phospholipide (z.B. Lezithin) >30 g/l
Ca++ 10-20 mM Cholesterin ~20 mM
(600 mg/dl)
Cl-
~5 mM Bilirubin ~10 mM
(1000 mg/dl)
pH
6,5 ± 0,9
Enzyme, Hormone, Medikamente... Spuren
   
Die meisten Bestandteile liegen im Vergleich zur Lebergalle in höherer Konzentration vor - mit Ausnahme von Chlorid, das teilweise durch Bicarbonat ersetzt ist  (Tabelle "Lebergalle" s. oben).

Die Epithelzellen der Gallenblasenwand sezernieren Schleim (Mucin), der ein polymeres Gel bildet und dihre apikale Membran vor potentiell schädigender Wirkung der Gallensäuren schützt.

Die Sekretion von H+ senkt den pH-Wert in der Galle und erhöht die Löslichkeit von Calciumsalzen, was der Gallensteinbildung vorbeugt. ("Pigmentsteine" enthalten neben Carbonat auch Phosphat, Bilirubinat, Fettsäuren; Ansäuerung erhöht die Löslichkeit all dieser Komponenten.)
  

<Abbildung: Isotone Flüssigkeitsresorption durch das Gellenblasenepithel
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003

Die Epithelzellen der Gallenblase resorbieren isoton Kochsalz: Apikal erfolgt parallel ein Na/H- (Ansäuerung des Lumens) und ein Cl/Bicarbonat-Austausch, basolateral wirken Na/K-Pumpe und Chloridpermease.
 
Wasser wird sowohl transzellulär als auch parazellulär in das interstitielle Kopartiment (rück-) resorbiert, dem durch Ionenresorption entstandenen osmotischen Gradienten folgend


Rückresorption von Flüssigkeit aus der Gallenblase (<Abbildung): Auch die Epithelzellen in der Wand der Gallenblase sind gegeneinander mit tight junctions abgedichtet, gelöste Stoffe können parazellulär nur schwer passieren.
An der apikalen (gallenseitigen) Membran werden Natriumionen mittels eines Natrium-Wasserstoffionen-Exchanger (NHE) elektroneutral gegen H+, und Chlorid gegen Bicarbonat mittels Cl-/HCO3--Exchanger getauscht (der luminale pH-Wert sinkt, weil ersterer Mechanismus etwas rascher arbeitet). Die apikale Membran enthält Aquaporin-8.

Die basolaterale (blutseitige, sinusoidale) Membran verfügt über besonders zahlreiche Na-K-ATPasen (transportieren 3 Na+ gegen 2 K+), Kalium- und Chloridkanäle sowie Aquaporin-1, das auch in der apikalen Membran vorkommt (>Abbildung).

Die basolaterale Ansammlung von Ionen veranlasst Wassermoleküle, vermehrt in den Interzellularspalt zu diffundieren (Osmose). Dies erhöht hier wiederum den hydrostatischen Druck, und Wasser wird durch die Basalmembran Richtung Blutgefäße gedrückt. Kapillaren unter der Basalmembran befördern schließlich die mittlerweile wieder isotone Flüssigkeit mit dem Blut aus der Wand der Gallenblase.


Wegen der hohen Transportrate dient die Gallenblase als Modell zum Studium des Wasser- und Elektrolyttransports über epitheliale Oberflächen.
  
Die Rückresorption von Wasser und Elektrolyten steht unter hormoneller Kontrolle: Sie wird durch VIP (aus Neuronen der Gallenblasenwand) und Serotonin gehemmt (die Freisetzung von VIP kann über Aktivierung α-adrenerger Rezeptoren gehemmt werden, dadurch steigt die Resorption von Flüssigkeit).

Der Hals der Gallenblase verfügt
über keinen Sphincter im klassischen Sinne, sondern hat am Anfangsteil des Blasenganges eine spiralförmige Auffaltung der Schleimheit, die Heister'sche Klappe , welche den Zustrom in die, und Abstrom aus der Gallenblase vom / in den ductus cysticus reguliert. Durch diesen Verschlussmechanismus wird z.B. ein Austreten von Gallenflüssigkeit bei Druckerhöhung im Bauchraum verhindert.

Blasengalle kann unter Lokalanästhesie (sonografisch überwacht) mittels Feinnadelpunktion der Gallenblase gewonnen werden.

Durch leichte Ansäuerung der Blasengalle (pH <7,3, bessere Ca++-Löslichkeit) und die ebenfalls hohe Konzentration emulgierender Stoffe (gallensaure Salze 50-200 mM, Phospholipide 20-30 mM) kann Kristallisation verhindert werden (mehr über gallensaure Salze s. dort).
 
Fassungsvermögen: Die Gallenblase des Erwachsenen kann bis zu 50 ml Flüssigkeit halten. Es gibt Faktoren, welche die Füllung begünstigen (Relaxation), während andere die Kontraktion und damit Entleerung der Gallenblase anregen (Cholerese):

       Füllung (Relaxation): Pankreatisches Polypeptid (PP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Somatostatin stabilisieren das Membranpotential der Muskelzellen in der Wand der Gallenblase; dadurch kann sie sich passiv füllen. Die Sekretion dieser Hormone wird im Zug der Verdauungstätigkeit angeregt: PP bei Anwesenheit von Peptiden im Darm, VIP durch fettreiche Nahrung, und Somatostatin durch Gastrin und hohe Proteinkonzentration im Magen. FGF19 entspannt die Wand der Gallenblase (vgl. oben).

       Kontraktion (Cholerese): Fettreiche Nahrung im Duodenum löst aber dann - innerhalb von ~2 Minuten - Gallenblasenkontraktion aus, vermittelt durch Cholezystokinin . Auch der Parasympathikus regt die Kontraktion (muskarinerg) an. 2-6 Kontraktionen werden pro Minute in der glatten Muskulatur der Blasenwand ausgelöst; der maximale Druck in der Gallenblase beträgt 25-30 mmHg (~4 kPa). Der Druck überwindet den Strömungswiderstand des ductus cysticus und des 3-10 cm langen ductus choledochus , mit ihrem Außendurchmesser von nur ~2 mm.
 
Enterohepatische Zirkulation
 
Gallensäurepool: Gallensäuren unterliegen zum Großteil dem enterohepatischen Kreislauf, auf diese Weise werden sie bis zu 10-mal (oder: zu 95%)  täglich rückresorbiert (15-30 g/d) und erneut ausgeschieden. Rückresorption findet zwar passiv (ionisch und nicht-ionisch) entlang des gesamten Darms statt, aber vergleichsweise geringgradig.

Erst im terminalen Ileum erfolgt aktive Rückresorption der Gallensäuren, vorwiegend in konjugierter Form, an der apikalen Membran verknüpft mit der Aufnahme von Natriumionen mittels
ASBT (apical Na/bile-salt transporter), an der basolateralen Membran mittels OST (organic solute transporter) α und β (folgende >Abbildung).

So bleiben die Gallensäuren im Dünndarm weitgehend konzentriert und für die Fettverdauung aktiv.


Der Gallensäurepool eines Menschen beträgt 2 bis 5 Gramm; mit dem Stuhl ausgeschieden werden nur 0,5-1,0 g/d (diese Menge muss neu synthetisiert werden; maximale Synthesekapazität der Leber: 3-5 g/d).
 

Der Gallensäurepool rezirkuliert mehrmals täglich. Neusynthese reicht nicht aus, um eine blockierte Rückresorption der Gallensäuren zu kompensieren
 

>Abbildung: Gallensäuren - Pool und enterohepatisches Recycling
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021


Die von der Leber sezernierten Gallensäuren sind konjugiert, d.h. an Glycin oder Taurin gebunden (BA-Z-). Sie werden in den Pfortaderkreislauf resorbiert und gelangen zur Leber zurück (enteropehaptischer Kreislauf), so wie auch einige unkonjugierte sowie sekundäre Gallensäuren.
 
Der Körper enthält einen Gallensäurepool von 3 bis 5 Gramm, vor allem im enterohepatischen Kreislauf. Dieser rezirkuliert mehrfach: Die Leber scheidet 20-30 g/d in den Darm aus, ~0,6 g/d werden mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest resorbiert, mit der Pfortader zur Leber gebracht und wiederverwertet. Die durchschnittliche hepatische Neubildungsrate für Gallensäuren beträgt 0,6 g/d, die maximale Synthesekapazität 3-5 g/d.
 
Rechts unten: Transportproteine in Enterozyten. Gallensäuren werden apikal mittels Cotransport mit Natrium resorbiert. FXR, ein nukleärer Rezeptor (zu dieser Gruppe gehören u.a. Steroidhormonrezeptoren), regt u.a. den basolateralen Transporter OST (Export von Gallensäuren) an. Es bestehen auch negative Rückkopplungen: FGF 19 hemmt die hepatische Synthese, SHP die apikale Resorption von Gallensäuren

ASBT = apical Na/bile-salt transporter, FGF 19 = fibroblast growth gactor 19, FXR = bile acid receptor, OST = organic solute transporter, SHP = small heterodimer partner


Enterohepatisches Recycling von Gallensäuren: Leberzelle → Gallengänge → Dünndarm → Enterozyt → Pfortader → Lebersinusoide → Leberzelle


Resorption / Sekretion der Gallensalze durch Hepatozyten: Nach ihrer Resorption im Darm und Rückstellung durch den enterohepatischen Kreislauf werden Gallensäuren von Hepatozyten aufgenommen.

     Die basolaterale (sinusoidale) Membran verfügt dazu über ein natriumgekoppeltes Transporterprotein (NTCP: Natrium-taurocholate cotransporting peptide) und natriumunabhängige organische-Anionen-Transporter (OATP: Organic anion transport protein)

     Auf der apikalen (kanalikulären) Seite bewirken mindestens zwei ATP-abhängige Systeme den Export in die Gallenflüssigkeit, genannt BSEP (Bile salt export pump) und MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2) ( s. dort).

Die Kapazität dieser Systeme reicht normalerweise für eine vollständige Sekretion der resorbierten Gallensäuren aus und wird nur selten überschritten.
 
Bilirubin: Bildung und Entsorgung
  
Bilirubin ist der primäre Gallenfarbstoff. Er entsteht aus dem Abbau von Hämoglobin durch Zellen des retikulo-endothelialen Systems - insbesondere in der Milz - aus gealterten Erythrozyten (~80%) sowie (20%) aus anderen Quellen, wie hepatischen Enzymsystemen (P450 etc). Bilirubin ist wasserunlöslich; durch Bindung an Plasmaprotein (vorwiegend Albumin) wird es löslich und transportfähig. Normalerweise liegt Bilirubin im Blut zum Großteil in unkonjugierter ("indirekter") Form vor, also proteingebunden.
 

<Abbildung: Bilirubinausscheidung
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Makrophagen phagozytieren ausgemusterte Erythrozyten und spalten die Hämgruppe zu Bilirubin. Dieses gelangt - an Albumin gebunden - zur Leber, die es mit der Galle ausscheidet.
 
Urobilinogen (farblos) entsteht im terminalen Ileum und Colon, wird zu Stercobilin und dieses mit dem Stuhl ausgeschieden; Oxidation zu Urobilin (gelblich) erfolgt im Harn.

ER = endoplasmatisches Retikulum, MRP2 = Multidrug resistance-associated protein 2, OATP = Organic anion transport protein, UGT = UDP-Glucuronyltransferase


Eine erwachsene Person bildet etwa 200-300 mg Bilirubin pro Tag.Die “Mauserung” roter Blutkörperchen (die nach ~120 Tagen ihre Funktionstüchtigkeit einbüßen) erfolgt vorwiegend in der roten Pulpa der Milz: Phagozyten zerlegen Hämoglobin in

     Eisen (das von Transferrin aufgenommen wird),
 
     Globin (dessen Aminosäuren wiederverwertet werden) und
 
     Häm. Dieses wird - nach Öffnen der Ringverbindung des Hämoglobins zu vier Pyrrolkernen - zu Biliverdin und rasch weiter zu Bilirubin umgewandelt.

Dieses wird von den Makrophagen an die extrazelluläre Flüssigkeit abgegeben und im Kreislauf proteingebunden zur Leber gebracht.
Leberzellen können Bilirubin aufnehmen, mit Glukuronsäure konjugieren und in dieser - nunmehr wasserlöslichen - Form wieder an den Extrazelluläraum abgeben ("direktes", konjugiertes, nicht-albumingebundenes Bilirubin). Normalerweise beträgt dieser Anteil weniger als 20% des Gesamt-Bilirubins im Blutserum.

Das zur Löslichmachung benötigte Enzym heisst UDP-Glukuronyltransferase (UDP-GT), seine bilirubinspezifische Form überträgt Glukuronsäure auf Bilirubin.

UDP-GT-Mangel führt zu
Hyperbilirubinämie (leichte Form: Mb. Meulengracht, schwere Form: Crigler-Najjar-Syndrom).

"Direktes" und "indirektes" Bilirubin: An Plasmaeiweiß gebunden ist Bilirubin löslich (und wird in dieser Form zur Leber transportiert), aber dem direkten klinisch-chemischen Nachweis entzogen (deshalb "indirektes Bilirubin"). "Direkt" ist Bilirubin in nicht proteingebundener Form.

Im Blutplasma finden sich normalerweise 4-18 mM/l Bilirubin, der Großteil davon (>80%) ist "indirekt", d.h. an Albumin gebunden (und noch nicht glukuroniert, d.h. unkonjugiert):
 
   Bilirubin (Serum, Plasma)
Gesamt: 3,4-18,8 µM/l (0,2-1,1 mg/dl)

Unkonjugiert ("indirekt", proteingebunden): 3,4-13,7 µM/l (0,2-0,8 mg/dl)
Konjugiert ("direkt"): 0,5-5,1 µM/l (0-0,3 mg/dl)

        Zum Bilirubinspiegel bei Neugeborenen / Kindern s. dort
 
Leberzellen nehmen in das Blut abgegebenes (albumingebundenes, d.h. indirektes) Bilirubin innerhalb weniger Stunden auf, wobei mehrere Transportmechanismen wirksam sind:

    elektrogene Bilirubintranslokase

    mittels Austausch gegen Chloiridionen (ohne Natrium; organischer Anionentransporter OATP-1)

    elektroneutraler Transport

Anschließend wird Bilirubin von den Hepatozyten durch Konjugation wasserlöslich gemacht:

    80% mit Glukuronat

    10% mit Sulfat

    10% mit anderen Begleitstoffen

und bringen es

    mittels aktiven Transports in die Galle: Der organische Aniontransporter MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2 - ein Mitglied der ATP-binding cassette-Familie) tut dies unter ATP-Verbrauch

So gelangt Bilirubin in den Dünndarm, von wo es kaum rückgewonnen wird. A
us einem Teil des Bilirubins entstehen verschiedene Produkte; <20% werden wieder resorbiert, der Leber zugeführt und erneut ausgeschieden (enterohepatischer Kreislauf). Ein kleiner Teil gelangt über das Blut (“direktes Bilirubin”) zu den Nieren, wo es als Urobilin und Urobilinogen im Harn ausgeschieden wird (normalerweise ~1 mg/d, höchstens 4 mg/d).
 


>Abbildung: Bilirubinstoffwechsel
Modifiziert nach einer Vorlage bei slideplayer.com

Produktion: Phagozyten gewinnen in der Milz aus Hämoglobin Häm, Eisen und Aminosäuren (pro Tag fallen etwa 6 g freies Hämoglobin an, das im Plasma transportiert wird).
 

Häm wird über Biliverdin zunächst zu unkonjugiertem Bilirubin. Dieses wird durch Plasmaeiweiß transportiert (“indirektes" Bilirubin).

Konjugation: Leberzellen nehmen dieses auf und konjugieren es mit Glukuronsäure - damit wird es wasserlöslich ...

Elimination: ...und scheiden es in die Galle aus.
1/5 davon wird wieder resorbiert, ein kleiner Teil gelangt (als “direktes Bilirubin”) zu den Nieren, wo es als Urobilinogen und - durch Oxidation daraus entstandenes - Urobilin ausgeschieden wird (täglich ~2 mg - Gelbfärbung des Harns).

Der Hauptteil der Gallenfarbstoffe (
~200 mg/d) wird mit den Fäzes als Urobilinogen, Bilirubinglukuronid, Sterkobilinogen und Sterkobilin ausgeschieden (Braunfärbung des Stuhls)



Der Hauptteil der Gallenfarbstoffe wird - über Zwischenprodukte (Mesobilirubin, Urobilinogen, Sterkobilinogen) - in Sterkobiline
übergeführt und mit dem Stuhl ausgeschieden (40-280 mg/d). Am Bilirubinabbau im Darm ist die Darmflora beteiligt.
 






  Mukoviszidose (=zystische Fibrose) führt wegen der gestörten Leber- und Gallenwegsfunktion (s. oben) zu Leberzirrhose und Gallensteinen bei erwachsenen Patienten.
 
 
Die hohe Cholesterinkonzentration (10-16 mM) der Blasengalle kann zu Gallensteinbildung führen. Der Anteil der Bevölkerung mit Gallensteinen beträgt bei uns mehr als 10%; meistens (80-90%) handelt es sich um Cholesterinsteine, beim Rest vor allem um Pigmentsteine.

  Steigt der Bilirubinspiegel im Blut (Normalwert: ≤1 mg/dl Plasma), kann Gelbsucht (Ikterus , jaundice) auftreten.
 
Man unterscheidet prä-, intra- und posthepatischen Ikterus, je nachdem ob das Problem vor, in oder nach der Leber liegt.
 
     Übermäßiger Hämoglobinabbau (z.B. Hämolyse) führt zu prähepatischer,
 
     ein Defekt in den Leberzellen (Störung von Transport, Konjugation oder Sekretion von Bilirubin) zu intrahepatischer,
 
     Abflusshindernis in den Gallenwegen (Gallengangsverschluss) zu posthepatischer Form.

  
  Sind die ableitenden Gallenwege verlegt (z.B. durch einen Gallenstein), kann Bilirubin nicht mehr in den Darm übertreten,  es tritt ein posthepatischer Ikterus auf.

Die Ausscheidung von Cholesterin und gallensauren Salzen ist ebenfall behindert.. Verlegung des Gallenabflusses kann eine Gallenkolik verursachen. (Gallensteine
verursachen erst dann Beschwerden, wenn sie zu einer Cholezystitis führen oder den Gallengang verlegen. Dann treten Fettstühle auf (behinderte Fettresorption, weil keine Gallensäuren mehr in den Darm gelangen und dort emulgieren können), der Stuhl verliert seine Farbe (Gallenfarbstoffe fehlen im Darm), und der Harn ist dunkler als sonst (renale Ausscheidung von Gallenfarbstoffen).
 
     Gallenpflichtige Stoffe (Bilirubin, Gallensäuren, Cholesterin) stauen sich zurück, ihre Plasmakonzentration steigt an.
 
     Die Konzentration von Urobilinogen sinkt hingegen im Blutplasma, weil Bilirubin nicht mehr in den Darm gelangt und dem bakteriellen Abbau zu Urobilinogen nicht mehr zugeführt wird. So gelangt auch kein Urobilinogen mehr (via enterohepatischen Kreislauf) in das Blut.
 

 
      Die Leber sezerniert im Schnitt 0,7 l isotone Gallenflüssigkeit pro Tag; Leberzellen produzieren 4/5 (anregbar durch Choleretika: kanalikuläre Sekretion, bestehend aus einem konstanten und einem gallensäureabhängigen Anteil), Gallengangsepithelien 1/5 (duktuläre Sekretion). Natrium und Wasser wandern parazellulär in das Lumen, Chlorid wird apikal sezerniert. Sekretin, Glucagon, VIP, GRP fördern die Sekretion, Somatostatin hemmt sie. Sekretin erhöht die Bicarbonatkonzentration bis auf ~75 mM 
 
      Organische Bestandteile der Galle sind durch Konjugation wasserlöslich gemachte Stoffe sowie gallensaure Salze (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure), die ~50% aller gelösten Bestandteile ausmachen. Rückresorbierte Gallensäuren (auch Desoxycholsäure, ) hemmen die hepatische 7α-Hydroxylase und damit die de-novo-Synthese aus Cholesterin. Cholsäure ist am stärksten,  am geringsten wasserlöslich. Je mehr Gallensäuren sezerniert werden, desto höher ist auch die Ausscheidung von Cholesterin und Phospholipiden. Phospholipide (vor allem Lezithin) lagern sich nur in Anwesenheit gallensaurer Salze in Mizellen ein. Cholesterin (~4% der gelösten Bestandteile) reichert sich im Zentrum der Mizellen an; 2% sind Gallenfarbstoffe, vor allem Bilirubin. Der pH der Blasengalle (bis 7,3) und hohe Konzentration gallensaurer Salze (50-200 mM) und Phospholipide (20-30 mM) erhöhen die Ca++-Löslichkeit und verhindern Kristallisation
 
     Etwa die Hälfte der Lebergalle gelangt in die Gallenblase und wird modifiziert (Na/H- und Cl/Bicarbonat- Austauscher in der luminalen, Na/K-ATPase und K/Cl-Kanäle in der basolateralen Membran, sowie Aquaporine). Die Chloridkonzentration sinkt so sehr ab, dass sie (trotz Eindickung des Sekrets) niedriger liegt als in der Lebergalle (dafür ist Bicarbonat angereichert). Die basolaterale (sinusoidale) Membran verfügt über NTCP und OATP, die apikale (kanalikuläre) über BSEP und MRP2; die Kapazität dieser Systeme wird nur selten überschritten. Besonders konzentriert sind Phospholipide (10-fach), Gallenfarbstoffe (5-fach), Calciumionen und Gallensäuren (~4-fach), Cholesterin (2,5fach). Kalium ist dreimal konzentrierter als im Serum. Gallensäuren werden bis zu 10-mal täglich rückresorbiert (15-30 g/d) und erneut ausgeschieden  
 
      Die Kapazität der Gallenblase beträgt bis zu 50 ml. Es gibt Faktoren, welche die Füllung begünstigen (Relaxation): Pankreatisches Polypeptid, vasoaktives intestinales Peptid und Somatostatin stabilisieren das Membranpotential der Muskelzellen in der Wand der Gallenblase: Pankreatisches Polypeptid (Peptide im Darm), vasoaktives intestinales Peptid (Fette im Darm) und Somatostatin (Proteine im Magen) stabilisieren das Membranpotential der Muskelzellen in der Wand der Gallenblase; dadurch kann sie sich passiv füllen. Andere Faktoren regen Kontraktion und damit Entleerung der Gallenblase an (Cholerese, 2-6 Kontraktionen pro Minute, Maximaldruck ~4 kPa): CCK (Fette im Duodenum), parasympathischer Einfluss (muskarinerg). CCK wirkt choleretisch und widerstandssenkend (relaxiert den m. sphincter Oddi)
 
      Der primäre Gallenfarbstoff Bilirubin entsteht aus dem Abbau von Hämoglobin (Häm Biliverdin Bilirubin) aus Erythrozyten (~80%) und anderen Quellen, wie hepatischen Enzymsystemen (200-300 mg/d). Bilirubin wird im Blut großteils (>80%) unkonjugiert, proteingebunden transportiert ("indirektes" Bilirubin). Leberzellen konjugieren das Bilirubin (UDP-Glukuronyltransferase) und geben es wieder ab ("direktes", konjugiertes, nicht-albumingebundenes Bilirubin: <20%). Normalerweise beträgt dieser Anteil weniger als 20% des Gesamt-Bilirubins im Blutserum. Zum Großteil wird es mit der Galle ausgeschieden (Fäzes: Urobilinogen, Bilirubinglukuronid, Sterkobilinogen, Sterkobilin), zu einem geringen Teil mit dem Harn ( Urobilinogen Urobilin)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.