© H. Hinghofer-Szalkay
Corticoliberin: cortex = Rinde, liberare = freilassen
Gonadotropin: γονη = Zeugung, Nachkomme, τρεπω = drehen, wenden (an .. richten)
Hypothalamus: ὑπό = unter, θάλαμος = Kammer, Zimmer
Opioide: ὄπιον = Opium, εἶδος = ähnlich
Der Hypothalamus bildet Signalstoffe (Tropine), die anregend (Liberine, releasing hormones)
oder hemmend (Inhibine) auf die sekretorische Aktivität des
Hypophysenvorderlappens wirken. Einerseits ist die Steuerung - über
jeweils spezifische Rezeptoren - an bestimmte (z.T. auch mehrere)
Vorderlappenzellen gerichtet, andererseits können Vorderlappenzellen
von mehreren Tropinen gleichzeitig beeinflusst sein (Divergenz,
Konvergenz).
Die Bezeichnung der Tropine richtet sich nach deren Adressaten:
-- CRH (Kortikoliberin) wird alle 1-3 Stunden sezerniert, vorwiegend
morgends; es bindet an CRH-Rezeptoren an ACTH-produzierenden basophilen
Vorderlappenzellen
-- GHRH (Somatoliberin) wird ebenfall pulsatil freigesetzt, vor allem
in der Nacht; es stimuliert die Freisetzung von Wachstumshormon
(Somatotropin) aus azidophilen Zellen
-- GHIH (Somatostatin) hemmt die Freisetzung von Somatotropin und bewirkt zusammen mit GHRH dessen pulsatile Sekretion
-- GnRH (Gonadoliberin) wird bei der Frau in 90-Minuten-, beim Mann in
zweistündigen Pulsen freigesetzt. Über eigene Rezeptoren bewirkt es an
basophilen Vorderlappenzellen die Sekretion der Gonadotropine FSH und L
-- TRH (Thyreoliberin) regt die Ausschüttung von Thyreotropin und Prolaktin an.
Zahlreiche anregende und hemmende Einflüsse wirken auf die
hypothalamische Freisetzung der Tropine; beispielsweise fördern
Belastung, Ghrelin, erhöhtes Aminosäureangebot, Hypoglykämie, Hunger,
Dopamin, Östradiol, Testosteron und Tiefschlaf die Freisetzung von
GHRH, während sie durch Glukose, Glukokortikoide und freie Fettsäuren
gehemmt wird und auch auto- und parakrin selbstbegrenzt ist.
|
>Abbildung: Steuerung hormoneller Achsen Hypothalamus - Hypophyse - Zielorgan
Nach: Heaney AP & Melmed S, Molecular targets in pituitary tumours. Nature Rev Cancer 2004; 4: 285-95
Grüne Pfeile: Anregender, rote Pfeile: Hemmender Effekt
Der Hypothalamus
hat eine strategisch zentrale Position für die Koordination hormoneller
und neuraler Steuerungen.
Er reagiert auf Signale im Blut und beeinflusst den Vorderlappen der
Hirnanhangsdrüse über anregende und hemmende
Stoffe (Liberine oder "Releasinghormone" RH, Statine oder
“Inhibitinghormone” IH), die er stoßweise (pulsatil) in den hypothalamisch-hypophysären
Pfortaderkreislauf abgibt.
Mit der
"Peripherie" des Körpers kommuniziert das hypothalamisch-hypophysäre
System auf mehreren Wegen: Einerseits über Nerven (afferent über
somatische und Gehirnnerven, efferent über autonome - "vegetative" -
Fasersysteme), andererseits über Signalmoleküle (Hormone).
Hypophysäre Hormone wirken zum Teil direkt auf Erfolgsorgane (Effektorhormone, nicht-glandotrope Hormone), zum Teil indirekt über dazwischengeschaltete Drüsen, deren Hormonproduktion kontrolliert wird (glandotrope Hormone).
Der Vorderlappen setzt unter der Wirkung hypothalamischer Liberine / Inhibine und
der Hormone “untergeordneter” Drüsen (Rückkopplung) zwei
nichtglandotrope (GH, Prolaktin), und vier glandotrope, d.h. auf andere
Drüsen wirkende, Hormone frei.
CRH = Corticotropin releasing hormone,
Corticoliberin , Corticorelin. Dieses Proteohormon (41 Aminosäuren) wird vom hypothalamischen nucl. paraventricularis freigesetzt -
pulsatil (alle 1-3 Stunden), mit der größten Amplitude in
den frühen Morgenstunden.
<Abbildung: Steuerung der CRH-Sekretion
Modifiziert nach: Brown RE, An introduction to neuroendocrinology. Cambridge University Press 1994
Stress und Ermüdung regen die ACTH-Achse an, Schlaf und Meditation, auch Workout können sie hemmen.
Angeregt
wird die CRH-Ausschüttung durch Serotonin und Azetylcholin; gehemmt durch Katecholamine, Dopamin und
GABA. Negative Rückkopplung erfolgt durch Kortikosteroide (Kortisol). Stressreize können anregend oder hemmend auf die
Serotoninbildung wirken. CRH und Vasopressin fördern die Freisetzung von ACTH.
Kortisol steigert u.a. den
Blutdruck, den Blutspiegel an Glukose, freien Fettsäuren und
Triglyzeriden; es hemmt zahlreiche Immunfunktionen, senkt die
Knochendichte, verringert die Entschlusskraft und vieles mehr.
5-HT, Serotonin
ACh, Azetylcholin
DA, Dopamin
GABA, Gamma-Aminobuttersäure
NA, A = Noradrenalin, Adrenalin
Angriffspunkt sind G-Protein-gekoppelte CRH-Rezeptoren
an ACTH-bildenden Zellen des Hypophysenvorderlappens, auf diese Weise regt CRH die Glukokortikoid-Achse an. CRH wirkt u.U. auch hungerbremsend, aufmerksamkeitsfördernd sowie angstverstärkend. Seine Freisetzung
steht unter dem Einfluss zahlreicher Faktoren (<Abbildung); zu ihnen gehört Belastung (Stress).
CRH entsteht auch in anderen Geweben, z.B. der Plazenta (in diesem
Zusammenhang ist CRH ein Marker für Schwangerschaftsdauer und Geburtszeitpunkt, zu welchem der CRH-Spiegel im Blut stark ansteigt).
Pathophysiologisch wird erhöhte CRH-Produktion mit Depression und
Alzheimer-Erkrankung in Zusammenhang gebracht; erniedrigte Produktion
u.a. mit Hypoglykämie (Kortisol und Blutzuckerspiegel s. dort).
Im molekularen Sinne gehören zu den
fördernden Einflüssen auf CRH-Neurone Serotonin (
5-HT) und Peptide wie
NPY; zu den
hemmenden GABA und
Opioide (und Kortisol - negative Rückkopplung).
Es bestehen Zusammenhänge zwischen Verhalten und CRH-Synthese und
-Konzentration im Liquor: Hohe Werte korrelieren mit depressiver
Verstimmung und Suizidneigung; vielleicht auch Anorexie.
CRH-Stimulationstest: Diagnostische CRH-Gabe führt bei zentralem Cushing-Syndrom
zu überschießendem Anstieg von ACTH (hypersensible Vorderlappenzellen)
und Kortisol. Bei Hyperkortisolismus (hormonproduzierender Nebennierenrinden-Tumor) bleibt der ACTH-Anstieg nach CRH-Gabe aus (herunterregulierte Empfindlichkeit des hypothalamisch-hypophysären Systems).
>Abbildung: Das GHRH-Somatostatin-GH-IGF-System
Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
GHRH (Growth hormone releasing hormone) entsteht in kleinzelligen Neuronen des nucl. arcuatus; es regt "somatotrope" Vorderlappenzellen zur Produktion von GH (Wachstumshormon, Somatotropin, hGH, human growth hormone)
an. Die Wirkung erfolgt via Gs-Proteine (rechts), der
Kalziumeinstrom wird (über cAMP und Proteinkinase A) stimuliert.
Somatostatin entsteht in Zellen der periventrikulären Region
des Hypothalamus; es gelangt (wie GHRH) über den Pfortaderkreislauf auf
den Vorderlappen und wirkt inhibierend auf die GH-Freisetzung - via Gi-Proteine (Hemmung des Kalziumeinstroms).
Negative Rückkopplung: GH lässt in Zielgeweben IGF-I (Insulin-like growth factor I)
entstehen; dessen hemmende Wirkung im nucl. arcuatus und an somatotropen
Vorderlappenzellen ist angedeutet, ebenso die Wirkung von GH am
Vorderlappen selbst ("short-loop inhibition") sowie der fördernde Effekt von IGF-I auf Somatotropin produzierende hypothalamische Zellen.
AC = Adenylatzyklase
GHRH = Growth hormone releasing hormone, Somatoliberin, Somatorelin, Somatocrinin - ist aus 44 Aminosäuren aufgebaut und wird vom nucleus arcuatus freigesetzt (>Abbildung).
Die Abgabe von GHRH erfolgt pulsatil, am stärksten (und höherfrequent) in der Nacht, überlagert auf eine geringere basale Sekretion.
Die biologische Halbwertszeit von GHRH wird mit 60-120 Minuten angegeben.
Regulation der GHRH-Freisetzung:
Psychische
und physische Belastung sowie Ghrelin, erhöhtes Aminosäureangebot im Blut,
(insulininduzierte) Hypoglykämie, Hunger, Dopamin, Östradiol und Testosteron, auch Tiefschlaf fördern die Freisetzung von GHRH;
Glukose, Glukokortikoide und freie Fettsäuren hemmen sie, wie auch größere Dosen GH (short-loop feedback); und die GHRH-Sekretion ist selbstbegrenzt (auto- / parakrine Regulation).
<Abbildung: GH-IGF I-Achse und ihre Regulierung
Nach: Walters TD, Griffiths AM. Mechanisms of growth impairment in pediatric Crohn's disease. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2009; 6: 513-23
GHRH regt die pulsatile Freisetzung von GH (Wachstumshormon, STH) aus der Hypophyse an, Somatostatin hemmt sie. Der GH-Rezeptor (GHR)
wird von vielen Zellen exprimiert (z.B. Hepatozyten, Zellen der
Epiphysenfuge); die Bindung von GH bewirkt die Hinaufregulierung von
Zielgenen, einschließlich das für IGF I (Insulin-like growth factor 1).
Im Kreislauf komplexiert IGF mit anderen Bindungsproteinen, wie IGFBP 3 und ALS (acid labile subunit).
IGF I wirkt (über seinen Rezeptor, IGF-IR) sowohl endokrin (1) als auch parakrin (2). GH fördert auch direkt die Differenzierung zu Chondrozyten (3). IGF I regt die Mitose in Chondrozyten der Epiphysenfuge an (4) und bremst die GH-Freisetzung (5, negative Rückkopplung)
GHRH wirkt auf GHRH-Rezeptoren GH-produzierender Vorderlappenzellen (G-Protein → Adenylatzyklase → cAMP). Es reguliert das Wachstum teils direkt, teils über Freisetzung von
Somatomedinen (IGF - vor allem aus der Leber), erhöht Proteinsynthese,
Lipolyse und Blutzuckerwerte. GHRH fördert weiters die Prolaktinausschüttung.
Die pulsatile Freisetzung von GH aus der Hypophyse resultiert aus der Interaktion von GHRH (+) und Somatostatin (-).
Über das Wachstumshormon s. dort.
GHRH-Test:
Diagnostische Gabe von GHRH unterscheidet zwischen hypophysären und
hypothalamischen Störungen des Wachstumshormonsystems
("Etagendiagnostik"), da es direkt am Vorderlappen wirkt. Spricht
dieser auf GHRH an, kommt es in ≈30 Minuten zu einem GH-peak.
Somatostatin
(GHIH, growth hormone inhibiting hormone - 14 Aminosäuren) entsteht in
periventrikulären Teilen des anterioren Hypothalamus, angeregt durch
zahlreiche Transmitter und andere Faktoren - aber auch in anderen
Teilen des Gehirns
(Hirnrinde, limbisches System, Basalganglien,
Mittelhirn u.a.). Auf seine Synthese sind Zellen spezialisiert, die
sich auch im Magen, Darm und Pankreas (Inseln) finden (δ-Zellen). Es
hat Auswirkungen
auf Kognition, Sensorik, Lokomotion, und autonom-nervöse Aktivität. Es
hemmt die basale Sekretion von Wachstumshormon und TSH.
Somatostatin ist besonders kurzlebig, seine biologische Halbwertszeit beträgt 2-4 Minuten. In der Adenohypophyse hemmt es die Freisetzung von Wachstumshormon, TSH und ACTH.
>Abbildung: Einige Wirkorte von Somatostatin
Nach Kumar U, Grant M. Somatostatin and Somatostatin Receptors. Results probl cell differ 2009; 50: 137-84
Zur hemmenden Wirkung auf die Freisetzung von Wachstumshormon (daher der Name: growth hormone-inhibiting hormone), Prolaktin und TSH kommen zahlreiche weitere endokrine Effekte, die es über verschiedene Rezeptoren ausübt (SST1 bis SST5)
Auch in der Peripherie entfaltet Somatostatin breite inhibierende Wirkung (>Abbildung), zum Beispiel:
Im Magen hemmt Somatostatin die Pepsinfreisetzung und Gastrinsekretion sowie im Darm die Freisetzung fast jeden Verdauungshormons,
im Pankreas Insulin- und Glukagonfreisetzung,
in der Gallenblase Kontraktion,
im Darm
CCK-Sekretion und Motilität (es fördert die Flüssigkeits- / Elektrolytresorption),
in der Niere die Reninsekretion bei hypovolämischer Reizung und die wassersparende Wirkung von Vasopressin,
in der Nebennierenrinde die angiotensininduzierte Freisetzung von Aldosteron,
im Nebennierenmark die azetylcholinstimulierte Sekretion von Katecholaminen,
im Hypothalamus die Freisetzung von hGH sowie TSH (und damit indirekt der Schilddrüsenhormone)
<Abbildung: Somatostatinrezeptor
Nach einer Vorlage bei timkelf.com/Research
Das Hormon wirkt über den G-Protein-Mechanismus, die Rezeptoren werden als SST1 bis SST5 bezeichnet
Somatostatin wirkt über (G-Protein-gekoppelte) Somatostatinrezeptoren (<Abbildung),
von denen man mehrere Subtypen kennt (SST1, SST2 A und B, SST3, SST4, SST5). Diese werden in Hirngebieten wie Großhirnrinde, Mandelkernen,
Hippokampus, Basalganglien, Mittelhirn und medulla oblongata
verschieden stark exprimiert. Somatostatin übt neuromodulatorische
Effekte auf die Steuerung von Kognition, Schlaf, Motorik und
sensorischer Verarbeitung aus.
Somatostatin (EDTA-Plasma, nüchtern)
<25 ng/l (methodenabhängig)
>Abbildung: Multiple Einflüsse auf hypothalamische Neurone - Beispiel GnRH
Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011
Glutamat, Kisspeptin, Noradrenalin und NPY regen die Sekretion von GnRH an; GABA, Opioide (Endophin) und CRH hemmen sie.
CRH, Cortocotropin-Releasing Hormone
GABA, γ-Aminobutyrat
GALP, Galanin-like peptide: Hypothalamischer Transmitter mit vielfacher Funktion
GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone
Kisspeptin ist ein Neuropeptid, es regt u.a. die Ausschüttung von GnRH zu Beginn der Pubertät an
NPY, Neuropeptid Y: Neurotransmitter im Gehirn und sympathischer Kotransmitter
Das Dekapeptid GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon ,
Gonadoliberin, Gonadorelin) wird aus dem nucl. arcuatus in Pulsen
freigesetzt:
Bei der Frau: Je nach
Menstruationsperiode Periodenlängen von 90 Minuten (Follikelphase) bis
zu einigen Stunden (Lutealphase).
Östradiol
hat einen positiven Feedbak-Effekt auf GnRH-Neuronen: Das bewirkt den
präovulatorischen Gonadotropin-Peak und die Ovulation. In der zweiten
Zyklushälfte bewirkt die
inhibitorische Wirkung des Progesterons auf den hypothalamischen GnRH-Pulsgeber eine niedrigere Frequenz, bei höherer Amplitude, der LH-Pulse.
Beim
Mann: Alle ≈2 Stunden. Hier haben sowohl Testosteron als auch Östradiol
einen ausschließlich hemmenden Effekt auf GnRH-Neurone (negative
Rückkopplung).
Die GnRH-Pulse bleiben im Hungerzustand
aus, was erklärt, warum anorektische Personen infertil werden
(ausbleibende LH/FSH-Ausschüttung aus der Hypophyse, fehlende Anregung
von Ovarien / Hoden, ausbleibender Zyklus bei Frauen).
GnRH wirkt über
eigene Rezeptoren
anregend auf LH- und FSH-produzierende Zellen der Adenohypophyse. Dies
funktioniert nur bei pulsatiler und ausreichend starker Sekretion (was
bei Essstörungen wie Anorexie ausbleiben kann und Amenorrhoe verursacht).
Biologische Halbwertszeit des Gonadoliberins: 2-4 (-10?) Minuten.
Über die Wirkungen auf Sexualität und Geschlechtsorgane s. dort.
Wie andere hypothalamische Faktoren, wird GnRH auch in anderen Teilen des Gehirns exprimiert, Rezeptoren
wurden im limbischen System und Mittelhirn nachgewiesen (GnRH-Neuronen
divergieren auf eine weit größere Zahl rezeptorbestückter
Nervenzellen).
Der GHRH-Test
prüft die Stimulierbarkeit der hypophysären LH-Sekretion. Therapeutisch
kann das Hormon bei GnRH-Mangel eingesetzt werden, wobei die
Applikation pulsatil erfolgen muss, um wirksam zu sein (receptor downregulation
bei kontinuierlicher Gabe) - bei Männern in Abständen von 120, bei
Frauen von 90 Minuten (computergesteuerte Infusion). GnRH ist auch bei
nasaler Applikation wirksam.
<Abbildung: Regulierung der Prolaktinfreisetzung
Modifiziert nach: Huang W, Molitch ME. Evaluation and management of galactorrhea. Am Fam Physician 2012; 85:1073-80
Grün fördernde, rot bremsende Einflüsse. TRH (thyrotropin-releasing hormone) und VIP (vasoactive intestinal polypeptide) fördern die Prolaktinausschüttung, Dopamin
(=PIH: prolactin inhibiting hormone) hemmt sie.
Diese Faktoren können vielfach beeinflusst sein
(physiologisch, psychisch, medikamentös, pathologisch). Östrogenspiegel
sind vor allem in der Schwangerschaft sehr hoch
PIH = Prolactin inhibiting hormone ist identisch mit Dopamin, das im Rahmen mehrerer Systeme im Gehirn aktiv ist:
nigro-striatal - für die Bewegungssteuerung im Bereich der Basalganglien;
mesolimbisch, gilt als das „Belohnungssystem“;
mesokortikal, mit Einfluss auf zielgerichtetes Handeln und Motivation.
Im Fall der Beeinflussung der Prolaktinausschüttung wird Dopamin im Rahmen eines tuberoinfundibulären Systems beschrieben, dessen Neuronen vom nucleus arcuatus zum Hypophysenvorderlappen ziehen und dort die Freisetzung von Prolaktin hemmen (<Abbildung).
>Abbildung: Achse Hypothalamus - Hypophyse - Schilddrüse (und retour)
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
TRH
wird von kleinzelligen Neuronen in nucl. arcuatus und eminentia mediana
gebildet und in lange Pfortadergefäße freigesetzt.
Im
Hypophysenvorderlappen löst TRH unter Wirkung aus intrazellulären
Speichern freigesetzter Kalziumionen die Sekretion von TSH aus
("thyreotrope Zellen"), dieses gelangt in den Blutkreislauf und so zur
Schilddrüse. Dort regt TSH die Bildung und Freisetzung von
Schilddrüsenhormonen (T3, T4) an.
AC = Adenylatzyklase
DAG = Diazylglyzerol
IP3 = Inositoltriphosphat
PLC = Phospholipase C
PKC = Proteinkinase C
TRH wird auf Reize wie Hypoglykämie, Hypoxie ("physischer" Stress) oder
emotionale Belastung ("psychischer" Stress) hin ausgeschüttet.
TRH wird von kleinzelligen Neuronen in eminentia mediana und nucleus arcuatus freigesetzt, entsteht aber auch in anderen Gehirnregionen (Großhirnrinde, Hippokampus) und ist daher vermutlich vielfältig aktiv -
neuroendokrin, metabolisch-thermogenetisch, kognitiv, stimmungsmäßig,
motorisch-modulatorisch, viszeral, chronobiologisch.
Für seine Synthese sind mehrere
Enzyme erforderlich. Die - pulsatile - Freisetzung beginnt am Abend zu steigen und
ist nachts (frühe Morgenstunden) am höchsten (dies wirkt sich
entsprechend auf die Funktion der Schilddrüse aus). Die Halbwertszeit beträgt ≈5 Minuten.
TRH hat eine geringe Halbwertszeit (2 Minuten); es wird spezifisch durch eine Metallopeptidase (TRH-Degrading Ectoenzyme, Thyreoliberinase) abgebaut.
TRH
ist i.v., aber auch bei nasaler Applikation wirksam (das Molekül ist an
beiden Enden abbaugeschützt). Angewendet wird es sowohl
therapeutisch (gedächtnisfördernd, antidepressiv, angsthemmend,
antikonvulsiv, durchblutungsfördernd etc.) als auch
diagnostisch (TRH-Test): Liegt eine Hypophyseninsuffizienz vor, führt TRH-Gabe nicht wie zu erwarten zu TSH-Anstieg; besteht eine primäre Hypothyreose, führt TRH-Gabe zu überschießender TSH-Antwort.
<Abbildung: Hormonelle und neuronale Ausgänge des Hypothalamus
Nach einer Vorlage bei Pearson Education
Der
Hypothalamus hat Zugriff auf sympathische Neuronengruppen und kann
dadurch u.a. in Stress-Situationen eine schlagartige Ausschüttung von
Katecholaminen aus dem Nebennierenmark bewirken
Magnozelluläre Neuronen im nucl. supraopticus und paraventricularis des Hypothalamus bilden
Vasopressin und Oxytozin, die im Hypophysenlappen zwischengespeichert
und im Rahmen
neuroendokriner Reflexe (Osmoregulation, Wehentätigkeit, Stillen,
Orgasmus) in die Blutbahn freigesetzt werden.
Vasopressin (ADH) entsteht aus Proneurophysin II. Der wichtigste
physiologische Reiz zur Vasopressinfreisetzung ist eine Zunahme der
Osmolarität des Blutes (ab >280 mOsm/l). Zentrale Osmorezeptoren
befinden sich im nucleus supraopticus, dem Subfornikalorgan am Dach des III. Ventrikels und im zirkumventrikulären organum vasculosum laminae terminalis (OVLT), das ein Teil der lamina terminalis ist.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
