Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert


Energie- und Stoffwechsel


Physiologie der 'kontrainsulinären' Hormonsysteme

 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Adrenalin: ad = bei, ren = Niere
Glukagon: γλυκύς = süß, agere = treiben, bewegen ("Zuckerbringer")
Glukoneogenese: γλυκύς = süß, νέος = neu, γένεσις = Ursprung
Ketonkörper: Abgeleitet von ahd. Aketon (für Azeton)
postprandial: post = nach, prandium = zweites Frühstück




Das Nervensystem ist - neben Erythrozyten und Nierenmark - auf Glukose als Energiequelle angewiesen. Eine ausreichende Glukosekonzentration im Blut (≥3,7 mM/l) ist für seine Versorgung wesentlich. Daher bewirkt ein Absinken des Blutzuckerspiegels zahlreiche neurologische Symptome, wie Heißhunger, Orientierungsstörungen, Erweiterung der Pupillen, Doppelbilder, Muskelzittern, Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz, schließlich Bewusstlosigkeit.

Mehrere Hormone sichern den Blutzuckerspiegel ab: Mit zunehmender Hypoglykämie zeigt sich ein Anstieg zunächst von Glukagon und Adrenalin, dann zusätzlich Wachstumshormon, schließlich auch Kortisol. Das hebt den Glukosespiegel wieder an (daher die Bezeichnung "kontra-insulinär").

Das Verhältnis Glukagon- zu Insulinspiegel im Blut (Glukagon-Insulin-Quotient) spiegelt die aktuelle Stoffwechselsituation wider. Nach einer Mahlzeit (postprandial) überwiegt das Insulin, im Nüchternzustand hingegen (postresorptiv) das Glukagon.

Aus Proglukagon entstehen in Pankreas, Darm und Gehirn Glukagon und glukagonähnliche Peptide (GLP1, GLP2) - mit breitem Aktionsradius: So fördert GLP1 Insulinempfindlichkeit und Glukoseaufnahme im Muskel, Knochenbildung und Herzfunktion, und schützt das Nervengewebe. Glukagon aktiviert Schlüsselenzyme für die Zuckerbereitstellung und inaktiviert ihre Gegenspieler; es regt die Glukoneogenese aus Glyzerin (Fettabbau), ß-Oxidation, Ketogenese in der Leber und die Lipolyse im Fettgewebe an.

Adrenalin und Kortisol mobilisieren Glykogen- und Proteinspeicher sowie die Lipolyse, regen die Utilisation von Muskeleiweiß sowie die Glukoneogenese in der Leber an.

Das gemeinsame Ergebnis der Wirkung kontrainsulinärer Hormone ist die bessere Verfügbarkeit an Substratmolekülen und eine Stabilisierung des Blutzuckerspiegels.


Endokrines Pankreas Insulin-Glukagon-Quotient Blutzuckerspiegel "Kontrainsulinäre" Hormone Glukagon, GLP Adrenalin, Kortisol

Endokrines Pankreas: Langerhans'sche Inseln

Die Langerhans-Inseln (pancreatic islets) machen 1-2% der Masse der Bauchspeicheldrüse aus und stellen dessen endokrin aktiven Teil dar. Sie sind stark vaskularisiert, reich an Nervenversorgung und enthalten fünf Zelltypen:

      α-Zellen (20%), sie produzieren Glukagon, das im postabsorptiven Zustand blutzuckersteigernd wirkt - seine Sekretion steigt bei Hypoglykämie bis 4-fach - und Proglukagon; weiters glukagonähnliche Peptide (GLP-1, das insulinsteigernd und glukagonsenkend wirkt, und GLP-2)

      β-Zellen (≈70%), sie produzieren Insulin, das den Blutzuckerspiegel senkt, indem es Einbau und Verwertung von Substraten fördert. Sie bilden darüber hinaus Amylin (das die Verdauungsvorgänge bremst und so den Glukoseanstieg nach Nahrunsaufnahme verringert) und GABA (dieses diffundiert zu α-Zellen und reduziert dort die Freisetzung von Glukagon)

      δ-Zellen (<10%), sie produzieren Somatostatin, das an Magen und Pankreas sekretionsmindernd wirkt (die Freisetzung von Insulin und Glukagon hemmt) und therapeutisch zur Behandlung von Blutungen, Geschwüren und Entzündungen eingesetzt wird

      PP- (γ-, F-) Zellen (<5%), sie produzieren pankreatisches Polypeptid, das die Aktivität der Bauchspeicheldrüse dämpft, sekretionshemmend (Galle) und motilitätssenkend (Darm) sowie appetitbremsend wirkt

      ε-Zellen (<1%), sie produzieren Ghrelin, das die Somatostatinfreisetzung fördert (δ-Zellen haben Ghrelinrezeptoren) und indirekt die glukoseinduzierte Insulinsekretion hemmt.
 
Hormonelles Gleichgewicht und Blutzuckerspiegel
 
 

>Abbildung: Glukoseabhängige Balance der Insulin- bzw. Glukagonfreisetzung aus dem Pankreas
Nach einer Vorlage in lef.org / Life Extension Magazine 2004

Insulin fördert den Einbau von Glukose als Glykogen (Leber), die Bildung von Neutralfetten aus Glyzerin und Fettsäuren (Fettgewebe) und den Aufbau von Protein aus Aminosäuren (Muskulatur).
 
Glukagon hingegen regt den Abbau von Glykogen, Triglyzeriden und Protein an - der Blutzuckerspiegel steigt


Das Zentralnervensystem  gehört zu den Geweben, die für ihren Energiestoffwechsel ständig auf die Zufuhr von Blutzucker angewiesen sind. Funktioniert das nicht, stellen sich in kürzester Zeit Symptome der Unterversorgung ein, bis hin zur Ohnmacht (hypoglykämischer Schock). Der Blutzuckerspiegel sollte (nüchtern) um 4-5 mM/l (Referenzbereich 3,3-6,0 mM) oder 70-90 mg/dl betragen.

Hypoglykämie verursacht zahlreiche Symptome, wie Nervosität, Verwirrtheit, Sprachstörungen, Schweißausbruch, Heißhunger, Übelkeit. Es können vegetative Erscheinungen auftreten, die sich z.B. in Bluthochdruck, Tachykardie, Mydriasis äußern.

  Das Konzentrationsverhältnis Insulin / Glukagon kennzeichnet den Status des Energiestoffwechsels:
 
  Es ist hoch nach Nahrungsaufnahme (Resorptionsphase; viel Insulin), die im Überschuss vorhandene Glukose wird gespeichert
 
   In der Postresorptionsphase ist es niedrig (wenig Insulin), die körpereigenen Energiespeicher werden angezapft.

  Insulin-Glukagon-Quotient (molar, Serum)
Postresorptiv (nüchtern) <0,4 - bis zu 30-fache Zunahme nach Kohlenhydratzufuhr

Beispiel: Insulin (gemittelt - pulsatile Freisetzung!) 70 pM/l, Glukagon 180 pM/l → Quotient 0,39
 
Blutzuckerspiegel
 
Der klinische Referenzbereich des Nüchtern-Blutzuckerspiegels liegt zwischen 3,3 und 6,0 mM Glukose / Liter Blut:

 Werte über 6 (oder 7) mM/l werden als Hyperglykämie,
 
 solche unter 3,3 mM/l als Hypoglykämie eingestuft.
 
Postprandial steigen die Glukosewerte im Blut an - je nach aufgenommener Mahlzeit physiologischerweise um bis >50%, nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit bis fast +100% (auf bis zu ≈160 mg/dl oder ≈9 mM). Die (hauptsächlich insulinbedingte) Rückkehr zu Nüchternwerten dauert dann mehrere Stunden.

Die zelluläre Aufnahme und Verwertung von Zucker (Glukoseutilisation) ist nicht nur Konzentrations- und hormonabhängig, sondern wird auch vom metabolischen Bedarf gesteuert: So steigt die Glukoseaufnahme der Muskulatur (≈40% des Körpergewichts!) mit ihrer Aktivität. Sportliche Betätigung hat zahlreiche positive Effekte, u.a. die einer unmittelbaren Senkung des Blutzuckerspiegels (reduzierter Medikamentenbedarf bei Diabetikern).
Die Glukoseaufnahme des Gehirns ist ab einem Blutzuckerspiegel von 3,7 mM/l reduziert. Symptome wie Unruhe, Zittern, Heißhunger, Schweißausbruch finden sich ab 3,0 mM/l, Bewusstlosigkeit kann ab 2,7 mM/l auftreten.

Der Blutzucker hat (ähnlich wie der Sauerstoff) zwei Facetten: Einerseits ist er für den Menschen lebensnotwendig, andererseits potentiell schädlich:
 
  Glukose liefert den Zellen Energie, Nervengewebe ist weitgehend glukoseabhängig. Wird mehr Glukose resorbiert als der Stoffwechsel benötigt, wird sie in der Leber gespeichert und zu Fett umgebaut. Andernfalls wird sie durch Abbau von Glykogen (Glykogenolyse) und Aufbau von Zucker (Glukoneogenese ) nachgeliefert.
 
  Glukose ist ein reaktionsfreudiges Molekül - sie kann Biomoleküle chemisch verändern (z.B. Advanced glycation end-products - AGEs). Dies erfordert entsprechende Regenerierungsvorgänge und beschleunigt sich mit zunehmendem Glukosespiegel. Daraus können funktionelle Beeinträchtigungen resultieren, wie sie auch bei unzureichend behandeltem Diabetes mellitus als Spätfolgen auftreten (Durchblutungsstörungen, mangelhafte Blutdruckregulation, Nervenschädigungen etc.).
 

<Abbildung: Blutzuckerregulation
Nach: Siegenthaler / Humpeler: Physiologie. In: Beske, Lehrbuch für Krankenpflegeberufe. Band I: Theoretische Grundlagen. Thieme 1986

Durch zwei entgegengesetzte Rückkopplungsschleifen - Insulin senkt, "kontrainsulinäre" Hormone steigern den Glukosespiegel - wird der Blutzuckerspiegel im Normbereich zwischen 4,4 und 5,6 mM gehalten bzw. in diesen zurückgeführt


"Kontrainsulinäre" Hormone
 
Ein Absinken des Blutzuckerspiegels kann z.B. erfolgen durch körperliche Belastung (vermehrte Glukoseaufnahme in Muskelzellen → Absinken des Blutzuckerspiegels → reduzierte Insulinsekretion) und Stress, aber auch durch eine Überdosis Insulin.

Körperliche Aktivität (z.B. Ausdauertraining) senkt den Blutzuckerspiegel.


Auf eine Senkung des Blutglukosewertes (Hypoglykämie) reagieren die Hormonsysteme gestaffelt:

    Blutglukose unter ≈4,6 mM/l reduziert die Insulinsekretion
 
    Blutglukose unter ≈3,8 mM/l setzt Glukagon und Adrenalin frei
 
    Blutglukose unter ≈3,7 mM/l regt die Sekretion von Wachstumshormon an (GH wirkt zeitlich unterschiedlich: Es dauert etwa eine Stunde, bis seine insulin-antagonistische Wirkung den Blutzuckerspiegel steigert. Zunächst fällt dieser durch Somatomedinwirkung ab)
 
    Blutglukose unter ≈3,2 mM/l stimuliert die Freisetzung von Kortisol (deutliche Hypoglykämie-Symptome treten ab ≈3,0 mM/l auf)

Diese hormonellen Veränderungen erhöhen die im Extrazellulärraum verfügbare Glukosemenge und steigern (korrigieren) damit den Blutzuckerspiegel - der Stoffwechsel normalisiert sich.
  
Glukagon ist ein "kontrainsulinäres" Hormon
 

>Abbildung: Glukagonrezeptor und Signalwege
Nach Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose metabolism. Amer J Physiol 2003; 284: E671-8

Der Glukagonrezeptor gehört in die Gruppe der heptahelikalen Rezeptormoleküle. Bindet er Glukagon, ändert er seine Gestalt und aktiviert G-Proteine: Gsα aktiviert Adenylatzyklase (→ cAMP↑ → PKA-Aktivität↑), Gq aktiviert Phospholipase C (→ IP3↑ → intrazelluläres [Ca++]↑).
 
Das Ergebnis der Glukagonwirkung ist eine Abnahme der Glykolyse und Glykogensynthese (=Glykogenese) einerseits, gesteigerte Glukoneogenese und Glykogenolyse andererseits - es wird also Glukose gespart bzw. gebildet

  G-6-Pase, Glukose-6-Phosphatase in der Membran des endoplasmatischen Retikulums. Sie spaltet Phosphat von Glukose-6-Phosphat ab (Energiestoffwechsel)  IP3, Inositol-Triphosphat
 
  PEPCK, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase, glukoneogenetisches Enzym  PGC-1, peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1. Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren regulieren die Expression zahlreicher Gene  PIP2, Phosphatidylinositol-4,5-diphosphat  PKA, Proteinkinase A

   Glukagon (Nüchternplasma / -serum)

≈50-150 ng/l (methodenabhängig)
Biologische Halbwertszeit ≈5 Minuten

   Glukagon entsteht - wie auch die Glucagon-like peptides GLP-1 und GLP-2 - aus deren gemeinsamen Vorstufe Proglukagon. Proglukagon wird vom GCG-Gen codiert, und dieses wird im Pankreas, im Darm, aber auch im Gehirn exprimiert und prozessiert. Dabei entstehen - mit unterschiedlicher Beteiligung - Glukagon, GLP1, GLP2 und andere Peptide.

Glukagon wird auf metabolische und neurale Reize hin (s. unten) von pankreatischen α-Zellen gebildet, in sekretorischen Granula gespeichert und bei Aufnahme eiweißreicher Nahrung sowie Hypoglykämie (z.B. infolge Muskelarbeit) ins Blut freigesetzt.
   Nach Sekretion im Pankreas erfolgt der proteolytische Glukagonabbau schon bei der ersten Leberpassage, die biologische Halbwertszeit beträgt nur ≈5 Minuten. Nur ein geringer Anteil des Hormons gelangt in die Peripherie.
 
 
<Abbildung: Alpha-Zelle und ihre Funktion in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel
Modifiziert nach Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD,  Tschöp MH. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiol Rev 2017; 97: 721-66

Im Gegensatz zur Betazelle sind die KATP-Kanäle der Alpha-Zelle bei niedriger ATP-Konzentration (wenig Glukose) gehemmt.
 
Bei niedrigen Glukosewerten (oberes Bild) strömt daher weniger Kalium aus der α-Zelle, die depolarisiert, was spannungsabhängige Kalziumkanäle (VDCC, voltage-dependent calcium channels) öffnet. Erhöhter intrazellulärer Kalziumspiegel führt daraufhin zur Exozytose von Glukagon (oberes Bild).
 
Je mehr Glukose verfügbar ist (unteres Bild), desto höher steigt der ATP-Spiegel in der Zelle. Die KATP-Kanäle sind stärker geöffnet, die Zelle ladet sich auf, der Kalziumeinstrom wird (zusammen mit dem Natriumeinstrom) gehemmt, die Glukagonsekretion versiegt

Inselzellen nehmen Glukose über den Glukosetransporter GLUT1 auf. Dessen Km-Wert ist mit ≈1 mM niedriger als der Blutzuckerspiegel (4-5 mM) und sichert rasche Glukoseaufnahme der Zellen.



Glukagon wirkt über Glukagonrezeptoren (>Abbildung oben) vor allem auf die Leber, wo es sehr rasch (Sekunden) für ausreichende Glukoseversorgung des Körpers sorgt. Es bewirkt die Bildung von Glukose durch Glukoneogenese einerseits, Glykogenolyse (bei paralleler Hemmung der Glykolyse) andererseits.

Glukagon fördert Glykogenolyse und Glukoneogenese, der Glukosespiegel steigt an.

Glukagonrezeptoren sind metabotrop (Typ IIIG-Protein, Adenylatzyklase), steigern den cAMP-Spiegel, aktivieren dadurch Proteinkinase A und aktivieren so Schlüsselenzyme für die Zuckerbereitstellung (Glykogen-Phosphorylase, Fruktose-1,6-Biphosphatase), während sie Gegenspieler (Glykogensynthase, Phosphofruktokinase) inaktivieren.

Glukagonrezeptoren aktivieren weiters Glukoneogenese aus Glyzerin (Fettabbau), ß-Oxidation, Ketogenese   (Leber) und Lipolyse (Fettzellen).

GLP (glucagon-like peptides) aus L-Zellen der Darmmukosa wirken - über GLP-Rezeptoren - auf verschiedene Zielorgane. So zügelt GLP-1 Appetit (Gehirn), gastrischen Weitertransport des Chymus (Magen) und Glukoneogenese (Leber), steigert Glukoseaufnahme und Insulinempfindlichkeit (Muskulatur), fördert Insulinfreisetzung und senkt Glukagonsekretion (Pankreas), stärkt Herztätigkeit und Knochenaufbau (>Abbildung).

      "Enteroendokrine" pankreatische L-Zellen sezernieren GLP-1 bei Anwesenheit von Nährstoffen (Zucker, Lipide, auch Proteine) im Darm, sowie auf neurale und hormonelle Stimuli hin.
 
GLP-1-Rezeptor-Agonisten aktivieren den GLP-1-Rezeptor. Sie fördern die Insulinsekretion und hemmen die Glukagonausschüttung, senken den Blutzuckerspiegel (Behandlung eines Typ-2-Diabetes) und werden zur Behandlung von Übergewicht und Fettleibigkeit genutzt (vgl. >Abbildung).

 

>Abbildung: Zielorgane und Wirkungen von GLP-1
Nach Ceccarelli E et al, Beyond glycemic control in diabetes mellitus: effects of incretin-based therapies on bone metabolism. Front Endocrinol 18: Juni 2013

GLP-1 (Glucagon-like peptide) wird von intestinalen L-Zellen gebildet; es

     zügelt den Appetit und hat einen protektiven Effekt auf das Nervengewebe im Gehirn

     reduziert die Transportfunktion des Magens

     bremst die Glukoneogenese in der Leber

     steigert Glukoseaufnahme und Insulinempfindlichkeit der Muskulatur

     fördert die Freisetzung von Insulin

     senkt die Glukagonsekretion

     stärkt die Herztätigkeit

     unterstützt den Knochenaufbau


Steuerung der Glukagonfreisetzung
  
  Anregung: Die Glukagonfreisetzung wird stimuliert
 
   
  durch Aminosäuren, vor allem Arginin (Arginin regt auch die Sekretion von Insulin an)
 
      Das Vegetativum fördert die Glukagonbildung - sowohl sympathisch (ß-Rezeptoren) als auch parasympathisch.
 

Arginin stimuliert die Freisetzung sowohl von Insulin als auch von Glukagon.

  Inhibition: Die Glukagonsekretion wird gehemmt
 
      durch Anstieg der Konzentration von Glukose sowie freier Fettsäuren im Blut.
 
      Hormonell wird seine Ausschüttung gebremst durch benachbarte Inselzellen (Insulin und GABA aus ß-Zellen, Somatostatin aus δ-Zellen) und aus dem Darm (Sekretin, GLP-1, GIP).
 
Glukagonwirkungen: Glukagon wirkt energiemobilisierend und (wie GLP) herzstärkend (Frequenz, Schlagkraft). Es scheint weiters die Sekretion von Pankreassaft zu inhibieren.
 
     Leber: Glukagon steigert die hepatische Glykogenolyse, die Glykogensynthese wird gehemmt, Glukoneogenese gefördert (Aminosäuren werden genutzt, Stickstoff wird frei, eine negative N-Bilanz ist die Folge.) Da auch die Glykolyse gehemmt wird, wird die Glukose an das Blut abgegeben.

Zirkadiane Rhythmik: Im Gegensatz zu Insulin weist Glukagon im Tagesverlauf nur geringe Oszillationen der Konzentrationswerte im Blut auf.


 
"Antiinsulinäre" Nebennierenhormone: Adrenalin und Kortisol
 


<Abbildung: Stimulierung der Nebenniere aktiviert bei Belastung

Die Nebennierenrinde wird endokrin angeregt (ACTH) und produziert Kortisol, das Nebennierenmark neural (Sympathikus) und produziert Adrenalin. Beides steigert den Blutzuckerspiegel


  Adrenalin wirkt an Leber-, Fett- und Muskelzellen und erhöht (über β2-Rezeptoren) den Energieumsatz. Glukose und freie Fettsäuren werden durch Glykogenabbau, Abbau von Fett (Lipolyse, über ß3-Rezeptoren) und hepatische Glukoneogenese (über ß2-Rezeptoren) bereitgestellt; der Blutzuckerspiegel steigt. Dies wird durch Hemmung der Insulinproduktion (über α2-Rezeptoren) und Freisetzung von Glukagon (ß-Adrenozeptoren) unterstützt. Im Muskel erhöht Adrenalin die Glukose-Aufnahme. Notfallsituationen, Stress und emotionale Belastung regen die Freisetzung von Adrenalin über Wirkung des sympathischen Nervensystems an.

  Die Freisetzung von Kortisol - dem wichtigsten Glukokortikoid - wird durch ACTH (Kortikotropin) aus dem Hypophysen-Vorderlappen angeregt. Es wirkt blutzuckersteigernd und leitet bei Belastung den Blutstrom zur Arbeitsmuskulatur um ( Genaueres s. dort).

Glukokortikoide führen über Aktivierung intrazellulärer Rezeptoren zu Eiweißabbau im Muskel und regen in der Leber den Umbau von Aminosäuren in Glukose an (Glukoneogenese). Sie hemmen die Zuckeraufnahme der Zellen und erhöhen die Spaltung von Triglyzeriden im Fettgewebe, was den Fettsäurespiegel im Blut steigert.




Symptome einer Hypoglykämie:
  
       Muskulatur: Kraftlosigkeit

       Gehirn: Konzentrationsstörungen, Verlangsamung, Verwirrtheit, Stimmungsschwankungen, beeinträchtigte Koordination, Schlafstörungen

       bei starker Hypoglykämie (<40 mg/dl) Krämpfe, Bewusstlosigkeit

Soforttherapie: Glukoseinfusion




Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.