Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Sexualität, Reproduktion, Entwicklung und Wachstum
  
Physiologie des weiblichen Zyklus
© H. Hinghofer-Szalkay

Arborisation: arbor = Baum
corpus luteum: luteus = gelb (Lutealphase, Luteinisation)
Döderlein-Flora: Albert Döderlein
Gestagen, Gestation: gestare = (mit sich) tragen (des Embryos); Progesteron: πρό = vor (der Schwangerschaft)
Graaf'scher Follikel: Reinier de Graaf
Hohlweg-Effekt: Walter Hohlweg
Klimakterium: κλῖμαξ = Leiter (kritischer Zeitpunkt)
 Luteinisierung, corpus luteum: luteus = gelb
Menstruation: mensis = Monat, menstruus = monatlich
Ovulation: ovum = Ei (Eisprung)
Der plötzliche mittzyklische Anstieg des Gonadotropinspiegels ist eine Wegmarke im Zyklus der Frau: Phasenabhängig wirken Östrogene negativ oder positiv rückkoppelnd auf das hypothalamisch-hypophysäre System:
 
   -- In der frühen Follikelphase hemmen sie die Gonadotropinbildung (negative Rückkopplung)
 
   -- Gegen Ende der Follikelphase, mit Östrogenwerten über 150 pg/ml, kippt das System auf positive Rückkopplung (Sensibilisierung der Hypophyse gegenüber GnRH), und die Gonadotropine bauen den FSH- / LH-peak auf. Das schließt in der Eizelle des sprungreifen Follikels die zweite Reifeteilung ab und bewirkt innerhalb von Stunden den Eisprung (Ovulation).

 Die Zeit vor dem Eisprung heißt Follikelphase (Follikelreifung im Ovar) bzw. Proliferationsphase (Uterusschleimhaut), sie dauert im Schnitt 17 Tage, mit starken individuellen Schwankungen. Postovulatorisch folgt die Lutealphase (corpus luteum im Ovar) bzw. Sekretionsphase (Uterus), sie dauert 12-14 Tage. Bei der anschließenden Mensenblutung gehen 20-80 ml Blut verloren (was sich auf den Eisenstatus auswirkt und die Aufnahme von zusätzlich ~1 mg Fe/d erfordert).

 Die Bestimmung des Ovulationszeitpunkts ist für die Feststellung der Empfängnisfähigkeit entscheidend; neben dem Gonadotropingipfel gibt es Zeichen wie Temperaturanstieg, Vaginalabstrich, Beschaffenheit des Zervixsekrets (Zyklusdiagnostik).
  

Zyklus im Überblick  1. Zyklusphase    Ovulation Zyklusdiagnostik 2. Zylusphase  Klimakterium

Praktische Aspekte       Core messages
  
Der Zyklus ist um die Befruchtungsfähigkeit organisiert
 
Der Menstruationszyklus reflektiert ein komplexes Zusammenspiel von Gehirn, Hypophyse und Ovarien. Die stärkste Kontrolle übt der Hypothalamus mittels Bildung, Speicherung und Freisetzung von GnRH aus. Dieses steuert die Freisetzung von LH und FSH aus dem Hypophysenlappen, welche wiederum die Funktion der Ovarien koordinieren.
 
<Abbildung: Hormoneller Zyklus der geschlechtsreifen Frau
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Der menstruelle Zyklus umfasst den ovariellen (Eierstock: Follikuläre Phase, Ovulation, Lutealphase) sowie den endometriellen Zyklus (Uterusschleimhaut: Proliferationsphase, Sekretionsphase).
 
Die Östrogensynthese des jeweils dominanten Follikels nimmt in der späten Follikelphase rapide zu. Dieser steile Anstieg (Östrogenpeak) bewirkt im hypothalamisch-hypophysären System eine positive (statt einer - wie sonst üblich - negativen) Rückkopplung (Hohlweg-Effekt, s. unten) und erhöht auch die Sensitivität der Hypophyse gegenüber GnR. Dieses Muster bewirkt einen 24-36 Stunden nach dem Östrogengipfel auftretenden LH-peak, der wiederum - etwa 12 Stunden nach dem LH-Gipfel - die Ovulation auslöst.

Die LH-Produktionn nimmt dann wieder ab, teils bedingt durch den Ausfall des verstärkenden Effekts durch den früheren Östrogenpeak, teils wegen des bremsenden Effekts durch den steigenden Progesteronspiegel (negative Rückkopplung)
Im Rahmen der 3-5 Tage währenden Monatsblutung (Menses, Periode) - 25-35 (20-80, maximal 200) ml Blut, dessen Gerinnungsaktivität stark herabgesetzt ist - lösen sich die inneren 2/3 (die Functionalis, stratum functionale) der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) ab - das restliche Drittel der Schleimhaut (stratum basale) verbleibt. Der Blutverlust bedeutet einen Abgang von Eisen, der durch zusätzliche Aufnahme von ~1 mg Fe pro Tag wettgemacht werden kann.

Der Tag, an dem die Mensesblutung auftritt, wird als Tag 1 des Zyklus gewertet. Tritt eine Schwangerschaft auf, gilt die Periode klinisch als zeitlicher Orientierungspunkt (Schwangerschaftswoche SSW, gerechnet vom 1. Tag der letzten Blutung - biologisch besteht die Schwangerschaft ab der Implantation, die meist in der SSW 3 erfolgt, aber dieser Zeitpunkt ist unsicher).
  

Abbildung: Endometrieller Zyklus der geschlechtsreifen Frau
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
 Die Dauer der Follikelphase ist variabel (am letzten Tag dieser Phase - typischerweise Tag 14 - erfolgt der Eisprung = Ovulation), die Lutealphase dauert 12-16 Tage
Der Abbau der Functionalis erfolgt durch hydrolytische Enzyme (Metalloproteinasen), gebildet von Epithel-, Stroma- und Endothelzellen sowie infiltrierenden Leukozyten.

Grund ist der Abfall der Hormonspiegel gegen Ende der Sekretionsphase des Uterus, der zu einer Verengung der uterinen Gefäße führt. Daran sind Prostaglandine (insbesondere PGF2α) aus Endothelzellen beteiligt. Die Spiralarterien des stratum functionale kontrahieren, es kommt zu hypoxischer Gewebsnekrose. Intermittierende Dilatation führt dann zu Blutungen aus den geschwächten Gefäßen und schließlch zu Atrophie und Abstoßung der Functionalis.

Die Basalschicht wird durch persistierende Arterien weiter versorgt und bleibt intakt. Sie verfügt über alle für eine vollständige Regeneration der Schleimhaut (die voll entwickelt etwa 5 mm dick ist) erforderlichen Zellen, was - unter Östrogenwirkung - den Wiederaufbau während der ersten Zyklusphase ermöglicht.
 
Erste Zyklushälfte
 
FSH regt Follikelreifung und Östrogenbildung in den Ovarien an (daher "Follikelphase" des Ovars), die Zahl der Östrogenrezeptoren im Endometrium nimmt zu. Dies bewirkt - ausgehend von der verbliebenen Basalschicht - Restitution (abgeschlossen mit Zyklustag 5) und Wachstum der Uterusschleimhaut (Östrogen induziert die Bildung von Wachstumsfaktoren in der Schleimhaut), die sich zu einer ~5 mm dicken Schicht regeneriert (daher "Proliferationsphase" des Uterus).

Die hypothalamisch-hypophysäre Achse regt via FSH die Entwicklung von 15-20 Follikeln an. Die Entwicklung vom primordialen bis zum sprungreifen Follikel dauert mehrere Monate und ist daher nicht an einen einzelnen Zyklus gebunden.

Thekazellen exprimieren LH-Rezeptoren, Granulosazellen FSH- und LH-Rezeptoren. Insbesondere Thekazellen verfügen außerdem über LDL-Rezeptoren, mit deren Hilfe sie LDL-Cholesterin aus dem Interstitium aufnehmen und für die Steroidsynthese verwenden.

In der Follikelphase produzieren die Ovarien Östradiol, in der Lutealphase dominiert Progesteron. Theka- und Granulosazellen kooperieren bei der Steroidsynthese ( s. dort):

     Die Thekazelle bildet 17α-Hydroxylase und 17,20-Desmolase und kann somit aus Progesteron Androstendion bilden.
 
     Die Granulosazelle verfügt über Aromatase und kann daher aus Androstendion Östradiol bilden.

Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle, um das Fehlen der Enzyme für die Androstendionsynthese zu überbrücken; und Androstendion diffundiert zur Granulosazelle, die mittels Aromatase Östrogene bilden kann.
 

<Abbildung: Pulsatile Sekretion von GnRH und LH
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Kurz nach der Mensesblutung (links) ist die Emnpfindlichkeit der Vorderlappenzellen auf GnRH-Pulse geringer als vor dem Eisprung (rechts): Die Amplitude der LH-peaks auf GnRH-Spitzen (deren Stärke sich nicht ändert) nimmt deutlich zu

Östrogene regen auch die Bildung von Progesteronrezeptoren an, was das Endometrium auf die Lutealphase vorbereitet. In der späten Follikelphase (~2. Woche) werden Progesteronrezeptoren im Myometrium des Uterus induziert, die Muskulatur wird so durch Progesteronsignale ruhiggestellt.

Die Follikelphase dauert im "Lehrbuchfall" 14, im Durchschnitt wohl eher 17 Tage, mit starken individuellen Schwankungen. 70% der Follikelphasen dauern zwischen 12 und 23 Tagen. Das dickflüssige Zervixsekret (Schleim, der vom Gebärmutterhals abgesondert wird) dient als Infektionsschutz der Gebärmutterhöhle.

Die Gonadotropin-Ausschüttung des Hypophysenvorderlappens erfolgt - der Sekretion von GnRH folgend - pulsatil, wobei die Frequenz der LH-Pulse in der ersten Zyklushälfte relativ hoch (alle ~90 Minuten), die Amplitude der Pulse eher gering ist. Die Empfindlichkeit der gonadotropinproduzierenden Zellen auf Stimulation durch hypothalamisches Liberin (GnRH) ist nicht immer gleich: präovulatorisch ist sie - bedingt durch den höheren Östrogenspiegel im Blut - deutlich höher als in der frühen Follikelphase (<Abbildung). Dies begünstigt die anregende Wirkung auf die Ovulation.
 
cAMP und cGMP bei der Steuerung der Eizellentwicklung (Follikulogenese): Im Oozyten beginnt vor dem Eisprung die Meiose. Hohe cAMP-Spiegel bewirken dann zunächst einen Arrest in der Prophase I. Das geschieht über Wirkung an Rezeptoren in der Oozytenmembran (GPR3, G-protein-coupled receptor 3), der über Gs-Protein und Adenylylcyclase die cAMP-Werte in der Eizelle hoch hält.
 

>Abbildung: Zyklische Nukleotide und Steuerung der Eizelle
Nach Gilchrist RB et al: Oocyte maturation and quality: role of cyclic nucleotides. Reproduction 2016; 152: R143-57
cGMP und cAMP steuern den präovulatorischen Ablauf der Meiose. Somatische Zellen und Eizelle sind über gap junctions (grün) miteinander verbunden.
 
Entzügelung der Phosphodiesterase PDE3A (durch sinkendes cGMP) und damit Abbau von cAMP ist Voraussetzung für die Fortsetzung der Reifeteilung
Dieser Mechanismus findet durch cGMP Unterstützung: Dieses wird über gap junctions von benachbarten Granulosa- und Cumuluszellen in die Eizelle "injiziert". cGMP hemmt die Aktivität einer  speziellen Phosphodiesterase (PDE3A), was den Abbau von cAMP hemmt (>Abbildung).

Der nun erfolgende Anstieg des [LH] (im Schnitt: Zyklustag 13) hebt die Inhibition über cAMP auf, indem es auf somatische Zellen einwirkt: Diese verbringen nun kein weiteres cGMP in die Eizelle, die Inhibition des cAMP-Abbaus wird aufgehoben.

Nun kann [cAMP] in der Eizelle sinken, sie nimmt die erste Reifeteilung wieder auf, stößt schließlich das erste Polkörperchen ab und verharrt ab diesem Zeitpunkt (im Schnitt: Zyklustag 15, etwa 35 Stunden nach Beginn des LH-Peaks) in der Metaphase II.

Das Wachstum und die Reifung der Eizelle wirkt sich u.a. auch auf eine wachsende Zahl von Mitochondrien sowie die Bildung einer zona pellucida (egg coat) aus. Diese der Zellmembran aufliegende Glykoproteinschichte wird sowohl von der Eizelle als auch von umliegenden Granulosazellen (corona radiata) gebildet. Sie enthält Eiweiße (ZP1 bis ZP4), welche Spermien binden und die akrosomale Reaktion triggern. 

Kommt es zu einer Befruchtung (im Schnitt: Zyklustag 16), wird die zweite Reifeteilung vollendet.
 

<Abbildung: Reifung eines ovariellen Follikels
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
In der 8. Schwangerschaftswoche (SSW) verfügt jedes Ovar über etwa 300.000 Oogonien. Einige davon treten in die 1. Reifeteilung ein (4N DNA) und werden zu primären Oozyten (A).
   
In der 20. Woche sind die mitotischen Teilungen abgeschlossen, die Zahl der Eizellen erreicht den Spitzenwert von 6-7 Millionen. Oogonien, die bis zur 28.-30. SSW noch nicht in die Prophase der Meiose I eingetreten sind, sterben durch Apoptose. Die anderen verharren im Diktyotän (Diplotänstadium der Prophase I), das erst Jahre später knapp vor der Ovulation wieder verlassen wird (und der erste Polkörper entsteht). Im Diktyotän angelangte Oozyten sind von Prägranulose-Zellen umgeben. Mit SSW 30 liegen etwa 5-6 Millionen solcher primordialer Follikel vor (B). Dieser Pool wird stetig kleiner (1 Million bei der Gburt, 0,3 Millionen bei der Pubertät, von denen 400-500 bis zur Ovulation gelangen).
 
Die durch Gonadotropine gesteuerte Follikulogenese führt von primordialen zu Primärfollikeln (C). Die Oozyten wachsen und bilden die zona pellucida aus; die Granulosazellen (in ihrer Funktion - Schutz und Ernährung der Gameten - vergleichbar mit Sertoli-Zellen im Hoden) proliferieren.
 
Mit dem Auftreten einer äußeren Thekazellschicht ist das Stadium der Sekundärfollikel erreicht (D). Sekundärfollikel entwickeln sich aus Primordialfollikeln während der gesamten Zeitspanne vom fetalem Leben bis zur Menopause; die meisten fallen der Apoptose anheim. Zwischen Granulosa- und Thekazellen bildet sich eine Basalmembran aus.
 
Ab der Pubertät erhöhte Gonadotropinspiegel (FSH, LH) führen zur Vergrößerung der Granulosazellschicht (die eine Flüssigkeit produziert, die sich in einem als Antrum bezeichneten Hohlraum ansammelt: antrales Stadium) einiger Sekundärfollikel zu Tertiärfollikeln (E).
 
Mit weiterer Vergrößerung des Antrums wird eines der teriären zu einem "dominanten" Graaf'schen Follikel (F). Der nunmehr sekundäre Oozyt (2N DNA nach Abschluss von Meiose I) im Eihügel (cumulus oophorus) ist nur mehr mit einer schmalen Zellbrücke mit der Granulosaschicht verbunden.
 
Die gesamte Entwicklung eines Graaf-Follikels dauert etwa 3-4 Monatyzyklen, d.h. seine Rekrutierung aus einem Sekundärfollikel hat etwa 3 Monate vor dem Eisprung begonnen.
 
Nach der Ovulation ist der Oozyt frei - nach allfälliger Befruchtung für seine Transposisiton in den Uterus, wo sich die Zygote in das Myometrium einlagert (Nidation)

Eisprung
 
Ovulation (Eisprung): Östrogene haben je nach Hormonstatus und Zyklusphase negative oder positive Wirkung auf die Gonadotropinsekretion des Hypothalamus:
 
     In der (frühen) Follikelphase hemmen sie das System (negative Rückkopplung).
 
     Steigt die Östrogenkonzentration gegen Ende der Follikelphase (~12.-13. Zyklustag) für ~35 bis 50 Stunden über einen Schwellenwert von 150-200 pg/ml, dann kippt der Effekt in Richtung einer positiven Rückkopplung (Hohlweg-Effekt), die basophilen Zellen in der Hypophyse werden gegenüber GnRH sensibilisiert (Östradiol erhöht die Zahl der GnRH-Rezeptoren im Vorderlappen) und es kommt zum präovulatorischen LH- und FSH-Gipfel.
 
Der LH-Peak löst die folgenden Vorgänge im Ovar aus:
 
      Oozyt: Beendigung der Meiose 1 und Arretierung in der Metaphase der Meiose 2, Auflösung der Kernmembran (germinal vesicle breakdown), Ausbildung einer Metaphasenspindel, Beginn der Zellteilung
 
     Auflösung der Follikelwand und der Zone um das Stigma; Ovulation 32-36 Stunden nach Auftreten des LH-Gipfels
 
     Granulosa- und Thekazellen verwandeln sich in das - stark vaskularisierte, endokrin aktive - corpus luteum; dieses produziert Progesteron, Östrogen, Inhibin A. Etwa 11 Tage nach der Ovulation beginnt das corpus luteum zu atresieren.
 
LH induziert den Eisprung. Die höchsten LH- Konzentrationen im Blutplasma bestehen vom 2.-3. präovulatorischen bis zum 1. postovulatorischen Tag
 
zur Physiologie der Follikel und zur Ovulation s. auch dort
 
An der Stelle des Stigma in der Wand des Ovars werden mehrere Schichten aufgelöst, welche den Follikel (Graafian follicle) normalerweise abdichten:

     Granulosazellen

     Basalmembran des Follikels (1-2 µm dicke Schicht glykoproteinhältiger Fibrillen und Fasern)

     Theca interna - ihre Zellen bilden LH-Rezeptoren und produzieren Androstendion (Östrogenvorstufe). Nach dem Eisprung differenzieren sie in Theka-Luteinzellen des Gelbkörpers und produzieren Androgene und Progesteron

     Theca externa (äußere Follikelschicht aus fibroblastenähnlichen kontraktionsfähigen Zellen). Beim Eisprung erhöht der LH-Gipfel die Produktion von cAMP und damit PGF2α; dieses veranlasst Kontraktion der Zellen, der Follikeldruck steigt an

     Tunica albuginea (Bindegewebskapsel)

     Basalmembran des Ovars

     Oberflächenepithel des Ovars (einschichtiges epithelium superficiale)
   

>Abbildung: Ovulation
Nach G.F. Erickson, in: Felig / Frohman, Endocrinology & Metabolism, 4th ed.
Granulosazellschichte (rosafarben) innen, Thekazellen außen.
 
FSH mobilisiert den cumulus oophorus und aktiviert Plasmin, das sich an der Bildung des Stigma beteiligt (Eisprung).
 
LH beteiligt sich ebenfalls am Mechanismus der Ovulation

Die Bildung des Stigma ist ein lokal streng begrenzter Destruktionsvorgang, an dem sich Lysozyme, Plasmin und Prostaglandine beteiligen (>Abbildung):
     Lysozyme stammen aus Epithelzellen der Zone, die zum Stigma werden soll. Die Wirkung der Enzyme schreitet von der tunica albuginea zur Theka fort.

     FSH wirkt über FSH-Rezeptoren (G-Protein → cAMP → Proteinkinase A → Phosphorylierungen → CRE). Es aktiviert nicht nur die Mobilisierung des Eihügels, sondern auch selektiv in Granulosazellen den Plasminaktivator, dieser setzt aus Plasminogen der Follikelflüssigkeit (gleiche Konzentration wie im Blutplasma) Plasmin frei; dieses beteiligt sich vermutlich durch proteolytische Aktivität an der Stigmabildung.

     LH wirkt über LH-Rezeptoren (G-Protein → cAMP → Proteinkinase A → Phosphorylierungen → CRE). Es regt die Bildung von Prostaglandinen an, diese haben eine wesentliche Rolle für die Stimulusausbildung (experimentelle Prostaglandin-Blockade unterdrückt die Ovulation).
 
Das Stigma an der Oberfläche des Ovars, durch das die Ovulation erfolgt ist, schließt sich anschließend wieder durch sich rasch teilende oberflächliche Epithelzellen - diese stellen eine intensiv mitogene Zellpopulation dar.
Diese Zellpopulation kann auch Ausgangspunkt für malignes Wachstum sein (~80% der Ovarialkarzinome).

Die LH-stimulierte Produktion von Progesteron und die Expression von Progesteronrezeptoren in Follikelzellen spielen eine Schlüsselrolle. Es kommt zur Luteinisierung (Lipideinlagerung .. Gelbkörper) von Granulosa- und Thekazellen (s. Abbildung oben und Text unten).

Die Eizelle wird durch das stigma in der Wand des Ovars in die freie Bauchhöhle bzw. die Ampulle des Eileiters (Tubenampulle) ausgespült. Diese hat sich mittels ihrer Fimbrien zu einem Auffang-Apparat formiert, der die Eizelle aufnimmt und mittels Flimmerstrom und Muskelkontraktionen aus der Ampulle in den Uterus transportiert.

Kommt es zu einer Implantation der Morula in die Wand des Eileiters, resultiert Tubargravidität (Eileiterschwangerschaft) - die häufigste Form einer Extrauteringravidität (die bei 1-2% aller Schwangerschaften auftritt). Bei spontanem Abgang spricht man von einem Tubararbort. Wächst der Embryo weiter, wird der Zustand lebensbedrohlich, da der Eileiter durch den wachsenden Embryo überdehnt wird und zu rupturieren droht, was bei der Mutter schwere innere Blutungen und Kreislaufschock zur Folge haben kann.

 Das Scheidensekret, normalerweise als Schutzfunktion stark sauer aufgrund der Anwesenheit milchsäurebildender Bakterien (Döderlein-Stäbchen ), wird um den Ovulationszeitpunkt neutral, was den Spermien günstige Lebensbedingungen schafft (Sperma ist leicht alkalisch, pH 7,2-8,0).

Zyklusdiagnostik
  
Das Zervixsekret wird um den Ovulationstermin durch Östrogenwirkung dünnflüssiger und weniger zäh und reich an Protein und Kohlenhydraten. Der alkalische pH-Wert (8-9) begünstigt den Eintritt von Spermatozoen und die Passage der Spermien durch den Zervixkanal ebenso wie die aufgelockerte Struktur des Sekrets (<Abbildung).
 

<Abbildung: Fertilität (Fruchtbarkeit) und Zyklus
Nach einer Vorlage bei nfpta.org.uk
    1: Der wachsende Östrogenspiegel führt zur Öffnung der Zervix und zu Schleimproduktion (P steht für "peak day of fertility"). Spermien finden einen offenen Zugang zum Ovar.

    2: LH führt zum Eisprung.

    3: Der leere Follikel verwandelt sich zum corpus luteum. Dieses produziert Progesteron: Das bedingt die "Schließung" des Zervixschleims (Spermein werden gestoppt), verhindert weitere Ovulationen und beteiligt sich am Umbau der Uterusschleimhaut

Beim Spinnbarkeitstest wird ein Faden des Zervixsekrets ausgespannt und seine Länge bestimmt. Um den Ovulationstermin wird er über 10 cm lang, bevor der Schleimfaden reißt.

Lässt man den auf einem Objektträger ausgestrichenen Zervixschleim trocknen, so kristallisiert er um den Zeitpunkt der Ovulation farnkrautähnlich aus (Arborisationsphänomen , "Farnkrautphänomen" - >Abbildung).

Abstriche der Scheidenschleimhaut können gefärbt und mikroskopisch auf das Zellmuster untersucht werden; dieses ist von der Zyklusphase abhängig. Kenntnis der Zyklusphase ermöglicht die Bestimmung des Konzeptionsoptimums (=günstigster Zeitpunkt für eine Empfängnis).
 
>Abbildung: Getrockneter Scheidenabstrich (schwache mikroskopische Vergrößerung)
Nach einer Vorlage in Ganongs's Review of Medical Physiology, 24th ed. Lange Basic Science 2012
Unter Östrogeneinfluss steigt die Elektrolytkonzentration des Sekretes der Uterusschleimhaut. Aus diesem Grund bilden sich in Proben von Zervixschleim, die auf einem Objetträger getrocknet wurden, charakteristische farnkrautähnliche Salzkristalle

Die Befruchtungsfähigkeit der Eizelle beträgt bis zu zwölf Stunden post ovulationem; Spermien überleben nach der Ejakulation in der Vagina nur wenige Stunden, im Gebärmutterhals und Uterus drei Tage oder länger.

Die Vagina hat eine resorptionsfähige Fläche von 100-150 cm2; das ermöglicht die Applikation bestimmter Pharmaka, die lokal oder auch systemisch (z.B. Steroidhormone) wirksam sind.

Der Zervixschleim schützt das cavum uteri vor Infekten. Seine Zusammensetzung ist zyklusabhängig (s. oben); er besteht zu ~90% aus Wasser und enthält Salze, Spurenelemente, Glucose, Aminosäuren, verschiedene Proteine, Enzyme, Glyzerin (Gehalt steigt bei sexueller Erregung), Muzine.
 
Zweite Zyklushälfte
 
Mit der Ovulation beginnt die zweite Zyklushälfte: Der Rest des geöffneten Follikelantrums füllt sich zunächst mit gerinnendem Blut aus geöffneten Gefäßen in der Umgebung des Stigma (es bildet sich ein corpus haemorrhagicum). Innerhalb weniger Tage räumen Makrophagen Blut und Gewebereste ab, Fibroblasten füllen den verbliebenen Hohlraum mit hyalinartiger extrazellulärer Matrix.

Aus den Granulosa- und Thekazellen des Follikels entstehen unter dem Einfluss von LH (LH ist hier absolut notwendig)

     Granulosaluteinzellen (diese vergrößern sich durch eingelagerte Cholesterintröpfchen und produzieren hauptsächlich Progesteron; dieses wird ziemlich synchron mit LH-Pulsen ausgeschüttet. Außerdem bilden Granulosaluteinzellen Inhibin A, das ebenfalls die Gonadotropinsekretion hemmt) und

     Thekaluteinzellen (diese produzieren Östrogene - die sich, wie Progesteron, an der Hemmung der Gonadotropinproduktion in der Hypophyse beteiligen - sowie Androgene).

Diese Zellen - zusammen mit Bindegewebebe, Leukozyten, Blutgefäßen - bilden zusammen den Gelbkörper (corpus luteum : "Lutealphase" des Ovars). Die Gelbkörperphase dauert (wenn es zu keiner Befruchtung kommt) 14±2 Tage, man spricht von einem corpus luteum menstruationis, das nach 2 Wochen regrediert (andernfalls entsteht ein corpus luteum graviditatis, das dann für 2-3 Monate die Progesteronproduktion fortsetzt - bis die Plazenta diese Aufgabe übernimmt - und während der gesamten Schwangerschaft überdauert). Letztlich verbleibt vom zurückgebildeten Gelbkörper ein narbenartiges corpus albicans, das dann allmählich resorbiert wird.
 
Der Progesteronspiegel ist während der zweiten Zyklushälfte hoch
 
Progesteron antagonisiert die proliferativen (mitogenen) Wirkungen des Östradiols, regelt den Östrogenrezeptor in Zielzellen herunter, fördert die Umwandlung von Östradiol zu unwirksamem Östriol (durch Induktion einer inaktiven Form der 17ß-Hyroxysteroiddehydrogenase) und durch erhöhte Synthese von Sulfotransferase, die Östradiol inaktiviert.

Follikuläre Atresie: Bei weitem die meisten Follikel, die sich am zyklischen Wachstumsschub beteiligen, gelangen nicht zur Ovulation; Granulosazellen und Eizelle unterliegen dann der Apoptose. Thekazellen überdauern in der Regel, behalten ihre LH-Rezeptoren und bilden im Ovarialstroma kollektiv eine "interstitielle Drüse", die Androgene produziert.
 
Das Endometrium befindet sich - angeregt durch Progesteron - in der "Sekretionsphase" des Uterus, die Bildung von Glykogen und Molekülen, die dem Gewebeaufbau dienen (Kollagen, Laminin, Heparansulfat etc.: "Dezidualisierung") bereiten die Schleimhaut auf eine Implantation vor.

Die Rektaltemperatur erhöht sich infolge Anregung des Stoffwechsels 2-3 Tage nach der Ovulation um etwa 0,5°C. Das Zervixsekret erlaubt keine weitere Passage von Spermien (<Abbildung oben). Die Hormonkonzentrationen nehmen eine Woche lang zu, das Endometrium ist voll entwickelt: Sekretionsphase des Uterus.
 
 
<Abbildung: Regulation des weiblichen Zyklus
Nach einer Vorlage bei Benjamin Cummings 2001
Mäßig hohe Östrogenspiegel hemmen (3), präovulatorisch erhöhte fördern (4) die Gonadotropinbildung. Der Gonadotropingipfel triggert die Ovulation (6), es entsteht ein Gelbkörper (7); dessen Hormone hemmen die GnRH-Produktion im Hypothalamus (8)

Der Gelbkörper produziert Östrogene, Progesteron und Inhibin (<Abbildung). Die maximale Progesteronbildung zeigt sich eine Woche nach dem LH-Gipfel; zusammen mit dem leichten Östrogenanstieg der Lutealphase bewirkt dies einen Abfall des LH- und FSH-Spiegels (negative Rückkopplung).

LH-Pulse: In der zweiten Zyklushälfte bewirkt die inhibitorische Wirkung des Progesterons auf den hypothalamischen GnRH-Pulsgeber eine niedrigere Frequenz der LH-Pulse (mehrere Stunden Zwischenzeit), bei höherer Amplitude.

~11 Tage nach der Ovulation beginnt die Lutealfunktion nachzulassen - es sei denn, es tritt hCG auf -, der Gelbkörper regrediert (Luteolyse am ~26. Zyklustag) zum corpus albicans. Der drastische Abfall des Progesteron-, Östrogen- und Inhibinspiegels bedeutet für die hypothalamisch-hypophysäre Achse einen Wegfall der Inhibition, und 2 Tage vor Beginn der Menstruation nimmt [FSH] im Blut wieder zu.

Die abnehmenden Geschlechtshormonspiegel veranlassen die Spiralarterien zu rhythmischen Spasmen (Ischämie → Zelluntergang). Anschließende Relaxation und Gefäßnekrose leitet die Menstruation ein (Desquamation: Ablösung der Functionalisschichte, Menstruationsblutung).
 
Ischämie in der Functionalis geht der Desquamation (Mensesblutung) voraus
 
Die zyklischen Hormonschwankungen beeinflussen den ganzen Körper der Frau: So unterliegen die Zellen der Mund-, Rachen-, Kehlkopf- und Blasenschleimhaut, in den Brüsten und im Bindegewebe zyklischen Veränderungen. Die Kapillarresistenz ist in der Follikelphase erhöht, in der Gelbkörperphase zeigen sich Gefäßerweiterungen und  erhöhte Kapillardurchlässigkeit. Die Thrombozytenzahl steigt nach der Ovulation an. Die Haut ist vor der Menstruation empfindlicher und erhöht die Talgsekretion. Die Belastbarkeit nimmt ab (prämenstruelles Syndrom).
 
  Das Ovar steuert die menstruelle Rhythmik. Der vorübergehende FSH-Anstieg (der große antrale Follikel rekrutiert) und der mittzyklische LH-Gipfel (der die Ovulation triggert) hängen von zwei ovariellen Konstanten ab:
 
     Der zeitlich definierten Lebensdauer des Gelbkörpers (2 Wochen) und
 
     dem dominanten Follikel, der ausreichend Östrogene produziert, um den Kipppunkt zu erreichen, ab dem in der Hypophyse die Umschaltung auf positive Rückkopplung (Selbstverstärkung) für die Gonadotropinausschüttung erfolgt.
  
Klimakterium
  
Als Menopause wird die letzte Regelblutung bezeichnet; sie trennt den prämenopausalen vom postmenopausalen Teil des Klimakteriums (menopausal transition, climacteric), das mehrere Jahre dauert. Das Ausbleiben der Regelblutungen bezeichnet man als Amenorrhoe.
 

>Abbildung: Gonadotropine in verschiedenen Lebensabschnitten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Die FSH- und LH-Spiegel sind im fetalen Leben und später während der frühen Kindheit hoch, um ab dem 4. Lebensmonat wieder zu sinken.
 
Zwischen dem 6. und 8. Lebensjahr sind die Pegel am niedrigsten (dies ist nicht durch einen negativen Feedbackeffekt hoher Steroidspiegel erklärbar, sondern wahrscheinlich durch hohe Sensitivität des hypothalamisch-hypophysären Systems - s. unten).
 
Mit Erreichen der Pubertät beginnen die Gonadotropinspiegel (insbesondere LH) zu oszillieren.
 
Mit Erreichen der Menopause und dem starken Absinken der Steroidspiegel kommt es wieder zu starker Gonadotropinausschüttung

Die Menopause erfolgt meist am Ende des 5. Dezenniums (46-55 Jahre). Die menopausale Abnahme der Östradiolkonzentration geht mit reduziertem Energieumsatz einher (Östradiolgabe kann diesen Trend dämpfen).

Niedrige Sexualhormonspiegel verändern u.a. auch die Fettverteilung (Zunahme viszeralen / abdominellen Fetts).

Die Prämenopause geht mit Dysmenorrhoen (unregelmäßige, beschwerliche Regelblutungen) einher.

In der Postmenopause stoppen die Ovarien die Hormonproduktion; der Östrogenspiegel reduziert sich auf ~15%, der Progesteronspiegel auf ~30% der Werte jüngerer Frauen in der Follikelphase. Bedingt durch den niedrigen Östrogen- und Progesteronspiegel fehlt der trophische Anreiz für das Myometrium, und die Wanddicke des Uterus nimmt fortlaufend ab.
 
Die verbleibenden Hormone stammen vorwiegend aus der peripheren Konversion adrenaler Androgene; Östron wird zum dominierenden Östrogen. Wegen der negativen Rückkopplung auf den Hypothalamus steigt der Gonadotropinspiegel für mehrere Jahre stark an (>Abbildung). Die in dieser Phase häufig auftretenden Depressionen und Stimmungslabilität hängen mit den dabei erfolgenden Umstellungen zusammen.
 

<Abbildung: Zahl von Primordialfollikeln pro Ovar bei einem Patientinnenkollektiv als Funktion des Lebensalters
Nach Richardson SJ, Senikas V, Nelson JF: Follicular depletion during the menopausal transition: Evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 1231-7
Ordinate logarithmisch. Blaue Rechtecke: prämenopausal (regelmäßige Zyklen), rote Kreise: perimenopausal (unregelmäßige Zyklen über ≥1 Jahr); rote Dreiecke: postmenopausal (≥1 Jahr ohne Zyklus)

Die Anzahl von Primordialfollikeln im Ovar nimmt mit dem Lebensalter von mehreren hunderttausenden bis zu Null in der Postmenopause ab (<Abbildung). Werte von unter 1000 / Ovar treten ab einem Alter von 40 Jahren mit zunehmender Häugigkeit auf.


  Ovulationshemmer ("Antibabypille") verändern die physiologische hormonelle Regelung des Zyklus. Steroide mit östrogener und gestagener Wirksamkeit hemmen die Sekretion von Gonadoliberin aus dem Hypothalamus. Dies reduziert die Freisetzung von LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen und unterdrückt den LH-Peak, der normalerweise den Eisprung bewirkt.

Präparate mit ausschließlich gestagener Wirkung ("Minipille") hemmen die FSH-Ausschüttung nur mäßig, es können Ovulationen stattfinden. Dass dennoch eine empfängnisverhütende Wirkung besteht, ist auf die Verdickung des Zervixsekrets zurückzuführen (s. oben).
 

 
      Eine Monatsblutung tritt am Ende der Sekretionsphase des Uterus auf, ist durch sinkende Hormonspiegel bedingt und dauert 3-5 Tage (Tag 1 = 1. Zyklustag). Unter dem Einfluss hydrolytischer Proteasen - und unter Verlust von ~20-80 ml Blut - lösen sich infolge hypoxischer Atrophie (Kontraktion von Spiralarterien) 2/3 des Endometriums (stratum functionale) ab, 1/3 verbleibt (stratum basale) und baut unter Östrogenwirkung die Schleimhaut wieder vollständig auf. Tritt eine Schwangerschaft auf, wird Tag 1 als Beginn der 1. Schwangerschaftswoche (SSW) gewertet, obwohl die Schwangerschaft im biologischen Sinne erst mit der Implantation beginnt, meist in SSW 3
 
      FSH regt in den Ovarien Östrogenbildung und die Entwicklung mehrerer Follikel an (Follikelphase des Ovars), das Endometrium wird durch Wachstumsfaktoren aufgebaut (Proliferationsphase des Uterus). Follikelzellen exprimieren Rezeptoren für Gonadotropine und LDL (Cholesterin für Steroidsynthese). Granulosazellen bilden Progesteron, Thekazellen aus Progesteron Androstendion, Granulosazellen aus Androstendion Östradiol (Aromatase). Im Oozyten halten hohe cAMP-Spiegel den Arrest in Prophase I, unterstützt durch cGMP, das über gap junctions von Nachbarzellen in die Eizelle gelangt und die Aktivität der Phosphodiesterase PDE3A und damit den Abbau von cAMP hemmt. Fortsetzung der Reifeteilung erfolgt durch sinkendes cGMP, Entzügelung der PDE3A und Abbau von cAMP
 
      Am Ende der Follikelphase steigt die Östrogenkonzentration über einen Schwellenwert, was den Effekt auf den Hypothalamus kippen lässt:  Basophile Zellen erhöhen die Zahl ihrer GnRH-Rezeptoren, der präovulatorische LH/FSH-Gipfel tritt auf (Hohlweg-Effekt). LH induziert den Eisprung, seine höchste Konzentration findet sich vom 2.-3. präovulatorischen bis zum 1. postovulatorischen Tag. Der LH-Peak lässt die Eizelle bis zur Arretierung in der Meiose 2-Metaphase fortfahren und löst die Ovulation aus, die verbliebenen Granulosa- und Thekazellen verwandeln sich in das corpus luteum. Die Eizelle ist bis zu 12 Stunden befruchtungsfähig; sie gelangt mittels Flimmerstrom und Muskelkontraktionen über den Eileiter in den Uterus. Das Zervixsekret ist dünnflüssig und reich an Protein und Kohlenhydraten. Der alkalische pH-Wert begünstigt die Passage der Spermien
 
      Mit der Ovulation beginnt die zweite Zyklushälfte (Lutealphase des Ovars), Dauer 14±2 Tage. Granulosaluteinzellen produzieren Progesteron und Inhibin, Thekaluteinzellen Östrogene und Androgene. Der Progesteronspiegel ist während der 2. Zyklushälfte hoch: Progesteron senkt die Zahl an Östrogenrezeptoren und fördert die Umwandlung von Östradiol zu Östriol. Das Endometrium bereitet sich auf eine Implantation vor: Für den Gewebeaufbau bildet es Glykogen, Kollagen, Laminin, Heparansulfat (Dezidualisierung, Sekretionsphase des Uterus). Die Rektaltemperatur erhöht sich 2-3 Tage nach der Ovulation um ~0,5°C. Das Zervixsekret erlaubt keine weitere Passage von Spermien. Maximale Progesteronbildung erfolgt eine Woche nach dem LH-Gipfel, negative Rückkopplung senkt die Gonadotropinsekretion (niedrigere Frequenz der Pulse). ~11 Tage nach der Ovulation beginnt die Lutealfunktion nachzulassen (außer, es tritt hCG auf). Mit der Luteolyse (~26. Zyklustag) nimmt die Progesteron-, Östrogen- und Inhibinproduktion stark ab, 2 Tage vor Beginn der Menstruation steigt der FSH-Spiegel infolgedessen wieder an. Spiralarterien kontrahieren sich (Östrogenmangel → Ischämie → Gefäßnekrose), es kommt zu Desquamation und Menstruationsblutung
 
      Menopause ist die letzte Regelblutung, sie trennt den prämenopausalen vom postmenopausalen Teil des Klimakteriums (Amenorrhoe ist das Ausbleiben von Menstruationsblutungen). Der sinkende Steroidspiegel (Östrogene auf ~15%, Progesteron auf ~30% der Werte jüngerer Frauen in der Follikelphase reduziert) erhöht für mehrere Jahre die Gonadotropinausschüttung. Östrogene stammen vorwiegend aus der peripheren Konversion adrenaler Androgene; Östron wird zum dominierenden Östrogen. Die Anzahl der ovariellen Follikel nimmt weiter ab
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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