Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Energie- und Stoffwechsel

  'Kontrainsulinäre' Hormonsysteme
© H. Hinghofer-Szalkay

Adrenalin: ad = bei, ren = Niere
Glukagon: γλυκύς = süß, agere = treiben, bewegen ("Zuckerbringer")
Gluconeogenese: γλυκύς = süß, νέος = neu, γένεσις = Ursprung
Ketonkörper: Abgeleitet von ahd. Aketon (für Aceton)
postprandial: post = nach, prandium = zweites Frühstück




Das Nervensystem ist - neben Erythrozyten und Nierenmark - auf Glukose als Energiequelle angewiesen. Eine ausreichende Glukosekonzentration im Blut (≥3,7 mM/l) ist für seine Versorgung wesentlich. Daher bewirkt ein Absinken des Blutzuckerspiegels zahlreiche neurologische Symptome, wie Heißhunger, Orientierungsstörungen, Erweiterung der Pupillen, Doppelbilder, Muskelzittern, Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz, schließlich Bewusstlosigkeit.

Mehrere Hormone sichern den Blutzuckerspiegel ab: Mit zunehmender Hypoglykämie zeigt sich ein Anstieg zunächst von Glukagon und Adrenalin, dann zusätzlich Wachstumshormon, schließlich auch Cortisol. Das hebt den Glukosespiegel wieder an (daher die Bezeichnung "kontra-insulinäre" Hormone).

Das Verhältnis Glukagon- zu Insulinspiegel im Blut (Glukagon-Insulin-Quotient) spiegelt die aktuelle Stoffwechselsituation wider. Nach einer Mahlzeit (postprandial) überwiegt das Insulin, im Nüchternzustand hingegen (postresorptiv) das Glukagon.

Aus Proglukagon entstehen in Pankreas, Darm und Gehirn Glukagon und glukagonähnliche Peptide (GLP1, GLP2) - mit breitem Aktionsradius: So fördert GLP1 Insulinempfindlichkeit und Glukoseaufnahme im Muskel, Knochenbildung und Herzfunktion, und schützt das Nervengewebe. Glukagon aktiviert Schlüsselenzyme für die Zuckerbereitstellung und inaktiviert ihre Gegenspieler; es regt die Gluconeogenese aus Glyzerin (Fettabbau), ß-Oxidation, Ketogenese in der Leber und die Lipolyse im Fettgewebe an.

Adrenalin und Cortisol mobilisieren Glykogen- und Proteinspeicher sowie die Lipolyse, regen die Utilisation von Muskeleiweiß sowie die Gluconeogenese in der Leber an.

Das gemeinsame Ergebnis der Wirkung kontrainsulinärer Hormone ist die bessere Verfügbarkeit an Substratmolekülen und eine Stabilisierung des Blutzuckerspiegels.



Endokrines Pankreas Insulin-Glukagon-Quotient Blutzuckerspiegel "Kontrainsulinäre" Hormone Glukagon
  Glukagonähnliche Lipide (GLP) Adrenalin, Cortisol

Core messages
 


Glucose ist ein wichtiger Energielieferant für die Gewebe. Seine extrazelluläre Konzentration wird einerseits im Pankreas (Inselzellen), andererseits im ZNS gemessen (Hypothalamus). Starker Abfall des Blutzuckerspiegels (Glucopenie) ist ein bedrohlicher Zustand - vor allem für das Gehirn. Dies führt einerseits zur Ausschüttung blutzuckersteigernder Hormone (Glukagon, Adrenalin, Cortisol), und löst - im Hypothalamus - andererseits (glukopriven) Hunger aus. Die hormonelle Achse wird teils direkt (Glukagon), teils indirekt (CRH
→ Cortisol), teils durch den Sympathikus aktiviert (Adrenalin).
 
Endokrines Pankreas: Langerhans'sche Inseln
 
Die Langerhans-Inseln (pancreatic islets, <Abbildung) machen 1-2% der Masse der Bauchspeicheldrüse aus und stellen dessen endokrin aktiven Teil dar. Sie sind stark vaskularisiert, sind autonom innerviert und enthalten mehrere Zelltypen:


<Abbildung: Langerhans-Inseln im Pankreas
Nach einer Vorlage bei Encyclopaedia Britannica 2010


      α-Zellen (20-30%), sie produzieren Glukagon, das im postabsorptiven Zustand blutzuckersteigernd wirkt - seine Sekretion steigt bei Hypoglykämie bis 4-fach - und Proglukagon; weiters glukagonähnliche Peptide (GLP-1, das insulinsteigernd und glukagonsenkend wirkt, und GLP-2)

      β-Zellen (50-75%), sie produzieren Insulin, das den Blutzuckerspiegel senkt, indem es Einbau und Verwertung von Substraten fördert. Sie bilden darüber hinaus Amylin (das die Verdauungsvorgänge bremst und so den Glukoseanstieg nach Nahrunsaufnahme verringert) und GABA (dieses diffundiert zu α-Zellen und reduziert dort die Freisetzung von Glukagon)

      δ-Zellen (~10%), sie produzieren Somatostatin, das an Magen und Pankreas sekretionsmindernd wirkt (die Freisetzung von Insulin und Glukagon hemmt) und therapeutisch zur Behandlung von Blutungen, Geschwüren und Entzündungen eingesetzt wird

      PP- (γ-, F-) Zellen (<5%), sie produzieren pankreatisches Polypeptid, das die Aktivität der Bauchspeicheldrüse dämpft, sekretionshemmend (Galle) und motilitätssenkend (Darm) sowie appetitbremsend wirkt

      ε-Zellen (<1%), sie produzieren Ghrelin, das die Somatostatinfreisetzung fördert (δ-Zellen haben Ghrelinrezeptoren) und indirekt die glukoseinduzierte Insulinsekretion hemmt.
 
Hormonelles Gleichgewicht und Blutzuckerspiegel
 

Nahrungsaufnahme (erhöhtes Substratangebot) steigert, körperliche Aktivität (Glukoseverbrauch) senkt den Blutzuckerspiegel. Von diesen direkten Einflüssen abgesehen wirken Hormone auf Aufnahme, Synthese und Speicherung von Aminosäuren, freien Fettsäuren und Glukose in die Zelle einerseits, ihren Abbau andererseits:

So fördert Insulin die Speicherung von Zucker (Glykogensynthese - Glukagon, Glucocorticoide, Somatotropin und Katecholamine wirken glykogenolytisch) und Glykolyse (Glucocorticoide und Somatotropin hemmen sie), und es hemmt die Gluconeogenese (
Glukagon, Glucocorticoide, Somatotropin und Katecholamine regen sie an). Insgesamt wirkt Insulin anabol (aufbauend) und senkt den Blutzuckerspiegel (und dämpft damit den postprandialen Glukoseanstieg), während ihn die anderen genannten Hormone steigern (was im Fall eines sinkenden Glukosespiegels - Glukoseverbrauch größer als Glukosenachschub - nötig ist).
 


>Abbildung: Glukoseabhängige Balance der Insulin- bzw. Glukagonfreisetzung aus dem Pankreas
Nach einer Vorlage in lef.org / Life Extension Magazine 2004

Insulin fördert den Einbau von Glukose als Glykogen (Leber), die Bildung von Neutralfetten aus Glyzerin und Fettsäuren (Fettgewebe) und den Aufbau von Protein aus Aminosäuren (Muskulatur).
 
Glukagon hingegen regt den Abbau von Glykogen, Triglyzeriden und Protein an - der Blutzuckerspiegel steigt


Das Zentralnervensystem  gehört zu den Geweben, die für ihren Energiestoffwechsel ständig auf die Zufuhr von Blutzucker angewiesen sind. Funktioniert das nicht, stellen sich in kürzester Zeit Symptome der Unterversorgung ein, bis hin zur Ohnmacht (hypoglykämischer Schock). Der Blutzuckerspiegel sollte (nüchtern) um 4-5 mM/l (Referenzbereich 3,3-6,0 mM) oder 70-90 mg/dl betragen.

Hypoglykämie verursacht zahlreiche Symptome, wie Nervosität, Verwirrtheit, Sprachstörungen, Schweißausbruch, Heißhunger, Übelkeit. Es können vegetative Erscheinungen auftreten, die sich z.B. in Bluthochdruck, Tachykardie, Mydriasis äußern.


  Das Konzentrationsverhältnis Insulin / Glukagon kennzeichnet den Status des Energiestoffwechsels:
 
  Es ist hoch nach Nahrungsaufnahme (Resorptionsphase; viel Insulin), die im Überschuss vorhandene Glukose wird gespeichert
 
   In der Postresorptionsphase ist es niedrig (wenig Insulin), die körpereigenen Energiespeicher werden angezapft.

  Insulin-Glukagon-Quotient (molar, Serum)
Postresorptiv (nüchtern) <0,4 - bis zu 30-fache Zunahme nach Kohlenhydratzufuhr

  Beispiel: Insulin (gemittelt - pulsatile Freisetzung!) 70 pM/l, Glukagon 180 pM/l → Quotient 0,39
 
Blutzuckerspiegel
 
Der klinische Referenzbereich des Nüchtern-Blutzuckerspiegels liegt zwischen 3,3 und 6,0 mM Glukose / Liter Blut:

 Werte über 6 (oder 7) mM/l werden als Hyperglykämie,
 
 solche unter 3,3 mM/l als Hypoglykämie eingestuft.
 
Postprandial steigen die Glukosewerte im Blut an - je nach aufgenommener Mahlzeit physiologischerweise um bis >50%, nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit bis fast +100% (auf bis zu ~160 mg/dl oder ~9 mM). Die (hauptsächlich insulinbedingte) Rückkehr zu Nüchternwerten dauert dann mehrere Stunden.

Die zelluläre Aufnahme und Verwertung von Zucker (Glukoseutilisation) ist nicht nur Konzentrations- und hormonabhängig, sondern wird auch vom metabolischen Bedarf gesteuert: So steigt die Glukoseaufnahme der Muskulatur (~40% des Körpergewichts!) mit ihrer Aktivität. Sportliche Betätigung hat zahlreiche positive Effekte, u.a. die einer unmittelbaren Senkung des Blutzuckerspiegels (reduzierter Medikamentenbedarf bei Diabetikern).
 
  
  Die Glukoseaufnahme des Gehirns ist ab einem Blutzuckerspiegel von 3,7 mM/l reduziert. Symptome wie Unruhe, Zittern, Heißhunger, Schweißausbruch finden sich ab 3,0 mM/l, Bewusstlosigkeit kann ab 2,7 mM/l auftreten.

Der Blutzucker hat (ähnlich wie der Sauerstoff) zwei Facetten: Einerseits ist er für den Menschen lebensnotwendig, andererseits potentiell schädlich:
 
     Glukose liefert den Zellen Energie, Nervengewebe ist weitgehend glukoseabhängig. Wird mehr Glukose resorbiert als der Stoffwechsel benötigt, wird sie in der Leber gespeichert und zu Fett umgebaut. Andernfalls wird sie durch Abbau von Glykogen (Glykogenolyse) und Aufbau von Zucker (Gluconeogenese ) nachgeliefert.
 
     Glukose ist ein reaktionsfreudiges Molekül - sie kann Biomoleküle chemisch verändern (z.B. Advanced glycation end-products - AGEs). Dies erfordert entsprechende Regenerierungsvorgänge und beschleunigt sich mit zunehmendem Glukosespiegel. Daraus können funktionelle Beeinträchtigungen resultieren, wie sie auch bei unzureichend behandeltem Diabetes mellitus als Spätfolgen auftreten (Durchblutungsstörungen, mangelhafte Blutdruckregulation, Nervenschädigungen etc.).
 

<Abbildung: Blutzuckerregulation
Nach: Siegenthaler / Humpeler: Physiologie. In: Beske, Lehrbuch für Krankenpflegeberufe. Band I: Theoretische Grundlagen. Thieme 1986

Durch zwei entgegengesetzte Rückkopplungsschleifen - Insulin senkt, "kontrainsulinäre" Hormone steigern den Glukosespiegel - wird der Blutzuckerspiegel im Normbereich zwischen 4,4 und 5,6 mM gehalten bzw. in diesen zurückgeführt


"Kontrainsulinäre" Hormone
 
Ein Absinken des Blutzuckerspiegels kann z.B. erfolgen durch körperliche Belastung (vermehrte Glukoseaufnahme in Muskelzellen → Absinken des Blutzuckerspiegels → reduzierte Insulinsekretion) und Stress, aber auch durch eine Überdosis Insulin.
 

Körperliche Aktivität (z.B. Ausdauertraining) senkt den Blutzuckerspiegel.
 
Auf eine Senkung des Blutglukosewertes (Hypoglykämie) reagieren die Hormonsysteme gestaffelt:

    Blutglukose unter ~4,6 mM/l reduziert die Insulinsekretion
 
    Blutglukose unter ~3,8 mM/l setzt Glukagon und Adrenalin frei
 
    Blutglukose unter ~3,7 mM/l regt die Sekretion von Wachstumshormon an (GH wirkt zeitlich unterschiedlich: Es dauert etwa eine Stunde, bis seine insulin-antagonistische Wirkung den Blutzuckerspiegel steigert. Zunächst fällt dieser durch Somatomedinwirkung ab)
 
    Blutglukose unter ~3,2 mM/l stimuliert die Freisetzung von Cortisol (deutliche Hypoglykämie-Symptome treten ab ~3,0 mM/l auf)

Diese hormonellen Veränderungen erhöhen die im Extrazellulärraum verfügbare Glukosemenge und steigern (korrigieren) damit den Blutzuckerspiegel - der Stoffwechsel normalisiert sich.
  
Glukagon als "kontrainsulinäres" Hormon

Glukagon ist ein Hormon aus der  Sekretin-Genfamilie. Es entsteht aus Präoproglukagon, aus der das Signalpeptid und ein inaktives Bruchstück (mit GLP-1 und GLP-2-Sequenzen) herausgespalten werden. In α-Zellen bleibt schließlich Glukagon (29 Aminosäuren) als aktives Fragment übrig. Es wirkt über einen GPC-Rezeptor, der von Leber- und Fettzellen exprimiert wird und dessen Aktivierung [cAMP] und [PKA] (Proteinkinase A) erhöht:
 


>Abbildung: Umsetzung des Glukagonsignals
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Der Glukagonrezeptor gehört in die Gruppe der heptahelikalen Rezeptormoleküle. Bindet er Glukagon, ändert er seine Gestalt und aktiviert G-Proteine: Gsα aktiviert Adenylatzyklase (→ cAMP↑ → PKA-Aktivität↑), Gq aktiviert Phospholipase C (→ IP3↑ → intrazelluläres [Ca++]↑).
 
Das Ergebnis der Glukagonwirkung ist eine Abnahme der Glykolyse und Glykogensynthese (=Glykogenese) einerseits, gesteigerte Gluconeogenese und Glykogenolyse andererseits - es wird also Glukose gespart bzw. gebildet.
 
Glukagon reduziert die Aktivität der Glucokinase (1) und der
Glycogensynthase (2). Glukagon wirkt aktivitätssteigernd auf Glycogenphosphorylase (3) und Glucose-6-Phosphatase (4) in der Membran des endoplasmatischen Retikulums.
 
Die Hemmung von Phosphofructokinase (5) und Pyruvatkinase (6) reduziert die Glycolyse; Gluconeogenese wird durch Anregung der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (9) und der Fructose-1,6-Biphosphatase (10) angeregt.
 
Glukagon regt die Oxidation von Fetten an: Es hemmt die Aktivität der Acetyl-CoA Carboxylase (11) und disinhibiert durch die Senkung des [Malonyl-CoA] die Carnitin-Acyltransferase (13)

Die Ziffern entsprechen der Nummerierung der Darstellung der Insulinwirkungen auf Hepatozyten


Glukagon steigert in Hepatozyten die Expression des Gens für Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK - es katalysiert die Umwandlung von Oxalacetat zu Phosphoenolpyruvat) um das 15-fache. Dieser Schritt ist in der Glukoneogenese limitierend und daher für deren Regulierung entscheidend.

   Glukagon entsteht - wie auch die Glucagon-like peptides GLP-1 und GLP-2 - aus deren gemeinsamen Vorstufe Proglukagon. Proglukagon wird vom GCG-Gen codiert, und dieses wird im Pankreas, im Darm, aber auch im Gehirn exprimiert und prozessiert. Dabei entstehen - mit unterschiedlicher Beteiligung - Glukagon, GLP1, GLP2 und andere Peptide.

Glukagon wird auf metabolische und neurale Reize hin (s. unten) von pankreatischen α-Zellen gebildet, in sekretorischen Granula gespeichert und bei Aufnahme eiweißreicher Nahrung sowie Hypoglykämie (z.B. infolge Muskelarbeit) ins Blut freigesetzt.

   N
ach Sekretion im Pankreas erfolgt der proteolytische Glukagonabbau schon bei der ersten Leberpassage (weniger stark als Insulin), die biologische Halbwertszeit beträgt 5-6 Minuten. Die wichtigsten Glukagonwirkungen erfolgen an der Leber; im Fettgewebe fördert Glukagon den Fettabbau und hemmt die Lipogenese.

   Glukagon (Nüchternplasma / -serum)

~50-150 ng/l (methodenabhängig)
Biologische Halbwertszeit ~5 Minuten
 
 
<Abbildung: Alpha-Zelle und ihre Funktion in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel
Modifiziert nach Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD,  Tschöp MH. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiol Rev 2017; 97: 721-66

Im Gegensatz zur Betazelle sind die KATP-Kanäle der Alpha-Zelle bei niedriger ATP-Konzentration (wenig Glukose) gehemmt.
 
Bei niedrigen Glukosewerten (oberes Bild) strömt daher weniger Kalium aus der α-Zelle, wodurch diese depolarisiert wird, was spannungsabhängige Calciumkanäle (VDCC, voltage-dependent calcium channels) öffnet. Erhöhter intrazellulärer Calciumspiegel führt daraufhin zur Exozytose von Glukagon (oberes Bild).
 
Je mehr Glukose verfügbar ist (unteres Bild), desto höher steigt der ATP-Spiegel in der Zelle. Die KATP-Kanäle sind stärker geöffnet, die Zelle ladet sich auf, der Calciumeinstrom wird (zusammen mit dem Natriumeinstrom) gehemmt, die Glukagonsekretion versiegt

Inselzellen nehmen Glukose über den Glukosetransporter GLUT1 auf. Dessen Km-Wert ist mit ~1 mM niedriger als der Blutzuckerspiegel (4-5 mM) und sichert rasche Glukoseaufnahme der Zellen.



Glukagon wirkt über Glukagonrezeptoren (>Abbildung oben) vor allem auf die Leber, wo es sehr rasch (Sekunden) für ausreichende Glukoseversorgung des Körpers sorgt. Glukagonrezeptoren sind metabotrop (Typ IIIG-Protein, Adenylatzyklase), steigern den cAMP-Spiegel, aktivieren dadurch Proteinkinase A und aktivieren so Schlüsselenzyme für die Zuckerbereitstellung (Glykogen-Phosphorylase, Fruktose-1,6-Biphosphatase), während sie Gegenspieler (Glykogensynthase, Phosphofruktokinase) inaktivieren.

Wirkungen des Glukagons:

Glukagon fördert
 
      Gluconeogenese (Lipolyse in Fettgewebe)
 
      Glykogenolyse
 
      ß-Oxidation
      Ketogenese   (Leber; spart Blutzucker)
 
Glukagon fördert Glykogenolyse und Gluconeogenese, der Glukosespiegel steigt an.
 
Glukagon senkt
 
      die Glykolyseaktivität
 
      die Glykogensynthese
 
      die Synthese freier Fettsäuren in der Leber (de novo-Lipogenese)


Steuerung der Glukagonfreisetzung, Glukagonwirkungen
 
Das Konzentrationsverhältnis Insulin zu Glukagon (Insulin / Glukagon- Quotient) spiegelt die metabolische Situation wider, die sich im Blutzuckerspiegel äußert und die wiederum die Aktivität hormonbildender Zellen beeinflusst (>Abbildung).


>Abbildung: Wechselwirkungen zwischen Insulin- und Glukagonsystem, Wirkung auf den Blutzuckerspiegel
Nach einer Vorlage in Koeppchen BM, Stanton BA, Berne & Levi's Physiology, 6th ed. 2010

Ein Anstieg des Blutzuckerspiegels steigert die Insulinfreisetzung, ein Abfall die Glukagonsekretion


Neben dem Glukosespiegel gibt es noch weitere Einflussgrößen auf die Glukagonsekretion:

  Anregung: Die Glukagonfreisetzung wird stimuliert

     durch ein Absinken des Blutzuckerspiegels (>Abbildung)

  
  durch Aminosäuren, vor allem Arginin (Arginin regt auch die Sekretion von Insulin an)
 
 
Arginin stimuliert die Freisetzung sowohl von Insulin als auch von Glukagon.
 
     Das Vegetativum fördert die Glukagonbildung - sowohl sympathisch (ß-Rezeptoren) als auch parasympathisch.
 
  Inhibition: Die Glukagonsekretion wird gehemmt
 
      durch Anstieg der Konzentration von Glukose sowie freier Fettsäuren im Blut
 
      Hormonell durch benachbarte Inselzellen (Insulin und GABA aus ß-Zellen, Somatostatin aus δ-Zellen) und aus dem Darm (Sekretin, GLP-1, GIP).
 
Glukagonwirkungen: Glukagon wirkt energiemobilisierend und (wie GLP) herzstärkend (Frequenz, Schlagkraft). Es scheint weiters die Sekretion von Pankreassaft zu inhibieren.
 
     Leber: Glukagon steigert die hepatische Glykogenolyse, die Glykogensynthese wird gehemmt, Gluconeogenese gefördert (Aminosäuren werden genutzt, Stickstoff wird frei, eine negative N-Bilanz ist die Folge.) Da auch die Glykolyse gehemmt wird, wird die Glukose an das Blut abgegeben.

Zirkadiane Rhythmik: Im Gegensatz zu Insulin weist Glukagon im Tagesverlauf nur geringe Oszillationen der Konzentrationswerte im Blut auf.


 
Glukagonähnliche Peptide (GLP) 
 
GLP (glucagon-like peptides) aus L-Zellen der Darmmukosa wirken - über GLP-Rezeptoren - auf verschiedene Zielorgane. So zügelt GLP-1 Appetit (Gehirn), gastrischen Weitertransport des Chymus (Magen) und Gluconeogenese (Leber), steigert Glukoseaufnahme und Insulinempfindlichkeit (Muskulatur), fördert Insulinfreisetzung und senkt Glukagonsekretion (Pankreas), stärkt Herztätigkeit und Knochenaufbau (>Abbildung).
 

<Abbildung: Zielorgane und Wirkungen von GLP-1
Nach Ceccarelli E et al, Beyond glycemic control in diabetes mellitus: effects of incretin-based therapies on bone metabolism. Front Endocrinol 18: Juni 2013

GLP-1 (Glucagon-like peptide) wird von intestinalen L-Zellen gebildet; es
 
     zügelt den Appetit und hat einen protektiven Effekt auf das Nervengewebe im Gehirn
 
     reduziert die Transportfunktion des Magens
 
     bremst die Gluconeogenese in der Leber
 
     steigert Glukoseaufnahme und Insulinempfindlichkeit der Muskulatur
 
     fördert die Freisetzung von Insulin
 
     senkt die Glukagonsekretion
 
     stärkt die Herztätigkeit
 
     unterstützt den Knochenaufbau


      "Enteroendokrine" pankreatische L-Zellen sezernieren GLP-1 bei Anwesenheit von Nährstoffen (Zucker, Lipide, auch Proteine) im Darm, sowie auf neurale und hormonelle Stimuli hin.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten aktivieren den GLP-1-Rezeptor. Sie fördern die Insulinsekretion und hemmen die Glukagonausschüttung, senken den Blutzuckerspiegel (Behandlung eines Typ-2-Diabetes) und werden zur Behandlung von Übergewicht und Fettleibigkeit genutzt (vgl. >Abbildung).
 
"Antiinsulinäre" Nebennierenhormone: Adrenalin und Cortisol
 

>Abbildung: Stimulierung der Nebenniere aktiviert bei Belastung

Die Nebennierenrinde wird endokrin angeregt (ACTH) und produziert Cortisol, das Nebennierenmark neural (Sympathikus) und produziert Adrenalin. Beides steigert den Blutzuckerspiegel


   Adrenalin wirkt an Leber-, Fett- und Muskelzellen und erhöht (über β2-Rezeptoren) den Energieumsatz. Glukose und freie Fettsäuren werden durch Glykogenabbau, Abbau von Fett (Lipolyse, über ß3-Rezeptoren) und hepatische Gluconeogenese (über ß2-Rezeptoren) bereitgestellt; der Blutzuckerspiegel steigt.

Der Anstieg des Glukosespiegels wird durch Hemmung der Insulinproduktion (
über α2-Rezeptoren) und Freisetzung von Glukagon (ß-Adrenozeptoren) unterstützt. Adrenalin fördert über α1-Rezeptoren Gluconeogenese und Glykogenolyse (Leber). Im Muskel erhöht Adrenalin die Glukose-Aufnahme.

Notfallsituationen, Stress und emotionale Belastung regen die Freisetzung von Adrenalin über Wirkung des sympathischen Nervensystems an. Hypoglykämie regt hypothalamische Neuronen zur Aktivierung des Sympathikus ,und damit katecholaminerge Gegenregulation (Glukosemobilisierung) an.

 
   Die Freisetzung von Cortisol - dem wichtigsten Glucocorticoid - wird durch ACTH (Corticotropin) aus dem Hypophysen-Vorderlappen angeregt. Es wirkt blutzuckersteigernd und leitet bei Belastung den Blutstrom zur Arbeitsmuskulatur um ( Genaueres s. dort).

Glucocorticoide führen über Aktivierung intrazellulärer Rezeptoren zu Eiweißabbau im Muskel und regen in der Leber den Umbau von Aminosäuren in Glukose an (Gluconeogenese). Sie hemmen die Zuckeraufnahme der Zellen und erhöhen die Spaltung von Triglyzeriden im Fettgewebe, was den Fettsäurespiegel im Blut steigert.




Symptome einer Hypoglykämie:
  
       Muskulatur: Kraftlosigkeit

       Gehirn: Konzentrationsstörungen, Verlangsamung, Verwirrtheit, Stimmungsschwankungen, beeinträchtigte Koordination, Schlafstörungen

       bei starker Hypoglykämie (<40 mg/dl) Krämpfe, Bewusstlosigkeit

Soforttherapie: Glukoseinfusion

 

 
      ~106 Langerhans-Inseln (1-2% der Pankreasmasse) sind stark vaskularisiert, autonom innerviert und enthalten mehrere Zelltypen: α-Zellen (20-30%) produzieren Glukagon (dessen Sekretion steigt bei Hypoglykämie bis 4-fach), Proglukagon, glukagonähnliche Peptide (GLP-1, GLP-2); β-Zellen (50-75%) produzieren Insulin, Amylin (bremst die Verdauungsvorgänge), GABA (senkt die Glukagonfreisetzung); δ-Zellen (~10%) produzieren Somatostatin; PP- (γ-, F-) Zellen (<5%) produzieren pankreatisches Polypeptid; ε-Zellen (<1%) produzieren Ghrelin (fördert die Somatostatinfreisetzung, hemmt die glukoseinduzierte Insulinsekretion)
 
      Der Blutzuckerspiegel beträgt nüchtern um 4-5 mM/l (Referenzbereich 3,3-6,0 mM) oder 70-90 mg/dl. Nahrungsaufnahme steigert, körperliche Aktivität senkt den Blutzuckerspiegel. Postprandial steigt der Glukosespiegel um bis >50% (nach sehr kohlenhydratreichen Mahlzeiten bis +100%) an, die Rückkehr zu Nüchternwerten kann mehrere Stunden dauern. Der Quotient Insulin / Glukagon kennzeichnet den Status des Energiestoffwechsels: Er ist hoch nach Nahrungsaufnahme (Resorptionsphase; viel Insulin), die im Überschuss vorhandene Glukose wird gespeichert; in der Postresorptionsphase ist er niedrig (wenig Insulin), der Stoffwechsel greift auf körpereigene Energiespeicher zurück. Die Glukoseaufnahme des Gehirns ist ab 3,7 mM/l reduziert; Unruhe, Zittern, Heißhunger, Schweißausbruch treten ab 3,0 mM/l, Bewusstlosigkeit ab 2,7 mM/l Blutzucker auf
 
      Blutglukose unter ~4,6 mM/l reduziert die Insulinsekretion, Werte unter ~3,8 mM/l mobilisieren Glukagon und Adrenalin, unter ~3,7 mM/l GH (etwa eine Stunde bis zur insulin-antagonistischen Wirkung), unter ~3,2 mM/l  Cortisol. α-Zellen setzen aus sekretorischen Granula Glukagon auf metabolische (Hypoglykämie, Aufnahme eiweißreicher Nahrung) und neurale Reize hin frei. Glukagon wirkt an Leber- und Fettzellen (heptahelikale Rezeptoren → cAMP↑ → PKA↑ Phospholipase C → IP3↑ → intrazelluläres [Ca++]↑). Der Glukagonabbau beginnt schon bei der ersten Leberpassage (~80%), die biologische Halbwertszeit beträgt 5-6 Minuten, nur ein geringer Anteil gelangt in den systemischen Kreislauf (Fettgewebe)
 
      Im Gegensatz zur ß-Zelle sind die KATP-Kanäle der α-Zelle bei niedriger ATP-Konzentration (wenig Glukose) gehemmt. Niedriger Blutzucker reduziert den Kaliumausstrom, die Zelle depolarisiert, Glukagon wird freigesetzt - und umgekehrt. Glukagon kann die Glukoseversorgung durch die Leber in Sekundenschnelle anregen. Glukagon fördert die Gluconeogenese (Lipolyse in Fettgewebe, Aminosäuren werden genutzt, Stickstoff wird frei), weiters die Glykogenolyse, ß-Oxidation, Ketogenese. Glukagon senkt die Glykolyse, Glykogensynthese und Synthese freier Fettsäuren in der Leber (de novo-Lipogenese). Es wirkt energiemobilisierend und (wie GLP) herzstärkend (Frequenz, Schlagkraft)
 
      Die Glukagonsekretion wird angeregt durch Hypoglykämie, Aminosäuren (Arginin regt auch die Sekretion von Insulin an), sympathische (ß-adrenerg) und parasympathische Impulse; sie wird gehemmt durch Anstieg der Konzentration von Glukose und freien Fettsäuren im Blut, durch benachbarte Inselzellen (Insulin und GABA aus ß-Zellen, Somatostatin aus δ-Zellen) und Hormone aus dem Darm (Sekretin, GLP-1, GIP)
 
      L-Zellen sezernieren GLP-1 bei Anwesenheit von Nährstoffen (Zucker, Lipide, auch Proteine) im Darm, sowie auf neurale und hormonelle Stimuli hin. GLP-1 steigert Glukoseaufnahme und Insulinempfindlichkeit (Muskulatur), fördert Insulinfreisetzung (Pankreas), stärkt Herztätigkeit und Knochenaufbau; es senkt Glukagonsekretion, Appetit und Magenmotorik sowie hepatische Gluconeogenese
 
      Adrenalin (Stress) erhöht den Energieumsatz (β2-adrenerg), stellt Glukose und freie Fettsäuren durch Abbau von Leberglykogen, Lipolyse (ß3) und hepatische Gluconeogenese (ß2) bereit; der Blutzuckerspiegel steigt, unterstützt durch reduzierte Insulinproduktion (α2) und Freisetzung von Glukagon. Im Muskel erhöht Adrenalin die Glukose-Aufnahme
 
      Cortisol erhöht den Blutzuckerspiegel und leitet bei Belastung den Blutstrom zur Arbeitsmuskulatur um, führt zu Eiweißabbau im Muskel und regt die Gluconeogenese in der Leber an, senkt den zellulären Glukoseverbrauch und erhöht die Spaltung von Triglyzeriden im Fettgewebe (steigender Fettsäurespiegel im Blut)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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