Sexualität, Reproduktion, Entwicklung und Wachstum


Physiologie des weiblichen Zyklus

 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Arborisation: arbor = Baum
corpus luteum: luteus = gelb (Lutealphase, Luteinisation)
Döderlein-Flora: Albert Döderlein
Gestagen, Gestation: gestare = (mit sich) tragen (des Embryos); Progesteron: πρό = vor (der Schwangerschaft)
Hohlweg-Effekt: Walter Hohlweg
Luteinisierung, corpus luteum: luteus = gelb
Menstruation: mensis = Monat, menstruus = monatlich
Ovulation: ovum = Ei (Eisprung)


Der plötzliche mittzyklische Anstieg des Gonadotropinspiegels ist eine Wegmarke im Zyklus der Frau: Phasenabhängig wirken Östrogene negativ oder positiv rückkoppelnd auf das hypothalamisch-hypophysäre System:

   -- In der frühen Follikelphase hemmen sie die Gonadotropinbildung (negative Rückkopplung)

   -- Gegen Ende der Follikelphase, mit Östrogenwerten über 150 pg/ml, kippt das System auf positive Rückkopplung (Sensibilisierung der Hypophyse gegenüber GnRH), und die Gonadotropine gipfeln zum FSH- und LH-peak.

Dieser schließt in der Eizelle des sprungreifen Follikels die zweite Reifeteilung ab und bewirkt innerhalb von Stunden den Eisprung (Ovulation).

Die Zeit vor dem Eisprung heißt Follikelphase (Follikelreifung im Ovar) bzw. Proliferationsphase (Uterusschleimhaut), sie dauert im Schnitt 17 Tage, mit starken individuellen Schwankungen. Postovulatorisch herrscht die Lutealphase (corpus luteum im Ovar) bzw. Sekretionsphase (Uterus), sie dauert 12-14 Tage. Anschließend erfolgt die Mensenblutung, bei der 20-80 ml Blut verlorengehen (was sich auf den Eisenstatus auswirkt und die Aufnahme von zusätzlich ≈1 mg Fe/d erfordert).

Die Bestimmung des Ovulationszeitpunkts ist für die Feststellung der Empfängnisfähigkeit entscheidend; neben dem Gonadotropingipfel gibt es Zeichen wie Temperaturanstieg, Vaginalabstrich, Beschaffenheit des Zervixsekrets (Zyklusdiagnostik).
  

Zyklus im Überblick  1. Zyklusphase    Ovulation Zyklusdiagnostik 2. Zylusphase  Klimakterium
 

>Abbildung: Zyklus der geschlechtsreifen Frau
Nach einer Vorlage in nicerweb.com

 Die Dauer der Follikelphase ist variabel, die Lutealphase dauert 12-16 Tage. Steroide haben auf das hypothalamisch-hypophysäre System negativen Rückkopplungseffekt, außer in der späten Follikelphase: Hier fördert ein steigender Östrogenspiegel die Sekretion von Gonadotropin-Releasinghormon (GnRH), was zu explosiver Freisetzung von LH und FSH und damit zum Eisprung führt (Ovulation)

Der Menstruationszyklus reflektiert ein komplexes Zusammenspiel von Gehirn, Hypophyse und Ovarien. Die stärkste Kontrolle übt der Hypothalamus mittels Bildung, Speicherung und Freisetzung von GnRH aus. Dieses steuert die Freisetzung von LH und FSH aus dem Hypophysenlappen, welche wiederum die Funktion der Ovarien koordinieren. Die zyklischen Vorgänge während der Menses steuern Follikel, Ovulation, Schleimhäute und Mensesblutung.
 
  Im Rahmen der Monatsblutung (≈30-40 ml Blut, dessen Gerinnungsaktivität stark herabgesetzt ist) löst sich der innere Teil (Functionalisschichte) der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) ab. Grund ist der Abfall der Hormonspiegel gegen Ende der Sekretionsphase des Uterus, der zu einer Verengung der uterinen Gefäße führt. Der Verlust von 20-80 ml Blut pro ≈28 Tagen bedeutet einen Abgang von Eisen, der durch zusätzliche Aufnahme von etwa 0,5-2,0 mg Fe /Tag wettgemacht werden kann. Der Tag, an dem die Mensesblutung auftritt, wird als Tag 1 des Zyklus gewertet.
 



  Erste Zyklushälfte: FSH regt Follikelreifung und Östrogenbildung in den Ovarien an (daher "Follikelphase" des Ovars), die Zahl der Östrogenrezeptoren im Endometrium nimmt zu. Dies bewirkt - ausgehend von der verbliebenen Basalschicht - Restitution (abgeschlossen mit Zyklustag 5) und Wachstum der Uterusschleimhaut (Östrogen induziert die Bildung von Wachstumsfaktoren in der Schleimhaut), die sich zu einer ≈5 mm dicken Schicht regeneriert (daher "Proliferationsphase" des Uterus).

Die Follikelentwicklung wird von der hypothalamisch-hypophysären Achse durch FSH angeregt. Thekazellen exprimieren LH-Rezeptoren, Granulosazellen FSH- und LH-Rezeptoren. Das für die Synthese der Steroide notwendige Cholesterin kann aus dem Blut bezogen werden: Sowohl Theka- als auch Granulosazellen verfügen übder LDL-Rezeptoren.

In der Follikelphase produzieren die Ovarien Östradiol, in der Lutealphase dominiert Progesteron. Theka- und Granulosazellen kooperieren bei der Steroidsynthese:

  Die Thekazelle bildet 17
α-Hydroxylase und 17,20-Desmolase und kann somit aus Progesteron Androstendion bilden.

  Die Granulosazelle verfügt über Aromatase und kann daher aus Androstendion Östradiol bilden.

Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle, um das Fehlen der Enzyme für die Androstendionsynthese zu überbrücken; und Androstendion diffundiert zur Gnaulosazelle, die mittels Aromatase Östrogene bilden kann.

Östrogene regen auch die Bildung von Progesteronrezeptoren an, was das Endometrium auf die Lutealphase vorbereitet. Die Follikelphase dauert im Durchschnitt 17 Tage, mit starken individuellen Schwankungen. 70% der Follikelphasen dauern zwischen 12 und 23 Tagen. Das dickflüssige Zervixsekret (Schleim, der vom Gebärmutterhals abgesondert wird) dient als Infektionsschutz der Gebärmutterhöhle.
 

<Abbildung: Pulsatile Sekretion von GnRH und LH
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Kurz nach der Mensesblutung (links) ist die Emnpfindlichkeit der Vorderlappenzellen auf GnRH-Pulse geringer als vor dem Eisprung (rechts): Die Amplitude der LH-peaks auf GnRH-Spitzen (deren Stärke sich nicht ändert) nimmt deutlich zu

Die LH-Ausschüttung des Hypophysenvorderlappens erfolgt - der Sekretion von GnRH folgend - pulsatil, wobei die Frequenz der LH-Pulse in der ersten Zyklushälfte relativ hoch (alle ≈90 Minuten), die Amplitude der Pulse eher gering ist. Die Empfindlichkeit der gonadotropinproduzierenden Zellen auf Stimulation durch hypothalamisches Liberin (GnRH) ist nicht immer gleich: präovulatorisch ist sie - bedingt durch den höheren Östrogenspiegel im Blut - deutlich höher als in der frühen Follikelphase (<Abbildung). Dies begünstigt die anregende Wirkung auf die Ovulation.




  Ovulation (Eisprung): Östrogene haben je nach Hormonstatus und Zyklusphase negative oder positive Wirkung auf die Gonadotropinsekretion des Hypothalamus:

     In der (frühen) Follikelphase hemmen sie das System (negative Rückkopplung).

     Steigt die Östrogenkonzentration gegen Ende der Follikelphase (≈12.-13. Zyklustag) für ≈36 Stunden auf Werte um 150-200 pg/ml, dann kippt der Effekt in Richtung einer positiven Rückkopplung, die basophilen Zellen in der Hypophyse werden gegenüber GnRH sensibilisiert (Östradiol erhöht die Zahl der GnRH-Rezeptoren im Vorderlappen) und es kommt zum präovulatorischen LH- und FSH-Gipfel. Dieses seltene Beispiel einer physiologischen positiven Rückkopplung wird auch als Hohlweg-Effekt bezeichnet.

Der LH-peak löst in der Eizelle des sprungreifen Follikels die Beendigung der 2. Reifeteilung (LH-Wirkung, >Abb.) und innerhalb weniger Stunden die Ovulation (den Eisprung) aus.

Dem
Eisprung muss die Bildung eines Lochs (stigma) in der Wand des betreffenden Ovars vorausgehen, damit die Eizelle in die Tubenampulle gelangen kann. Das bedeutet, dass an diesem Ort mehrere Schichten aufgelöst werden müssen, welche den Follikel normalerweise abdichten:

  Granulosazellen

  Basalmembran des Follikels (1-2 µm dicke Schicht glykoproteinhältiger Fibrillen und Fasern)

  Theca interna - ihre Zellen bilden LH-Rezeptoren und produzieren Androstendion (Östrogenvorstufe). Nach dem Eisprung differenzieren sie in Theka-Luteinzellen des Gelbkörpers und produzieren Androgene und Progesteron

  Theca externa (äußere Follikelschicht aus fibroblastenähnlichen kontraktionsfähigen Zellen). Beim Eisprung erhöht der LH-Gipfel die Produktion von cAMP und damit PGF2α; dieses veranlasst Kontraktion der Zellen, der Follikeldruck steigt an

  Tunica albuginea (Bindegewebskapsel)

  Basalmembran des Ovars

  Oberflächenepithel des Ovars (einschichtiges epithelium superficiale)
   


>Abbildung: Ovulation
Nach: G.F. Erickson, in: Felig / Frohman, Endocrinology & Metabolism, 4th ed.

Granulosazellschichte (rosafarben) innen, Thekazellen außen

Bei der Bildung des Stigma handelt es sich also um einen intensiven, lokal begrenzten Destruktionsvorgang. An diesem beteiligen sich Lysozyme, Plasmin und Prostaglandine (>Abbildung):

     Lysozyme stammen aus Epithelzellen der Zone, die zum Stigma werden soll. Die Wirkung der Enzyme schreitet von der tunica albuginea zur Theka fort.

     FSH wirkt über FSH-Rezeptoren (G-Protein → cAMP → Proteinkinase A → Phosphorylierungen → CRE). Es aktiviert nicht nur die Mobilisierung des Eihügels, sondern auch selektiv in Granulosazellen den Plasminaktivator, dieser setzt aus Plasminogen der Follikelflüssigkeit (gleiche Konzentration wie im Blutplasma) Plasmin frei; dieses beteiligt sich vermutlich durch proteolytische Aktivität an der Stigmabildung.

     LH wirkt über LH-Rezeptoren (G-Protein → cAMP → Proteinkinase A → Phosphorylierungen → CRE). Es regt die Bildung von Prostaglandinen an, diese haben eine wesentliche Rolle für die Stimulusausbildung (experimentelle Prostaglandin-Blockade unterdrückt die Ovulation).

Die LH-stimulierte Produktion von Progesteron und die Expression von Progesteronrezeptoren in Follikelzellen spielen eine Schlüsselrolle. Es kommt zur Luteinisierung (Lipideinlagerung .. Gelbkörper) von Granulosa- und Thekazellen (s. Abbildung oben und Text unten).

Die Eizelle wird durch das stigma in der Wand des Ovars in die Ampulle des Eileiters (Tubenampulle) ausgespült. Diese hat sich mittels ihrer Fimbrien zu einem Auffang-Apparat formiert, der die Eizelle aufnimmt und mittels Flimmerstrom und Muskelkontraktionen aus der Ampulle (wo gelegentlich eine Befruchtung erfolgen kann: Eileiterschwangerschaft, ein lebensgefährlicher Befund) in den Uterus transportiert.

Das Scheidensekret, normalerweise als Schutzfunktion stark sauer aufgrund der Anwesenheit milchsäurebildender Bakterien (Döderlein-Stäbchen ), wird um den Ovulationszeitpunkt neutral, was den Spermien günstige Lebensbedingungen schafft (Sperma ist leicht alkalisch, pH 7-8).



 
 
<Abbildung: Fertilität (Fruchtbarkeit) und Zyklus
Nach einer Vorlage bei nfpta.org.uk

1: Der wachsende Östrogenspiegel führt zur Öffnung der Zervix und zu Schleimproduktion (P steht für "peak day of fertility"). Spermien finden einen offenen Zugang zum Ovar    2: LH führt zum Eisprung    3: Der leere Follikel verwandelt sich zum corpus luteum. Dieses produziert Progesteron: Das bedingt die "Schließung" des Zervixschleims (Spermein werden gestoppt), verhindert weitere Ovulationen und beteiligt sich am Umbau der Uterusschleimhaut

  Zyklusdiagnostik: Das Zervixsekret wird um den Ovulationstermin durch Östrogenwirkung dünnflüssiger und weniger zäh und reich an Protein und Kohlenhydraten. Der alkalische pH-Wert (8-9) begünstigt den Eintritt von Spermatozoen und die Passage der Spermien durch den Zervixkanal ebenso wie die aufgelockerte Struktur des Sekrets (<Abbildung).

Beim Spinnbarkeitstest wird ein Faden des Zervixsekrets ausgespannt und seine Länge bestimmt. Um den Ovulationstermin wird er über 10 cm lang, bevor der Schleimfaden reißt. Lässt man den auf einem Objektträger ausgestrichenen Zervixschleim trocknen, so kristallisiert er um den Zeitpunkt der Ovulation farnkrautähnlich aus (Arborisationsphänomen - >Abbildung).

Abstriche der Scheidenschleimhaut können gefärbt und mikroskopisch auf das Zellmuster untersucht werden; dieses ist von der Zyklusphase abhängig. Kenntnis der Zyklusphase ermöglicht die Bestimmung des Konzeptionsoptimums (=günstigster Zeitpunkt für eine Empfängnis).

Die Befruchtungsfähigkeit der Eizelle beträgt bis zu zwölf Stunden
post ovulationem; Spermien überleben nach der Ejakulation in der Vagina nur wenige Stunden, im Gebärmutterhals und Uterus drei Tage oder länger.
  

>Abbildung: Getrockneter Scheidenabstrich (Objektträger, mikroskopisch)
Nach einer Vorlage bei Ganongs's Review of Medical Physiology, 24th ed. Lange Basic Science 2012


Die Vagina hat eine resorptionsfähige Fläche von 100-150 cm2; das ermöglicht die Applikation bestimmter Pharmaka, die lokal oder auch systemisch (z.B. Steroidhormone) wirksam sind.

Der Zervixschleim schützt das cavum uteri vor Infekten. Seine Zusammensetzung ist zyklusabhängig (s. oben); er besteht zu ≈90% aus Wasser und enthält Salze, Spurenelemente, Glukose, Aminosäuren, verschiedene Proteine, Enzyme, Glyzerin (Gehalt steigt bei sexueller Erregung), Muzine.




  Mit der Ovulation beginnt die zweite Zyklushälfte: Aus den Granulosa- und Thekazellen des geöffneten Follikels entstehen unter dem Einfluss von LH Granulosaluteinzellen (produzieren hauptsächlich Progesteron) und Thekaluteinzellen (produzieren Östrogene und Androgene); sie bilden zusammen den Gelbkörper (corpus luteum : "Lutealphase" des Ovars). Das Endometrium befindet sich - angeregt durch Progesteron - in der "Sekretionsphase" des Uterus, die Bildung von Glykogen und Molekülen, die dem Gewebeaufbau dienen (Kollagen, Laminin, Heparansulfat etc.: "Dezidualisierung") bereiten die Schleimhaut auf eine Implantation vor.

Die Rektaltemperatur erhöht sich infolge Anregung des Stoffwechsels 2-3 Tage nach der Ovulation um etwa 0,5°C. Das Zervixsekret erlaubt keine weitere Passage von Spermien (<Abbildung oben). Die Hormonkonzentrationen nehmen eine Woche lang zu, das Endometrium ist voll entwickelt: Sekretionsphase des Uterus.
 
 
<Abbildung: Regulation des weiblichen Zyklus
Nach einer Vorlage bei Benjamin Cummings 2001

Mäßig hohe Östrogenspiegel hemmen (3), präovulatorisch erhöhte fördern (4) die Gonadotropinbildung. Der Gonadotropingipfel triggert die Ovulation (6),

Der Gelbkörper produziert Östrogene, Progesteron und Inhibin (<Abbildung). Die maximale Progesteronbildung zeigt sich eine Woche nach dem LH-Gipfel; zusammen mit dem leichten Östrogenanstieg der Lutealphase bewirkt dies einen Abfall des LH- und FSH-Spiegels (negative Rückkopplung).

LH-Pulse: In der zweiten Zyklushälfte bewirkt die inhibitorische Wirkung des Progesterons auf den hypothalamischen GnRH-Pulsgeber eine niedrigere Frequenz der LH-Pulse (mehrere Stunden Zwischenzeit), bei höherer Amplitude.

≈11 Tage nach der Ovulation beginnt die Lutealfunktion nachzulassen - es sei denn, es tritt hCG auf -, der Gelbkörper regrediert (Luteolyse am ≈26. Zyklustag) zum corpus albicans, und die Hormonspiegel nehmen ab, was die Spiralarterien zu rhythmischen Spasmen veranlasst (Ischämie Zelluntergang). Anschließende Relaxation und Gefäßnekrose leitet die Menstruation ein (Ablösung der Functionalisschichte). Die Gelbkörperphase dauert 12-14 Tage.

Die zyklischen Hormonschwankungen beeinflussen den ganzen Körper der Frau: So unterliegen die Zellen der Mund-, Rachen-, Kehlkopf- und Blasenschleimhaut, in den Brüsten und im Bindegewebe zyklischen Veränderungen. Die Kapillarresistenz ist in der Follikelphase erhöht, in der Gelbkörperphase zeigen sich Gefäßerweiterungen und  erhöhte Kapillardurchlässigkeit. Die Thrombozytenzahl steigt nach der Ovulation an. Die Haut ist vor der Menstruation empfindlicher und erhöht die Talgsekretion. Die Belastbarkeit nimmt ab (prämenstruelles Syndrom).
  


 
 
>Abbildung: Gonadotropine in verschiedenen Lebensabschnitten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Die FSH- und LH-Spiegel sind im fetalen Leben und später während der frühen Kindheit hoch, um ab dem 4. Lebensmonat wieder zu sinken; zwischen dem 6. und 8. Lebensjahr sind die Pegel am niedrigsten (dies ist nicht durch einen negativen Feedbackeffekt hoher Steroidspiegel erklärbar, sondern wahrscheinlich durch hohe Sensitivität des hypothalamisch-hypophysären Systems - s. unten).

Mit Erreichen der Pubertät beginnen die Gonadotropinspiegel (insbesondere LH) zu oszillieren. Mit Erreichen der Menopause und dem starken Absinken der Steroidspiegel kommt es wieder zu starker Gonadotropinausschüttung


Klimakterium.

Als Menopause wird die letzte Regelblutung bezeichnet; sie trennt den prämenopausalen vom postmenopausalen Teil des Klimakteriums, das mehrere Jahre dauert.

Die Menopause erfolgt meist am Ende des 5. Dezenniums.
Die menopausale Abnahme der Östradiolkonzentration geht mit reduziertem Energieumsatz einher (Östradiolgabe kann diesen Trend dämpfen).

Niedrige Sexualhormonspiegel verändern u.a. auch die Fettverteilung (Zunahme viszeralen / abdominellen Fetts).

Die Prämenopause geht mit Dysmenorrhoen (unregelmäßige, beschwerliche Regelblutungen) einher.

In der Postmenopause stoppen
die Ovarien die Hormonproduktion; wegen der negativen Rückkopplung auf den Hypothalamus steigt der Gonadotropinspiegel für mehrere Jahre stark an (>Abbildung). Die in dieser Phase häufig auftretenden Depressionen und Stimmungslabilität hängen mit den dabei erfolgenden Umstellungen zusammen.
 

<Abbildung: Zahl von Primordialfollikeln pro Ovar bei einem Patientinnenkollektiv als Funktion des Lebensalters
Nach Richardson SJ, Senikas V, Nelson JF: Follicular depletion during the menopausal transition: Evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 1231-7

Ordinate logarithmisch. Blaue Rechtecke: prämenopausal (regelmäßige Zyklen), rote Kreise: perimenopausal (unregelmäßige Zyklen über ≥1 Jahr); rote Dreiecke: postmenopausal (≥1 Jahr ohne Zyklus)

Die Anzahl von Primordialfollikeln im Ovar nimmt mit dem Lebensalter von mehreren hunderttausenden bis zu Null in der Postmenopause ab (<Abbildung). Wie ersichtlich, treten Werte von unter 1000 / Ovar ab einem Alter von 40 Jahren mit zunehmender Häugigkeit auf.




Ovulationshemmer ("Antibabypille") verändern die physiologische hormonelle Regelung des Zyklus. Steroide mit östrogener und gestagener
Wirksamkeit hemmen die Sekretion von Gonadoliberin aus dem Hypothalamus. Dies reduziert die Freisetzung von LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen und unterdrückt den LH-Peak, der normalerweise den Eisprung bewirkt.

Präparate mit ausschließlich gestagener Wirkung ("Minipille") hemmen die FSH-Ausschüttung nur mäßig, es können Ovulationen stattfinden. Dass dennoch eine empfängnisverhütende Wirkung besteht, ist auf die Verdickung des Zervixsekrets zurückzuführen (s. oben).



Eine Reise durch die Physiologie


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