Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Sekretion, Transport und Funktion des Gallensekrets

 
© H. Hinghofer-Szalkay

Bilirubin: bilis = Galle, ruber = rot
ductus choledochus: ductus = Leitung (ductare = führen), χολή = Galle, δοχοι = folgen
Cholekinetikum: χολή = Galle, κκίνἔω = antreiben, bewegen
Choleretikum: Cholerese = Gallenfluss (χολή = Galle, ῥεῖ = fließen)
Cholezystokinin: χολή = Galle, κύστις = Blase, κίνἔω = antreiben, bewegen
Ikterus: ἴκτερος = Goldamsel
Sterkobilin: stercus = Kot, bilis = Galle
Die von der Leber sezernierte Gallenflüssigkeit ("Lebergalle") liefert gallensaure Salze für die Fettverdauung (emulgierende Wirkung) und entfernt durch Konjugation wasserlöslich gemachte Stoffe, z.B. Gallenfarbstoffe (Bilirubin) aus dem Abbau des Hämoglobins.

Durchschnittlich 80% des Gallensekrets stammt aus Hepatozyten (kanalikulär), dieser Gallenfluss hat einen basalen und einen durch (parasympathische) Anregung zusätzlich erhöhten Anteil; und 20% aus Zellen der Gallengänge (duktulär). Durch Rückresorption von Flüssigkeit aus der Gallenblase (Kapazität bis zu ≈50 ml) kann die Konzentration der sezernierten Stoffe bis 10-fach konzentriert werden ("Blasengalle").

Der hydrostatische Druck im Gallengangssystem beträgt etwa 10 mmHg. Die Füllung der Gallenblase (Speicherung) wird durch pankreatisches Polypeptid (PP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Somatostatin begünstigt, die Kontraktion (Entleerung) durch Cholezystokinin und muskarinerge (parasympathische) Anregung.

Lebergalle: Bildung und Zusammensetzung Steuerung der Gallenblase, Blasengalle Bilirubin
 
Gallensekretion
 
Das Gallensekret, das von den Leberzellen produziert wird - bei erwachsenen Personen 700 (500-1000) ml pro Tag (Lebergalle, Nativgalle , A-Galle, gelbe Galle) - dient der Ausscheidung verschiedener (durch Konjugation wasserlöslich gemachter) Stoffe sowie von gallensauren Salzen (Erleichterung der Fettemulsion - Fettverdauung), welche die Leber aus Cholesterin bildet.

Lebergalle enthält >90% Wasser und Elektrolyte, mehr oder weniger in Blutplasma-ähnlicher Konzentration, sowie organische Inhaltsstoffe, insgesamt auf bis zu fast 20 g/l angereichert:
   
Lebergalle (A-Galle, Farbe: gelb)
Na+
 ≈150 mM
 Gallensalze (Cholat)
 25 mM
K+ ≈5 mM
 Phospholipide (z.B. Lezithin) bis ≈8 g/l
Ca++ ≈3,5 mM
 Cholesterin
 ≈4 mM
Cl-
 ≈100 mM
 Bilirubin
 ≈1 mM
pH
 ≈7,0 ± 0,6 (5,6-8,0)
 Enzyme, Hormone, Medikamente...

 
                 
 

>Abbildung: Funktion und Steuerung eines Cholangiozyten (=Gallengangs-Epithelzelle)
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003
Sekretin, Glukagon, VIP sowie GRP (nicht gezeigt) steigern die Konzentration von cAMP und fördern die Sekretion, Somatostatin hemmt sie. Natrium und Wasser wandern parazellulär in das Lumen, Chlorid wird apikal sezerniert.
    
Bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose) liegt eine Fehlfunktion von Chloridkanälen (CFTR: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) vor, was zu duktulärer Mangelsekretion und Sekreteindickung führt.

CA: Carboanhydrase ist für die rasche Umwandlung zwischen CO2 und Bikarbonat nötig

Produktionsorte: Der Gallefluss (Cholerese) beruht auf der Sekretion von Leberzellen (kanalikulär) und Zellen in den hepatischen Gallengängen (duktulär):

    Kanalikulär: Sekret der Hepatozyten - besteht aus einem

     konstanten (gallensäureunabhängigen) Anteil (basal, gelb in der <Abbildung) plus einem

     Sekretfluss, der mit der Gallensäuresekretion linear ansteigt (gallensäureabhängig, blau in der <Abbildung).

Konstanter und gallensäureabhängiger Anteil der kanalikulären Cholerese sind bei normaler Verdauung etwa gleich groß. Das Primärsekret ist plasmaisoton (osmotisch bedingtes Nachströmen von Wasser und Natrium).

  Frisch synthetisierte primäre (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure) sowie

  über den enterohepatischen Kreislauf rezirkulierte sekundäre Gallensäuren (Desoxycholsäure, Litocholsäure)

werden mit den Aminosäuren Taurin oder Glyzin konjugiert (wasserlöslich gemacht: Taurocholat, Glykocholat) und primär-aktiv (ATP-Verbrauch) sezerniert.

    Duktulär: Sekret der Cholangiozyten (>Abbildung) - konstante Flussrate. Bei physiologischem Verdauungsablauf ≈20-30% der Gesamtproduktion an Lebergalle.
 

<Abbildung: Komponenten der Cholerese
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003
Als typisch für normale Verdauungsvorgänge kann gelten, dass ≈20-30% des primären Sekrets Lebergalle aus intrahepatischen Gallengängen stammt ("duktulär"), der größere Anteil aus Hepatozyten: ≈40% basal (gallensäure-unabhängig) und ≈30-40% durch den Gallensäurefluss (osmotisch) angeregt

Im Durchschnitt kommt Lebergalle zu 80% aus Hepatozyten (kanalikulär), zu 20% stammt sie aus Gallengangsepithelien (duktulär).

Anregung der Gallensekretion: Physiologisch wird die Gallenproduktion durch parasympathisch-muskarinerge Aktivität gefördert.

     Wirkstoffe, welche den Gallenfluss (kanalikulär) anregen, nennt man Choleretika (Anwendung zum Weitertransport von Gallengrieß). Zu den physiologischen Faktoren, welche Sekretion (Hepatozyten der Gangepithelien) und Gallefluss anregen, zählen Sekretin, Glukagon, VIP und GRP.

Sekretin regt die Bildung bikarbonatreichen Gallesekrets an.
  
     Cholekinetika sind Stoffe, welche die Entleerung der Gallenblase fördern; Spasmolytika können den Effekt unterstützen (Senkung des Abflusswiderstandes). Der wichtigste physiologische Anreger der Gallenblasenmotorik ist Cholezystokinin, das seinen Namen dieser Wirkung verdankt (chole = Galle, cysto = Blase, kinein = bewegen). Dieses Hormon relaxiert gleichzeitig den Tonus des m. sphincter Oddi, der normalerweise mit einem Druck von 5-10 mmHg den Zugang zum Duodenum verschließt, mehrmals pro Minute Phasen der Peristaltik aufweist und gegen Reflux aus dem Darm abdichtet. Damit steigt einerseits das Druckgefälle, andererseits sinkt der Strömungswiderstand.

Steuerung der Gallenblase, Blasengalle
 
Etwa die Hälfte des Gallensekrets gelangt - durch den "Betriebsdruck" von ≈10 mmHg im Gallengangsystem - in die Gallenblase und wird eingedickt - Flüssigkeit wird durch die Wand der Gallenblase (die nur wenige mm dick ist) rückresorbiert. Dabei wird die Gallenflüssigkeit bis auf das 10-fache konzentriert.

Epithelzellen der Gallenblasenwand ermöglichen mittels Na+-H+- und Cl--HCO3--Austausch (luminale Membran), Na+-K+-ATPase und K+- / Cl--Kanälen (basolaterale Membran) sowie Wasserpermeasen an beiden Membranteilen die Resorption von Wasser und Kochsalz aus dem Lumen ins Blut. Die Chloridkonzentration sinkt so sehr ab, dass sie (trotz Eindickung des Sekrets) niedriger liegt als in der Lebergalle. Nicht resorbierte Bestandteile der Gallenflüssigkeit reichern sich hingegen in der Gallenbase an.

Die Chloridkonzentration ist in der Blasengalle niedriger als in der Lebergalle.
  
Zurück bleiben 20-50 ml Blasengalle (B-Galle, grün-braune Galle) pro Tag. Deren Zusammensetzung hängt vom Grad der Konzentrierung ab. Im Vergleich zur Lebergalle sind besonders konzentriert: Phospholipide wie Lezithin (Faktor 10:1), Gallenfarbstoffe (5:1 - "grün-braun"!), Kalziumionen (4,4:1) und Gallensäuren (4:1); es folgen Cholesterin (2,5:1) und Kaliumionen (3:1). 
 
Als Durchschnittswerte für die Blasengalle können gelten (Auszug):
 
 
Blasengalle (B-Galle, Farbe: grün-braun)
 
Na+ ≈220 mM Gallensalze ≈95 mM
K+ ≈14 mM Phospholipide (z.B. Lezithin) >30 g/l
Ca++ ≈11 mM Cholesterin ≈17 mM
HCO3-
 ≈20 mM Bilirubin 4-6 mM
pH
 7,0 ± 0,9
 Enzyme, Hormone, Medikamente...
   
Auffällig ist die Konzentrierung der meisten Bestandteile im Vergleich zur Lebergalle (s. Tabellen "Lebergalle" vs. "Blasengalle").
 

>Abbildung: Gallensäuren - Pool und Recycling
Nach einer Vorlage bei Wiley-Liss Inc. 1997
Im Körper befindet sich ein Gallensäurepool von 3-5 Gramm. Dieser unterliegt einem intensiven Austausch:

20-30 g gallensaure Salze werden täglich von der Leber in den Darm ausgeschieden, der Großteil gelangt über den enterohepatischen Kreislauf (Pfortader) zur Leber zurück, <1 g/d wird mit dem Stuhl ausgeschieden

Blasengalle kann unter Lokalanästhesie (sonografisch überwacht) mittels Feinnadelpuktion der Gallenblase gewonnen werden.
 
  Über die Resorption der Gallensalze durch Hepatozyten (NTCP-Transporter) s. dort.
 
Durch leichte Ansäuerung der Blasengalle (pH <7,3, bessere Ca++-Löslichkeit) und die ebenfalls hohe Konzentration emulgierender Stoffe (gallensaure Salze 50-200 mM, Phospholipide 20-30 mM) kann Kristallisation verhindert werden (mehr über gallensaure Salze s. dort).

 Gallensäurepool: Gallensäuren unterliegen zum Großteil dem enterohepatischen Kreislauf, auf diese Weise werden sie bis zu 10-mal täglich rückresorbiert und erneut ausgeschieden (>Abbildung).

Enterohepatisches Recycling von Gallensäuren: Leberzelle → Gallengänge → Dünndarm → Enterozyt → Pfortader → Lebersinusoide → Leberzelle
  

Der Gallensäurepool eines Menschen beträgt 2 bis 5 Gramm; mit dem Stuhl ausgeschieden werden nur ≈0,5 g/d (diese Menge muss neu synthetisiert werden).

Der Gallensäurepool rezirkuliert mehrmals täglich. Neusynthese reicht nicht aus, um eine blockierte Rückresorption der Gallensäuren zu kompensieren.
  

  Fassungsvermögen: Die Gallenblase des Erwachsenen kann bis zu 50 ml Flüssigkeit halten. Es gibt Faktoren, welche die Füllung begünstigen (Relaxation), während andere die Kontraktion und damit Entleerung der Gallenblase anregen (Cholerese):
  Füllung (Relaxation): Pankreatisches Polypeptid (PP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Somatostatin stabilisieren das Membranpotential der Muskelzellen in der Wand der Gallenblase; dadurch kann sie sich passiv füllen. Die Sekretion dieser Hormone wird im Zug der Verdauungstätigkeit angeregt: PP bei Anwesenheit von Peptiden im Darm, VIP durch fettreiche Nahrung, und Somatostatin durch Gastrin und hohe Proteinkonzentration im Magen.

   Kontraktion (Cholerese): Fettreiche Nahrung im Duodenum löst aber dann - innerhalb von ≈2 Minuten - Gallenblasenkontraktion aus, vermittelt durch Cholezystokinin . Auch der Parasympathikus regt die Kontraktion (muskarinerg) an. 2-6 Kontraktionen werden pro Minute in der glatten Muskulatur der Blasenwand ausgelöst; der maximale Druck in der Gallenblase beträgt 25-30 mmHg (≈4 kPa). Der Druck überwindet den Strömungswiderstand des ductus cysticus und des 3-10 cm langen ductus choledochus , mit ihrem Außendurchmesser von nur ≈2 mm.
 

<Abbildung: Isotone Flüssigkeitsresorption durch das Gellenblasenepithel
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003
Die Epithelzellen der Gallenblase resorbieren isoton Kochsalz: Apikal erfolgt parallel ein Na/H- (Ansäureung des Lumens) und ein Cl/Bikarbonat-Austausch, basolateral wirken Na/K-Pumpe und Chloridpermease. Wasser folgt para- und transzellulär

Rückresorption von Flüssigkeit aus der Gallenblase. Auch die Epithelzellen in der Wand der Gallenblase sind gegeneinander mit tight junctions abgedichtet, gelöste Stoffe können parazellulär nur schwer passieren.

An der apikalen (gallenseitigen) Membran werden Natriumionen mittels eines Natrium-Wasserstoffionen-Exchanger (NHE) gegen H+, und Chlorid gegen Bikarbonat mittels Cl-/HCO3--Exchanger getauscht (der luminale pH-Wert sinkt, weil ersterer Mechanismus etwas rascher arbeitet).

Die basolaterale (blutseitige) Membran verfügt über besonders zahlreiche Na-K-ATPasen (transportieren 3 Na+ gegen 2 K+), Kalium- und Chloridkanäle sowie Aquaporine (<Abbildung).

Die basolaterale Ansammlung von Ionen veranlasst Wassermoleküle, vermehrt in den Interzellularspalt zu diffundieren (Osmose). Dies erhöht hier wiederum den hydrostatischen Druck, und Wasser wird durch die Basalmembran Richtung Blutgefäße gedrückt. Kapillaren unter der Basalmembran befördern schließlich die mittlerweile wieder isotone Flüssigkeit mit dem Blut aus der Wand der Gallenblase.

Wegen der hohen Transportrate dient die Gallenblase als Modell für Wasser- und Elektrolyttransport über epitheliale Oberflächen.
  
Bilirubin: Bildung und Entsorgung
  

>Abbildung: Bilirubinstoffwechsel
Modifiziert nach einer Vorlage bei slideplayer.com
Produktion: Phagozyten gewinnen in der Milz aus Hämoglobin Häm, Eisen und Aminosäuren (pro Tag fallen etwa 6 g freies Hämoglobin an, das im Plasma transportiert wird).

Häm wird über Biliverdin zunächst zu unkonjugiertem Bilirubin. Dieses wird durch Plasmaeiweiß transportiert (“indirektes" Bilirubin).

Konjugation: Leberzellen nehmen dieses auf und konjugieren es mit Glukoronsäure - damit wird es wasserlöslich ...

Elimination: ...und scheiden es in die Galle aus. 1/5 davon wird wieder resorbiert, ein kleiner Teil gelangt (als “direktes Bilirubin”) zu den Nieren, wo es als Urobilinogen und Urobilin ausgeschieden wird (täglich ≈2 mg - Gelbfärbung des Harns).

Der Hauptteil der Gallenfarbstoffe (≈200 mg/d) wird mit den Fäzes als Sterkobilinogen und Sterkobilin ausgeschieden (Braunfärbung des Stuhls)

 <Häm

  Die “Mauserung” roter Blutkörperchen (die nach ≈120 Tagen ihre Funktionstüchtigkeit einbüßen) erfolgt vorwiegend in der roten Pulpa der Milz: Phagozyten zerlegen Hämoglobin in

     Eisen (das von Transferrin aufgenommen wird),

     Globin (dessen Aminosäuren wiederverwertet werden) und

     Häm. Dieses wird - nach Öffnen der Ringverbindung zu vier Pyrrolkernen - zu Biliverdin und rasch weiter zu Bilirubin umgewandelt. Dieses wird von den Makrophagen an die extrazelluläre Flüssigkeit abgegeben.

   Bilirubin (Serum, Plasma)
Gesamt: 3,4-18,8 µM/l (0,2-1,1 mg/dl)

Unkonjugiert ("indirekt", proteingebunden): 3,4-13,7 µM/l (0,2-0,8 mg/dl)
Konjugiert ("direkt"): 0,5-5,1 µM/l (0-0,3 mg/dl)
  Bilirubin , der wichtigste Gallenfarbstoff, ist ein Abbauprodukt des Hämoglobins (Abbildungen) - es entsteht im retikuloendothelialen System, eine erwachsene Person bildet ≈200-300 mg Bilirubin pro Tag. 80% stammen aus gealterten Erythrozyten, 20% aus anderen Quellen, wie hepatischen Enzymsystemen (P450 etc).

"Direktes" und "indirektes" Bilirubin: Ist Bilirubin entstanden, stellt sich das Problem seines Transports - denn es ist kaum wasserlöslich. Eine - unmittelbar genutzte - Möglichkeit ist die Bindung an Plasmaeiweiß, vor allem Albumin; in dieser Form ist es löslich, aber einem direkten klinisch-chemischen Nachweis entzogen und heisst deshalb "indirektes Bilirubin". In dieser Form wird Bilirubin zur Leber transdportiert.

Im Blutplasma finden sich normalerweise 4-18 mM/l Bilirubin, der Großteil davon (>80%) ist "indirekt", d.h. an Albumin gebunden (und noch nicht glukoruniert, d.h. unkonjugiert).

Leberzellen können Bilirubin aufnehmen, mit Glukorunsäure konjugieren und in dieser - nunmehr wasserlöslichen - Form wieder an den Extrazelluläraum abgeben ("direktes", konjugiertes, nicht-albumingebundenes Bilirubin). Normalerweise beträgt dieser Anteil weniger als 20% des Gesamt-Bilirubins im Blutserum.

Das zur Löslichmachung benötigte Enzym heisst UDP-Glukuronyltransferase (UDP-GT), seine bilirubinspezifische Form überträgt Glukuronsäure auf Bilirubin. UDP-GT-Mangel führt zu Hyperbilirubinämie (leichte Form: Mb. Meulengracht, schwere Form: Crigler-Najjar-Syndrom).
 
        Zum Bilirubinspiegel bei Neugeborenen / Kindern s. dort.
 
Leberzellen nehmen in das Blut abgegebenes (albumingebundenes, d.h. indirektes) Bilirubin innerhalb weniger Stunden auf, wobei mehrere Transportmechanismen wirksam sind:

  elektrogene Bilirubintranslokase

  mittels Austausch gegen Chloiridionen (ohne Natrium; organischer Anionentransporter OATP-1)

  elektroneutraler Transport

Anschließend wird Bilirubin von den Hepatozyten durch Konjugation wasserlöslich gemacht:

  80% mit Glukuronat

  10% mit Sulfat

  10% mit anderen Begleitstoffen

und bringen es

  mittels aktiven Transports in die Galle: Der organische Aniontransporter MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2 - ein Mitglied der ATP-binding cassette-Familie) tut dies unter ATP-Verbrauch

So gelangt Bilirubin in den Dünndarm. Im Darm entstehen aus Bilirubin verschiedene Produkte; 20% werden wieder resorbiert, der Leber zugeführt und erneut ausgeschieden (enterohepatischer Kreislauf). Ein kleiner Teil gelangt über das Blut (“direktes Bilirubin”) zu den Nieren, wo es als Urobilin und Urobilinogen im Harn ausgeschieden wird (normalerweise ≈1 mg/d, höchstens 4 mg/d).

Der Hauptteil der Gallenfarbstoffe wird - über Zwischenprodukte (Mesobilirubin, Urobilinogen, Sterkobilinogen) - in Sterkobiline übergeführt und mit dem Stuhl ausgeschieden (40-280 mg/d). Am Bilirubinabbau im Darm ist die Darmflora beteiligt.






  Mukoviszidose (=zystische Fibrose) führt wegen der gestörten Leber- und Gallenwegsfunktion (s. oben) zu Leberzirrhose und Gallensteinen bei erwachsenen Patienten.
 
  Die hohe Cholesterinkonzentration (10-16 mM) der Blasengalle kann zu Gallensteinbildung führen. Der Anteil der Bevölkerung mit Gallensteinen beträgt bei uns mehr als 10%; meistens (80-90%) handelt es sich um Cholesterinsteine, beim Rest vor allem um Pigmentsteine.

  Steigt der Bilirubinspiegel im Blut (Normalwert: ≤1 mg/dl Plasma), kann Gelbsucht (Ikterus , jaundice) auftreten.

Man unterscheidet prä-, intra- und posthepatischen Ikterus, je nachdem ob das Problem vor, in oder nach der Leber liegt.

     Übermäßiger Hämoglobinabbau (z.B. Hämolyse) führt zu prähepatischer,

     ein Defekt in den Leberzellen (Störung von Transport, Konjugation oder Sekretion von Bilirubin) zu intrahepatischer,

     Abflusshindernis in den Gallenwegen (Gallengangsverschluss) zu posthepatischer Form.

  Sind die ableitenden Gallenwege verlegt (z.B. durch einen Gallenstein), kann Bilirubin nicht mehr in den Darm übertreten,  es tritt ein posthepatischer Ikterus auf.

Die Ausscheidung von Cholesterin und gallensauren Salzen ist ebenfall behindert.. Verlegung des Gallenabflusses kann eine Gallenkolik verursachen. (Gallensteine verursachen erst dann Beschwerden, wenn sie zu einer Cholezystitis führen oder den Gallengang verlegen. Dann treten Fettstühle auf (behinderte Fettresorption, weil keine Gallensäuren mehr in den Darmn gelangen und dort emulgieren können), der Stuhl verliert seine Farbe (Gallenfarbstoffe fehlen im Darm), und der Harn ist dunkler als sonst (renale Ausscheidung von Gallenfarbstoffen).
 
     Gallenpflichtige Stoffe (Bilirubin, Gallensäuren, Cholesterin) stauen sich zurück, ihre Plasmakonzentration steigt an.
 
     Die Konzentration von Urobilinogen sinkt hingegen im Blutplasma, weil Bilirubin nicht mehr in den Darm gelangt und dem bakteriellen Abbau zu Urobilinogen nicht mehr zugeführt wird. So gelangt auch kein Urobilinogen mehr (via enterohepatischen Kreislauf) in das Blut.
Eine Reise durch die Physiologie


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