Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Spezielle Endokrinologie
Hypothalamische Hormone
© H. Hinghofer-Szalkay
Corticoliberin: cortex = Rinde, liberare = freilassen
Gonadotropin: γονη = Zeugung, Nachkomme, τρεπω = drehen, wenden (an .. richten)
Hypothalamus: ὑπό = unter, θάλαμος = Kammer, Zimmer
 Opioide: ὄπιον = Opium, εἶδος = ähnlich
 -trop(in): τρόπος = Wendung (trop- = auf etwas gerichtet sein) -- nicht zu verwechseln mit "troph": Von  τροφή = Ernährung (in den meisten
Der Hypothalamus bildet Signalstoffe (Tropine), die Zellen im Hypophysen-Vorderlappen anregen (Liberine, releasing hormones) oder hemmen (Inhibine, inhibiting hormones). Die Wirkung erfolgt über Rezeptoren. Einige Vorderlappenzellen stehen gleichzeitig unter dem Einfluss von mehr als nur einem Tropin.

Die Bezeichnung der Tropine richtet sich nach deren Adressaten:
 
   -- CRH (Corticoliberin) wird alle 1-3 Stunden sezerniert, vorwiegend morgens; es koppelt an CRH-Rezeptoren ACTH-produzierender basophiler Vorderlappenzellen
 
   -- GHRH (Somatoliberin) wird ebenfall pulsatil freigesetzt, vor allem in der Nacht; es stimuliert die Freisetzung von Wachstumshormon (Somatotropin) aus azidophilen Zellen
 
   -- GHIH (Somatostatin) hemmt die Freisetzung von Somatotropin und bewirkt zusammen mit GHRH dessen pulsatile Sekretion
 
   -- GnRH (Gonadoliberin) wird pulsatil freigesetzt - bei der Frau alle 90, beim Mann alle 120 Minuten. Es bewirkt an basophilen Vorderlappenzellen die Sekretion der Gonadotropine FSH und LH
 
   -- TRH (Thyreoliberin) regt die Ausschüttung von Thyreotropin und Prolaktin an.
 

Übersicht  CRH GHRH Somatostatin GnRH  Dopamin TRH

Core messages
 
Der Hypothalamus bildet trope Hormone (Tropine). Das Wort leitet sich von τρόπος ab, was "Richtung" oder "Wendung" bedeutet - ein Tropin richtet also seine Aktivität auf ein Ziel, und zwar auf hormonbildende Zellen, deren Sekretion es beeinflusst. Unterschieden wird zwischen anregenden (Liberine, releasing hormones) und hemmenden (Statine, inhibiting hormones) Faktoren. Verwechslungen im Wortgebrauch sind häufig, insbesondere mit τόπος = Ort (Topographie = Ortsbeschreibung) oder τροφή = Ernährung (Trophologie = Ernährungswissenschaft).
 
Der mediale Hypothalamus bildet Releasing- und Inhibiting-Hormone (Liberine und Statine)
 
Im  Hypothalamus gibt es eine hypophysiotrope Region mit endokrin aktiven Zellen:

    Kleine (parvozelluläre) Neurone steuern den Hypophysenvorderlappen, indem sie ihre neuroendokrinen Steuersubstanzen an der eminentia mediana (am Hypophysenstiel) an Kapillaren des hypothalamisch-hypophysären Pfortadersystems abgeben. Diese Kapillaren sind vom fenestrierten Typ und lassen Peptide zwischen Blut und Interstitium hindurchtreten (sie sind nicht Teil der Blut-Hirn-Schranke).

Die Stoffe werden über diesen "kleinen Kreislauf" direkt zum Vorderlappen gebracht, verlassen zum Teil die Blutbahn und gelangen an Vorderlappenzellen, teils verbleiben sie im Blut und werden dann im Kreislauf nachweisbar. Hierher gehören fördernde (Liberine, releasing factors) und hemmende (Inhibine, Statine) Faktoren;

    Große (magnozelluläre) Neurone synthetisieren Hormone, die sie über den Hypophysenstiel in den Hinterlappen transportieren, dort speichern und bei Bedarf an den systemischen Blutkreislauf abgeben (Vasopressin, Oxytozin, Neurophysine).
 

Abbildung: Steuerung hormoneller Achsen Hypothalamus - Hypophyse - Zielorgan
Nach Heaney AP & Melmed S, Molecular targets in pituitary tumours. Nature Rev Cancer 2004; 4: 285-95
Grüne Pfeile: Anregender, rote Pfeile: Hemmender Effekt
Der Hypothalamus hat eine strategisch zentrale Position für die Koordination hormoneller und neuraler Steuerungen.

Er reagiert auf Signale im Blut und beeinflusst den Vorderlappen der Hirnanhangsdrüse über anregende und hemmende Stoffe (Liberine oder "Releasinghormone" RH, Statine oder “Inhibitinghormone” IH), die er stoßweise (pulsatil) in den hypothalamisch-hypophysären Pfortaderkreislauf abgibt.

Mit der "Peripherie" des Körpers kommuniziert das hypothalamisch-hypophysäre System auf mehreren Wegen: Einerseits über Nerven (afferent über somatische und Gehirnnerven, efferent über autonome - "vegetative" - Fasersysteme), andererseits über Signalmoleküle (Hormone).

Hypophysäre Hormone wirken zum Teil direkt auf Erfolgsorgane (Effektorhormone, nicht-glandotrope Hormone), zum Teil indirekt über dazwischengeschaltete Drüsen, deren Hormonproduktion kontrolliert wird (glandotrope Hormone).

Der mediale Hypothalamus bildet Liberine und Statine, die über das Pfortadersystem zum Hypophysenvorderlappen gelangen und hier die Freisetzung zweier nichtglandotroper (GH, Prolaktin) und vier glandotroper, d.h. auf andere Drüsen wirkender, Hormone steuern.

Neurosekretorische Zellen im rostralen Hypothalamus bilden Vasopressin und Oxytozin.
 
Corticoliberin (CRH)
 
CRH = Corticotropin releasing hormone, Corticoliberin , Corticorelin. Dieses Proteohormon (41 Aminosäuren) wird von parvozellulären hypothalamischen Neuronen - vor allem des  nucl. paraventricularis - als Vorstufe synthetisiert (Procorticotropin-Releasingfaktor, pro-CRH), bearbeitet und als CRH freigesetzt - pulsatil (alle 1-3 Stunden), mit der größten Amplitude in den frühen Morgenstunden.
  

Abbildung: Steuerung der CRH-Sekretion
Modifiziert nach Brown RE, An introduction to neuroendocrinology. Cambridge University Press 1994
Stress und Ermüdung regen die ACTH-Achse an, Schlaf und Meditation, auch Workout können sie hemmen.
 
Angeregt wird die CRH-Ausschüttung durch Serotonin und Acetylcholin; gehemmt durch Katecholamine, Dopamin und GABA. Negative Rückkopplung erfolgt durch Corticosteroide (Cortisol). Stressreize können anregend oder hemmend auf die Serotoninbildung wirken. CRH und Vasopressin fördern die Freisetzung von ACTH.
 
Cortisol steigert u.a. den Blutdruck, den Blutspiegel an Glucose, freien Fettsäuren und Triglyzeriden; es hemmt zahlreiche Immunfunktionen, senkt die Knochendichte, verringert die Entschlusskraft und vieles mehr.

    5-HT, Serotonin    ACh, Acetylcholin    DA, Dopamin    GABA, Gamma-Aminobuttersäure    NA, A = Noradrenalin, Adrenalin

Wirkungsmechanismus: Angriffspunkt sind G-Protein-gekoppelte CRH-Rezeptoren (CRH-R1, ein GPCR) an ACTH-bildenden Zellen des Hypophysenvorderlappens. Der aktivierte Rezeptor erhöht die intrazelluläre [cAMP], das aktiviert Proteinkinase A (PKA) und L-Typ Calciumkanäle; zytoplasmatisches [Ca++] steigt an, und in Vesikeln gespeichertes ACTH wird exozytiert. CRH steigert weiters die Transkription des ACTH-Vorläufers POMC.

CRH regt die Glucocorticoid-Achse an, wirkt hungerbremsend, aufmerksamkeitsfördernd sowie angstverstärkend. Seine Freisetzung steht unter dem Einfluss zahlreicher Faktoren ( Abbildung); zu ihnen gehört Belastung (Stress).

CRH entsteht auch in anderen Geweben, z.B. der Plazenta (in diesem Zusammenhang ist CRH ein Marker für Schwangerschaftsdauer und Geburtszeitpunkt, zu welchem der CRH-Spiegel im Blut stark ansteigt).

 Pathophysiologisch wird erhöhte CRH-Produktion mit Depression und Alzheimer-Erkrankung in Zusammenhang gebracht; erniedrigte Produktion u.a. mit Hypoglykämie
(Cortisol und Blutzuckerspiegel s. dort).

Im molekularen Sinne gehören zu den
 
     fördernden Einflüssen auf CRH-Neurone Serotonin (5-HT) und Peptide wie NPY und Vasopressin (Wirkung über V3-Rezeptoren), und zu den

     hemmenden GABA und Opioide (und Cortisol - negative Rückkopplung).
 
Es bestehen Zusammenhänge zwischen Verhalten und CRH-Synthese und -Konzentration im Liquor: Hohe Werte korrelieren mit depressiver Verstimmung und Suizidneigung; vielleicht auch Anorexie.

  CRH-Stimulationstest: Diagnostische CRH-Gabe führt bei zentralem Cushing-Syndrom zu überschießendem Anstieg von ACTH (hypersensible Vorderlappenzellen) und Cortisol. Bei HyperCortisolismus (hormonproduzierender Nebennierenrinden-Tumor) bleibt der ACTH-Anstieg nach CRH-Gabe aus (herunterregulierte Empfindlichkeit des hypothalamisch-hypophysären Systems).
 
Somatoliberin (GHRH)
   
GHRH = Growth hormone releasing hormone, Somatoliberin, Somatorelin, Somatocrinin - ist aus 44 Aminosäuren aufgebaut und wird vom nucleus arcuatus freigesetzt ( Abbildung). Es stammt aus kleinen Neuronen im nucleus arcuatus und gelangt über den hypothalamisch-hypophysären Pfortaderkreislauf zu Zellen des Vorderlappens.
  

Abbildung: Das GHRH- Somatostatin- GH-IGF- System
 Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
GHRH (Growth hormone releasing hormone) entsteht in kleinzelligen Neuronen des nucl. arcuatus; es regt "somatotrope" Vorderlappenzellen zur Produktion von GH (Wachstumshormon, Somatotropin, hGH, human growth hormone) an. Die Wirkung erfolgt via Gs-Proteine (rechts), der Calciumeinstrom wird (über cAMP und Proteinkinase A) stimuliert.
 
Somatostatin entsteht in Zellen der periventrikulären Region des Hypothalamus; es gelangt (wie GHRH) über den Pfortaderkreislauf auf den Vorderlappen und wirkt inhibierend auf die GH-Freisetzung - via Gi-Proteine (Hemmung des Calciumeinstroms).
 
Negative Rückkopplung: GH lässt in Zielgeweben IGF-I (Insulin-like growth factor I) entstehen; dessen hemmende Wirkung im nucl. arcuatus und an somatotropen Vorderlappenzellen ist angedeutet, ebenso die Wirkung von GH am Vorderlappen selbst ("short-loop inhibition") sowie der fördernde Effekt von IGF-I auf Somatotropin produzierende hypothalamische Zellen.
 
    AC = Adenylylcyclase

  Die Abgabe von GHRH erfolgt pulsatil, am stärksten (und höherfrequent) in der Nacht, überlagert auf eine geringere basale Sekretion.

Die biologische Halbwertszeit von GHRH wird mit 60-120 Minuten angegeben.

Regulation der GHRH-Freisetzung:

    Die Freisetzung von GHRH wird angeregt durch
 
      Psychische und physische Belastung (Stress)
 
      Ghrelin
 
      erhöhte Aminosäurenkonzentration im Blut
 
      (insulininduzierte) Hypoglykämie
 
      Hunger
 
      Dopamin
 
      Östradiol und Testosteron
 
      Tiefschlaf

    Die Freisetzung von GHRH wird gehemmt durch
 
      Glucose
 
      Glucocorticoide
 
      freie Fettsäuren
 
      größere Dosen GH (short-loop feedback)

    die GHRH-Sekretion ist selbstbegrenzt (auto- / parakrine Regulation).
 

Abbildung: GH-IGF I-Achse und ihre Regulierung
Nach Walters TD, Griffiths AM. Mechanisms of growth impairment in pediatric Crohn's disease. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2009; 6: 513-23
GHRH regt die pulsatile Freisetzung von GH (Wachstumshormon, STH) aus der Hypophyse an, Somatostatin hemmt sie. Der GH-Rezeptor (GHR) wird von vielen Zellen exprimiert (z.B. Hepatozyten, Zellen der Epiphysenfuge); die Bindung von GH bewirkt die Hinaufregulierung von Zielgenen, einschließlich für IGF I (Insulin-like growth factor 1).

Im Kreislauf komplexiert IGF mit anderen Bindungsproteinen, wie IGFBP 3 und ALS (acid labile subunit).

IGF I wirkt (über seinen Rezeptor, IGF-IR) sowohl endokrin (1) als auch parakrin (2). GH fördert auch direkt die Differenzierung zu Chondrozyten (3). IGF I regt die Mitose in Chondrozyten der Epiphysenfuge an (4) und bremst die GH-Freisetzung (5, negative Rückkopplung)

GHRH wirkt auf GHRH-Rezeptoren GH-produzierender Vorderlappenzellen (G-Protein → Adenylylcyclase → cAMP). Es wirkt teils direkt - cAMP steigert die Transkription des GH-Gens und erhöht intrazelluläres [Ca++], wodurch vesikulär gespeichertes GH exozytiert wird -, teils über Freisetzung von Somatomedinen (IGF - vor allem aus der Leber). Das erhöht Proteinsynthese, Lipolyse und Blutzuckerwerte. GHRH fördert weiters die Prolactinausschüttung.

 Die pulsatile Freisetzung von GH aus der Hypophyse resultiert aus der Interaktion von GHRH (+) und Somatostatin (-).
 
    Über das Wachstumshormon s. dort
   
    GHRH-Test: Diagnostische Gabe von GHRH unterscheidet zwischen hypophysären und hypothalamischen Störungen des Wachstumshormonsystems ("Etagendiagnostik"), da es direkt am Vorderlappen wirkt. Spricht dieser auf GHRH an, kommt es in ~30 Minuten zu einem GH-peak.
 
Somatostatin
  
Somatostatin (GHIH, growth hormone inhibiting hormone - 14 Aminosäuren) entsteht in periventrikulären Teilen des anterioren Hypothalamus, angeregt durch zahlreiche Transmitter und andere Faktoren - aber auch in anderen Teilen des Gehirns (Hirnrinde, limbisches System, Basalganglien, Mittelhirn u.a.). Auf seine Synthese sind Zellen spezialisiert, die sich auch im Magen, Darm und Pankreas (Inseln) finden (δ-Zellen). Es hat Auswirkungen auf Kognition, Sensorik, Lokomotion, und autonom-nervöse Aktivität.

Somatostatin hemmt die Synthese und Freisetzung von GH (Wachstumshormon) und TSH aus der Adenohypophyse; GH steigert die Somatostatinsekretion (Selbsthemmung). Wirken sowohl GHRH als auch Somatostatin auf Vorderlappenzellen, überwiegt der hemmende Effekt des Somatostatins. Somatostatin senkt u.a. die basale Sekretion von TSH.

In der Bauchspeicheldrüse hemmt Somatostatin die Freisetzung von Insulin und Glucagon in das Blut sowie die Sekretion von Pankreassaft, im Darm die Freisetzung der meisten gastrointestinalen Hormone, und es reduziert im Magen die Bildung von Salzsäure.
 
  Somatostatin ist besonders kurzlebig, seine biologische Halbwertszeit im Blut beträgt 2-4 Minuten.
 
 
Abbildung: Einige Wirkorte von Somatostatin
Nach Kumar U, Grant M. Somatostatin and Somatostatin Receptors. Results Probl Cell Differ 2009; 50: 137-84
Zur hemmenden Wirkung auf die Freisetzung von Wachstumshormon (daher der Name: growth hormone-inhibiting hormone), Prolaktin und TSH kommen zahlreiche weitere endokrine Effekte, die es über verschiedene Rezeptoren ausübt (z.B. SST1 z.B. in Magen und Jejunum, SST2 ,in Pankreas, Gehirn, Nieren;  SST3 ,in Gehirn und Langerhans-Inseln des Pankreas, SST4 in Gehirn und Lunge)

Auch in der Peripherie entfaltet Somatostatin breite inhibierende Wirkung ( Abbildung), zum Beispiel:

     Im Magen hemmt Somatostatin die Pepsinfreisetzung und Gastrinsekretion sowie im Darm die Freisetzung fast jeden Verdauungshormons,
 
     im Pankreas Insulin- und Glucagonfreisetzung,
 
     in der Gallenblase Kontraktion,
 
     im Darm CCK-Sekretion und Motilität (es fördert die Flüssigkeits- / Elektrolytresorption),
 
     in der Niere die Reninsekretion bei hypovolämischer Reizung und die wassersparende Wirkung von Vasopressin,
 
     in der Nebennierenrinde die angiotensininduzierte Freisetzung von Aldosteron,
 
     im Nebennierenmark die acetylcholinstimulierte Sekretion von Katecholaminen,
 
     im Hypothalamus die Freisetzung von hGH sowie TSH (und damit indirekt der Schilddrüsenhormone)


Abbildung: Wachstumshormon- System
Nach einer Vorlage in Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020
Die hypothalamischen Faktoren GHRF und Somatostatin steuern azidophile Zellen des Hypophysenvorderlappens. Dieser produziert Somatotropin (STH, hGH), das einerseits das Wachstum in der Peripherie anregt und die Leber zur Produktion von IGF-1 veranlasst, ansererseits negativ rückkopppelnd auf den Hypothalamus wirkt (indirekte Selbsthemmung). IGF-1 regt einerseits (wie STH) das Wachstum an, fördert andererseits die Freisetzung von Somatostatin und hemmt diejenige von GHRH - beides hemmt die STH-Freisetzung.
 
    Sermorelin ist ein GHRF-Analog und kann zur Testung der Somatotropin- Sekretionskapazität verwendet werden.
 
Ocreotid, Lanreotid und Pasireotid sind Somatostatin-Analoga. Sie werden bei der Behandlung der Akromegalie eingesetzt, weiters zur Therapie von Blutungen aus Ösophagusvarizen und Magenschleimhaut (Ulcus, hämorrhagische Gastritis) sowie symptomatisch bei hormonbildenden Tumoren des Gastrointestinaltrakts.
 
Mecasermin ist ein rekombinantes humanes IGF-1 (rhIGF-1) und kommt bei der Behandlung von Wachstumsstörungen zum Einsatz

Somatostatin wirkt über (G-Protein-gekoppelte) Somatostatinrezeptoren, von denen man mehrere Subtypen kennt (SST1, SST2 A und B, SST3, SST4, SST5). Diese werden in Hirngebieten wie Großhirnrinde, Mandelkernen, Hippokampus, Basalganglien, Mittelhirn und medulla oblongata verschieden stark exprimiert.

Der aktivierte Somatostatinrezeptor senkt über Gi den cAMP-Spiegel in der Zielzelle. Somatostatin übt neuromodulatorische Effekte auf die Steuerung von Kognition, Schlaf, Motorik und sensorischer Verarbeitung aus.

  Somatostatin (EDTA-Plasma, nüchtern)

<25 ng/l (methodenabhängig)
 
Gonadoliberin (GnRH)
 
Das Dekapeptid GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon , Gonadoliberin, Gonadorelin) wird aus parvozellulären Neuronen des nucl. arcuatus und der präoptischen Region in Pulsen (etwa 8 bis 14 in 24 Stunden) freigesetzt und wirkt über GPCR-Rezeptoren (über Gq, Phospholipase C, IP3, Ca++ - vielleich auch andere Pfade) anregend auf gonadotrope Zellen der Adenohypophyse.
 
Abbildung: Multiple Einflüsse auf hypothalamische Neurone - Beispiel GnRH
  Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011
Der hypothalamische GnRH-Pulsgenerator unterliegt mehrfacher Steuerung: Dazu gehört die negative Rückkopplung durch Geschlechtshormone. Die Sekretion von GnRH wird angeregt durch Glutamat, Kisspeptin, Noradrenalin / NPY und Leptin; sie wird gehemmt durch GABA, Opioide (Endorphine), CRH, Hungerperioden und Stresseinwirkung

    CRH, Corticotropin-Releasing Hormone    GABA, γ-Aminobutyrat    GALP, Galanin-like peptide: Hypothalamischer Transmitter mit vielfacher Funktion    GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone    Kisspeptin ist ein Neuropeptid, es regt u.a. die Ausschüttung von GnRH zu Beginn der Pubertät an    NPY, Neuropeptid Y: Neurotransmitter im Gehirn und sympathischer Kotransmitter

Pulsatile Ausschüttung des GnRH ist - wie bei anderen Hormonen der hypothalamisch-hypophysären Achse - Voraussetzung für die GnRH-Wirksamkeit, Hormon-Refrakterität durch Herunterregulierung der GnRH-Rezeptoren an Zielzellen wird so minimiert.  Jeder GnRH-Puls führt zu einer - ebenfalls stoßweisen - Freisetzung von Gonadotropinen.
 
Die Frequenz der GnRH-Pulse bestimmt ihr Wirkungsprofil: Ein Puls pro Stunde fördert vor allem die Freisetzung von LH, ein Puls alle drei Stunden vorwiegend die von FSH.

     GnRH-Sekretion bei der Frau: Östradiol in hoher Konzentration hat einen positiven Feedback-Effekt auf GnRH-Neuronen: Dieser selbstverstärkende Effekt bewirkt den präovulatorischen Gonadotropin-Peak und die Ovulation. In der zweiten Zyklushälfte bewirkt die inhibitorische Wirkung des Progesterons auf den hypothalamischen GnRH-Pulsgeber eine niedrigere Frequenz (bei höherer Amplitude) der LH-Pulse.
 

     GnRH-Sekretion beim Mann: Alle 2-4 Stunden erfolgt ein GnRH-Puls. Hier haben sowohl Testosteron als auch Östradiol einen ausschließlich hemmenden Effekt auf GnRH-Neurone (negative Rückkopplung).
 
    Die GnRH-Pulse werden durch intensiven physischen (Muskelarbeit) und psychischen Stress reduziert und können im Hungerzustand komplett ausbleiben, was die Neigung anorektischer Personen zu Amenorrhoe und Infertilität erklärt (ausbleibende LH/FSH-Ausschüttung aus der Hypophyse, fehlende Anregung von Ovarien / Hoden, ausbleibender Zyklus bei Frauen).
 
Amenorrhoe (definiert als mindestens dreimaliges Ausbleiben der Regelblutung) bei jungen Frauen ist ein diagnostisches Kriterium für das Bestehen einer Anorexie (anorexia nervosa), einer Eßstörung, die durch defektes Körperempfinden, Abneigung gegen Nahrungsaufnahme und Untergewichtigkeit gekennzeichnet ist. Das extreme Energiedefizit führt zu einem Ausbleiben der GnRH-Sekretion.
 
GnRH stimuliert die Freisetzung der Gonadotropine FSH und LH
 
Die biologische Halbwertszeit des Gonadoliberins im Kreislauf beträgt 2-6 (-10?) Minuten.
 
  Über die Wirkungen auf Sexualität und Geschlechtsorgane s. dort
 
Wie andere hypothalamische Faktoren wird GnRH auch in anderen Teilen des Gehirns exprimiert; Rezeptoren wurden im limbischen System und Mittelhirn nachgewiesen (GnRH-Neuronen divergieren auf eine weit größere Zahl rezeptorbestückter Nervenzellen).

GnRH und Lebensalter: Der hypothalamische GnRH-Pulsgenerator beginnt in der späten Fetalperiode zu wirken und bleibt nach der Geburt etwa ein Jahr aktiv. Bis kurz vor Eintreten der Pubertät nimmt seine Tätigkeit stark ab (Inhibition durch das Gehirn), dann nehmen Intensität und Frequenz der GnRH-Pulse deutlich zu (insbesondere im Schlaf). Ohne die pulsatilen Schwankungen würden die Empfängerzellen rasch desensibilisieren, was bei kontinuierlicher Hormongabe passiert (zelluläre Refrakterität).

Die negative Rückkopplung aus der Peripherie erfolgt über Steroide aus den Geschlechtsorganen, vorwiegend auf der Ebene des Hypothalamus (GnRH-Produktion). Bei Frauen hemmen niedrige Östrogen- und Progesteronspiegel die GnRH-Produktion (über opioide Wirkung am neuralen Pulsgenerator), anhaltend hohe Östrogenspiegel regen sie an, was letztlich die Ovulation auslöst. Bei Männern hemmt Testosteron die GnRH-Freisetzung - teils direkt, teils über Östradiol, das durch Aromatasewirkung aus Testosteron entsteht.
 
  Der GHRH-Test prüft die Stimulierbarkeit der hypophysären LH-Sekretion. Therapeutisch kann das Hormon bei GnRH-Mangel eingesetzt werden, wobei die Applikation pulsatil erfolgen muss, um wirksam zu sein (receptor downregulation bei kontinuierlicher Gabe) - bei Männern in Abständen von 120, bei Frauen von 90 Minuten (computergesteuerte Infusion). GnRH ist auch bei nasaler Applikation wirksam.
 
   Ähnliches gilt für GnRH-Analoga: Auch diese wirken nur bei stoßweiser Applikation dauerhaft anregend auf die Gonadotropinbildung. Depotpräparate erhöhen zwar kurzzeitig den FSH/LH-Spiegel, der dann aber immer mehr absinkt (Refrakterität der hypophysären Zielzellen) - das Resultat ist ein Östrogenmangel. Das kann therapeutisch genutzt werden, wenn ein niedriger Östrogenspiegel das Behandlungsziel ist - wie zur Verhinderung einer vorzeitigen Ovulation bei IVF, oder zum Eindämmen östrogen-positiver Karzinome (Prostata, Brustdrüse).
   
Dopamin
 

Abbildung: Regulierung der Prolaktinfreisetzung
Modifiziert nach Huang W, Molitch ME. Evaluation and management of galactorrhea. Am Fam Physician 2012; 85:1073-80
Grün fördernde, rot bremsende Einflüsse. TRH (thyrotropin-releasing hormone) und VIP (vasoactive intestinal polypeptide) fördern die Prolaktinausschüttung, Dopamin (=PIH: prolactin inhibiting hormone) hemmt sie.
 
Diese Faktoren können vielfach beeinflusst sein (physiologisch, psychisch, medikamentös, pathologisch). Östrogenspiegel sind vor allem in der Schwangerschaft sehr hoch

PIH = Prolactin inhibiting hormone ist identisch mit Dopamin, das im Rahmen mehrerer Systeme im Gehirn aktiv ist:

      nigro-striatal - für die Bewegungssteuerung im Bereich der Basalganglien;

     mesolimbisch, gilt als das „Belohnungssystem“;

     mesocortikal, mit Einfluss auf zielgerichtetes Handeln und Motivation.

Im Fall der Beeinflussung der Prolaktinausschüttung wird Dopamin im Rahmen eines tuberoinfundibulären Systems beschrieben, dessen Neuronen vom nucleus arcuatus zum Hypophysenvorderlappen ziehen und dort die Freisetzung von Prolaktin hemmen ( Abbildung).
 
Thyreoliberin (TRH)
 
Das Tripeptid TRH (Thyrotropin releasing hormone, Thyreoliberin, Protirelin) wird von kleinzelligen Neuronen in eminentia mediana und nucleus arcuatus freigesetzt, entsteht aber auch in anderen Gehirnregionen (Großhirnrinde, Hippokampus) und ist daher vermutlich vielfältig (als Neurotransmitter) aktiv - neuroendokrin, metabolisch-thermogenetisch, kognitiv, stimmungsmäßig, motorisch-modulatorisch, viszeral, chronobiologisch.


Abbildung: Achse Hypothalamus - Hypophyse - Schilddrüse (und retour)
 Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
TRH wird von kleinzelligen Neuronen in nucl. arcuatus und eminentia mediana gebildet und in lange Pfortadergefäße freigesetzt.
 
Im Hypophysenvorderlappen löst TRH unter Wirkung aus intrazellulären Speichern freigesetzter Calciumionen die Sekretion von TSH aus ("thyreotrope Zellen"), dieses gelangt in den Blutkreislauf und so zur Schilddrüse. Dort regt TSH die Bildung und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen (T3, T4) an.

 AC = Adenylylcyclase  DAG = Diacylglycerin IP3 = Inositoltriphosphat  PLC = Phospholipase C PKC = Proteinkinase C

    Für seine Synthese sind mehrere Enzyme erforderlich. Die Expression der TRH-Gene wird durch erhöhte Schilddrüsenhormonspiegel im Blut unterdrückt, die TSH-Bildung und folglich die Schilddrüsenfunktion wird dadurch supprimiert.

Die Freisetzung erfolgt pulsatil. Es besteht ein zirkadianer Rhythmus: Die niedrigsten Blutwerte finden sich am späten Nachmittag; die Sekretion beginnt am Abend zu steigen und ist nachts (frühe Morgenstunden) am höchsten.
 
   TRH hat eine geringe Halbwertszeit (2-5 Minuten); es wird spezifisch durch eine Metallopeptidase (TRH-Degrading Ectoenzyme, Thyreoliberinase) abgebaut.

Thyreoliberin wirkt über zwei GPCR-Rezeptoren - TRH-R1 und TRH-R2 - an Zellen der Adenohypophyse anregend auf die Freisetzung von TSH - über Phospholipase C, IP3, Ca++ und Proteinkinase C. Ferner stimuliert es die Sekretion von Somatotropin und Prolaktin.

Regulation: Die Freisetzung des TRH wird noradrenerg gefördert und durch Glucocorticoide und Somatostatin - und T3 (negative Rückkopplung) - gehemmt.
 
Die Thyreoliberinausschüttung reagiert auf Reize wie Hypoglykämie (Hunger), Hypoxie ("physischer" Stress), Infektion, oder emotionale Belastung ("psychischer" Stress) - sie nimmt mit Stress ab (anders als CRH, dessen Sekretion unter Belastung zunimmt).
 
Die Reaktion auf Kälte ist vor allem für Neugeborene wichtig (Anpassung an gesenkte Umgebungstemperatur unmittelbar nach der Geburt).

    TRH ist i.v., aber auch bei nasaler Applikation wirksam (das Molekül ist an beiden Enden abbaugeschützt). Angewendet wird es sowohl

  therapeutisch (gedächtnisfördernd, antidepressiv, angsthemmend, antikonvulsiv, durchblutungsfördernd etc.) als auch

  diagnostisch (TRH-Test): Liegt eine Hypophyseninsuffizienz vor, führt TRH-Gabe nicht wie zu erwarten zu TSH-Anstieg; besteht eine primäre Hypothyreose, führt TRH-Gabe zu überschießender TSH-Antwort.
 

Abbildung: Hormonelle und neuronale Ausgänge des Hypothalamus
Nach einer Vorlage bei Pearson Education
Der Hypothalamus hat Zugriff auf sympathische Neuronengruppen und kann dadurch u.a. in Stress-Situationen eine schlagartige Ausschüttung von Katecholaminen aus dem Nebennierenmark bewirken

Hinterlappenhormone
 
Magnozelluläre Neuronen im nucl. supraopticus und paraventricularis des Hypothalamus bilden Vasopressin und Oxytozin, die im Hypophysenlappen zwischengespeichert und im Rahmen neuroendokriner Reflexe (Osmoregulation, Wehentätigkeit, Stillen, Orgasmus) in die Blutbahn freigesetzt werden.

  Vasopressin (ADH) entsteht aus Proneurophysin II. Der wichtigste physiologische Reiz zur Vasopressinfreisetzung ist eine Zunahme der Osmolarität des Blutes (ab >280 mOsm/l). Zentrale Osmorezeptoren befinden sich im nucleus supraopticus, dem Subfornikalorgan am Dach des III. Ventrikels und im zirkumventrikulären organum vasculosum laminae terminalis (OVLT), das ein Teil der lamina terminalis ist.

  Näheres zu Vasopressin s. Hypophysen-Hinterlappenhormone, Niere, Flüssigkeitsregulation
   
  Näheres zu Oxytozin s. Hypophysen-Hinterlappenhormone, Geburt und Wochenbettperiode
 
 

 
      Die hypophysiotrope Region des Hypothalamus enthält parvizelluläre (Steuerung des Hypophysenvorderlappens über das hypothalamisch-hypophysäre Pfortadersystem: Liberine, Statine) und magnozelluläre Neurone (zum Hinterlappen: Vasopressin, Oxytozin, Neurophysine). Sie werden über zentrale (Vorwärtskopplung) und periphere Einflüsse (Rückkopplung) gesteuert. Die Freisetzung der Hormone erfolgt pulsatil. Hypophysäre Hormone wirken zum Teil direkt auf Erfolgsorgane (nicht-glandotrope Hormone: GH, Prolaktin), zum Teil indirekt über dazwischengeschaltete Drüsen, deren Hormonproduktion kontrolliert wird (glandotrope Hormone)
 
      CRH (Corticoliberin) aus parvozellulären Neuronen vor allem des nucl. paraventricularis wird alle 1-3 Stunden freigesetzt, insbesondere in den frühen Morgenstunden. Gefördert wird die CRH-Sekretion durch Serotonin und Acetylcholin, gehemmt durch Katecholamine, Dopamin GABA, Cortisol. CRH stimuliert die Ausschüttung von ACTH im Hypophysenvorderlappen und wirkt auch hungerbremsend, aufmerksamkeitsfördernd sowie angstverstärkend
 
      GHRH (Somatoliberin) wird - über eine geringere basale Sekretion - pulsatil (stärker in der Nacht) aus dem nucl. arcuatus freigesetzt, angeregt durch Stress, erhöhte Aminosäurespiegel im Blut, Hypoglykämie, Hunger, Ghrelin, Dopamin, Östradiol und Testosteron. Gehemmt wird seine Freisetzung durch Glucose, freie Fettsäuren, Glucocorticoide. Es wirkt auf GHRH-Rezeptoren und fördert die GH-Bildung im Hypophysenvorderlappen
 
      Somatostatin aus dem periventrikulären anterioren Hypothalamus hemmt die Freisetzung von GH, TSH und ACTH. Im Magen-Darm-Trakt hemmt es die Sekretion fast aller Hormone sowie die Motilität, in der Niere Reninsekretion und Vasopressineffekt, in der Nebennierenrinde die angiotensininduzierte Freisetzung von Aldosteron, im Nebennierenmark die acetylcholinstimulierte Sekretion von Katecholaminen. Über Somatostatinrezeptoren in Großhirnrinde, Mandelkernen, Hippokampus, Basalganglien, Mittelhirn und medulla oblongata hat es neuromodulatorische Effekte auf Kognition, Schlaf, Motorik und sensorische Verarbeitung
 
     GnRH (Gonadoliberin) aus parvizellulären Neuronen des nucl. arcuatus wird pulsatil freigesetzt und regt über GPCR-Rezeptoren gonadotrope Zellen der Adenohypophyse zur Sekretion von LH und FSH an. Ein Puls pro Stunde fördert vor allem die Freisetzung von LH, ein Puls alle drei Stunden vorwiegend die von FSH. Östradiol in hoher Konzentration hat einen positiven Feedback-Effekt auf GnRH-Neuronen (präovulatorischer Gonadotropin-Peak, Ovulation). In der zweiten Zyklushälfte bewirkt Progesteron eine niedrigere Frequenz (bei höherer Amplitude) der LH-Pulse. Stress reduziert die GnRH-Pulse, sie können im Hungerzustand ausbleiben (Neigung zu Amenorrhoe bei anorektischen Personen). Der hypothalamische GnRH-Pulsgenerator wird in der späten Fetalperiode aktiv; postpartal wird er bis kurz vor Eintreten der Pubertät inhibiert; Intensität und Frequenz der GnRH-Pulse nehmen dann zu, insbesondere im Schlaf
 
      Dopamin aus dem nucl. arcuatus hemmt die Prolaktinausschüttung (daher PIH = Prolactin inhibiting hormone)
 
      TRH (Thyreoliberin) aus kleinzelligen Neuronen in eminentia mediana und nucleus arcuatus wird pulsatil freigesetzt; die Sekretion beginnt am Abend zu steigen und ist in den frühen Morgenstunden am höchsten. Über eigene Rezeptoren regt es die Freisetzung von TSH an. Seine Freisetzung wird noradrenerg gefördert und durch Stress, Glucocorticoide, Somatostatin und T3 gehemmt. Im Gehirn wirkt TRH gedächtnisfördernd, antidepressiv, angsthemmend, antikonvulsiv, durchblutungsfördernd
 

 





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