© H. Hinghofer-Szalkay
Arborisation: arbor = Baum
corpus luteum: luteus = gelb (Lutealphase, Luteinisation)
Döderlein-Flora: Albert Döderlein
Gestagen, Gestation: gestare = (mit sich) tragen (des Embryos); Progesteron: πρό = vor (der Schwangerschaft)
Hohlweg-Effekt: Walter Hohlweg
Luteinisierung, corpus luteum: luteus = gelb
Menstruation: mensis = Monat, menstruus = monatlich
Ovulation: ovum = Ei (Eisprung)
Der plötzliche mittzyklische Anstieg des Gonadotropinspiegels ist eine Wegmarke im Zyklus der Frau: Phasenabhängig wirken Östrogene negativ oder positiv rückkoppelnd auf das hypothalamisch-hypophysäre System:
-- In der frühen Follikelphase hemmen sie die Gonadotropinbildung (negative Rückkopplung)
-- Gegen Ende der Follikelphase, mit Östrogenwerten über 150 pg/ml,
kippt das System auf positive Rückkopplung (Sensibilisierung der
Hypophyse gegenüber GnRH), und die Gonadotropine gipfeln zum FSH- und
LH-peak.
Dieser schließt in der Eizelle des sprungreifen Follikels die zweite
Reifeteilung ab und bewirkt innerhalb von Stunden den Eisprung (Ovulation).
Die Zeit vor dem Eisprung heißt Follikelphase (Follikelreifung im Ovar) bzw. Proliferationsphase (Uterusschleimhaut), sie dauert im Schnitt 17 Tage, mit starken individuellen Schwankungen. Postovulatorisch herrscht die Lutealphase (corpus luteum im Ovar) bzw. Sekretionsphase
(Uterus), sie dauert 12-14 Tage. Anschließend erfolgt die
Mensenblutung, bei der 20-80 ml Blut verlorengehen (was sich auf den
Eisenstatus auswirkt und die Aufnahme von zusätzlich ≈1 mg Fe/d
erfordert).
Die Bestimmung des Ovulationszeitpunkts ist für die Feststellung der Empfängnisfähigkeit entscheidend; neben dem Gonadotropingipfel gibt es Zeichen wie Temperaturanstieg, Vaginalabstrich, Beschaffenheit des Zervixsekrets (Zyklusdiagnostik).
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Zyklus im Überblick 
1. Zyklusphase Ovulation Zyklusdiagnostik 2. Zylusphase Klimakterium
>Abbildung: Zyklus der geschlechtsreifen Frau
Nach einer Vorlage in nicerweb.com
Die
Dauer der Follikelphase ist variabel, die Lutealphase dauert 12-16
Tage. Steroide haben auf das
hypothalamisch-hypophysäre System negativen Rückkopplungseffekt, außer in der späten Follikelphase: Hier fördert ein steigender
Östrogenspiegel die
Sekretion von Gonadotropin-Releasinghormon (GnRH), was zu explosiver Freisetzung von LH und FSH und damit zum Eisprung führt (Ovulation)
Der Menstruationszyklus 
reflektiert ein komplexes Zusammenspiel von Gehirn, Hypophyse
und Ovarien. Die stärkste Kontrolle übt der Hypothalamus mittels
Bildung, Speicherung und Freisetzung von GnRH aus. Dieses steuert die Freisetzung von LH und FSH
aus dem Hypophysenlappen, welche wiederum die Funktion der Ovarien
koordinieren. Die zyklischen Vorgänge während der Menses steuern
Follikel, Ovulation, Schleimhäute und Mensesblutung.
Im Rahmen der
Monatsblutung (≈30-40 ml Blut, dessen
Gerinnungsaktivität stark herabgesetzt ist) löst sich der innere Teil (Functionalisschichte) der
Gebärmutterschleimhaut (Endometrium)
ab. Grund ist der Abfall der Hormonspiegel gegen Ende der
Sekretionsphase des Uterus, der zu einer Verengung der uterinen Gefäße
führt. Der Verlust von 20-80 ml Blut pro ≈28 Tagen bedeutet einen
Abgang von Eisen,
der durch zusätzliche Aufnahme von etwa 0,5-2,0 mg Fe /Tag wettgemacht
werden kann. Der Tag, an dem die Mensesblutung auftritt, wird als Tag 1
des Zyklus gewertet.
Erste Zyklushälfte: FSH regt Follikelreifung und Östrogenbildung in den Ovarien an (daher "Follikelphase" des Ovars), die Zahl der Östrogenrezeptoren
im Endometrium nimmt zu. Dies bewirkt - ausgehend von der verbliebenen
Basalschicht - Restitution (abgeschlossen mit Zyklustag 5) und
Wachstum der Uterusschleimhaut (Östrogen induziert die Bildung von
Wachstumsfaktoren in der Schleimhaut), die sich zu einer ≈5 mm dicken
Schicht regeneriert (daher "Proliferationsphase" des Uterus).
Die Follikelentwicklung wird von der hypothalamisch-hypophysären Achse durch FSH angeregt. Thekazellen exprimieren
LH-Rezeptoren, Granulosazellen FSH- und LH-Rezeptoren.
Das für die Synthese der Steroide notwendige Cholesterin kann aus dem
Blut bezogen werden: Sowohl Theka- als auch Granulosazellen verfügen
übder LDL-Rezeptoren.
In der Follikelphase produzieren die Ovarien Östradiol, in der
Lutealphase dominiert Progesteron. Theka- und Granulosazellen
kooperieren bei der Steroidsynthese:
Die Thekazelle bildet 17α-Hydroxylase und 17,20-Desmolase und kann somit aus Progesteron Androstendion bilden.
Die Granulosazelle verfügt über
Aromatase und kann daher aus Androstendion Östradiol bilden.
Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle, um das Fehlen
der Enzyme für die Androstendionsynthese zu überbrücken; und Androstendion
diffundiert zur Gnaulosazelle, die mittels Aromatase
Östrogene bilden kann.
Östrogene regen auch
die Bildung von Progesteronrezeptoren an, was das Endometrium auf die Lutealphase vorbereitet. Die Follikelphase dauert im Durchschnitt 17 Tage,
mit starken individuellen Schwankungen. 70% der Follikelphasen
dauern zwischen 12 und 23 Tagen. Das dickflüssige
Zervixsekret (Schleim, der vom Gebärmutterhals abgesondert
wird) dient als Infektionsschutz der Gebärmutterhöhle.
<Abbildung: Pulsatile Sekretion von GnRH und LH
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Kurz
nach der Mensesblutung (links) ist die Emnpfindlichkeit der
Vorderlappenzellen auf GnRH-Pulse geringer als vor dem Eisprung
(rechts): Die Amplitude der LH-peaks auf GnRH-Spitzen (deren Stärke
sich nicht ändert) nimmt deutlich zu
Die LH-Ausschüttung des Hypophysenvorderlappens erfolgt - der Sekretion
von GnRH folgend - pulsatil, wobei die Frequenz der LH-Pulse in der
ersten Zyklushälfte relativ hoch (alle ≈90 Minuten), die Amplitude der
Pulse eher gering ist. Die Empfindlichkeit
der gonadotropinproduzierenden Zellen auf Stimulation durch
hypothalamisches Liberin (GnRH) ist nicht immer gleich: präovulatorisch
ist sie - bedingt durch den höheren Östrogenspiegel im Blut - deutlich höher als in der frühen Follikelphase (<Abbildung). Dies begünstigt die anregende Wirkung auf die Ovulation.
Ovulation (Eisprung): Östrogene
haben je nach Hormonstatus und Zyklusphase negative oder positive
Wirkung auf die Gonadotropinsekretion des Hypothalamus:
In der (frühen)
Follikelphase hemmen sie das System (
negative Rückkopplung).
Steigt die Östrogenkonzentration gegen Ende der Follikelphase (≈12.-13. Zyklustag) für ≈36
Stunden auf Werte um 150-200 pg/ml, dann kippt der Effekt in Richtung
einer
positiven Rückkopplung, die basophilen Zellen in der Hypophyse
werden gegenüber
GnRH sensibilisiert (Östradiol erhöht die Zahl der GnRH-Rezeptoren im Vorderlappen) und es kommt zum
präovulatorischen LH- und FSH-Gipfel. Dieses seltene Beispiel einer physiologischen
positiven Rückkopplung wird auch als Hohlweg-Effekt
bezeichnet.
Der LH-peak löst in der Eizelle des sprungreifen Follikels
die Beendigung der 2. Reifeteilung (LH-Wirkung, >Abb.) und innerhalb weniger Stunden die
Ovulation (den Eisprung) aus.
Dem Eisprung muss die Bildung eines Lochs (stigma) in der Wand des betreffenden Ovars vorausgehen, damit die Eizelle in die Tubenampulle gelangen kann. Das bedeutet, dass an diesem Ort mehrere Schichten aufgelöst werden müssen, welche den Follikel normalerweise abdichten:
Granulosazellen
Basalmembran des Follikels (1-2 µm dicke Schicht glykoproteinhältiger Fibrillen und Fasern)
Theca interna - ihre Zellen bilden LH-Rezeptoren und produzieren
Androstendion (Östrogenvorstufe). Nach dem Eisprung differenzieren sie
in Theka-Luteinzellen des Gelbkörpers und produzieren Androgene und
Progesteron
Theca externa (äußere Follikelschicht aus fibroblastenähnlichen
kontraktionsfähigen Zellen). Beim Eisprung erhöht der LH-Gipfel die
Produktion von cAMP und damit PGF2α; dieses veranlasst Kontraktion der
Zellen, der Follikeldruck steigt an
Tunica albuginea (Bindegewebskapsel)
Basalmembran des Ovars
Oberflächenepithel des Ovars (einschichtiges epithelium superficiale)
>Abbildung: Ovulation
Nach: G.F. Erickson, in: Felig / Frohman, Endocrinology & Metabolism, 4th ed.
Granulosazellschichte (rosafarben) innen, Thekazellen außen
Bei der Bildung des Stigma
handelt es sich also um einen intensiven, lokal begrenzten
Destruktionsvorgang. An diesem beteiligen sich Lysozyme, Plasmin und
Prostaglandine (>Abbildung):
Lysozyme
stammen aus Epithelzellen der Zone, die zum Stigma werden soll. Die
Wirkung der Enzyme schreitet von der tunica albuginea zur Theka fort.
FSH wirkt über
FSH-Rezeptoren (G-Protein → cAMP → Proteinkinase A → Phosphorylierungen →
CRE). Es aktiviert nicht nur die Mobilisierung des Eihügels, sondern auch
selektiv in Granulosazellen den Plasminaktivator, dieser setzt aus
Plasminogen der Follikelflüssigkeit (gleiche Konzentration wie im
Blutplasma)
Plasmin frei; dieses beteiligt sich vermutlich durch proteolytische Aktivität an der Stigmabildung.
LH wirkt über
LH-Rezeptoren (G-Protein → cAMP → Proteinkinase A → Phosphorylierungen → CRE). Es regt die Bildung von
Prostaglandinen an, diese haben eine wesentliche Rolle für die Stimulusausbildung
(experimentelle Prostaglandin-Blockade unterdrückt die Ovulation).
Die LH-stimulierte
Produktion von Progesteron und die Expression von Progesteronrezeptoren
in Follikelzellen spielen eine Schlüsselrolle. Es kommt zur
Luteinisierung (Lipideinlagerung .. Gelbkörper) von Granulosa- und
Thekazellen (s. Abbildung oben und Text unten).
Die Eizelle wird durch das stigma in der Wand
des Ovars in die Ampulle des Eileiters (Tubenampulle) ausgespült. Diese hat
sich mittels ihrer Fimbrien zu einem
Auffang-Apparat formiert, der die Eizelle aufnimmt und mittels
Flimmerstrom und Muskelkontraktionen aus der Ampulle (wo gelegentlich eine
Befruchtung erfolgen kann: Eileiterschwangerschaft, ein lebensgefährlicher Befund) in den Uterus transportiert.
Das Scheidensekret, normalerweise als Schutzfunktion stark
sauer aufgrund der Anwesenheit milchsäurebildender Bakterien
(Döderlein-Stäbchen ), wird um den Ovulationszeitpunkt neutral, was den
Spermien günstige Lebensbedingungen schafft (Sperma ist leicht alkalisch, pH 7-8).
<Abbildung: Fertilität (Fruchtbarkeit) und Zyklus
Nach einer Vorlage bei nfpta.org.uk
1:
Der wachsende Östrogenspiegel führt zur Öffnung der Zervix und zu
Schleimproduktion (P steht für "peak day of fertility"). Spermien
finden einen offenen Zugang zum Ovar 
2: LH führt zum Eisprung 3:
Der leere Follikel verwandelt sich zum corpus luteum. Dieses produziert
Progesteron: Das bedingt die "Schließung" des Zervixschleims (Spermein
werden gestoppt), verhindert weitere Ovulationen und beteiligt sich am
Umbau der Uterusschleimhaut
Zyklusdiagnostik: Das
Zervixsekret wird um den
Ovulationstermin durch Östrogenwirkung dünnflüssiger und
weniger zäh und reich an Protein und Kohlenhydraten. Der alkalische pH-Wert (8-9) begünstigt den Eintritt von Spermatozoen und die Passage der Spermien durch den
Zervixkanal ebenso wie die aufgelockerte Struktur des Sekrets (<Abbildung).
Beim
Spinnbarkeitstest wird ein Faden des Zervixsekrets ausgespannt und seine Länge bestimmt. Um den
Ovulationstermin wird er über 10 cm lang, bevor der Schleimfaden reißt.
Lässt man den auf einem Objektträger ausgestrichenen Zervixschleim
trocknen, so kristallisiert er um den Zeitpunkt der Ovulation
farnkrautähnlich aus (Arborisationsphänomen - >Abbildung).
Abstriche der
Scheidenschleimhaut können gefärbt und mikroskopisch auf das Zellmuster
untersucht werden; dieses ist von der Zyklusphase abhängig. Kenntnis
der Zyklusphase ermöglicht die Bestimmung des Konzeptionsoptimums
(=günstigster Zeitpunkt für eine Empfängnis).
Die Befruchtungsfähigkeit der Eizelle beträgt bis zu zwölf Stunden post ovulationem; Spermien überleben nach der Ejakulation in der Vagina nur wenige Stunden, im Gebärmutterhals und Uterus drei Tage oder länger.
>Abbildung: Getrockneter Scheidenabstrich (Objektträger, mikroskopisch)
Nach einer Vorlage bei Ganongs's Review of Medical Physiology, 24th ed. Lange Basic Science 2012
Die Vagina hat eine resorptionsfähige Fläche von 100-150 cm2; das ermöglicht die Applikation bestimmter Pharmaka, die lokal oder auch systemisch (z.B. Steroidhormone) wirksam sind.
Der Zervixschleim
schützt das cavum uteri vor Infekten. Seine Zusammensetzung ist
zyklusabhängig (s. oben); er besteht zu ≈90% aus Wasser und enthält
Salze, Spurenelemente, Glukose, Aminosäuren, verschiedene Proteine,
Enzyme, Glyzerin (Gehalt steigt bei sexueller Erregung), Muzine.
Mit der
Ovulation beginnt die zweite Zyklushälfte:
Aus den Granulosa- und Thekazellen des geöffneten Follikels
entstehen unter dem Einfluss von LH Granulosaluteinzellen (produzieren
hauptsächlich Progesteron) und Thekaluteinzellen (produzieren Östrogene
und Androgene); sie bilden zusammen den Gelbkörper (corpus luteum :
"Lutealphase" des Ovars). Das Endometrium befindet sich - angeregt
durch Progesteron - in der "Sekretionsphase" des Uterus, die Bildung von Glykogen
und Molekülen, die dem Gewebeaufbau dienen (Kollagen, Laminin,
Heparansulfat etc.: "Dezidualisierung") bereiten die Schleimhaut auf
eine Implantation vor.
Die Rektaltemperatur erhöht sich infolge
Anregung des
Stoffwechsels 2-3 Tage nach der Ovulation um etwa 0,5°C. Das
Zervixsekret erlaubt keine weitere Passage von Spermien (<Abbildung
oben). Die
Hormonkonzentrationen nehmen eine Woche lang zu, das Endometrium ist
voll entwickelt: Sekretionsphase des Uterus.
<Abbildung: Regulation des weiblichen Zyklus
Nach einer Vorlage bei Benjamin Cummings 2001
Mäßig
hohe Östrogenspiegel hemmen (3), präovulatorisch erhöhte fördern (4)
die Gonadotropinbildung. Der Gonadotropingipfel triggert die Ovulation
(6),
Der Gelbkörper
produziert Östrogene, Progesteron und Inhibin (<Abbildung). Die
maximale Progesteronbildung zeigt sich eine Woche nach dem LH-Gipfel;
zusammen mit dem leichten Östrogenanstieg der Lutealphase bewirkt dies
einen Abfall des LH- und FSH-Spiegels (negative Rückkopplung).
LH-Pulse: In der zweiten Zyklushälfte bewirkt die inhibitorische Wirkung des Progesterons auf den hypothalamischen GnRH-Pulsgeber eine niedrigere Frequenz der LH-Pulse (mehrere Stunden Zwischenzeit), bei höherer Amplitude.
≈11 Tage nach der
Ovulation beginnt die Lutealfunktion nachzulassen - es sei denn, es
tritt hCG auf -,
der Gelbkörper regrediert (Luteolyse am ≈26. Zyklustag) zum corpus albicans, und die Hormonspiegel nehmen ab, was die Spiralarterien zu rhythmischen Spasmen veranlasst (Ischämie → Zelluntergang). Anschließende Relaxation und Gefäßnekrose leitet
die Menstruation ein (Ablösung der Functionalisschichte). Die
Gelbkörperphase dauert 12-14 Tage.
Die zyklischen
Hormonschwankungen beeinflussen den ganzen Körper der Frau: So
unterliegen die Zellen der Mund-, Rachen-, Kehlkopf- und
Blasenschleimhaut, in den Brüsten und im Bindegewebe zyklischen
Veränderungen. Die Kapillarresistenz ist in der Follikelphase erhöht,
in der Gelbkörperphase zeigen sich Gefäßerweiterungen und erhöhte
Kapillardurchlässigkeit. Die Thrombozytenzahl steigt nach der Ovulation
an. Die Haut ist vor der Menstruation empfindlicher und erhöht
die Talgsekretion. Die Belastbarkeit nimmt ab
(prämenstruelles Syndrom).
>Abbildung: Gonadotropine in verschiedenen Lebensabschnitten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Die
FSH- und LH-Spiegel sind im fetalen Leben und später während der frühen
Kindheit hoch, um ab dem 4. Lebensmonat wieder zu sinken; zwischen dem
6. und 8. Lebensjahr sind die Pegel am niedrigsten (dies ist nicht
durch einen negativen Feedbackeffekt hoher Steroidspiegel erklärbar,
sondern wahrscheinlich durch hohe Sensitivität des
hypothalamisch-hypophysären Systems - s. unten).
Mit Erreichen der Pubertät beginnen die Gonadotropinspiegel
(insbesondere LH) zu oszillieren. Mit Erreichen der Menopause und dem
starken Absinken der Steroidspiegel kommt es wieder zu starker
Gonadotropinausschüttung
Klimakterium.
Als Menopause wird die letzte Regelblutung bezeichnet; sie trennt den prämenopausalen vom postmenopausalen Teil des Klimakteriums, das mehrere Jahre dauert.
Die Menopause erfolgt meist am Ende des 5. Dezenniums. Die
menopausale Abnahme der Östradiolkonzentration geht mit reduziertem
Energieumsatz einher (Östradiolgabe kann diesen Trend dämpfen).
Niedrige Sexualhormonspiegel verändern u.a. auch die Fettverteilung
(Zunahme viszeralen / abdominellen Fetts).
Die Prämenopause geht mit Dysmenorrhoen (unregelmäßige, beschwerliche Regelblutungen) einher.
In der Postmenopause stoppen die Ovarien die Hormonproduktion; wegen der negativen Rückkopplung auf den Hypothalamus steigt der Gonadotropinspiegel für mehrere Jahre stark an (>Abbildung). Die in dieser Phase häufig auftretenden Depressionen und Stimmungslabilität hängen mit den dabei erfolgenden Umstellungen zusammen.
<Abbildung: Zahl von Primordialfollikeln pro Ovar bei einem Patientinnenkollektiv als Funktion des Lebensalters
Nach Richardson SJ, Senikas V, Nelson JF: Follicular
depletion during the menopausal transition: Evidence for accelerated
loss and ultimate exhaustion. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 1231-7
Ordinate logarithmisch. Blaue Rechtecke: prämenopausal (regelmäßige Zyklen), rote Kreise: perimenopausal (unregelmäßige Zyklen über ≥1 Jahr); rote Dreiecke: postmenopausal (≥1 Jahr ohne Zyklus)
Die Anzahl von Primordialfollikeln im Ovar nimmt mit dem Lebensalter
von mehreren hunderttausenden bis zu Null in der Postmenopause ab
(<Abbildung). Wie ersichtlich, treten Werte von unter 1000 / Ovar ab
einem Alter von 40 Jahren mit zunehmender Häugigkeit auf.
Ovulationshemmer
("Antibabypille") verändern die physiologische hormonelle Regelung des
Zyklus. Steroide mit östrogener und gestagener Wirksamkeit hemmen die
Sekretion von Gonadoliberin aus dem Hypothalamus. Dies reduziert die
Freisetzung von LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen und
unterdrückt den LH-Peak, der normalerweise den Eisprung bewirkt.
Präparate mit ausschließlich gestagener Wirkung ("Minipille") hemmen
die FSH-Ausschüttung nur mäßig, es können Ovulationen stattfinden. Dass
dennoch eine empfängnisverhütende Wirkung besteht, ist auf die
Verdickung des Zervixsekrets zurückzuführen (s. oben).
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
