Spezielle Endokrinologie

Physiologie der Releasing- und Inhibiting- Faktoren

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© H. Hinghofer-Szalkay
Corticoliberin: cortex = Rinde, liberare = freilassen
Gonadotropin: γονη = Zeugung, Nachkomme, τρεπω = drehen, wenden (an .. richten)

Hypothalamus: ὑπό = unter, θάλαμος = Kammer, Zimmer
Opioide: ὄπιον = Opium, εἶδος = ähnlich




Der Hypothalamus bildet Signalstoffe (Tropine), die anregend (Liberine, releasing hormones) oder hemmend (Inhibine) auf die sekretorische Aktivität des Hypophysenvorderlappens wirken. Einerseits ist die Steuerung - über jeweils spezifische Rezeptoren - an bestimmte (z.T. auch mehrere) Vorderlappenzellen gerichtet, andererseits können Vorderlappenzellen von mehreren Tropinen gleichzeitig beeinflusst sein (Divergenz, Konvergenz).

Die Bezeichnung der Tropine richtet sich nach deren Adressaten:
   -- CRH (Kortikoliberin) wird alle 1-3 Stunden sezerniert, vorwiegend morgends; es bindet an CRH-Rezeptoren an ACTH-produzierenden basophilen Vorderlappenzellen
   -- GHRH (Somatoliberin) wird ebenfall pulsatil freigesetzt, vor allem in der Nacht; es stimuliert die Freisetzung von Wachstumshormon (Somatotropin) aus azidophilen Zellen
   -- GHIH (Somatostatin) hemmt die Freisetzung von
Somatotropin und bewirkt zusammen mit GHRH dessen pulsatile Sekretion
   -- GnRH (Gonadoliberin) wird bei der Frau in 90-Minuten-, beim Mann in zweistündigen Pulsen freigesetzt. Über eigene Rezeptoren bewirkt es an basophilen Vorderlappenzellen die Sekretion der Gonadotropine FSH und LH
   -- TRH (Thyreoliberin) regt die Ausschüttung von Thyreotropin und Prolaktin an.

Zahlreiche anregende und hemmende Einflüsse wirken auf die hypothalamische Freisetzung der Tropine; beispielsweise fördern Belastung, Ghrelin, erhöhtes Aminosäureangebot, Hypoglykämie, Hunger, Dopamin, Östradiol, Testosteron und Tiefschlaf die Freisetzung von GHRH, während sie durch Glukose, Glukokortikoide und freie Fettsäuren gehemmt wird und auch auto- und parakrin selbstbegrenzt ist.
 

Übersicht
 CRH GHRH Somatostatin GnRH und Dopamin TRH


>Abbildung: Steuerung hormoneller Achsen Hypothalamus - Hypophyse - Zielorgan
Nach: Heaney AP & Melmed S, Molecular targets in pituitary tumours. Nature Rev Cancer 2004; 4: 285-95

Der Hypothalamus hat eine strategisch zentrale Position für die Koordination hormoneller und neuraler Steuerungen. Er reagiert auf Signale im Blut und beeinflusst den Vorderlappen der Hirnanhangsdrüse über anregende und hemmende Stoffe (Liberine oder "Releasinghormone" RH, Statine oder “Inhibitinghormone” IH), die er stoßweise (pulsatil) in den hypothalamisch-hypophysären Pfortaderkreislauf abgibt.

Der Vorderlappen setzt unter der Wirkung hypothalamischer Liberine / Inhibine und der Hormone “untergeordneter” Drüsen (Rückkopplung) zwei nichtglandotrope (GH, Prolaktin), und vier glandotrope, d.h. auf andere Drüsen wirkende, Hormone frei.

CRH = Corticotropin releasing hormone, Corticoliberin , Corticorelin. Dieses Proteohormon (41 Aminosäuren) wird vom hypothalamischen nucl. paraventricularis freigesetzt - pulsatil (alle 1-3 Stunden), mit der größten Amplitude in den frühen Morgenstunden.

Angriffspunkt sind G-Protein-gekoppelte CRH-Rezeptoren an ACTH-bildenden Zellen des Hypophysenvorderlappens, auf diese Weise regt CRH die Glukokortikoid-Achse an.
CRH wirkt u.U. auch hungerbremsend, aufmerksamkeitsfördernd sowie angstverstärkend. Seine Freisetzung steht unter dem Einfluss zahlreicher Faktoren (<Abbildung); zu ihnen gehört Belastung (Stress).

CRH entsteht auch in anderen Geweben, z.B. der Plazenta (in diesem Zusammenhang ist CRH ein Marker für Schwangerschaftsdauer und Geburtszeitpunkt, zu welchem der CRH-Spiegel im Blut stark ansteigt).

Pathophysiologisch wird erhöhte CRH-Produktion mit Depression und Alzheimer-Erkrankung in Zusammenhang gebracht; erniedrigte Produktion u.a. mit Hypoglykämie (Kortisol und Blutzuckerspiegel s. dort).
 

<Abbildung: Steuerung der CRH-Sekretion
Modifiziert nach: Brown RE, An introduction to neuroendocrinology. Cambridge University Press 1994

Angeregt wird die Ausschüttung durch Serotonin und Azetylcholin; gehemmt durch Katecholamine, Dopamin und GABA. Negative Rückkopplung durch Kortikosteroide (Kortisol). Stressreize können anregend oder hemmend auf die Serotoninbildung wirken. CRH und Vasopressin fördern die Freisetzung von ACTH

5-HT, Serotonin
    ACh, Azetylcholin    DA, Dopamin    GABA, Gamma-Aminobuttersäure      NA, A = Noradrenalin, Adrenalin

Im molekularen Sinne gehören zu den

     fördernden Einflüssen auf CRH-Neurone Serotonin (5-HT) und Peptide wie NPY; zu den

     hemmenden GABA und Opioide (und Kortisol - negative Rückkopplung).
 
Es bestehen Zusammenhänge zwischen Verhalten und CRH-Synthese und -Konzentration im Liquor: Hohe Werte korrelieren mit depressiver Verstimmung und Suizidneigung; vielleicht auch Anorexie.

  CRH-Stimulationstest: Diagnostische CRH-Gabe führt bei zentralem Cushing-Syndrom zu überschießendem Anstieg von ACTH (hypersensible Vorderlappenzellen) und Kortisol. Bei Hyperkortisolismus (hormonproduzierender Nebennierenrinden-Tumor) bleibt der ACTH-Anstieg nach CRH-Gabe aus (herunterregulierte Empfindlichkeit des hypothalamisch-hypophysären Systems).
  

>Abbildung: Das GHRH-Somatostatin-GH-IGF-System
Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

GHRH (Growth hormone releasing hormone) entsteht in kleinzelligen Neuronen des nucl. arcuatus; es regt "somatotrope" Vorderlappenzellen zur Produktion von GH (Wachstumshormon, Somatotropin, hGH, human growth hormone) an. Die Wirkung erfolgt via Gs-Proteine (rechts), der Kalziumeinstrom wird (über cAMP und Proteinkinase A) stimuliert.

Somatostatin
entsteht in Zellen der periventrikulären Region des Hypothalamus; es gelangt (wie GHRH) über den Pfortaderkreislauf auf den Vorderlappen und wirkt inhibierend auf die GH-Freisetzung - via Gi-Proteine (Hemmung des Kalziumeinstroms).

Negative Rückkopplung: GH lässt in Zielgeweben IGF-I (Insulin-like growth factor I) entstehen; dessen hemmende Wirkung im nucl. arcuatus und an somatotropen Vorderlappenzellen ist angedeutet, ebenso die Wirkung von GH am Vorderlappen selbst
("short-loop inhibition") sowie der fördernde Effekt von IGF-I auf Somatotropin produzierende hypothalamische Zellen
 
AC = Adenylatzyklase

  GHRH = Growth hormone releasing hormone, Somatoliberin, Somatorelin, Somatocrinin - ist aus 44 Aminosäuren aufgebaut und wird vom nucleus arcuatus freigesetzt (>Abbildung).

  Die Abgabe von GHRH erfolgt pulsatil, am stärksten (und höherfrequent) in der Nacht, überlagert auf eine geringere basale Sekretion.

Die biologische Halbwertszeit von GHRH wird mit 60-120 Minuten angegeben.

Regulation der GHRH-Freisetzung:

  Psychische und physische Belastung sowie Ghrelin, erhöhtes Aminosäureangebot im Blut, (insulininduzierte) Hypoglykämie, Hunger, Dopamin, Östradiol und Testosteron, auch Tiefschlaf fördern die Freisetzung von GHRH;

  Glukose, Glukokortikoide und freie Fettsäuren hemmen sie, wie auch größere Dosen GH (short-loop feedback); und die GHRH-Sekretion ist selbstbegrenzt (auto- / parakrine Regulation).

GHRH wirkt auf GHRH-Rezeptoren GH-produzierender Vorderlappenzellen (G-Protein → Adenylatzyklase → cAMP). Es
reguliert das Wachstum teils direkt, teils über Freisetzung von Somatomedinen (IGF - vor allem aus der Leber), erhöht Proteinsynthese, Lipolyse und Blutzuckerwerte. GHRH fördert weiters die Prolaktinausschüttung.

Die pulsatile Freisetzung von GH aus der Hypophyse resultiert aus der Interaktion von GHRH (+) und Somatostatin (-).
 
  Über das Wachstumshormon s. dort.
 

<Abbildung: GH-IGF I-Achse und ihre Regulierung

Nach: Walters TD, Griffiths AM. Mechanisms of growth impairment in pediatric Crohn's disease. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2009; 6: 513-23

GHRH regt die pulsatile Freisetzung von GH (Wachstumshormon, STH) aus der Hypophyse an, Somatostatin hemmt sie. Der GH-Rezeptor (GHR) wird von vielen Zellen exprimiert (z.B. Hepatozyten, Zellen der Epiphysenfuge); die Bindung von GH bewirkt die Hinaufregulierung von Zielgenen, einschließlich das für IGF I (Insulin-like growth factor 1)

Im Kreislauf komplexiert IGF mit anderen Bindungsproteinen, wie IGFBP 3 und ALS (acid labile subunit). IGF I wirkt (über seinen Rezeptor, IGF-IR) sowohl endokrin (1) als auch parakrin (2). GH fördert auch direkt die Differenzierung zu Chondrozyten (3). IGF I regt die Mitose in Chondrozyten der Epiphysenfuge an (4) und bremst die GH-Freisetzung (5, negative Rückkopplung)


  GHRH-Test: Diagnostische Gabe von GHRH unterscheidet zwischen hypophysären und hypothalamischen Störungen des Wachstumshormonsystems ("Etagendiagnostik"), da es direkt am Vorderlappen wirkt. Spricht dieser auf GHRH an, kommt es in ≈30 Minuten zu einem GH-peak.

  Somatostatin (GHIH, growth hormone inhibiting hormone - 14 Aminosäuren) entsteht in periventrikulären Teilen des anterioren Hypothalamus, angeregt durch zahlreiche Transmitter und andere Faktoren - aber auch in anderen Teilen des Gehirns (Hirnrinde, limbisches System, Basalganglien, Mittelhirn u.a.). Es hat Auswirkungen auf Kognition, Sensorik, Lokomotion, und autonom-nervöse Aktivität. Es hemmt die basale Sekretion von Wachstumshormon und TSH.

Somatostatin
ist besonders kurzlebig, seine biologische Halbwertszeit beträgt 2-4 Minuten. In der Adenohypophyse hemmt es die Freisetzung von Wachstumshormon, TSH und ACTH.

>Abbildung: Einige Wirkorte von Somatostatin
Nach Kumar U, Grant M. Somatostatin and Somatostatin Receptors. Results probl cell differ 2009; 50: 137-84


Auch in der Peripherie entfaltet Somatostatin breite inhibierende Wirkung (>Abbildung), zum Beispiel:

     Im Magen hemmt Somatostatin die Pepsinfreisetzung und Gastrinsekretion sowie im Darm die Freisetzung fast jeden Verdauungshormons,

     im Pankreas Insulin- und Glukagonfreisetzung,

     in der Gallenblase Kontraktion,

     im Darm CCK-Sekretion und Motilität (es fördert die Flüssigkeits- / Elektrolytresorption),

     in der Niere die Reninsekretion bei hypovolämischer Reizung und die wassersparende Wirkung von Vasopressin,

     in der Nebennierenrinde die angiotensininduzierte Freisetzung von Aldosteron,

     im Nebennierenmark die azetylcholinstimulierte Sekretion von Katecholaminen,

     in der Schilddrüse die Freisetzung von T3, T4 und (parafollikulär) Kalzitonin
   

<Abbildung: Somatostatinrezeptor
Nach einer Vorlage bei timkelf.com/Research


Somatostatin wirkt über (G-Protein-gekoppelte) Somatostatinrezeptoren (<Abbildung), von denen man mehrere Subtypen kennt (sst1, sst2 A und B, sst3, sst4, sst5). Diese werden in Hirngebieten wie Großhirnrinde, Mandelkernen, Hippokampus, Basalganglien, Mittelhirn und medulla oblongata verschieden stark exprimiert. Somatostatin übt neuromodulatorische Effekte auf die Steuerung von Kognition, Schlaf, Motorik und sensorischer Verarbeitung aus.

  Somatostatin (EDTA-Plasma, nüchtern)

<25 ng/l (methodenabhängig)
 
Klinisch wird Somatostatin zur Therapie von Blutungen aus Ösophagusvarizen und Magenschleimhaut (Ulkus, hämorrhagische Gastritis) eingesetzt. Somatostatinanaloga werden bei der Behandlung der Akromegalie eingesetzt, sowie symptomatisch bei hormonbildenden Tumoren des Gartointestinaltrakts.
 


>Abbildung: Multiple Einflüsse auf hypothalamische Neurone - Beispiel GnRH
  Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011

Glutamat, Kisspeptin, Noradrenalin und NPY regen die Sekretion von GnRH an; GABA, Opioide (Endophin) und CRH hemmen sie

CRH, Cortocotropin-Releasing Hormone
    GABA, γ-Aminobutyrat    GALP, Galanin-like peptide: Hypothalamischer Transmitter mit vielfacher Funktion    GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone    Kisspeptin ist ein Neuropeptid    NPY, Neuropeptid Y: Neurotransmitter im Gehirn und sympathischer Kotransmitter


  Das Dekapeptid GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon , Gonadoliberin, Gonadorelin) wird aus dem nucl. arcuatus in Pulsen freigesetzt:

     Bei der Frau: Je nach Menstruationsperiode Periodenlängen von 90 Minuten (Follikelphase) bis zu einigen Stunden (Lutealphase). Östradiol hat einen positiven Feedbak-Effekt auf GnRH-Neuronen: Das bewirkt den präovulatorischen Gonadotropin-Peak und die Ovulation. In der zweiten Zyklushälfte bewirkt die inhibitorische Wirkung des Progesterons auf den hypothalamischen GnRH-Pulsgeber eine niedrigere Frequenz, bei höherer Amplitude, der LH-Pulse.

     Beim Mann: Alle ≈2 Stunden. Hier haben sowohl Testosteron als auch Östradiol einen ausschließlich hemmenden Effekt auf GnRH-Neurone (negative Rückkopplung).

  Die GnRH-Pulse bleiben im Hungerzustand aus, was erklärt, warum anorektische Personen infertil werden (ausbleibende LH/FSH-Ausschüttung aus der Hypophyse, fehlende Anregung von Ovarien / Hoden, ausbleibender Zyklus bei Frauen).

GnRH wirkt über eigene Rezeptoren anregend auf LH- und FSH-produzierende Zellen der Adenohypophyse. Dies funktioniert nur bei pulsatiler und ausreichend starker Sekretion (was bei Essstörungen wie Anorexie ausbleiben kann und Amenorrhoe verursacht).

Biologische Halbwertszeit des Gonadoliberins: 2-4 (-10?) Minuten
.
 
  Über die Wirkungen auf Sexualität und Geschlechtsorgane s. dort.
 
Wie andere hypothalamische Faktoren, wird GnRH auch in anderen Teilen des Gehirns exprimiert, Rezeptoren wurden im limbischen System und Mittelhirn nachgewiesen (GnRH-Neuronen divergieren auf eine weit größere Zahl rezeptorbestückter Nervenzellen).

  Der GHRH-Test prüft die Stimulierbarkeit der hypophysären LH-Sekretion. Therapeutisch kann das Hormon bei GnRH-Mangel eingesetzt werden, wobei die Applikation pulsatil erfolgen muss, um wirksam zu sein (receptor downregulation bei kontinuierlicher Gabe) - bei Männern in Abständen von 120, bei Frauen von 90 Minuten (computergesteuerte Infusion). GnRH ist auch bei nasaler Applikation wirksam.
 

<Abbildung: Regulierung der Prolaktinfreisetzung
Modifiziert nach: Huang W, Molitch ME. Evaluation and management of galactorrhea. Am Fam Physician 2012; 85:1073-80

Grün fördernde, rot bremsende Einflüsse. TRH (thyrotropin-releasing hormone) und VIP (vasoactive intestinal polypeptide) fördern die Prolaktinausschüttung, Dopamin (=PIH: prolactin inhibiting hormone) hemmt sie. Diese Faktoren können vielfach beeinflusst sein (physiologisch, psychisch, medikamentös, pathologisch). Östrogenspiegel sind vor allem in der Schwangerschaft sehr hoch

  PIH = Prolactin inhibiting hormone ist identisch mit Dopamin, das im Rahmen mehrerer Systeme im Gehirn aktiv ist:

  
  nigro-striatal - für die Bewegungssteuerung im Bereich der Basalganglien;

     mesolimbisch, gilt als das „Belohnungssystem“;

     mesokortikal, mit Einfluss auf zielgerichtetes Handeln und Motivation.

Im Fall der Beeinflussung der Prolaktinausschüttung wird Dopamin im Rahmen eines tuberoinfundibulären Systems beschrieben, dessen Neuronen vom nucleus arcuatus zum Hypophysenvorderlappen ziehen und dort die Freisetzung von
Prolaktin hemmen (<Abbildung).


>Abbildung: Achse Hypothalamus - Hypophyse - Schilddrüse (und retour)
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

TRH wird von kleinzelligen Neuronen in nucl. arcuatus und eminentia mediana gebildet und in lange Pfortadergefäße freigesetzt. Im Hypophysenvorderlappen löst TRH unter Wirkung aus intrazellulären Speichern freigesetzter Kalziumionen die Sekretion von TSH aus ("thyreotrope Zellen"), dieses gelangt in den Blutkreislauf und so zur Schilddrüse. Dort regt TSH die Bildung und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen (T3, T4) an

AC = Adenylatzyklase DAG = Diazylglyzerol
IP3 = Inositoltriphosphat PLC = Phospholipase C PKC = Proteinkinase C

  Das Tripeptid TRH (Thyrotropin releasing hormone, Thyreoliberin, Protirelin) wirkt über seinen Rezeptor an Zellen der Adenohypophyse anregend auf die Freisetzung von TSH. Ferner stimuliert es die Sekretion von Prolaktin.
  TRH wird von kleinzelligen Neuronen in eminentia mediana und nucleus arcuatus freigesetzt, entsteht aber auch in anderen Gehirnregionen (Großhirnrinde, Hippokampus) und ist daher vermutlich vielfältig aktiv - neuroendokrin, metabolisch-thermogenetisch, kognitiv, stimmungsmäßig, motorisch-modulatorisch, viszeral, chronobiologisch.

Für seine Synthese sind mehrere Enzyme erforderlich.
Die - pulsatile - Freisetzung beginnt am Abend zu steigen und ist nachts (frühe Morgenstunden) am höchsten (dies wirkt sich entsprechend auf die Funktion der Schilddrüse aus). Die Halbwertszeit beträgt ≈5 Minuten.

TRH ist i.v., aber auch bei nasaler Applikation wirksam (das Molekül ist an beiden Enden abbaugeschützt). Angewendet wird es sowohl

   therapeutisch (gedächtnisfördernd, antidepressiv, angsthemmend, antikonvulsiv, durchblutungsfördernd etc.) als auch

  diagnostisch (TRH-Test): Liegt eine Hypophyseninsuffizienz vor, führt TRH-Gabe nicht wie zu erwarten zu TSH-Anstieg; besteht eine primäre Hypothyreose, führt TRH-Gabe zu überschießender TSH-Antwort.


<Abbildung: Hormonelle und neuronale Ausgänge des Hypothalamus
Nach einer Vorlage bei Pearson Education


Magnozelluläre Neuronen im nucl. supraopticus und paraventricularis des Hypothalamus bilden Vasopressin und Oxytozin, die im Hypophysenlappen zwischengespeichert und im Rahmen neuroendokriner Reflexe (Osmoregulation, Wehentätigkeit, Stillen, Orgasmus) in die Blutbahn freigesetzt werden.

  Vasopressin (ADH) entsteht aus Proneurophysin II. Der wichtigste physiologische Reiz zur Vasopressinfreisetzung ist eine Zunahme der Osmolarität des Blutes (ab >280 mOsm/l). Zentrale Osmorezeptoren befinden sich im nucleus supraopticus, dem Subfornikalorgan am Dach des III. Ventrikels und im zirkumventrikulären organum vasculosum laminae terminalis (OVLT), das ein Teil der lamina terminalis ist.


  Näheres zu Vasopressin s. Hypophysen-Hinterlappenhormone, Niere, Flüssigkeitsregulation

  Näheres zu Oxytozin s. Hypophysen-Hinterlappenhormone, Geburt und Wochenbettperiode



Eine Reise durch die Physiologie


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