

Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert

Medizinische
Physiologie der Leberfunktionen

Gallensekret: Sekretion,
Transport, Funktion
© H. Hinghofer-Szalkay
Bilirubin: bilis = Galle, ruber = rot
ductus choledochus: ductus = Leitung (ductare = führen), χολή = Galle, δοχοι = folgen
Cholekinetikum: χολή = Galle, κκίνἔω = antreiben, bewegen
Choleretikum: Cholerese = Gallenfluss (χολή = Galle, ῥεῖ = fließen)
Cholezystokinin: χολή = Galle, κύστις = Blase, κίνἔω = antreiben, bewegen
Heister'scher Klappe: Lorenz Heister
Ikterus: ἴκτερος = Goldamsel
papilla Vateri: Abraham Vater
sphincter Oddi: Ruggero Oddi
Sterkobilin: stercus = Kot,
bilis = Galle
Die
von der Leber sezernierte Gallenflüssigkeit ("Lebergalle") liefert
gallensaure Salze für die Fettverdauung (emulgierende Wirkung) und
entfernt durch Konjugation wasserlöslich gemachte Stoffe, z.B.
Gallenfarbstoffe (Bilirubin aus dem Abbau des Hämoglobins).
Die Gallenblase kann bis zu ~50 ml Volumen fassen. Durchschnittlich 80% des Gallensekrets stammt aus Hepatozyten
(kanalikulär). Dieser Gallenfluss hat einen basalen Anteil, kann sich durch
(parasympathische) Anregung erhöhen. 20% des Gallensekrets stammt aus
Zellen der Gallengänge (duktulär). Durch Rückresorption von Flüssigkeit aus der
Gallenblase kann die Konzentration der Gallensäuren bis 10-fach konzentriert werden ("Blasengalle").
Der hydrostatische Druck im Gallengangsystem
beträgt etwa 10 mmHg.
Die Füllung der Gallenblase (Speicherung) wird durch pankreatisches
Polypeptid (PP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Somatostatin
begünstigt (Relaxation der Gallenblasenwand), die Kontraktion (Entleerung) durch Cholezystokinin und parasympathische Anregung.
|
Die
Leber eines erwachsenen Menschen hat Gallenkapillaren und -kanäle von
mehr als 2 km Gesamtlänge, einem Volumen von etwa 20 ml und einer
Oberfläche von (makrospkopisch) ~400 cm2. Mikrovilli vergrößert diese Fläche nochmals um das 5-6-fache, also auf ≥2000 cm2
- was dem Stoffaustausch zugute kommt. Die Wand der Gallenkapillaren
wird durch die apikalen Membranen gegenüberliegender Hepatozyten
gebildet; deren basolateralen Membranen begrenzen den Disse-Raum, der bis zu den Endothelzellen der Lebersinudoide (und damit zum Blutstrom) reicht.
Die Galle wird teils über die Gallenblase gespeichert und ihre
Konzentration vor allem an Gallensäuren erhöht,
und bei Bedarf über ein Gangsystem kontrolliert in das Duodenum
geleitet (>Abbildung):

>Abbildung: Gallengangsystem
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Einander gegenüber liegende Hepatozyten bilden mittels rinnenförmiger Einsenkungen Gallenkapillaren (canals of Hering, intrahepatic bile ductules),
die etwa 1 µm Durchmesser haben und seitlich mittels tight junctions und Desmosomen gegen den Extrazellulärraum
abgedichtet sind.
Die canaliculi setzen sich im Leberläppchen als
Gallengänge (perilobular bile ducts) fort, deren Wand durch eigene Epithelzellen aufgebaut ist und die in interlobuläre Gallengänge münden. Diese Gallengänge (interlobular bile ducts) bilden
ein dicht anastomosierendes Netzwerk (das Äste der Pfortader umgibt)
und sammeln sich in einem rechten und einem linken ductus hepaticus.
Diese konfluieren zu einem ductus hepaticus communis (common hepatic tract), der sich wiederum sich mit dem Blasengang (ductus cysticus) zum etwa 7 cm langen Gallengang (ductus choledochus, common bile tract, Durchmesser 0,5-1,5 cm) vereinigt. Dieser mündet schließlich an der papilla Vateri
in den Zwölffingerdarm, wo ein
glattmuskulärer Ringmuskel (sphincter Oddi
) den Zufluss von
Galle und Pankreassekret in das Duodenum kontrolliert. CCK kontrahiert die Gallenblase und relaxiert den Sphincter, dieses Muster erlaubt den Zufluss von Galle in den Darm
Das Gallensekret, das von den Leberzellen produziert wird - bei erwachsenen Personen 700 (500-1000) ml pro Tag (Lebergalle,
Nativgalle , A-Galle, gelbe Galle) - dient der
Ausscheidung verschiedener
(durch Konjugation wasserlöslich gemachter) Stoffe sowie von
gallensauren Salzen (Erleichterung der Fettemulsion - Fettverdauung), welche die Leber aus Cholesterin bildet.
Die Synthese der Gallensäuren bzw. deren Salze - beim Menschen so gut wie ausschließlich Cholsäure
und Chenodesoxycholsäure ("primäre Gallensäuren") - hängt von der Menge
aus dem Darm rückresorbierter Gallensäuren ab: Je mehr aus dem
enterohepatischen Kreislauf zur Leber zurückfluten, desto weniger
synthetisiert die Leber neu. Rückresorbierte Gallensäuren hemmen in der Leber 7α-Hydroxylase, das
syntheselimitierende Enzym für die Bildung von Gallensäuren aus
Cholesterin (negative Rückkopplung).
Hepatozyten wandeln Cholesterin in primäre Gallensauren
(Cholsäure und Chenodesoxycholsärue) um und sezernieren sie in
den Darm; im distalen Ileum und im Dickdarm werden sie bakteriell
zu sekundären Gallensäuren
(Desoxycholsäure, Lithocholsäure) dehydroxyliert. Sie können
anschließend resorbiert, zur Leber retourniert und konjugiert werden
(<Abbildung):
<
Abbildung: Synthese der Gallensäuren
Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Hepatozyten
bilden aus Cholesterin die primären Gallensäuren Cholsäure und
Desoxycholsäure und sezernieren diese in die Galle. Im Darm wirken sie
emulgierend und unterstützen die Fettverdauung. Anschließend wird der
Großteil im distalen Ileum (aktiv und passiv) resorbiert
(enterohepatischer Kreislauf).
Ein kleiner Anteil wird nicht resorbiert, sondern gelangt in den
Dickdarm und wird dort bakteriell modifiziert: Dekonjugation und
Dehydroxylation ergeben sekundäre Gallensäuren (Desoxycholsäure und
Lithocholsäure), die teils resorbiert, teils mit dem Stuhl
ausgeschieden werden

Der enterohepatische Kreislauf der Gallensäuren wird über mechanische und chemische Vektoren angetrieben:
Mechanisch
über die Kontraktionen der Gallenblase (Transport bis zum sphincter
Oddi) sowie die Peristaltik des Dünndarms (Transport bis zum terminalen
Ileum)
Chemisch
über energieverbrauchenden Transport im terminalen Ileum (Resorption
aus dem Darm) sowie in den Hepatozyten (Aufnahme aus den Sinusoiden).
Die Sekretion der Gallensäuren ist die treibende Kraft für die Bildung
von Gallensekret. Je mehr Gallensäuren sezerniert werden, umso höher
ist auch die Ausscheidung von Cholesterin und Phospholipiden (vor allem
Lezithin).
Lebergalle ist eine plasmaisotone Flüssigkeit, sie enthält >90% Wasser und Elektrolyte,
mehr oder weniger in Blutplasma-ähnlicher Konzentration, sowie
organische Inhaltsstoffe, insgesamt auf bis zu fast 20 g/l angereichert:
Lebergalle (A-Galle, Farbe: gelb)
Werte nach verschiedenen Quellen kompiliert
|
Na+
|
~150 mM
|
Gallensalze (Cholat)
|
25 mM
|
K+ |
~4,5 mM
|
Phospholipide
(z.B. Lezithin) |
bis ~8 g/l |
Ca++ |
~4 mM
|
Cholesterin
|
~4 mM
(110 mg/dl)
|
Cl-
|
80-100 mM
|
Bilirubin
|
~1 mM
(100 mg/dl)
|
pH
|
7,4 ± 0,6
|
Enzyme, Hormone, Medikamente... |
Spuren
|
Die Aufnahme
der rückresorbierten Gallensäuren in Hepatozyten erfolgt vorwiegend
über einen natriumabhängigen Cotransporter (NTCP, >Abbildung).

>Abbildung: Sekretion von Gallensäuren und gallensauren Salzen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Gallensäuren
können von der Leberzelle in verschiedener Form aufgenommen werden (aus
dem Sinus bzw. Disse-Raum über die basolaterale Membran, oben):
Unkonjugiert als Salz (BA-), als neutrale Säure mit einem Proton (H.BA) oder als Salz, das mit Taurin oder Glycin (Z) konjugiert ist (BA-Z-).
Einige Gallensäuren sind mit Sulfat oder Glucuronat konjugiert (Y-).
BSEP: Bile salt export pump, MRP: Multidrug resistance-associated protein, NTCP: Na-taurocholate cotransporting
polypeptides, OATP = Organic anion transport protein
Dieser hat gegenüber konjugierten Gallensäuren eine besonders hohe
Affinität (Konjugation erhöht die Wasserlöslichkeit - mit Taurin
stärker als mit Glycin). NTCP transportieren auch nichtkonjugierte
Gallensäuren, die allerdings zur Hälfte über passive (nicht-ionische)
Diffusion in die Leberzelle gelangen.
Gallensäuren gelangen weiters über OATPs (Organic anion transport proteins) - natriumunabhängig - in Hepatozyten, wie auch Bilirubin, fettsösliche Hormone, Eikosanoide und zahlreiche Medikamente / Xenobiotika.
Produktionsorte: Der Gallefluss (Cholerese) beruht auf der Sekretion von Leberzellen (kanalikulär) und Zellen in den hepatischen Gallengängen (duktulär). Im Durchschnitt kommt Lebergalle zu 80% aus Hepatozyten (kanalikulär), zu 20% stammt sie aus Gallengangsepithelien (duktulär).
Gallebildung erfolgt in drei Schritten:
(1) Sekretion durch Hepatozyten in das Lumen der Gallenkapillaren (kanalikulärer
Anteil). Diese erfolgt für gelöste (organische und anorganische) Stoffe
aktiv (energieverbrauchend), Wasser folgt passiv - para- und
transzellulär - nach (Osmose), das Sekret ist isoosmotisch
(2) Transport und duktuläre Modifikation durch intra- und extrahepatische Gallengänge (so entstehen etwa 900 ml/d bicarbonatreiche Lebergalle)
(3) Etwa die
Hälfte der Lebergalle unterliegt interdigestiver Eindickung in der
Gallenblase, wobei es zu einer bis zu
20-fachen Konzentrierung der Gallensäuren kommen kann. Ca. 500 ml/d
"Mischgalle" (Lebergalle plus Blasengalle) erreichen postprandial über
den ductus choledochus das Duodenum.

<Abbildung: Komponenten der Cholerese
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003
Der
Gallefluss besteht aus drei Komponenten: Basale (von der Bildung von
Gallensäuren unabhängige) hepatischer Beitrag (gelb); Sekretionsbeitrag
der Gallengänge (rosa); und eine von der Ausscheidung von Gallensäuren
abhängige hepatische Komponente (blau). Erstere beide Komponenten
liefern konstanten Gallenfluss, die gallensäureabhängige ist variabel.
Als typisch für normale Verdauungsvorgänge kann gelten, dass ~20-30% des primären Sekrets Lebergalle
aus intrahepatischen Gallengängen stammt ("duktulär"), der größere
Anteil aus Hepatozyten: ~40% basal (gallensäure-unabhängig) und ~30-40%
durch den Gallensäurefluss (osmotisch) angeregt

Gallensekret aus Leberzellen
Das Sekret der Hepatozyten (kanalikuläre Komponente) besteht aus einem konstanten und einem variablen Anteil:
Der konstante (gallensäureunabhängige, basale) Anteil (gelb in der <Abbildung) wird durch die Sekretion kleiner organischer Moleküle angetrieben
Die variable Komponente des Sekretflusses steigt mit der Sekretion von Gallensäuren linear an (gallensäureabhängig,
blau in der <Abbildung). Leberzellen bilden aus Cholesterin
"primäre" Gallensäuren (Cholsäure, Desoxycholsäure); sekundäre
Gallenäuren entstehen im Darm (distales Ileum, Colon) durch bakterielle
Dehydroxylierung, werden rückresorbiert und können konjugiert werden
(<Abbildung oben: "Synthese der Gallensäuren").
Konstanter und gallensäureabhängiger Anteil der kanalikulären Cholerese sind bei normaler Verdauung etwa gleich groß. Das Primärsekret ist plasmaisoton (osmotisch bedingtes
Nachströmen von Wasser und Natrium). Gallensäuren sind die mengenmäßig führende Komponente des Gallensekrets (~50% aller gelösten Bestandteile):
Frisch synthetisierte primäre (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure) bzw. deren Salze, sowie
über
den enterohepatischen Kreislauf rezirkulierte, durch bakterielle
Dehydroxylierung eines Teils der primären Gallensäuren entstandene sekundäre Gallensäuren (Desoxycholsäure, Lithocholsäure) bzw. deren Salze
werden von Hepatozyten aufgenommen, mit den Aminosäuren Taurin oder Glyzin konjugiert
(wasserlöslich gemacht: Taurocholat, Glykocholat) und primär-aktiv
(ATP-Verbrauch) sezerniert. Das Mengenverhältnis der sezernierten Gallensäuren beträgt etwa:
Cholsäure : Chenodesoxycholsäure : Desoxycholsäure : wie 4:2:1:Spuren.
Die Leber sezerniert aktiv Gallensäuren (negativ geladen) in die
Gallenkanalikuli, Kationen wandern mit (elektrischer Gradient), Wasser
aus osmotischen Gründen ebenfalls.
Cholsäure ist mit seinen drei OH-Gruppen ist am besten wasserlöslich; (eine OH-Gruppe) am geringsten. Konjugierte Gallensäuren liegen im Duodenum als (hauptsächlich Natrium-) Salze vor (gallensaure Salze). Diese haben eine hydrophile (polare: mit OH- und Carboxylgruppen) und eine hydrophobe (nonpolare) Seite.
Bei einer kritischen mizellaren Konzentration lagern sich diese amphipathischen Moleküle zu Mizellen zusammen: Hydrophobe Teile lagern sich aneinander, hydrophile interagieren mit Wassermolekülen.
Mengenmäßig an zweiter Stelle der gelösten Komponenten in der Gallenflüssigkeit stehen Phospholipide, vor allem Lezithin.
Nur unter der Wirkung von gallensauren Salzen lagern sie sich in
Mizellen ein (1 M gallensaure Salze können 2 M Lezithin lösen). Diese
Kombination wiederum kann andere Lipide besser emulgieren als
gallensaure Salze alleine.
An dritter Stelle (konzentrationsmäßig) steht Cholesterin,
es macht ~4% der gelösten Bestandteile der Galle aus und stellt
"überschüssiges" Cholesterin dar, das aus dem Körper entfernt werden
soll. Es findet sich im Zentrum der Mizellen.
2% der gelösten Komponenten sind Gallenfarbstoffe, vor allem Bilirubin.
Sekretion von Makromolekülen:
Hepatozyten können große Moleküle (insbesondere Proteine) in die
Gallenflüssigkeit sezernieren. Dazu nehmen sie diese über die
basolaterale Membran aus der Blutbahn auf - durch Invagination von
Membranmaterial (fluid-phase endocytosis), unspezifische Bindung an die Membran (adsorptive endocytosis) und vor allem über Rezeptoren, die recycelt werden (receptor-mediated endocytosis) -, transportieren sie durch die Zelle und exozytieren sie an der apikalen Membran.
Transport von Wasser: Für den transzellulären Durchtritt von Wasser verfügt die apikale (gallenseitige) Membran der Hepatozyten über Aquaporin 8-Kanäle
(AQP8), die im "Ruhezustand" in Vesikeln gespeichert vorliegen und bei
Bedarf durch cAMP in die apikale Membran "beordert" werden. In der basolateralen (sinusoidalen) finden sich (exklusiv) Aquaporin 9-Kanäle (AQP9), die auch für die Passage neutraler Stoffe wie Purine / Pyrimidine, Glycerin oder Harnstoff zur Verfügung stehen.
Gallensekret aus Gallengängen
Das Sekret der Cholangiozyten (>Abbildung) liefert eine konstante Flussrate (duktuläre Produktion)
- bei physiologischem Verdauungsablauf ~30% der Gesamtproduktion an
Lebergalle. Die Gallenblase speichert und konzentriert
Gallenflüssigkeit und pumpt sie während des Verdauungsvorgangs in den
Dünndarm.

>Abbildung: Funktion und Steuerung eines Cholangiozyten (=Gallengangs-Epithelzelle)
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003
Sekretin, Glucagon, VIP sowie GRP (nicht gezeigt) steigern die Konzentration von cAMP und fördern die Sekretion, Somatostatin hemmt sie.
Bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose) liegt eine Fehlfunktion von
Chloridkanälen (CFTR: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) vor, was zu duktulärer Mangelsekretion und
Sekreteindickung führt.
Wasser bewegt sich parazellulär (Natrium wandert mit) und transzellulär Richtung Gallenkanälchen. Cholangiozyten verfügen über sechs verschiedene Aquaporine, AE2 - einen apikalen Cl/HCO3-Austauscher
(Bikarbonat wird sezerniert) - und Chloridkanäle (Chlorid wird apikal
sezerniert und recycelt). Diese Transporter können intrazellulär in
Vesikeln gespeichert und bei Bedarf in die Außenmembran verlagert
werden.
Cholangiozyten können bei Bedarf auch Wasser und Elektrolyte aus der Gallenflüssigkeit resorbieren.
CA: Carboanhydrase ist für die rasche Umwandlung zwischen CO2 und Bicarbonat nötig

Hormonelle Steuerung: Ein komplexes hormonelles Netzwerk steuert die Sekretionstätigkeit der Hepatozyten sowie der Cholangiozyten, vorwiegend über cAMP. Zu diesen physiologischen Faktoren zählen Sekretin, Glucagon, VIP und GRP.
Sekretinrezeptoren finden sich in der basolateralen Membran der Cholangiozyten. Sekretin
regt die Wanderung von Bicarbonat in das Gallesekret an; dadurch steigt
hier die Bicarbonatkonzentration (bis auf ~75 mM), der pH-Wert und die
Flüssigkeitsmenge (sekretinabhängige Gallenproduktion).
Sekretin regt die Bildung bicarbonatreichen Gallesekrets an
|
Ähnlich wirken Glucagon und VIP. Somatostatin senkt den cAMP-Spiegel und reduziert den Gallenfluss.
Anregung der Gallensekretion: Physiologisch wird die Gallenproduktion durch parasympathisch-muskarinerge Aktivität gefördert. Wirkstoffe, welche den Gallenfluss (kanalikulär) anregen, nennt man Choleretika
(Anwendung
zum Weitertransport von Gallengrieß).
Cholekinetika
sind Stoffe, welche die Entleerung der Gallenblase fördern; Spasmolytika
können den Effekt unterstützen (Senkung des Abflusswiderstandes). Der
wichtigste physiologische Anreger der Gallenblasenmotorik ist Cholezystokinin (CCK),
das seinen Namen dieser Wirkung verdankt (chole = Galle, cysto = Blase,
kinein = bewegen).
CCK relaxiert gleichzeitig den Tonus des m. sphincter Oddi,
der normalerweise mit einem Druck von 5-10 mmHg den Zugang zum Duodenum
verschließt, mehrmals pro Minute Phasen der Peristaltik aufweist und
gegen Reflux aus dem Darm abdichtet. Damit steigt einerseits das
Druckgefälle, andererseits sinkt der Strömungswiderstand.
Gallenflüssigkeit unterstützt die Fettverdauung und hemmt weitere
Produktion von CCK in den I-Zellen des Duodenums (negative
Rückkopplung). Im Ileum angekommen, regen Gallensäuren über spezielle (Farnesoid-) Rezeptoren (FXR) die Bildung von FGF19 an, das zur Wand der Gallenblase gelangt und diese relaxiert, sodass die Aufnahme frischer Lebergalle erleichtert wird.
Steuerung der Gallenblase, Blasengalle
Die Wand der Gallenblase ist nur wenige mm dick. Etwa die Hälfte des Gallensekrets gelangt - durch den "Betriebsdruck" von ~10 mmHg im
Gallengangsystem - in
die Gallenblase (Fassungsvermögen 30-50 ml) und wird in ihrer Zusammensetzung modifiziert.
Epithelzellen der Gallenblasenwand ermöglichen mittels Na+-H+- und Cl--HCO3--Austausch (luminale Membran), Na+-K+-ATPase und K+- / Cl--Kanälen
(basolaterale Membran) sowie Wasserpermeasen an beiden
Membranteilen
die Resorption von Wasser und Kochsalz aus dem Lumen ins Blut. Die
Chloridkonzentration sinkt so sehr ab, dass sie (trotz Eindickung des
Sekrets) niedriger liegt als in der Lebergalle. Nicht
resorbierte Bestandteile der Gallenflüssigkeit reichern sich hingegen
in der
Gallenbase an.
Die Chloridkonzentration ist in der Blasengalle niedriger als in der Lebergalle
|
Zurück bleiben 20-50
ml Blasengalle (B-Galle, grün-braune Galle) pro Tag. Deren Zusammensetzung hängt vom Grad der Konzentrierung ab. Im Vergleich zur Lebergalle
sind besonders konzentriert: Phospholipide wie Lezithin
(Faktor 10:1), Gallenfarbstoffe (5:1 - "grün-braun"!), Calciumionen (4,4:1) und
Gallensäuren (4:1); es folgen Cholesterin (2,5:1) und
Kaliumionen (3:1).
Als Durchschnittswerte für die Blasengalle können gelten (Auszug):
Blasengalle (B-Galle, Farbe: grün-braun)
Werte nach verschiedenen Quellen kompiliert
|
Na+ |
200-300 mM |
Gallensalze |
~300 mM
|
K+ |
10-15 mM |
Phospholipide (z.B. Lezithin) |
>30 g/l |
Ca++ |
10-20 mM |
Cholesterin |
~20 mM
(600 mg/dl)
|
Cl-
|
~5 mM |
Bilirubin |
~10 mM
(1000 mg/dl)
|
pH
|
6,5 ± 0,9
|
Enzyme, Hormone, Medikamente... |
Spuren
|
Die
meisten Bestandteile liegen im Vergleich zur
Lebergalle in höherer Konzentration vor - mit Ausnahme von Chlorid, das
teilweise durch Bicarbonat ersetzt ist (Tabelle "Lebergalle" s. oben).
Die Epithelzellen der Gallenblasenwand sezernieren Schleim (Mucin), der ein polymeres Gel bildet und dihre apikale Membran vor potentiell schädigender Wirkung der Gallensäuren schützt.
Die Sekretion von H+ senkt den pH-Wert in der Galle und erhöht die Löslichkeit von Calciumsalzen, was der Gallensteinbildung
vorbeugt. ("Pigmentsteine" enthalten neben Carbonat auch Phosphat,
Bilirubinat, Fettsäuren; Ansäuerung erhöht die Löslichkeit all dieser
Komponenten.)

<Abbildung: Isotone Flüssigkeitsresorption durch das Gellenblasenepithel
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003
Die
Epithelzellen der Gallenblase resorbieren isoton Kochsalz: Apikal
erfolgt parallel ein Na/H- (Ansäuerung des Lumens) und ein
Cl/Bicarbonat-Austausch, basolateral wirken Na/K-Pumpe und
Chloridpermease.
Wasser wird sowohl transzellulär als auch parazellulär in das
interstitielle Kopartiment (rück-) resorbiert, dem durch
Ionenresorption entstandenen osmotischen Gradienten folgend

Rückresorption von Flüssigkeit aus der Gallenblase (<Abbildung): Auch die Epithelzellen
in der Wand der Gallenblase sind gegeneinander mit tight junctions
abgedichtet, gelöste Stoffe können parazellulär nur schwer passieren.
An der apikalen (gallenseitigen) Membran werden Natriumionen mittels
eines Natrium-Wasserstoffionen-Exchanger (NHE) elektroneutral gegen H+, und Chlorid gegen Bicarbonat mittels Cl-/HCO3--Exchanger
getauscht (der luminale pH-Wert sinkt, weil ersterer Mechanismus etwas
rascher arbeitet). Die apikale Membran enthält Aquaporin-8.
Die basolaterale (blutseitige, sinusoidale) Membran verfügt über besonders zahlreiche Na-K-ATPasen (transportieren 3 Na+ gegen 2 K+), Kalium- und Chloridkanäle sowie Aquaporin-1, das auch in der apikalen Membran vorkommt (>Abbildung).
Die basolaterale Ansammlung von Ionen veranlasst Wassermoleküle, vermehrt in den
Interzellularspalt zu diffundieren (Osmose). Dies erhöht hier wiederum den hydrostatischen
Druck, und Wasser wird durch die Basalmembran Richtung Blutgefäße
gedrückt. Kapillaren unter der Basalmembran befördern schließlich die
mittlerweile wieder isotone Flüssigkeit mit dem Blut aus der Wand der
Gallenblase.
Wegen
der hohen Transportrate dient die Gallenblase als Modell zum Studium
des Wasser- und Elektrolyttransports über epitheliale Oberflächen.
Die Rückresorption von Wasser und Elektrolyten steht unter hormoneller Kontrolle: Sie wird durch VIP (aus Neuronen der Gallenblasenwand) und Serotonin gehemmt (die Freisetzung von VIP kann über Aktivierung α-adrenerger Rezeptoren gehemmt werden, dadurch steigt die Resorption von Flüssigkeit).
Der Hals der Gallenblase verfügt über keinen Sphincter im klassischen Sinne, sondern hat am Anfangsteil des Blasenganges eine spiralförmige Auffaltung der Schleimheit, die Heister'sche Klappe
,
welche den Zustrom in die, und Abstrom aus der Gallenblase vom / in den
ductus cysticus reguliert. Durch diesen Verschlussmechanismus wird z.B.
ein Austreten von Gallenflüssigkeit bei Druckerhöhung im Bauchraum
verhindert.
Blasengalle kann unter Lokalanästhesie (sonografisch überwacht) mittels Feinnadelpunktion der Gallenblase gewonnen werden.
Durch leichte Ansäuerung der Blasengalle (pH
<7,3, bessere Ca++-Löslichkeit) und die ebenfalls hohe
Konzentration emulgierender Stoffe (gallensaure Salze 50-200 mM,
Phospholipide 20-30 mM) kann Kristallisation verhindert werden (mehr über gallensaure Salze
s. dort).
Fassungsvermögen: Die
Gallenblase des Erwachsenen kann bis zu 50 ml Flüssigkeit halten. Es gibt
Faktoren, welche die Füllung begünstigen (Relaxation), während andere
die Kontraktion und damit Entleerung der Gallenblase anregen (Cholerese):
Füllung (Relaxation): Pankreatisches Polypeptid (PP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Somatostatin
stabilisieren das Membranpotential der Muskelzellen in der Wand der
Gallenblase; dadurch kann sie sich passiv füllen. Die Sekretion dieser
Hormone wird im Zug der Verdauungstätigkeit angeregt: PP bei
Anwesenheit von Peptiden im Darm, VIP durch fettreiche Nahrung, und
Somatostatin durch Gastrin und hohe Proteinkonzentration im Magen. FGF19 entspannt die Wand der Gallenblase (vgl. oben).
Kontraktion (Cholerese): Fettreiche Nahrung im Duodenum löst aber dann - innerhalb von ~2 Minuten - Gallenblasenkontraktion aus, vermittelt durch Cholezystokinin
. Auch der Parasympathikus regt die Kontraktion (muskarinerg) an. 2-6 Kontraktionen werden pro Minute in der glatten Muskulatur der Blasenwand ausgelöst; der maximale Druck in der Gallenblase beträgt 25-30 mmHg (~4 kPa). Der Druck überwindet den Strömungswiderstand des ductus cysticus und des 3-10 cm langen ductus choledochus
, mit ihrem Außendurchmesser von nur ~2 mm.
Enterohepatische Zirkulation
Gallensäurepool:
Gallensäuren unterliegen zum Großteil dem
enterohepatischen Kreislauf, auf diese Weise werden sie bis zu 10-mal
(oder: zu 95%)
täglich rückresorbiert (15-30 g/d) und erneut ausgeschieden.
Rückresorption findet zwar passiv (ionisch und nicht-ionisch) entlang
des gesamten Darms statt, aber vergleichsweise geringgradig.
Erst im terminalen Ileum erfolgt aktive Rückresorption der Gallensäuren, vorwiegend in konjugierter Form, an der apikalen Membran verknüpft mit der Aufnahme von Natriumionen mittels
ASBT (apical Na/bile-salt transporter), an der basolateralen Membran mittels OST (organic solute transporter) α und β (folgende >Abbildung).
So bleiben die Gallensäuren im Dünndarm weitgehend konzentriert und für die Fettverdauung aktiv.
Der Gallensäurepool
eines Menschen beträgt 2 bis 5 Gramm;
mit dem Stuhl ausgeschieden werden nur 0,5-1,0 g/d (diese Menge muss
neu synthetisiert werden; maximale Synthesekapazität der Leber: 3-5
g/d).
Der
Gallensäurepool rezirkuliert mehrmals täglich. Neusynthese reicht nicht
aus, um eine blockierte Rückresorption der Gallensäuren zu kompensieren
|

>Abbildung: Gallensäuren - Pool und enterohepatisches Recycling
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Die von der Leber sezernierten Gallensäuren sind konjugiert, d.h. an Glycin oder Taurin gebunden (BA-Z-).
Sie werden in den Pfortaderkreislauf resorbiert und gelangen zur Leber
zurück (enteropehaptischer Kreislauf), so wie auch einige unkonjugierte
sowie sekundäre Gallensäuren.
Der Körper enthält einen Gallensäurepool von 3 bis 5 Gramm, vor allem im enterohepatischen Kreislauf. Dieser rezirkuliert mehrfach: Die Leber scheidet 20-30 g/d in den Darm
aus, ~0,6 g/d werden mit dem Stuhl
ausgeschieden, der Rest resorbiert, mit der Pfortader zur Leber gebracht und wiederverwertet. Die durchschnittliche hepatische Neubildungsrate für Gallensäuren beträgt 0,6 g/d, die maximale Synthesekapazität 3-5 g/d.
Rechts unten:
Transportproteine in Enterozyten. Gallensäuren werden apikal mittels
Cotransport mit Natrium resorbiert. FXR, ein nukleärer Rezeptor (zu
dieser Gruppe gehören u.a. Steroidhormonrezeptoren), regt u.a. den
basolateralen Transporter OST (Export von Gallensäuren) an. Es bestehen
auch negative Rückkopplungen: FGF 19 hemmt die hepatische Synthese, SHP
die apikale Resorption von Gallensäuren
ASBT = apical Na/bile-salt transporter, FGF 19 = fibroblast growth gactor 19, FXR = bile acid receptor, OST = organic solute transporter, SHP = small heterodimer partner
Enterohepatisches
Recycling von Gallensäuren: Leberzelle → Gallengänge → Dünndarm →
Enterozyt → Pfortader → Lebersinusoide → Leberzelle
|
Resorption / Sekretion der Gallensalze durch Hepatozyten: Nach ihrer Resorption im Darm und Rückstellung durch den enterohepatischen Kreislauf werden Gallensäuren von Hepatozyten aufgenommen.
Die basolaterale (sinusoidale) Membran verfügt dazu über ein natriumgekoppeltes Transporterprotein (NTCP: Natrium-taurocholate cotransporting peptide) und natriumunabhängige organische-Anionen-Transporter (OATP: Organic anion transport protein)
Auf der apikalen (kanalikulären) Seite bewirken mindestens zwei
ATP-abhängige Systeme den Export in die Gallenflüssigkeit, genannt BSEP
(Bile salt export pump) und MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2) (
s. dort).
Die
Kapazität dieser Systeme reicht normalerweise für eine vollständige
Sekretion der resorbierten Gallensäuren aus und wird nur selten
überschritten.
Bilirubin: Bildung und Entsorgung
B
ilirubin
ist
der primäre Gallenfarbstoff. Er entsteht aus dem Abbau von Hämoglobin
durch Zellen des retikulo-endothelialen Systems - insbesondere in der Milz - aus gealterten Erythrozyten (~80%) sowie (20%) aus anderen Quellen, wie hepatischen Enzymsystemen (P450 etc). Bilirubin
ist wasserunlöslich; durch Bindung an Plasmaprotein (vorwiegend
Albumin) wird es löslich und transportfähig. Normalerweise liegt
Bilirubin im Blut zum Großteil in unkonjugierter ("indirekter") Form
vor, also proteingebunden.

<Abbildung: Bilirubinausscheidung
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Makrophagen
phagozytieren ausgemusterte Erythrozyten und spalten die Hämgruppe zu
Bilirubin. Dieses gelangt - an Albumin gebunden - zur Leber, die es mit
der Galle ausscheidet.
Urobilinogen (farblos) entsteht im terminalen Ileum und Colon, wird zu
Stercobilin und dieses mit dem Stuhl ausgeschieden; Oxidation zu
Urobilin (gelblich) erfolgt im Harn.
ER = endoplasmatisches Retikulum, MRP2 = Multidrug resistance-associated protein 2, OATP = Organic anion transport protein, UGT = UDP-Glucuronyltransferase
Eine erwachsene Person
bildet etwa 200-300 mg Bilirubin pro Tag.Die
“Mauserung” roter Blutkörperchen (die nach ~120 Tagen ihre
Funktionstüchtigkeit einbüßen) erfolgt vorwiegend in der roten Pulpa
der Milz:
Phagozyten zerlegen Hämoglobin in
Eisen (das von Transferrin aufgenommen wird),
Globin (dessen Aminosäuren wiederverwertet werden) und
Häm. Dieses wird - nach Öffnen der Ringverbindung des Hämoglobins zu vier Pyrrolkernen - zu Biliverdin und rasch weiter zu Bilirubin umgewandelt.
Dieses wird von den Makrophagen an die extrazelluläre Flüssigkeit
abgegeben und im Kreislauf proteingebunden zur Leber gebracht.
Leberzellen können Bilirubin aufnehmen, mit Glukuronsäure konjugieren
und in dieser - nunmehr wasserlöslichen - Form wieder an den
Extrazelluläraum abgeben ("direktes", konjugiertes, nicht-albumingebundenes Bilirubin). Normalerweise beträgt dieser Anteil weniger als 20% des Gesamt-Bilirubins im Blutserum.
Das zur Löslichmachung benötigte Enzym heisst UDP-Glukuronyltransferase (UDP-GT), seine bilirubinspezifische Form überträgt Glukuronsäure auf Bilirubin.
UDP-GT-Mangel führt zu Hyperbilirubinämie (leichte Form: Mb. Meulengracht, schwere Form: Crigler-Najjar-Syndrom).
"Direktes" und "indirektes" Bilirubin:
An Plasmaeiweiß gebunden ist Bilirubin löslich (und wird in dieser Form
zur Leber transportiert), aber dem direkten klinisch-chemischen
Nachweis entzogen
(deshalb "indirektes Bilirubin"). "Direkt" ist Bilirubin in nicht
proteingebundener Form.
Im Blutplasma finden sich
normalerweise 4-18 mM/l Bilirubin, der Großteil davon (>80%) ist "indirekt", d.h. an Albumin gebunden (und noch nicht glukuroniert, d.h. unkonjugiert):
Bilirubin (Serum, Plasma)
Gesamt: 3,4-18,8 µM/l (0,2-1,1 mg/dl)

Unkonjugiert ("indirekt", proteingebunden): 3,4-13,7 µM/l (0,2-0,8 mg/dl)
Konjugiert ("direkt"): 0,5-5,1 µM/l (0-0,3 mg/dl)
Zum Bilirubinspiegel bei Neugeborenen / Kindern s. dort
Leberzellen
nehmen in das Blut abgegebenes (albumingebundenes, d.h. indirektes)
Bilirubin innerhalb weniger Stunden auf, wobei mehrere
Transportmechanismen wirksam sind:

elektrogene Bilirubintranslokase

mittels Austausch gegen Chloiridionen (ohne Natrium; organischer Anionentransporter
OATP-1)

elektroneutraler Transport
Anschließend wird Bilirubin von den Hepatozyten durch Konjugation wasserlöslich gemacht:
und bringen es
mittels aktiven Transports in die Galle: Der organische
Aniontransporter MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2 - ein
Mitglied der ATP-binding cassette-Familie) tut dies unter ATP-Verbrauch
So gelangt Bilirubin in den
Dünndarm, von wo es kaum rückgewonnen wird. Aus einem Teil des Bilirubins entstehen verschiedene Produkte; <20% werden wieder
resorbiert, der Leber zugeführt und erneut ausgeschieden (enterohepatischer Kreislauf). Ein kleiner
Teil gelangt über das Blut (“direktes Bilirubin”) zu den Nieren, wo es
als Urobilin und Urobilinogen im Harn ausgeschieden wird (normalerweise ~1 mg/d, höchstens 4
mg/d).

>Abbildung: Bilirubinstoffwechsel
Modifiziert nach einer Vorlage bei slideplayer.com
Produktion: Phagozyten gewinnen in der Milz aus Hämoglobin Häm, Eisen und Aminosäuren (pro Tag fallen etwa 6 g freies Hämoglobin an, das im Plasma transportiert wird).
Häm
wird über Biliverdin zunächst zu unkonjugiertem Bilirubin.
Dieses wird durch Plasmaeiweiß transportiert (“indirektes" Bilirubin).
Konjugation: Leberzellen nehmen dieses auf und konjugieren es mit Glukuronsäure - damit wird es wasserlöslich ...
Elimination: ...und scheiden es in die
Galle aus. 1/5 davon wird wieder resorbiert, ein kleiner
Teil gelangt (als “direktes Bilirubin”) zu den Nieren, wo es
als Urobilinogen und - durch Oxidation daraus entstandenes - Urobilin ausgeschieden wird (täglich ~2 mg - Gelbfärbung des Harns).
Der Hauptteil der Gallenfarbstoffe (~200 mg/d) wird mit den Fäzes als Urobilinogen, Bilirubinglukuronid, Sterkobilinogen und Sterkobilin ausgeschieden (Braunfärbung des Stuhls)

Der Hauptteil der Gallenfarbstoffe wird - über Zwischenprodukte (Mesobilirubin, Urobilinogen, Sterkobilinogen) - in Sterkobiline
übergeführt und mit dem Stuhl ausgeschieden (40-280 mg/d). Am Bilirubinabbau im Darm ist die Darmflora beteiligt.
Mukoviszidose
(=zystische Fibrose) führt wegen der gestörten Leber- und
Gallenwegsfunktion (s. oben) zu Leberzirrhose und Gallensteinen bei
erwachsenen Patienten.
Die hohe
Cholesterinkonzentration (10-16 mM) der Blasengalle kann zu
Gallensteinbildung führen. Der Anteil der Bevölkerung
mit Gallensteinen beträgt bei uns mehr als 10%; meistens (80-90%) handelt
es sich um Cholesterinsteine, beim Rest vor allem um Pigmentsteine.
Steigt der Bilirubinspiegel
im Blut (Normalwert: ≤1 mg/dl Plasma), kann Gelbsucht (Ikterus
, jaundice)
auftreten.
Man unterscheidet prä-, intra- und posthepatischen Ikterus,
je nachdem ob das Problem vor, in oder nach der Leber liegt.
Übermäßiger Hämoglobinabbau (z.B. Hämolyse) führt zu prähepatischer,
ein Defekt in den
Leberzellen (Störung von Transport, Konjugation oder Sekretion von Bilirubin) zu intrahepatischer,
Abflusshindernis in den Gallenwegen (Gallengangsverschluss) zu
posthepatischer Form.
Sind die ableitenden Gallenwege verlegt (z.B. durch einen
Gallenstein), kann Bilirubin nicht mehr in den Darm übertreten, es tritt ein posthepatischer Ikterus auf.
Die Ausscheidung von Cholesterin und gallensauren Salzen ist ebenfall behindert..
Verlegung des Gallenabflusses kann eine Gallenkolik verursachen. (Gallensteine verursachen erst dann Beschwerden, wenn sie zu einer Cholezystitis führen oder den Gallengang verlegen. Dann treten Fettstühle
auf (behinderte Fettresorption, weil keine Gallensäuren mehr in den
Darm gelangen und dort emulgieren können), der Stuhl verliert seine
Farbe (Gallenfarbstoffe fehlen im Darm), und der Harn ist dunkler als
sonst (renale Ausscheidung von Gallenfarbstoffen).
Gallenpflichtige Stoffe (Bilirubin, Gallensäuren, Cholesterin) stauen
sich zurück, ihre Plasmakonzentration steigt an.
Die Konzentration von Urobilinogen
sinkt hingegen im Blutplasma, weil Bilirubin nicht mehr in den Darm
gelangt und dem bakteriellen Abbau zu Urobilinogen nicht mehr zugeführt
wird. So gelangt auch kein Urobilinogen mehr (via enterohepatischen Kreislauf) in das Blut.

Die Leber sezerniert im Schnitt 0,7 l isotone Gallenflüssigkeit pro Tag; Leberzellen produzieren 4/5 (anregbar durch Choleretika: kanalikuläre Sekretion, bestehend aus einem konstanten und einem gallensäureabhängigen Anteil), Gallengangsepithelien 1/5 (duktuläre Sekretion). Natrium und Wasser wandern parazellulär in das Lumen, Chlorid wird apikal sezerniert. Sekretin, Glucagon,
VIP, GRP fördern die Sekretion, Somatostatin hemmt sie. Sekretin erhöht
die Bicarbonatkonzentration bis auf ~75 mM
Organische Bestandteile der Galle sind durch Konjugation wasserlöslich gemachte Stoffe sowie gallensaure Salze (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure), die ~50% aller gelösten Bestandteile ausmachen. Rückresorbierte Gallensäuren (auch Desoxycholsäure, ) hemmen die hepatische 7α-Hydroxylase und damit die de-novo-Synthese aus Cholesterin. Cholsäure ist am stärksten, am geringsten wasserlöslich. Je
mehr Gallensäuren sezerniert werden, desto höher ist auch die
Ausscheidung von Cholesterin und Phospholipiden. Phospholipide
(vor allem Lezithin) lagern sich nur in Anwesenheit gallensaurer Salze
in Mizellen ein. Cholesterin (~4% der gelösten Bestandteile) reichert
sich im Zentrum der Mizellen an; 2% sind
Gallenfarbstoffe, vor allem Bilirubin. Der pH der Blasengalle (bis 7,3) und hohe Konzentration gallensaurer Salze (50-200 mM) und Phospholipide (20-30 mM) erhöhen die Ca++-Löslichkeit und verhindern Kristallisation
Etwa die Hälfte
der Lebergalle gelangt in die Gallenblase und wird modifiziert (Na/H- und Cl/Bicarbonat- Austauscher in der luminalen,
Na/K-ATPase und K/Cl-Kanäle in der basolateralen Membran, sowie Aquaporine).
Die Chloridkonzentration sinkt so sehr ab, dass sie (trotz Eindickung
des Sekrets) niedriger liegt als in der Lebergalle (dafür ist
Bicarbonat angereichert). Die
basolaterale (sinusoidale) Membran verfügt über NTCP und OATP, die
apikale (kanalikuläre) über BSEP und MRP2; die Kapazität dieser Systeme wird
nur selten überschritten. Besonders konzentriert sind Phospholipide
(10-fach), Gallenfarbstoffe (5-fach), Calciumionen und Gallensäuren (~4-fach), Cholesterin (2,5fach). Kalium ist dreimal konzentrierter als im Serum. Gallensäuren werden bis zu 10-mal täglich rückresorbiert (15-30 g/d) und
erneut ausgeschieden
Die Kapazität der Gallenblase beträgt bis zu 50 ml. Es gibt Faktoren, welche die Füllung begünstigen (Relaxation): Pankreatisches
Polypeptid, vasoaktives intestinales Peptid und Somatostatin
stabilisieren das Membranpotential der Muskelzellen in der Wand der
Gallenblase:
Pankreatisches Polypeptid (Peptide im Darm), vasoaktives intestinales
Peptid (Fette im Darm) und Somatostatin (Proteine im Magen)
stabilisieren das Membranpotential der Muskelzellen in der Wand der
Gallenblase; dadurch kann sie sich passiv füllen. Andere Faktoren regen Kontraktion und damit Entleerung der Gallenblase an (Cholerese, 2-6 Kontraktionen pro Minute, Maximaldruck ~4 kPa): CCK (Fette im Duodenum), parasympathischer Einfluss (muskarinerg). CCK wirkt choleretisch und widerstandssenkend (relaxiert den m. sphincter Oddi)
Der primäre Gallenfarbstoff Bilirubin entsteht aus dem Abbau von Hämoglobin (Häm → Biliverdin → Bilirubin) aus Erythrozyten (~80%) und anderen Quellen, wie hepatischen Enzymsystemen (200-300 mg/d). Bilirubin wird im Blut großteils (>80%) unkonjugiert, proteingebunden transportiert ("indirektes" Bilirubin). Leberzellen konjugieren das Bilirubin (UDP-Glukuronyltransferase) und
geben es wieder ab ("direktes", konjugiertes, nicht-albumingebundenes
Bilirubin: <20%). Normalerweise beträgt dieser Anteil weniger als
20% des Gesamt-Bilirubins im Blutserum. Zum Großteil wird es mit der
Galle ausgeschieden (Fäzes: Urobilinogen, Bilirubinglukuronid, Sterkobilinogen, Sterkobilin), zu einem geringen Teil mit dem Harn (→ Urobilinogen → Urobilin)
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sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
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