Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Energie- und Stoffwechsel
  'Kontrainsulinäre' Hormonsysteme
© H. Hinghofer-Szalkay

Adrenalin: ad = bei, ren = Niere
Glucagon: γλυκύς = süß, agere = treiben, bewegen ("Zuckerbringer")
Gluconeogenese: γλυκύς = süß, νέος = neu, γένεσις = Ursprung
Ketonkörper: Abgeleitet von ahd. Aketon (für Aceton)
postprandial: post = nach, prandium = zweites Frühstück
Das Nervensystem ist - neben Erythrozyten und Nierenmark - auf Glucose als Energiequelle angewiesen. Eine ausreichende Glucosekonzentration im Blut (≥3,7 mM/l) ist für seine Versorgung wesentlich. Daher bewirkt ein Absinken des Blutzuckerspiegels zahlreiche neurologische Symptome, wie Heißhunger, Orientierungsstörungen, Erweiterung der Pupillen, Doppelbilder, Muskelzittern, Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz, schließlich Bewusstlosigkeit.

 Mehrere Hormone sichern den Blutzuckerspiegel ab: Mit zunehmender Hypoglykämie zeigt sich ein Anstieg zunächst von Glucagon und Adrenalin, dann zusätzlich Wachstumshormon, schließlich auch Cortisol. Das hebt den Glucosespiegel wieder an (daher die Bezeichnung "kontra-insulinäre" Hormone).

 Das Verhältnis Glucagon- zu Insulinspiegel im Blut (Glucagon-Insulin-Quotient) spiegelt die aktuelle Stoffwechselsituation wider. Nach einer Mahlzeit (postprandial) überwiegt das Insulin, im Nüchternzustand hingegen (postresorptiv) das Glucagon.

 Aus Proglucagon entstehen in Pankreas, Darm und Gehirn Glucagon und glucagonähnliche Peptide (GLP1, GLP2) - mit breitem Aktionsradius: So fördert GLP1 Insulinempfindlichkeit und Glucoseaufnahme im Muskel, Knochenbildung und Herzfunktion, und schützt das Nervengewebe. Glucagon aktiviert Schlüsselenzyme für die Zuckerbereitstellung und inaktiviert ihre Gegenspieler; es regt die Gluconeogenese aus Glyzerin (Fettabbau), ß-Oxidation, Ketogenese in der Leber und die Lipolyse im Fettgewebe an.

 Adrenalin und Cortisol mobilisieren Glykogen- und Proteinspeicher sowie die Lipolyse, regen die Utilisation von Muskeleiweiß sowie die Gluconeogenese in der Leber an.

Das gemeinsame Ergebnis der Wirkung kontrainsulinärer Hormone ist die bessere Verfügbarkeit an Substratmolekülen und eine Stabilisierung des Blutzuckerspiegels.


Endokrines Pankreas Insulin-Glucagon-Quotient Blutzuckerspiegel "Kontrainsulinäre" Hormone Glucagon Glucagonähnliche Peptide (GLP) Adrenalin, Cortisol

Praktische Aspekte       Core messages
 
Glucose ist ein wichtiger Energielieferant für die Gewebe. Seine extrazelluläre Konzentration wird einerseits im Pankreas (Inselzellen), andererseits im ZNS gemessen (Hypothalamus). Starker Abfall des Blutzuckerspiegels (Glucopenie) ist ein bedrohlicher Zustand - vor allem für das Gehirn. Dies führt einerseits zur Ausschüttung blutzuckersteigernder Hormone (Glucagon, Adrenalin, Cortisol), und löst - im Hypothalamus - andererseits (glukopriven) Hunger aus. Die hormonelle Achse wird teils direkt (Glucagon), teils indirekt (CRH → Cortisol), teils durch den Sympathikus aktiviert (Adrenalin).
 
Endokrines Pankreas: Langerhans'sche Inseln
 
Die Langerhans-Inseln (pancreatic islets, <Abbildung) machen 1-2% der Masse der Bauchspeicheldrüse aus und stellen dessen endokrin aktiven Teil dar. Sie sind stark vaskularisiert (die spezifische Durchblutung ist 5-mal höher als die des Herzmuskels!), sind autonom innerviert (sympathisch und parasympathisch) und enthalten mehrere Zelltypen, die humoral (Blutstrom zwischen den Zellen vom Zentrum zur Peripherie jeder Insel) und direkt (gap junctions) kommunizieren:

<Abbildung: Langerhans-Inseln im Pankreas
Nach einer Vorlage bei Encyclopaedia Britannica 2010

      α-Zellen (20-30%), sie produzieren Glucagon, das im postabsorptiven Zustand blutzuckersteigernd wirkt - seine Sekretion steigt bei Hypoglykämie bis 4-fach - und Proglucagon; weiters glucagonähnliche Peptide (GLP-1, das insulinsteigernd und glucagonsenkend wirkt, und GLP-2)

      β-Zellen (50-75%), sie produzieren Insulin, das den Blutzuckerspiegel senkt, indem es Einbau und Verwertung von Substraten fördert. Sie bilden darüber hinaus Amylin (das die Verdauungsvorgänge bremst und so den Glucoseanstieg nach Nahrunsaufnahme verringert) und GABA (dieses diffundiert zu α-Zellen und reduziert dort die Freisetzung von Glucagon)

      δ-Zellen (~10%), sie produzieren Somatostatin, das an Magen und Pankreas sekretionsmindernd wirkt (die Freisetzung von Insulin und Glucagon hemmt) und therapeutisch zur Behandlung von Blutungen, Geschwüren und Entzündungen eingesetzt wird

      PP- (γ-, F-) Zellen (<5%), sie produzieren pankreatisches Polypeptid, das die Aktivität der Bauchspeicheldrüse dämpft, sekretionshemmend (Galle) und motilitätssenkend (Darm) sowie appetitbremsend wirkt

      ε-Zellen (<1%), sie produzieren Ghrelin, das die Somatostatinfreisetzung fördert (δ-Zellen haben Ghrelinrezeptoren) und indirekt die glucoseinduzierte Insulinsekretion hemmt.
Zur Durchblutung und Zellverteilung s. dort
 
Hormonelles Gleichgewicht und Blutzuckerspiegel
 
Nahrungsaufnahme (erhöhtes Substratangebot) steigert, körperliche Aktivität (Glucoseverbrauch) senkt den Blutzuckerspiegel. Von diesen direkten Einflüssen abgesehen wirken Hormone auf Aufnahme, Synthese und Speicherung von Aminosäuren, freien Fettsäuren und Glucose in die Zelle einerseits, ihren Abbau andererseits:

So fördert Insulin die Speicherung von Zucker (Glykogensynthese - Glucagon, Glucocorticoide, Somatotropin und Katecholamine wirken glykogenolytisch) und Glykolyse (Glucocorticoide und Somatotropin hemmen sie), und es hemmt die Gluconeogenese (Glucagon, Glucocorticoide, Somatotropin und Katecholamine regen sie an). Insgesamt wirkt Insulin anabol (aufbauend) und senkt den Blutzuckerspiegel (und dämpft damit den postprandialen Glucoseanstieg), während ihn die anderen genannten Hormone steigern (was im Fall eines sinkenden Glucosespiegels - Glucoseverbrauch größer als Glucosenachschub - nötig ist).
 
>Abbildung: Glucoseabhängige Balance der Insulin- bzw. Glucagonfreisetzung aus dem Pankreas
Nach einer Vorlage in lef.org / Life Extension Magazine 2004
Insulin fördert den Einbau von Glucose als Glykogen (Leber), die Bildung von Neutralfetten aus Glyzerin und Fettsäuren (Fettgewebe) und den Aufbau von Protein aus Aminosäuren (Muskulatur).
 
Glucagon hingegen regt den Abbau von Glykogen, Triglyzeriden und Protein an - der Blutzuckerspiegel steigt

Das Zentralnervensystem  gehört zu den Geweben, die für ihren Energiestoffwechsel ständig auf die Zufuhr von Blutzucker angewiesen sind. Funktioniert das nicht, stellen sich in kürzester Zeit Symptome der Unterversorgung ein, bis hin zur Ohnmacht (hypoglykämischer Schock). Der Blutzuckerspiegel sollte (nüchtern) um 4-5 mM/l (Referenzbereich 3,3-6,0 mM) oder 70-90 mg/dl betragen.

Hypoglykämie verursacht zahlreiche Symptome, wie Nervosität, Verwirrtheit, Sprachstörungen, Schweißausbruch, Heißhunger, Übelkeit. Es können vegetative Erscheinungen auftreten, die sich z.B. in Bluthochdruck, Tachykardie, Mydriasis äußern.


  Das Konzentrationsverhältnis Insulin / Glucagon kennzeichnet den Status des Energiestoffwechsels:
 
      Es ist hoch nach Nahrungsaufnahme (Resorptionsphase; viel Insulin), die im Überschuss vorhandene Glucose wird gespeichert
 
       In der Postresorptionsphase ist es niedrig (wenig Insulin), die körpereigenen Energiespeicher werden angezapft.

  Insulin-Glucagon-Quotient (molar, Serum)
Postresorptiv (nüchtern) <0,4 - bis zu 30-fache Zunahme nach Kohlenhydratzufuhr

   Beispiel: Insulin (gemittelt - pulsatile Freisetzung!) 70 pM/l, Glucagon 180 pM/l → Quotient 0,39
 
Somatostatin hemmt die Sekretion zahlreicher Hormone, inklusive Insulin; venöses Blut aus dem Pankreas hat ausreichende Somatostatinkonzentration, um die basale Insulinsekretion zu hemmen. Ob das physiologische Bedeutung hat, ist unklar; somatostatinproduzierende Inselzellen (δ) liegen peripher, insulinproduzierende (ß) zentral in den Langerhans-Inseln ( s. dort).
 
Blutzuckerspiegel
 
Der klinische Referenzbereich des Nüchtern-Blutzuckerspiegels liegt zwischen 3,3 und 6,0 mM Glucose / Liter Blut:
     Werte über 6 (oder 7) mM/l werden als Hyperglykämie,
 
     solche unter 3,3 mM/l als Hypoglykämie eingestuft.
 
Postprandial steigen die Glucosewerte im Blut an - je nach aufgenommener Mahlzeit physiologischerweise um bis >50%, nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit bis fast +100% (auf bis zu ~160 mg/dl oder ~9 mM). Die (hauptsächlich insulinbedingte) Rückkehr zu Nüchternwerten dauert dann mehrere Stunden.

Die zelluläre Aufnahme und Verwertung von Zucker (Glucoseutilisation) ist nicht nur Konzentrations- und hormonabhängig, sondern wird auch vom metabolischen Bedarf gesteuert: So steigt die Glucoseaufnahme der Muskulatur (~40% des Körpergewichts!) mit ihrer Aktivität. Sportliche Betätigung hat zahlreiche positive Effekte, u.a. die einer unmittelbaren Senkung des Blutzuckerspiegels (reduzierter Medikamentenbedarf bei Diabetikern).
 
     Die Glucoseaufnahme des Gehirns ist ab einem Blutzuckerspiegel von 3,7 mM/l reduziert. Symptome wie Unruhe, Zittern, Heißhunger, Schweißausbruch finden sich ab 3,0 mM/l, Bewusstlosigkeit kann ab 2,7 mM/l auftreten.

Der Blutzucker hat (ähnlich wie der Sauerstoff) zwei Facetten: Einerseits ist er für den Menschen lebensnotwendig, andererseits potentiell schädlich:
 
     Glucose liefert den Zellen Energie, Nervengewebe ist weitgehend glukoseabhängig. Wird mehr Glucose resorbiert als der Stoffwechsel benötigt, wird sie in der Leber gespeichert und zu Fett umgebaut. Andernfalls wird sie durch Abbau von Glykogen (Glykogenolyse) und Aufbau von Zucker (Gluconeogenese ) nachgeliefert.
 
     Glucose ist ein reaktionsfreudiges Molekül - sie kann Biomoleküle chemisch verändern (z.B. Advanced glycation end-products - AGEs). Dies erfordert entsprechende Regenerierungsvorgänge und beschleunigt sich mit zunehmendem Glucosespiegel. Daraus können funktionelle Beeinträchtigungen resultieren, wie sie auch bei unzureichend behandeltem Diabetes mellitus als Spätfolgen auftreten (Durchblutungsstörungen, mangelhafte Blutdruckregulation, Nervenschädigungen etc.).
 

<Abbildung: Blutzuckerregulation
Nach: Siegenthaler / Humpeler: Physiologie. In: Beske, Lehrbuch für Krankenpflegeberufe. Band I: Theoretische Grundlagen. Thieme 1986
Durch zwei entgegengesetzte Rückkopplungsschleifen - Insulin senkt, "kontrainsulinäre" Hormone steigern den Glucosespiegel - wird der Blutzuckerspiegel im Normbereich zwischen 4,4 und 5,6 mM gehalten bzw. in diesen zurückgeführt

"Kontrainsulinäre" Hormone
 
Ein Absinken des Blutzuckerspiegels kann z.B. erfolgen durch körperliche Belastung (vermehrte Glucoseaufnahme in Muskelzellen → Absinken des Blutzuckerspiegels → reduzierte Insulinsekretion) und Stress, aber auch durch eine Überdosis Insulin.
 
Körperliche Aktivität (z.B. Ausdauertraining) senkt den Blutzuckerspiegel
 
Auf eine Senkung des Blutglukosewertes (Hypoglykämie) reagieren die Hormonsysteme gestaffelt:
    Blutglukose unter ~4,6 mM/l reduziert die Insulinsekretion
 
    Blutglukose unter ~3,8 mM/l setzt Glucagon und Adrenalin frei
 
    Blutglukose unter ~3,7 mM/l regt die Sekretion von Wachstumshormon an (GH wirkt zeitlich unterschiedlich: Es dauert etwa eine Stunde, bis seine insulin-antagonistische Wirkung den Blutzuckerspiegel steigert. Zunächst fällt dieser durch Somatomedinwirkung ab)
 
    Blutglukose unter ~3,2 mM/l stimuliert die Freisetzung von Cortisol (deutliche Hypoglykämie-Symptome treten ab ~3,0 mM/l auf)

Diese hormonellen Veränderungen erhöhen die im Extrazellulärraum verfügbare Glucosemenge und steigern (korrigieren) damit den Blutzuckerspiegel - der Stoffwechsel normalisiert sich.
  
Glucagon
Glucagon ist ein Hormon aus der Sekretin-Genfamilie und stellt neben Insulin das zweite führende metabolische Hormon der pankreatischen Inselzellen dar. Sein primäres Zielorgan ist die Leber, wo es vor allem den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel beeinflusst - es regt Glykogenolyse, Gluconeogenese und Ketogenese an.

Glucagon entsteht in α-Zellen aus Präproglucagon, aus der das Signalpeptid und ein inaktives Bruchstück (mit GLP-1 und GLP-2-Sequenzen) herausgespalten werden. Es entsteht Proglucagon; nach weiterer Proteasewirkung bleibt Glucagon (31 Aminosäuren) als aktives Fragment übrig, das von der α-Zelle in sekretorischen Vesikeln gespeichert wird, bis es (hauptächlich bei Anwesenheit von Nahrungsprotein, in Kombination mit humoralen / neuralen Verstärkungsfaktoren) in den Extrazellulärraum freigesetzt wird (Glucose in der Nahrung sowie GLP-1 hemmen die Glucagonfreisetzung).

Proglucagon entsteht auch in neuroendokrinen L-Zellen im Darm; diese prozessieren es nicht zu Glucagon, sondern zu GLP-1 (das die Insulinsekretion anregt), GLP-2, IP-2 (intervening peptide 2) und Glicentin (dieses hat zwar eine glucagonähnliche Aminosäuresequenz, bindet aber nicht an Glucagonrezeptoren).

Glucagon wirkt zwar (wie Inkretine) anregend auf ß-Zellen (sekretagog), übt aber in vivo diesen Effekt wahrscheinlich kaum aus, da die (zentral liegenden) ß-Zellen in der Reihenfolge der Inseldurchblutung vor den (peripher in der Insel positionierten) α-Zellen zu liegen kommen ( s. dort).

Glucagon wirkt über einen GPC-Rezeptor, der von Leber- und Fettzellen exprimiert wird und dessen Aktivierung [cAMP] und [PKA] (Proteinkinase A) erhöht:
 

>Abbildung: Umsetzung des Glucagonsignals
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Der Glucagonrezeptor gehört in die Gruppe der heptahelikalen Rezeptormoleküle. Bindet er Glucagon, ändert er seine Gestalt und aktiviert G-Proteine: Gsα aktiviert Adenylylcyclase (→ cAMP↑ → PKA-Aktivität↑), Gq aktiviert Phospholipase C (→ IP3↑ → intrazelluläres [Ca++]↑).
 
Das Ergebnis der Glucagonwirkung ist eine Abnahme der Glykolyse und Glykogensynthese (=Glykogenese) einerseits, gesteigerte Gluconeogenese und Glykogenolyse andererseits - es wird also Glucose gespart bzw. gebildet (das Gegenteil der Insulinwirkung).
 
Glucagon reduziert die Aktivität der Glucokinase (1) und der
Glycogensynthase (2). Glucagon wirkt aktivitätssteigernd auf Glycogenphosphorylase (3) und Glucose-6-Phosphatase (4) in der Membran des endoplasmatischen Retikulums.
 
Die Hemmung von Phosphofructokinase (5) und Pyruvatkinase (6) reduziert die Glycolyse; Gluconeogenese wird durch Anregung der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (9) und der Fructose-1,6-Biphosphatase (10) angeregt.
 
Glucagon regt die Oxidation von Fetten an: Es hemmt die Aktivität der Acetyl-CoA Carboxylase (11) und disinhibiert durch die Senkung des [Malonyl-CoA] die Carnitin-Acyltransferase (13)

Die Ziffern entsprechen der Nummerierung der Darstellung der Insulinwirkungen auf Hepatozyten
Glucagon steigert in Hepatozyten die Expression des Gens für Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK - es katalysiert die Umwandlung von Oxalacetat zu Phosphoenolpyruvat) bis 15-fach. Dieser Schritt ist in der Gluconeogenese limitierend und daher für deren Regulierung entscheidend. Auch regt es die Oxidation von Fetten in der Leber an (indirekt, indem es die Aktivität von CAT 1 - Carnitin-Acyltransferase - steigert), was schließlich die Ketogenese anregt (Bildung von Acetessigsäure und ß-Hydroxybuttersäure - diese können dann von anderen Organen genutzt werden).

   Glucagon entsteht - wie auch die Glucagon-like peptides GLP-1 und GLP-2 - aus deren gemeinsamen Vorstufe Proglucagon. Proglucagon wird vom GCG-Gen codiert, und dieses wird im Pankreas, im Darm, aber auch im Gehirn exprimiert und prozessiert. Dabei entstehen - mit unterschiedlicher Beteiligung - Glucagon, GLP1, GLP2 und andere Peptide. Glucagon wird auf metabolische und neurale Reize hin (s. unten) von pankreatischen α-Zellen gebildet, in sekretorischen Granula gespeichert und bei Aufnahme eiweißreicher Nahrung sowie Hypoglykämie (z.B. infolge Muskelarbeit) ins Blut freigesetzt.

   Nach Sekretion im Pankreas erfolgt der proteolytische Glucagonabbau schon bei der ersten Leberpassage (weniger stark als Insulin), die biologische Halbwertszeit beträgt 5-6 Minuten. Die wichtigsten Glucagonwirkungen erfolgen an der Leber; im Fettgewebe fördert Glucagon den Fettabbau und hemmt die Lipogenese.
   Glucagon (Nüchternplasma / -serum)

~50-150 ng/l (methodenabhängig)
Biologische Halbwertszeit ~5 Minuten
 
 
<Abbildung: Alpha-Zelle und ihre Funktion in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel
Modifiziert nach Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD,  Tschöp MH. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiol Rev 2017; 97: 721-66
Im Gegensatz zur Betazelle sind die KATP-Kanäle der Alpha-Zelle bei niedriger ATP-Konzentration (wenig Glucose) gehemmt.
 
Bei niedrigen Glucosewerten (oberes Bild) strömt daher weniger Kalium aus der α-Zelle, wodurch diese depolarisiert wird, was spannungsabhängige Calciumkanäle (VDCC, voltage-dependent calcium channels) öffnet. Erhöhter intrazellulärer Calciumspiegel führt daraufhin zur Exozytose von Glucagon (oberes Bild).
 
Je mehr Glucose verfügbar ist (unteres Bild), desto höher steigt der ATP-Spiegel in der Zelle. Die KATP-Kanäle sind stärker geöffnet, die Zelle ladet sich auf, der Calciumeinstrom wird (zusammen mit dem Natriumeinstrom) gehemmt, die Glucagonsekretion versiegt

Inselzellen nehmen Glucose über den Glucosetransporter GLUT1 auf. Dessen Km-Wert ist mit ~1 mM niedriger als der Blutzuckerspiegel (4-5 mM) und sichert rasche Glucoseaufnahme der Zellen.



Glucagon wirkt über Glucagonrezeptoren (>Abbildung oben) vor allem auf die Leber, wo es sehr rasch (Sekunden) für ausreichende Glucoseversorgung des Körpers sorgt. Glucagonrezeptoren sind metabotrop - G-Protein, Adenylylcyclase), steigern den cAMP-Spiegel, aktivieren dadurch Proteinkinase A und aktivieren so Schlüsselenzyme für die Zuckerbereitstellung (Glykogen-Phosphorylase, Fruktose-1,6-Biphosphatase), während sie Gegenspieler (Glykogensynthase, Phosphofruktokinase) inaktivieren.

Wirkungen des Glucagons:

Glucagon fördert
 
       in der Leber Gluconeogenese (cAMP → PKA → Enzyme), Glykogenolyse (Glykogenphosphorylase) und Ketogenese   (spart Blutzucker)
 
      im Fettgewebe Lipolyse
 
      im Muskel Proteolyse
 
Glucagon fördert Glykogenolyse und Gluconeogenese, der Glucosespiegel steigt an
 
Glucagon senkt
 
      die Glykolyseaktivität
 
      die Glykogensynthese
 
      die Synthese freier Fettsäuren in der Leber (de novo-Lipogenese)
 
Steuerung der Glucagonfreisetzung, Glucagonwirkungen
 
Das Konzentrationsverhältnis Insulin zu Glucagon (Insulin / Glucagon- Quotient) spiegelt die metabolische Situation wider, die sich im Blutzuckerspiegel äußert und die wiederum die Aktivität hormonbildender Zellen beeinflusst (>Abbildung).


>Abbildung: Wechselwirkungen zwischen Insulin- und Glucagonsystem, Wirkung auf den Blutzuckerspiegel
Nach einer Vorlage in Koeppchen BM, Stanton BA, Berne & Levi's Physiology, 6th ed. 2010
Ein Anstieg des Blutzuckerspiegels steigert die Insulinfreisetzung, ein Abfall die Glucagonsekretion

Neben dem Glucosespiegel gibt es noch weitere Einflussgrößen auf die Glucagonsekretion:

  Anregung: Die Glucagonfreisetzung wird stimuliert
 
     durch Aufnahme von Proteinen, wobei Arginin (dieses regt auch die Sekretion von Insulin an) eine besondere Rolle spielt
   
Arginin stimuliert die Freisetzung sowohl von Insulin als auch von Glucagon
 
     durch ein Absinken des Blutzuckerspiegels (>Abbildung)
 
     Das Vegetativum fördert die Glucagonbildung - sowohl sympathisch (ß-Rezeptoren) als auch parasympathisch.
 
   Inhibition: Die Glucagonsekretion wird gehemmt
 
      durch Anstieg der Konzentration von Glucose sowie freier Fettsäuren im Blut
 
      Hormonell durch benachbarte Inselzellen (Insulin und GABA aus ß-Zellen, Somatostatin aus δ-Zellen) und aus dem Darm (Sekretin, GLP-1, GIP).
 
Glucagonwirkungen: Glucagon wirkt energiemobilisierend und (wie GLP) herzstärkend (Frequenz, Schlagkraft). Es scheint weiters die Sekretion von Pankreassaft zu inhibieren.
 
     Leber: Glucagon steigert die hepatische Glykogenolyse, die Glykogensynthese wird gehemmt, Gluconeogenese gefördert (Aminosäuren werden genutzt, Stickstoff wird frei, eine negative N-Bilanz ist die Folge.) Da auch die Glykolyse gehemmt wird, wird die Glucose an das Blut abgegeben.
 
Zirkadiane Rhythmik: Im Gegensatz zu Insulin weist Glucagon im Tagesverlauf nur geringe Oszillationen der Konzentrationswerte im Blut auf.

 
Glucagonähnliche Peptide (GLP) 
 
GLP (glucagon-like peptides) aus L-Zellen der Darmmukosa wirken - über GLP-Rezeptoren - auf verschiedene Zielorgane (<Abbildung).
 

<Abbildung: Zielorgane und Wirkungen von GLP-1
Nach Ceccarelli E et al, Beyond glycemic control in diabetes mellitus: effects of incretin-based therapies on bone metabolism. Front Endocrinol 18: Juni 2013
GLP-1 (Glucagon-like peptide) wird von intestinalen L-Zellen gebildet; es zügelt den Appetit und hat einen protektiven Effekt auf das Nervengewebe im Gehirn, reduziert die Transportfunktion des Magens, bremst die Gluconeogenese in der Leber, steigert Glucoseaufnahme und Insulinempfindlichkeit der Muskulatur, fördert die Freisetzung von Insulin, senkt die Glucagonsekretion, stärkt die Herztätigkeit, unterstützt den Knochenaufbau
GLP-1
 
      zügelt den Appetit (Gehirn),
 
      verzögert den gastrischen Weitertransport des Chymus (Magen),
 
      reduziert die Gluconeogenese (Leber),
 
      steigert Glucoseaufnahme und Insulinempfindlichkeit (Muskulatur),
 
      fördert die Insulinfreisetzung ,
 
      senkt die Glucagonsekretion (Pankreas),
 
      stärkt Herztätigkeit und Knochenaufbau.

"Enteroendokrine" pankreatische L-Zellen sezernieren GLP-1 bei Anwesenheit von Nährstoffen (Zucker, Lipide, auch Proteine) im Darm, sowie auf neurale und hormonelle Stimuli hin.

   GLP-1-Rezeptor-Agonisten aktivieren den GLP-1-Rezeptor. Sie fördern die Insulinsekretion und hemmen die Glucagonausschüttung, senken den Blutzuckerspiegel (Behandlung eines Typ-2-Diabetes) und werden zur Behandlung von Übergewicht und Fettleibigkeit genutzt (vgl. >Abbildung).
 
"Antiinsulinäre" Nebennierenhormone: Adrenalin und Cortisol
 

>Abbildung: Stimulierung der Nebenniere aktiviert bei Belastung
Die Nebennierenrinde wird endokrin angeregt (ACTH) und produziert Cortisol, das Nebennierenmark neural (Sympathikus) und produziert Adrenalin. Beides steigert den Blutzuckerspiegel

   Adrenalin wirkt an Leber-, Fett- und Muskelzellen und erhöht (über β2-Rezeptoren) den Energieumsatz. Glucose und freie Fettsäuren werden durch Glykogenabbau, Abbau von Fett (Lipolyse, über ß3-Rezeptoren) und hepatische Gluconeogenese (über ß2-Rezeptoren) bereitgestellt; der Blutzuckerspiegel steigt.

Der Anstieg des Glucosespiegels wird durch Hemmung der Insulinproduktion (über α2-Rezeptoren) und Freisetzung von Glucagon (ß-Adrenozeptoren) unterstützt. Adrenalin fördert über α1-Rezeptoren Gluconeogenese und Glykogenolyse (Leber). Im Muskel erhöht Adrenalin die Glucose-Aufnahme.

Notfallsituationen, Stress und emotionale Belastung regen die Freisetzung von Adrenalin über Wirkung des sympathischen Nervensystems an. Hypoglykämie regt hypothalamische Neuronen zur Aktivierung des Sympathikus ,und damit katecholaminerge Gegenregulation (Glucosemobilisierung) an.
 
   Die Freisetzung von Cortisol - dem wichtigsten Glucocorticoid - wird durch ACTH (Corticotropin) aus dem Hypophysen-Vorderlappen angeregt. Es wirkt blutzuckersteigernd und leitet bei Belastung den Blutstrom zur Arbeitsmuskulatur um ( Genaueres s. dort).

Glucocorticoide führen über Aktivierung intrazellulärer Rezeptoren zu Eiweißabbau im Muskel und regen in der Leber den Umbau von Aminosäuren in Glucose an (Gluconeogenese). Sie hemmen die Zuckeraufnahme der Zellen und erhöhen die Spaltung von Triglyzeriden im Fettgewebe, was den Fettsäurespiegel im Blut steigert.




Symptome einer Hypoglykämie:
  
       Muskulatur: Kraftlosigkeit

       Gehirn: Konzentrationsstörungen, Verlangsamung, Verwirrtheit, Stimmungsschwankungen, beeinträchtigte Koordination, Schlafstörungen

       bei starker Hypoglykämie (<40 mg/dl) Krämpfe, Bewusstlosigkeit

Soforttherapie: Glucoseinfusion
 

 
      ~106 Langerhans-Inseln (1-2% der Pankreasmasse) sind stark vaskularisiert, autonom innerviert und enthalten mehrere Zelltypen: α-Zellen (20-30%) produzieren Glucagon (dessen Sekretion steigt bei Hypoglykämie bis 4-fach), Proglucagon, glucagonähnliche Peptide (GLP-1, GLP-2); β-Zellen (50-75%) produzieren Insulin, Amylin (bremst die Verdauungsvorgänge), GABA (senkt die Glucagonfreisetzung); δ-Zellen (~10%) produzieren Somatostatin; PP- (γ-, F-) Zellen (<5%) produzieren pankreatisches Polypeptid; ε-Zellen (<1%) produzieren Ghrelin (fördert die Somatostatinfreisetzung, hemmt die glukoseinduzierte Insulinsekretion)
 
      Der Blutzuckerspiegel beträgt nüchtern um 4-5 mM/l (Referenzbereich 3,3-6,0 mM) oder 70-90 mg/dl. Nahrungsaufnahme steigert, körperliche Aktivität senkt den Blutzuckerspiegel. Postprandial steigt der Glucosespiegel um bis >50% (nach sehr kohlenhydratreichen Mahlzeiten bis +100%) an, die Rückkehr zu Nüchternwerten kann mehrere Stunden dauern. Der Quotient Insulin / Glucagon kennzeichnet den Status des Energiestoffwechsels: Er ist hoch nach Nahrungsaufnahme (Resorptionsphase; viel Insulin), die im Überschuss vorhandene Glucose wird gespeichert; in der Postresorptionsphase ist er niedrig (wenig Insulin), der Stoffwechsel greift auf körpereigene Energiespeicher zurück. Die Glucoseaufnahme des Gehirns ist ab 3,7 mM/l reduziert; Unruhe, Zittern, Heißhunger, Schweißausbruch treten ab 3,0 mM/l, Bewusstlosigkeit ab 2,7 mM/l Blutzucker auf
 
      Blutglukose unter ~4,6 mM/l reduziert die Insulinsekretion, Werte unter ~3,8 mM/l mobilisieren Glucagon und Adrenalin, unter ~3,7 mM/l GH (etwa eine Stunde bis zur insulin-antagonistischen Wirkung), unter ~3,2 mM/l  Cortisol. α-Zellen setzen aus sekretorischen Granula Glucagon auf metabolische (Hypoglykämie, Aufnahme eiweißreicher Nahrung) und neurale Reize hin frei. Glucagon wirkt an Leber- und Fettzellen (heptahelikale Rezeptoren → cAMP↑ → PKA↑→ Phospholipase C → IP3↑ → intrazelluläres [Ca++]↑). Der Glucagonabbau beginnt schon bei der ersten Leberpassage (~80%), die biologische Halbwertszeit beträgt 5-6 Minuten, nur ein geringer Anteil gelangt in den systemischen Kreislauf (Fettgewebe)
 
      Im Gegensatz zur ß-Zelle sind die KATP-Kanäle der α-Zelle bei niedriger ATP-Konzentration (wenig Glucose) gehemmt. Niedriger Blutzucker reduziert den Kaliumausstrom, die Zelle depolarisiert, Glucagon wird freigesetzt - und umgekehrt. Glucagon kann die Glucoseversorgung durch die Leber in Sekundenschnelle anregen. Glucagon fördert die Gluconeogenese (Lipolyse in Fettgewebe, Aminosäuren werden genutzt, Stickstoff wird frei), weiters die Glykogenolyse, ß-Oxidation, Ketogenese. Glucagon senkt die Glykolyse, Glykogensynthese und Synthese freier Fettsäuren in der Leber (de novo-Lipogenese). Es wirkt energiemobilisierend und (wie GLP) herzstärkend (Frequenz, Schlagkraft)
 
      Die Glucagonsekretion wird angeregt durch Hypoglykämie, Aminosäuren (Arginin regt auch die Sekretion von Insulin an), sympathische (ß-adrenerg) und parasympathische Impulse; sie wird gehemmt durch Anstieg der Konzentration von Glucose und freien Fettsäuren im Blut, durch benachbarte Inselzellen (Insulin und GABA aus ß-Zellen, Somatostatin aus δ-Zellen) und Hormone aus dem Darm (Sekretin, GLP-1, GIP)
 
      L-Zellen sezernieren GLP-1 bei Anwesenheit von Nährstoffen (Zucker, Lipide, auch Proteine) im Darm, sowie auf neurale und hormonelle Stimuli hin. GLP-1 steigert Glucoseaufnahme und Insulinempfindlichkeit (Muskulatur), fördert Insulinfreisetzung (Pankreas), stärkt Herztätigkeit und Knochenaufbau; es senkt Glucagonsekretion, Appetit und Magenmotorik sowie hepatische Gluconeogenese
 
      Adrenalin (Stress) erhöht den Energieumsatz (β2-adrenerg), stellt Glucose und freie Fettsäuren durch Abbau von Leberglykogen, Lipolyse (ß3) und hepatische Gluconeogenese (ß2) bereit; der Blutzuckerspiegel steigt, unterstützt durch reduzierte Insulinproduktion (α2) und Freisetzung von Glucagon. Im Muskel erhöht Adrenalin die Glucose-Aufnahme
 
      Cortisol erhöht den Blutzuckerspiegel und leitet bei Belastung den Blutstrom zur Arbeitsmuskulatur um, führt zu Eiweißabbau im Muskel und regt die Gluconeogenese in der Leber an, senkt den zellulären Glucoseverbrauch und erhöht die Spaltung von Triglyzeriden im Fettgewebe (→ steigender Fettsäurespiegel im Blut)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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