Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

  
Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
T-Zellen und Zytokine
© H. Hinghofer-Szalkay

Apoptose: ἀποπίπτειν = abfallen
bursa Fabricii: Girolamo Fabrizio
Helminthiasis: ἔλμις = (Eingeweide-) Wurm
Interferon: interferre = "sich einmischen" - Interferone stören die Replikation von Viren
Interleukin: inter = zwischen,  λευκός = weiß (Leukozyt)
 Thymus: θυμός = Lebenskraft (Bries)
Pleiotropie: πλείων = mehr, τρόπος = Richtung
 Zytokin: κύτος = Gefäß (Zelle), κίνἔω = antreiben, bewegen
Aus dem Knochenmark wandern Vorläufer der T-Lymphozyten in die Thymusdrüse, wo Thymosine ihre Reifung, Proliferation und Differenzierung zu verschiedenen Lymphozyten-Subsets (Helfer-, regulatorische, zytotoxische, γδ-, natürliche Killer-T-Zellen) steuern.

 Junge T-Lymphozyten haben noch keine CD4-, CD8-, oder T-Zell-Rezeptoren, sie sind "doppelt negativ". Im Thymus beginnen sie, diese Faktoren zu exprimieren (CD4+ und CD8+: "doppelt positiv"), und werden für Apoptose-Signale zugänglich: Die meisten gehen zugrunde, sofern sie den positiven und negativen Selektionstest nicht bestehen.

 Nur T-Zellen, die peptidbeladene MHC-I und MHC-II-Moleküle an Thymuszellen erkennen, überleben - sie sind immunkompetent ("positive Selektion"). Dann stellen sie die Produktion eines der beiden Korezeptoren (CD4 oder CD8) ein ("einfach positiv") und stellen sich anschließend der "negativen Selektion", d.h. eigene Peptide an MHC-Molekülen dürfen von T-Rezeptoren nicht erkannt werden (Toleranzinduktion).

 Reife Lymphozyten verlassen den Thymus und wandern in sekundäre lymphatische Organe ein (Lymphknoten, Milz, Peyer-Plaques, andere lymphatische Gewebe); im Kreislauf halten sie sich jeweils nur für kurze Zeit auf.

    -- Helferzellen sezernieren Zytokine, hormonartige Substanzen, die über spezifische Rezeptoren das Immunsystem koordinieren (Interleukine, Interferone, koloniestimulierende Faktoren);

     -- Suppressorzellen hemmen die Funktion anderer Lymphozyten;

     -- Zytotoxische Zellen zerstören virusinfizierte, Tumor- und Fremdzellen.

 Zytokine dienen der Kommunikation und Koordination innerhalb des Immunsystems. Sie haben vielfältige Wirkung; so können Interferone Zellen vor Virusbefall schützen, Interleukine spezifisch Zellgruppen steuern, Tumornekrosefaktor natürliche Killerzellen und Makrophagen aktivieren. Zytokine werden nicht nur von Leukozyten, sondern auch anderen Zellen gebildet (Fibroblasten, Endothel, Epithelzellen).


Übersicht Thymus: Positive und negative Selektion T-Zell-Aktivierung, klonale Expansion und Kontraktion T-Zellen und ihre Rezeptoren Aktivierung des TCR, erstes und zweites Signal "Traditionelle" und "Nicht-traditionelle" Lymphozyten Zytokine Tabelle Zytokine Zytokinrezeptorfamilie Arten von T-Zellen

Praktische Aspekte        Core messages
   
T-Lymphozyten spielen eine zentrale Rolle für die Steuerung der adaptiven Immunität. Dementsprechend unterliegt die Art und Weise, wie sie Epitope erkennen und durch diese aktiviert werden, strikter Regulation.
 
T-Zellen vermitteln zelluläre spezifische Abwehr
 
T-Lymphozyten vermitteln zelluläre Immunität. Aber sie können Antigene nicht direkt erkennen: Dazu benötigen sie die Hilfe von MHC-Molekülen, über die ihnen andere Körperzellen aufbereitete potentielle Antigene "präsentieren" (>Abbildung); frei gelöste Antigene werden von T-Zellen nicht erkannt. Geht es um die Erkennung von (z.B. bakteriellen) Fremdstoffen, die in das Gewebe gelangt sind, werden diese von "professionellen" antigenpräsentierenden Zellen - vor allem dendritischen Zellen - aus dem Extrazellulärraum aufgenommen, aufbereitet und in zuständigen Lymphknoten den (in diesem Fall CD4+) T-Zellen "hergezeigt".

>Abbildung: T-Lymphozyten-Zirkulation
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Naive T-Zellen wechseln vorwiegend über hochendotheliale Venolen aus dem Blutkreislauf in Lymphknoten (oben). Über efferente Lymphgefäße können sie diese wieder verlassen, ohne notwendigerweise auf Antigene getroffen zu sein.

Antigene gelangen mit dendritischen Zellen - über afferente Lymphgefäße- in Lymphknoten (Mitte). Erkennt eine naive T-Zelle das (mikrobielle) Antigen - d.h., passen ihre Rezeptoren auf den präsentierten MHC-Peptid-Komplex -, wird sie aktiviert.

Aktivierte Zellen vermehren sich, gelangen in den Blutkreislauf und treten dort in das Gewebe aus, wo eine Infektion bzw. Entzündung vorliegt
Lymphozyten tragen T-Zell-Rezeptoren - Antigenrezeptoren - auf ihrer Oberfläche. Je nachdem, ob die antigenen Peptide auf MHC-I- oder MHC-II-Molekülen dargeboten werden, wird ein bestimmtes Subset von T-Zellen angesprochen und aktiviert:

      MHC-I-gebundene Peptide stammen im Wesentlichen aus dem Zytosol (proteasomaler Abbauweg) von beliebigen kernhaltigen Zellen und können CD8-positive (zytotoxische) Lymphozyten aktivieren;

      MHC-II-gebundene Peptide sind meist Abbauprodukte endozytierter (extrazellulärer) Antigene, stammen aus dem lysosomalen Abbauweg antigenverarbeitender Zellen und aktivieren CD4-positive (Helfer-) Zellen.

Der Ursprung der präsentierten Antigene ist also im Wesentlichen bei MHC-I intrazellulär, bei MHC-II extrazellulär, und die Funktionsweise der engagierten T-Zellen ist sehr unterschiedlich:
 
      CD8+-Lymphozyten (MHC-I-aktiviert) töten Zellen ab, die intrazelluläre Antigene produzieren (z.B. wenn diese virusinfiziert sind oder Tumorprotein erzeugen), und aktivieren Makrophagen, Antigenträger zu phagozytieren;
 
      CD4+-Lymphozyten hingegen (MHC-II-aktiviert) tragen zur Eliminierung extrazellulärer Antigene bei: Sie helfen Phagozyten dabei, Mikroben (oder infizierte Zellen) zu zerstören; sie aktivieren B-Lymphozyten (Plasmazellen) zur Produktion von Antikörpern, die extrazelluläre Antigene stoppen können; und sie regen Entzündungsvorgänge (vermehrte Durchblutung und Gefäßdurchlässigkeit) an.
CD4 ist der Membranrezeptor, an den HI-Viren binden

Der jeweils betreffende MHC-Weg und die Funktionsweise der dabei aktivierten Lymphozytenart hängen eng miteinander zusammen. Mikrobielle Antigene regen denjenigen Abbauweg an, der jeweils am effizientesten für die Mikrobenabwehr ist.

Neben den Hauptgruppen - CD8+- und CD4+-Lymphozyten - existieren regulatorische, natürliche Killer- und γδ-T-Zellen.
  
Die Rolle des Thymus: Positive und negative Selektion
 
Zu den Organen, die Lymphozyten in großer Zahl beherbergen und beeinflussen, gehören Milz und Thymusdrüse (Bries). Immunzellen im Thymus werden auch Thymozyten genannt. Die Thymusdrüse ist cholinerg innerviert und hormonell gesteuert, andererseits bildet sie Zytokine. So sezernieren retikuläre Epithelzellen in der Thymusrinde IL-7, das Gene in Thymozyten aktiviert, die deren Entwicklung beinflussen.

Vorläufer der T-Zellen entstehen im Knochenmark und wandern in die Thymusdrüse, wo vielfache Signale von Epithel-, Stroma-, dendritischen Zellen und Makrophagen auf sie einwirken. Solche Thymosine - mehr als zwei Dutzend Peptide (Thymushormone), insbesondere das Thymosin β4 (Tβ4) - und die spezifische Umgebung (microenvironment) steuern Reifung, Differenzierung und Proliferation der T-Zellen. Epitheliale retikuläre Zellen - ein Sammelbegriff für Epithel-, dendritische Zellen und Makrophagen im Thymus - exprimieren MHC-Moleküle und steuern die Reifung von Lymphozyten durch Sekretion von Signalstoffen.

Thymosine
 
       regen die Bildung von T-Zell-Vorläufern im roten Knochenmark an,
 
       steuern die Differenzierung in Helfer-, regulatorische und zytotoxische T-Zellen (s. weiter unten),
 
       aktivieren reife T-Zellen in Lymphknoten und Milz,
 
       regulieren die Aktivität verschiedener Zellen, beispielsweise fördert Thymulin die Sekretion von GH, Prolaktin, ACTH, TSH und LH.

Die Produktion der Thymosine sinkt mit zunehmendem Alter (beginnend mit der Adoleszenz) und verharrt ab dem 4. Lebensjahrzehnt auf einem niedrigen Niveau.

Restringierter Zugang in das Thymusgewebe: Im Gegensatz zur Milz ("freier Eintritt") ist der Eintritt von Blutkörperchen in den Thymus restringiert. T-Zell-Vorläufer aus dem Knochenmark, die - von thymischen Stoffen wie Lymphotactin angelockt - in den Thymus einwandern, nennt man Prothymozyten. Sie gelangen zuerst über die subkapsuläre Region in die Rindenzone (jetzt heißen sie Thymozyten); sie haben weder CD4 oder CD8 (sie sind "doppelt negativ", DN) noch CD3 oder T-Zell-Rezeptoren (TCR) in ihrer Zellmembran.

Bald bilden und exprimieren im Thymus DN-Zellen alle diese Membranbestandteile - αβ-T-Rezeptoren, CD3-, CD4- und CD8-Moleküle (sie sind jetzt doppelt positiv, DP), weitere Rezeptoren, Adhäsionsmoleküle, die für interzelluläre Erkennung sowie die Migration durch das Thymusstroma wichtig sind. Viele dieser Zellen sind entweder selbstreaktiv und daher potenziell gefährlich, andere wiederum nicht abwehrfit.

Ähnlich wie B-Zellen im Knochenmark, durchlaufen die T-Zellen im Thymus ein strenges Ausleseverfahren. Dieser etwa zwei Wochen dauernde Test soll zweierlei garantieren: Ausreichende Bindungsstärke an MHC einerseits, aber nicht mit körpereigenen Peptiden andererseits. Dazu wandern die frischen T-Zellen von der Rinde zum Mark, und die Bindungseigenschaften der neu entstandenen T-Zell-Rezeptoren werden dabei im Kontakt mit diversen antigenpräsentierenden Zellen durchgespielt: In der Rinde sind das vor allem Thymus-Epithelzellen, im Mark außerdem Makrophagen, dendritische Zellen und B-Lymphozyten.

Mit Thymozyten der αβ-Linie passiert folgendes:
  Doppelt positive Zellen sterben innerhalb von 3-4 Tagen, soferne sie nicht - freie oder peptidbeladene - MHC-I (mittels CD8) oder MCH-II (mitels CD4) auf Epithelzellen des Thymus erkennen (positive Selektion). Dieser Vorgang eliminiert Zellen (Apoptose), die "Selbst"-MHC nicht erkennen
  Thymozyten, welche die positive Selektion überlebt haben, exprimieren (außer CD3 und TCR) nur noch CD4 oder CD8, sie werden einfach positiv - CD4+ oder CD8+
  Diese Zellen "dürfen" nun in die Markzone übertreten, wo sie auf dendritische Zellen oder Makrophagen stoßen. Interagieren sie intensiv mit Selbst-Peptiden auf MHC I (pMHC I) oder mit pMHC II auf antigenpräsentierenden Zellen, werden sie als potenziell autoreaktiv eingestuft und der Apoptose zugeführt (negative Selektion)
  Gereifte einfach-positive Lymphozyten gelangen über das Endothel von Thymus-Venolen als T-Zellen in den Kreislauf.
   

<Abbildung: Reifung und Selektion von T-Zellen im Thymus
Nach: Klein L, Hinterberger M, Wirnsberger G, Kyewski B. Antigen presentation in the thymus for positive selection and central tolerance induction. Nature Rev Immunol 2009; 9, 833-44
In der Rinde erfolgt zuerst positive Selektion, d.h. die geprüften T-Zellen (Thymozyten) müssen sowohl auf MHC-I-Peptidkomplexe als auch auf MHC-II-Peptidkomplexe reagieren ("Erkennungsfitness", Versager werden ausgemustert).
 
Im Mark erfolgt anschließend negative Selektion: Dendritische Zellen stellen sicher, dass die T-Zelle nicht intensiv auf Komplexe von MHC (I oder II) mit körpereigenen Peptiden reagieren (Autoimmun-Toleranz)

Es wird also zuerst die Fähigkeit zur Präsentation von Peptiden auf MHC-Rezeptoren ("positive Selektion") und dann die Toleranz gegen körpereigene Peptide ("negative Selektion") getestet. Mehr im Detail:
 
     Positive Selektion: In der Rinde beginnt die Selektion der T-Zellen auf MHC-Restriktion. Es wird sichergestellt, dass die T-Zell-Rezeptoren reifer T-Zellen eine Mindestaffinität zu MHC-Eigenschaften der Körperzellen aufweisen (für das Überleben der geprüften T-Zelle notwendiges Aktivierungssignal).

      Positive Selektion ist die Eliminierung junger Lymphozyten, deren T-Zell-Rezeptoren eigene MHC-Moleküle nicht erkennen. Positive Selektion stellt sicher, dass reife T-Zellen MHC-gebundene Peptide erkennen (CD8+-Zellen an MHC-I, CD4+-Zellen an MHC-II). 

Nur jene Klone, die körpereigene peptidbeladene MHC-I und MHC-II-Moleküle kortikaler Epithelzellen erkennen und damit funktionstüchtig sind, überleben diese Prüfung und teilen sich; alle anderen werden zu rezeptorvermittelter Apoptose veranlasst (Reaktion Fas-FasL). Der Sinn dieses Mechanismus liegt darin, dass nur an eigenen MHC-Rezeptoren präsentierte Peptide von TCR erkannt werden sollen. Andernfalls würden alle möglichen TCR mit Antigenen reagieren, unter Umgehung des Mechanismus der Antigenpräsentation.

Überlebende T-Zellen wandern ins Mark des Thymus. Lymphozyten, deren CD8-Moleküle an pMHCI (peptidbeladenes MHC-I) gebunden haben, exprimieren kein CD4 mehr; umgekehrt bilden Zellen, deren CD4-Moleküle sich an pMHCII angelagert haben, kein CD8 mehr. Das heißt, die T-Zellen stellen die Produktion eines der beiden Korezeptoren (CD4 oder CD8) ein werden einfach positiv (single positive, SP).

     Negative Selektion. Die nunmehr einfach (CD4+ oder CD8+) positiven T-Zellen durchlaufen bei ihrem Eintritt in die Markzone des Thymus eine "negative Selektion" (Toleranzinduktion) durch antigenpräsentierende Zellen (wie dendritische Zellen oder Makrophagen). Die "Prüfungsfrage" des Thymus an die T-Zelle lautet hier: Reagierst du intensiv auf eigene Peptide an MHC-Molekülen (pMHCI oder pMHCII)? Die richtige Antwort muss lauten: nein! Intensiv reagierende T-Zellen sind potenziell autoreaktiv und unterliegen rezeptorvermittelter Apoptose.
 
       Denn: Erkennen TCR Eigenpeptide auf MHC, ist die Gefahr einer Autoaggression gegeben (z.B. Anregung von B-Zellen, Antikörper gegen körpereigenes Eiweiß zu bilden oder von zytotoxischen T-Zellen, eigene Zellen anzugreifen).

     Negative Selektion ist die Eliminierung junger Lymphozyten, die selbstreaktive Antigenrezeptoren exprimieren. Negative Selektion ermöglicht Selbsttoleranz. Sowohl positive als auch negative Selektion erfolgt im Thymus.

Die Effizienz der negativen Selektion wird durch das von Zellen des Thymusmarks exprimierte Gen AIRE (autoimmune regulator) erhöht. Das Gen codiert einen Transkriptionsfaktor, der verschiedene Moleküle entstehen lässt, die von Zellen außerhalb des Thymus exprimiert werden; das unterstützt negative Selektion bzw. Toleranz gegenüber zahlreichen auch nicht-thymischen "Selbst"-Peptiden.
 
      AIRE (Autoimmun-Regulator) ist ein Protein, das in der Übergangszone Rinde-Mark des Thymus die Expression mehrerer 103 gewebespezifischer Autoantigene in Epithelzellen anregt. Deren durch Wirkung von Proteasomen entstandenen Bruchstücke werden vom endoplasmatischen Retikulum an MHC-I gekoppelt und T-Zellen präsentiert. Binden diese das Antigen, sterben sie durch Apoptose (negative Selektion).
 
Funktioniert das nicht (AIRE-Gendefekt), resultieren (polyendokrine) Autoimmunkrankheiten.

 Überlebenschance 1:30: Jeden Tag werden im Thymus ~60 Millionen T-Zellen getestet, nur ~2 Millionen bestehen den Test und überleben. Aus dem Ausleseprozess gehen nur 1-5% als reife T-Lymphozyten hervor, die das Thymusmark über Venolen verlassen. 95 bis 99% bestehen den Selektionsprozess nicht und gehen apoptotisch zugrunde.

Einige andere verlassen den Thymus vor der Selektion, z.B. als γδ-T-Zellen:

Im Thymus entwickeln sich (neben T-Zellen mit αβ-Rezeptoren) auch T-Zellen mit γδ-TCR, die über CD3 verfügen und CD4 oder CD8 exprimieren können, aber nicht müssen. Sie unterliegen nicht den für αβ-Zellen typischen Selektionsmechanismen und verlassen den Thymus kurz nachdem sie ihre Rezeptoren exprimiert haben. Man hält sie für eine Übergangsform - Zellen zwischen dem angeborenen und adaptiven Immunsystem. Sie entwickeln sich ontogenetisch früh (vor αβ-Lymphozyten) und wandern vorwiegend in Haut, Respirationstrakt und Peritonealraum. Ihr Antigen-Erkennungsrepertoire ist wesentlich kleiner als das der αβ-Zellen, sie entwickeln kein immunologisches Gedächtnis, aber sie reagieren rascher auf Antigenkontakt als αβ-T-Zellen.

Auch NKT-Zellen entwickeln sich (zumindest teilweise) im Thymus (im Gegensatz zu NK-Zellen), und sie exprimieren TC-Rezeptoren, die durch DNA-Umgruppierung entstehen. Diese Rezeptoren haben ein sehr begrenztes Repertoire und binden vorwiegend Lipide, Glycolipide und einige Peptide.
 
Welche Reaktionen ruft die Bildung von TCR-Peptid-MHC-Komplexen aus? Diese können - je nach Umständen bzw. Umgebung (microenvironment) - sehr verschieden ausfallen:
 
      Positive Selektion (Thymusrinde)
 
      Negative Selektion (Thymusmark)
 
      Aktivierung anderer Zellen (Peripherie).
 
Der Unterschied liegt vielleicht in der Intensität der Interaktion zwischen TCR und Peptid-MHC-Komplex sowie in der Tatsache, dass die beteiligten Zellen über jeweils unterschiedliche Adhäsions- und kostimulatorische Moleküle verfügen:
 
     Kortikale Epithelzellen für die MHC-Restriktion (positive Selektion)
 
     Medulläre dendritische (aus dem Knochenmark stammende) und medulläre Epithelzellen für die Toleranzprüfung (negative Selektion)
 
     antigenpräsentierende Zellen für die Aktivierung im lymphatischen Gewebe.

Immunkompetente (aber noch naive) T-Zellen verlassen den Thymus. Es sind Helferzellen (Th), regulatorische (TReg) oder zytotoxische Zellen (TC):
 
     Helferzellen (CD4+, Th-Zellen) sezernieren Zytokine , welche andere Lymphozyten anregen;
 
     Zytotoxische Zellen (CTL, CD8+, TC-Zellen) zerstören virusinfizierte, Tumor- und Fremdzellen;
 
     Regulatorische Zellen (TReg) - früher auch Suppressorzellen - hemmen Induktion und Proliferation von Effektorzellen (Th, TC).

Diese "reifen" Zellen verlassen den Thymus und wandern in sekundäre lymphatische Organe ein (Lymphknoten, Milz, Peyer-Plaques, etc). Anschließend werden sie fallweise in den Kreislauf entlassen und nehmen von dort aus ihre spezifischen Funktionen wahr.
 
T-Zell-Aktivierung, klonale Expansion und Kontraktion
 
Im Thymus entstehen Klone spezifischer Lymphozyten, deren Rezeptoren jeweils ein ganz bestimmtes Epitop erkennen (s. oben). Dies sind zunächst naive T-Lymphozyten (mit fertig ausgebildeten Rezeptoren, die aber noch nie ihr Antigen gesehen haben). Sie kreisen in einem Ruhezustand (resting state) durch den Körper und gelagen dabei in T-Lymphozyten-Zonen sekundärer (peripherer) lymphatischer Organe - angelockt durch Chemokine, die auch antigenpräsentierende Zellen hierher führen (die Zellen exprimieren CCR7-Rezeptoren).

>Abbildung: Antigene aktivieren naive und Effektor-T-Zellen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Antigene werden durch dendritische Zellen in Lymphknoten transportiert und von naiven T-Zellen erkannt. Dadurch werden letztere aktiviert und entwickeln sich zu Effektorzellen.

Effektorzellen können z.B. B-Zellen helfen, in entzündetes Gewebe zu migrieren, wo Effektorzellen ihre Funktionen erfüllen und auch Makrophagen aktivieren
Sekundäre lymphatische Organe sind
 
    Lymphknoten (detektieren Antigene aus dem Gewebe),

    Milz (detektieren Antigene im Blut),

    muköse lymphatische Gewebe (detektieren Antigene auf Schleimhäuten).
  
Dabei werden die T-Zellen hauptsächlich durch ein retikuläres Netzwerk von Fibroblasten geleitet. Hier ist die Wahrscheinlichkeit relativ hoch, dass sie Antigene antreffen, die von reifen dendritischen Zellen präsentiert werden; und hier werden sie hauptsächlich aktiviert. Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert die Präsentation des passenden Antigens durch dendritische Zellen (Abbildungen).

Treffen sie dabei auf "ihr" Antigen - den Erstkontakt eines "naiven" Lymphozyten (T-Helfer-Zell-Vorfahren) mit "seinem" Antigen bezeichnet man als priming -, bleiben sie an diesem Kontaktpunkt hängen und starten einen Aktivierungsvorgang, bei dem sie ihre volle Funktionsfähigkeit erlangen. Es kommt zu Zytokinsekretion, Proliferation (Klonerweiterung, clonal expansion) und Differenzierung der naiven Zellen zu Effektor- und Gedächtniszellen (<Abbildung).
 

<Abbildung: Abfolge von T-Zell-Reaktionen auf antigenen Reiz
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Antigenerkennung triggert naive T-Zellen zu Zytokinproduktion (vor allem durch CD4+-Lymphozyten), klonaler Selektion / Expansion und Differenzierung zu Effektor- und Gedächtniszellen. CD8+-Lymphozyten töten antigenbeladene Zellen und erzeugen Zytokine

APC = antigenpräsentierende Zelle
Differenzierte Effektor-T-Zellen reagieren auch auf Antigene, die von anderen als dendritischen Zellen präsentiert werden:
 
    Präsentieren B-Lymphozyten Antigene, bilden Helfer-T-Zellen Zytokine und regen die B-Zellen an;
 
    Makrophagen präsentieren Antigene an CD4+-T-Zellen und lassen sich von diesen stimulieren;
 
    praktisch alle kernhaltigen Zellen präsentieren Antigene an CD8+-T-Zellen (und werden von diesen abgetötet, wenn sie z.B. virale Antigene präsentieren).

Die Proliferation von T-Lymphozytenklonen zu Effektor- und Gedächtniszellen erfordert spezifische Antigenerkennung und die Anregung durch Costimulatoren sowie Zytokine. Dabei sind mehrere zusätzliche Oberflächenproteine- Adhäsionsmoleküle, Corezeptoren und Costimulatoren -  notwendig. Einer dieser Costimulatoren auf der Oberfläche aktivierter antigenpräsentierender Zellen ist B7, er bindet an CD28 auf T-Zellen (>Abbildung). Die Kombination CD28 mit dem Antigensignal ist für Überleben und Proliferation entsprechender T-Zellen erforderlich.
 

>Abbildung: Rolle von Costimulatoren bei der Aktivierung von T-Lymphozyten
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Oben: Ruhende antigenpräsentierende Zellen (meist dendritische Zellen, die Selbst-Antigen präsentieren) exprimieren kaum Costimulatoren und lassen naive T-Zellen ungereizt.

Unten: Antigenpräsentierende Zellen können durch Mikroben oder (bei angeborenen Abwehrvorgängen freigesetzte) Zytokine angeregt werden und exprimieren Costimulatoren, wie B7-Moleküle. So aktivieren sie naive T-Zellen. Sie bilden auch Zytokine (wie IL-2), die wiederum die Differenzierung von naiven zu Effektor-T-Zellen anregen
Kooperation: Mikrobielle Antigene oder angeborene Abwehrreaktionen (Zytokinproduktion) verstärken die Expression von B7 in antigenpräsentierenden Zellen (dendritischen Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten). Das zeigt, wie angeborene Abwehrmechanismen adaptive anregen können. Es gibt zahlreiche Beispiele für solches Zusammenwirken angeborener und adaptiver Immunabwehr.

Dazu kommt die Expression zahlreicher Oberflächenmoleküle, von denen viele eine wichtige Rolle bei der Induktion und Steuerung der zellulären Antworten spielen. Art und Ausmaß der Immunreaktion wird durch die antigenpräsentierenden Zellen beeinflusst, mit denen die angeregten T-Zellen in wechselseitigem Informationsaustausch stehen.

Steuerung: Dabei gibt es sowohl fördernde (positives Feedback) als auch bremsende Effekte (negatives Feedback). Das Gleichgewicht zwischen anregenden und bremsenden Impulsen - insbesondere betreffend die verschiedenen Rezeptoren der CD28-Proteinfamilie, die an Rezeptoren der B7-Familie binden - bestimmt die T-Zell-Aktivierung.

Auch antigenpräsentierende Zellen werden durch Interaktion von Rezeptormolekülen angeregt. Das trifft auf das Bindungspaar CD40 (antigenpräsentierende Zelle) - CD40Ligand (T-Lymphozyt) zu: CD40L ist ein Mitglied der TNF-Superfamilie, CD40 ein Mitglied der TNF-Rezeptor-Superfamilie.

     Die TNF-Superfamilie (TNFSF) ist eine große Familie homologer Transmembran-Proteine. Diese regulieren Wachstum, Differenzierung, Genexpression und Apoptose. Dazu binden sie an Mitglieder der TNF-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF), ebenfall eine große Gruppe transmembranaler Proteine.

CD40 aktiviert Makrophagen (zelluläre Abwehr) und B-Zellen (humorale Abwehr). Sind Helfer-(CD4+) T-Zellen aktiviert, exprimieren sie CD40L, und dieses aktiviert über CD40 antigenpräsentierende Zellen zur Expression von B7 und Sekretion von Zytokinen. Dies regt die Differenzierung von T-Lymphozyten an (<Abbildung).
 

<Abbildung: Costimulation - CD40 und T-Zell-Aktivierung
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Aktivierte T-Zellen exprimieren den Liganden für CD40 (CD40L), wenn sie Antigen erkennen und Costimulatoren vorhanden sind.
 
Das regt antigenpräsentierende Zellen über deren CD40-Rezeptoren an: Sie exprimieren B7 und bilden Zytokine, die wiederum die T-Zelle anregen
Effektor-Lymphozyten sind bereit für den Einsatz überall im Gewebe. Hier treffen sie auf Antigene, die ihre Aktivierung ausgelöst haben. Sie können Zellen direkt zerstören (CD8+) und/oder andere Immunzellen stimulieren, z.B. Makrophagen, B-Zellen oder Granulozyten.

Um diese Funktionen vollführen zu können, müssen Effektorzellen eine ganze Reihe verschiedener Oberflächenmoleküle exprimieren. Bei Helferzellen (CD4+) sind das:
 
    CD29 - binnen Stunden exprimieren T-Zellen dieses Protein, das über seinen Bindungspartner (Sphingosin-1-Phosphat Rezeptor) die Verweildauer der T-Zelle im lymphatischen Organ verlängert, was Zeit für Proliferation und Differenzierung bringt;
 
    CD25 (IL-2-Rezeptor) - dadurch können T-Zellen auf Interleukin 2 reagieren;
 
    CD40-Ligand - hier dauert die Expression 1-2 Tage (>Abbildung), ebenso für
 
    CD152;
 
    Adhäsionsmoleküle und Chemokinrezeptoren.
 

>Abbildung: Expression von Oberflächenmolekülen nach Aktivierung von T-Zellen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Oben: Beispielhafter Zeitverlauf des Erscheinens einiger Marker in antigenstimulierten T-Zellen. c-Fos ist ein Transkriptionsfaktor, IL-2 ein Zytokin, CD-Faktoren Oberflächenproteine. Naive T-Zellen exprimieren diese Moleküle nur geringgradig.

Unten: Hauptfunktion einiger Oberflächenproteine
      Klonale Expansion ist die 103- bis 105-fache Vermehrung der Zahl von Lymphozyten (B / T) im Körper, die ein bestimmtes Antigen erkennen. Sie erfolgt in lymphatischem Gewebe.
 
Vor erstmaliger Erkennung eines Antigens ist die Zahl naiver T-Zellen mit "passenden" Rezeptoren etwa eine unter 105 bis 106 Lymphozyten. Nach Antigenkontakt und Proliferation kann die Zahl entsprechender antigenspezifischer CD4+-Zellen bis zu eintausendfach, diejenige entsprechender CD8+-Zellen sogar ~50.000-fach ansteigen (<Abbildung unten).

So kann dann zum Höhepunkt der Immunantwort etwa jede dritte CD8-positive T-Zelle spezifisch gegen den betreffenden Antikörper wirken, also zum selektierten Klon gehören.

Hat ein spezifischer Abwehrprozess stattgefunden, verfügt der Organismus über einen spezifischen (adaptiven) Immunschutz (s. weiter unten): Wesentlich mehr auf ein bestimmtes Antigen spezialisierte Gedächtniszellen (in Haut, Schleimhäuten und lymphoiden Organen) als ursprünglich - vor der Klonselektion - naive T-Zellen mit dem entsprechenden T-Rezeptor-Besatz vorhanden waren.

Gedächtniszellen (memory cells) eines speziellen Lymphozytenklons bleiben für Jahre oder sogar lebenslang bestehen, nachdem der entsprechende Antigenstimulus stattgefunden hat. Sie haben ein anderes Schicksal als Effektorzellen, die bald nach Ablauf der Immunantwort wieder verschwinden. Wie das im Detail gesteuert ist, bleibt zu erforschen (2020).

Zu den besonderen Merkmalen von Gedächtniszellen zählt:

    Sie exprimieren antiapoptotische Proteine, was zu ihrer hohen Überlebenszeit beiträgt. Bei älteren Menschen sind mehr als 50% der T-Zellen im Blut Gedächtniszellen.

    Sie reagieren rascher auf das Auftauchen "ihres" Antigens als entsprechende naive T-Zellen. Wahrscheinlich spielen dabei epigenetische Umstellungen eine Rolle.
 

<Abbildung: Klonale Expression und Kontraktion von T-Lymphozyten
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Der spezifische Lymphozytenklon expandiert für eine Woche, anschließend wird er allmählich auf eine Größe reduziert, die dem Pool der Gedächtniszellen entspricht. Die Infektion ist nach einer Woche abgeklungen.

Zeitachse nichtlinear
    Nach Ablauf der Immunantwort und Klonexpansion liegen etwa 10- bis 100-fach mehr spezifische Gedächtnis- als naive T-Zellen des Zellklons vor.

    Gedächtniszellen begeben sich in das Gewebe und antworten bei weiterem Antigenkontakt direkt am "Ort des Geschehens", und sind dort weniger abhängig von Costimulierung als naive T-Zellen.

    Sie können replizieren, allerdings mit relativ niedriger Quote.

    Ihre Erhaltung hängt von der Anwesenheit von Zytokinen (vor allem IL-7), nicht aber von der Anwesenheit des Antigens, ab.

Nachdem das Antigen eliminiert ist, nimmt die Zahl entsprechend spezialisierter T-Zellen - hauptsächlich bedingt durch Apoptose antigenaktivierter T-Zellen - wieder ab (Homöostase: clonal contraction, <Abbildung). Das liegt daran, dass durch die Beseitigung der Antigene auch der anregende Reiz (durch Antigen, Costimulatoren und Zytokine) wieder wegfällt. Dazu kommen inhibitorische Mechanismen (z.B. TReg-Lymphozyten), die im Rahmen der Antigenerkennung aktiv werden.
 
T-Zell-Rezeptoren
 
T-Lymphozyten verfügen typischerweise über etwa 3.104 T-Zell-Rezeptoren (TCR) an ihrer Oberfläche, die typisch für aktivierende Rezeptoren auf Immunzellen sind (wie auch Immunglobuline auf B-Zellen, Rezeptoren auf NK-Zellen, Fc-Rezeptoren auf Eosinophilen und Mastzellen). TCR vermitteln bei ihrer Aktivierung ein Signal, das an den Zellkern adressiert ist. Sie sind heterodimer, bestehen jeweils aus einer leichten (α oder γ) und einer schweren Kette (β oder δ). T-Zellen haben entweder α/β- oder γ/δ-TCR (niemals beide gleichzeitig).

T-Zellen verfügen auch über Immun-Checkpoints, das sind Rezeptoren, welche die Reaktion von T-Zellen an die entsprechende Situation anpassen - anregen (proinflammatorische Immuncheckpoints, z.B. CD27, 28, 40, 122, 137) oder dämpfen (antiinflammatorische Immuncheckpoints, z.B. KIR - killer-cell immunoglobulin-like receptors, PD-1 - programmed cell death protein, TIM-3 - T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing).
 

>Abbildung: TCR-Ketten codierende Gencluster
Nach einer Vorlage in Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Chromosom 14 enthält die Gene für TCR α-Leicht- und δ-Schwerketten, Chromosom 7 für γ-Leicht- und β-Schwerketten. Die Gene für die δ-Schwerkette (δ chain cluster) liegen auf Chromosom 14 zwischem der V- und J-Region für die α-Leichtkette.
  
Die Auswahl der Gene erfolgt - in jeder T-Zelle anders - nach dem Zufallsprinzip. Jeweils ein Segment (ein Gen) aus dem "zuständigen" Cluster wird selektioniert, um ein funktionales VJ- oder VDJ-Exon aufzubauen. Dieses wird mit dem betreffenden C-Gensegment kombiniert und die TCR-Kette synthetisiert

Obwohl jede Ei- und jede Samenzelle nur jeweils 4 TCR-Gene enthält (TRA, TRB, TRD, TRG), entsteht im Laufe der Entwicklung (Ontogenese) eine enorme Zahl unterschiedlicher T-Zell-Klone mit unterschiedlichen TCR. Der Grund ist die Programmierung heranreifender Lymphozyten auf außergewühnliche DNA-Veränderungen, die in zellspezifischer Weise erfolgen.

So wird z.B. die α-TCR-Kette über folgende Schritte assembliert:
 
    Die DNA zwischen einem Vα- und einem Jα-Gen wird entfernt
 
    Das Vα- und Jα-Gen werden verknüpft
 
    mRNA wird transkribiert (enthält umgruppierte VJ-Gene sowie Cα-Gen)
 
    Zwischenstücke (mRNA zwischen Vα- und Jα- sowie Jα- und Cα-Gentranskript) werden entfernt
 
    "gestutzte" mRNA dient als Vorlage für Synthese (Translation) der α-TCR-Kette

Die TCR-Ketten bestehen aus jeweils einer variablen und einer konstanten (C) Region. Die variable Region wird von drei Arten wiederholter Gensequenzen codiert - angeordnet in einer variablen (variable, V für den Großteil der variablen Domäne), einer "Diversitäts"- (diversity, D) und einer "Verknüpfungs"- (joining, J) Region entsprechender Chromosomen. Die (V-, D- , J-, C-) Gene für TCR finden sich auf den Chromosomen 7 und 14:
 
    für α auf Chromosom 14 (45 V- und 55 J-Gene, Gesamtzahl der möglichen Kombinationen 2475)
 
    für β auf Chromosom 7 (50 V-, 2 D-, 12 J-Gene, Gesamtzahl der möglichen Kombinationen 1200)
 
    für γ auf Chromosom 7 (5 V-,5 J-Gene, Gesamtzahl der möglichen Kombinationen 25)
 
    für δ auf Chromosom 14 (2 V-, 3 D-, 4 J-Gene, Gesamtzahl der möglichen Kombinationen 24)

Das rearrangement der einzelnen Gene ergibt insgesamt fast 3 Millionen mögliche epitoperkennende α/β- und 600 γ/δ-TCR-Varianten. Dazu kommt (wie bei B-Zellen) junktionale Diversität - gesteuert durch ein Enzym mit dem Namen Desoxyribonukleotidtransferase (terminal deoxynucleotidyl transferase TdT). TdT kann bei der Rekombination bis zu 20 Nukleotide hinzufügen bzw. abtrennen, was die Zahl möglicher finaler Rezeptorstrukturen um mehrere Zehnerpotenzern erhöht.

Jede T-Zelle (bzw. ihr Klon) hält an "ihrer" individuellen, nicht mehr abänderbaren Genkombination (und damit der Epitopspezifität ihrer Rezeptoren) fest. Die V-Region jeder Kette hat jeweils drei hypervariable Regionen (CDR: complementarity-determining region), welche die Spezifität der Epitoperkennung ausmachen. Das individuelle Repertoire (also pro Person) beläuft sich auf etwa 6 Millionen Lymphozytenklone mit jeweils spezifischem molekularem Muster - und damit Epitope, die erkannt werden können. Insgesamt schätzt man die theoretisch mögliche Bandbreite in der Gesamtpopulation auf ~1018 T-Zell-Rezeptormuster.

Zur somatischen Rekombination (Immunglobuline / T-Zell-Rezeptoren) s. auch dort
 

<Abbildung: T-Zell-Rezeptor (TCR)
Nach einer Vorlage bei Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
T-Lymphozyten tragen TCR, kombiniert aus zwei Untereinheiten (α und β wie im Bild, oder γ und δ). Assoziiert ist ein CD3-Komplex (cluster of differentiation 3) für die intrazelluläre Signalübermitlung. Der CD3-Komplex enthält γ-, δ- und έ- (CD3) sowie ζ-Ketten (CD247).
 
TCR sind immer membrangebunden. Sie erkennen Antigenbruchstücke in Kombination mit MHC-Molekülen (pMHC-Komplex), aber keine freien Antigene. CD4 oder CD8-Moleküle fungieren als Corezeptoren
T-Zell-Rezeptoren (<Abbildung) bestehen aus
 
    einem extrazellulären Teil (N-Terminus): Je Kette zwei Domänen, eine (hyper-) variable (z.B. Vα und Vβ) und eine nichtvariable (constant, z.B. Cα und Cβ). An den (hyper)variablen Teil bindet das Antigen bzw. Epitop, im Gegensatz zu Antikörpern nicht mit zwei, sondern nur einer Bindungsstelle,
 
    einer transmembranalen (verankernden) Sequenz,
 
    einer kurzen intrazellulären Domäne (C-Terminus). Diese ist mit einem signalübertragenden CD3-Komplex assoziiert.

T-Zell-Rezeptoren bestehen aus zwei Proteinen:
 
    "traditionell" (bei ≥95% der T-Zellen) einer α- und einer β-Kette (αβ-T-Zellen mit αβ-TCRs),
 
    oder (bei 2-5% der T-Zellen im Blut) einer γ- und einer δ-Kette (γδ-T-Zellen mit γδ-TCRs). Das relativ geringe Rezeptorrepertoire dieser rasch reagierenden Zellen dient u.a. der Erkennung konservierter mikrobieller Strukturen. γδ-T-Zellen können auf epithelialen Oberflächen (Haut, Darm) die dominierende Lymphozytenpopulation sein.

Gelöste Antigene erkennen TCR nicht (anders als B-Zell-Rezeptoren und Rezeptoren des angeborenen Immunsystems).
 
Aktivierung des TCR an immunologischer Synapse
 
T-Lymphozyten sind bei der  Erkennung von Peptidantigenen auf die Mitwirkung antigenpräsentierender Zellen angewiesen, denn diese "zeigen" der T-Zelle MHC-angelagerte Epitope aus ihrem Proteinabbau (die Kombination eines präsentierten Peptidbruchstücks und des MHC-Moleküls hat die Abkürzung pMHC - für peptide loaded on MHC). Durch spezifische Bindung entsteht ein TCR-Peptid-MHC-Komplex (TCR:pMHC).
 Signal 1 Signal 2

Wenn der T-Zell-Rezeptor einen passenden pMHC-Komplex gebunden hat, versammeln sich an dieser interzellulären Kontaktstelle mehrere membranständige sowie intrazelluläre Signalmoleküle (clustering). Diese immunologische Synapse (SMAC: supramolecular activation cluster) stabilisiert die Interaktion von antigenpräsentierender und T-Zelle, ist Ausgangspunkt für die Signaltransduktion in angeregten T-Zellen und stellt die optimale Abfolge und Kombination der spezifischen (z.B. Zytokinsekretion), zum Teil aggressiven (z.B. Freisetzung von Perforin) Folgereaktionen sicher.

      Der Terminus immunologische Synapse (>Abbildung) bezieht sich auf die Summe der Membranproteine an Kontaktpunkten zwischen einer antigenpräsentierenden und einer T-Zelle: T-Zell-Rezeptor-Komplex, CD4 / CD8, Costimulatoren und costimulatorische Rezeptoren, Integrine der T-Zelle und Integrinliganden der antigenpräsentierenden Zelle. Diese Faktoren sind für die vollständige bidirektionale Kommunikation zwischen antigenpräsentierender Zelle und Lymphozyt notwendig und fördern die Sekretion z.B. des granulären Inhalts zytotoxischer T-Zellen.
 

>Abbildung: Immunologische Synapse
Nach einer Vorlage bei Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Eine naive CD4-positive T-Zelle (unten) kontaktiert eine antigenpräsentierende Zelle (APC, oben). Ihre Adhäsionsmoleküle - LFA-1 (leukocyte function antigen, CD11a:CD18) - binden ICAM-1 (immune cell adhesion molecule, CD54) der APC. Die so entstandenen LFA-ICAM- Komplexe entfernen sich vom pMHC:TCR:CD4-Komplex (blaue Pfeile).
 
Gleichzeitig bewegen sich CD2:LFA-3- Komplexe und costimulatorische Komplexe (wie CD28:CD80 oder 86) zum pMHC:TCR:CD4-Komplex; auch CD28:CD80-Brücken sowie CD4 nähern sich ihm (blaue Pfeile). Die entstandenen Molekülbrücken zwischen antigenpräsentierender und T-Zelle verändern ihre Plätze relativ zum TCR-pMHC-Komplex, was für die Aktivierung von ITAMs bedeutsam ist (s. unten).
 
Diese Vorgänge spielen sich bei der Übermittlung des sogenannten ersten Signals ab, das für die Anregung naiver T-Zellen zu Proliferation und Differenzierung notwendig, aber nicht ausreichend ist.
 
Rotbraun: Präsentiertes Peptid (pMHC-II)
An T-Zell-Rezeptoren erfolgt - im Gegensatz zur Reifung von Antikörpern - keine antigenselektionierte somatische Hypermutation, sodass die Bindungsstärke an den MHC-Peptid-Komplex etwa so groß ist wie bei primären Immunglobulinen, also vor einer Affinitätsreifung (Affinitätskonstante 105-107 l/M). Die Affinität des TCR zum MHC-Peptid-Komplex reicht für eine verlässliche Interaktion zwischen T-Zelle und Zielzelle meist nicht aus. Es braucht eine zusätzliche Verstärkung der interzellulären Kontaktnahme. Diese erfolgt durch Adhäsionsproteine, akzessorische Rezeptoren, die nicht variabel (nicht "spezifisch") sind.

Senden solche Adhäsionsproteine auch intrazelluläre Signale aus, spricht man von Corezeptoren. CD4 und CD8 sind solche Corezeptoren der Lymphozyten, sie binden an nichtpolymorphe Regionen des MHC-Moleküls an der dendritischen bzw. Zielzelle. Sie tragen zur Erkennung der "richtigen" Zelle bei und erleichtern die Signalwirkung aktivierter T-Zell-Rezeptorkomplexe während der T-Zell-Aktivierung. T-Zellen exprimieren weiters CD28, das bei der Bildung immunologischer Synapsen an CD80- oder CD86-Moleküle antigenpräsentierender Zellen bindet (>Abbildung).
 
Corezeptoren sind für die Klassenrestriktion (MHC-I / MHC-II) der T-Zellen verantwortlich. CD4 ist monomer und bindet an MHC-II und wird von Lymphozyten, Thymozyten und (mit niedriger Dichte) mononukleären Phagozyten sowie einigen dendritischen Zellen exprimiert. HIV nützen CD4 für den Eintritt in Zellen. CD8 liegt meist als Dimer vor, es bindet an MHC-I.

Zusätzlich sezerniert die aktive T-Zelle IL2, das auf zelleigene IL2-Rezeptoren wirkt (Selbstverstärkung, Anregung der Proliferation).
 
     Bindet die T-Zelle lediglich den MHC-Komplex (ohne Costimulatoren), wird sie anerg, also funktionslos.

Die Formierung immunologischer Synapsen löst auch Seitwärtsbewegung von Adhäsionsmolekülen in der Membran der T-Zelle aus (>Abbildung oben). Einige dieser Moleküle tragen an ihrem zytoplasmatischen Ende ITAMs (immunoreceptor tyrosin-based activation motifs, <Abbildung). Wenn diese aneinanderrücken, lösen sie Signalvorgänge in der Zelle aus. Die zytoplasmatischen Enden des CD3-Komplexes tragen ITAMs (nicht hingegen die zytoplasmatischen Enden der TCR). Regulatorische Membranproteine wie ITAMS und ITIMS (immunoreceptor tyrosin-based inhibition motifs) werden innerhalb von Sekunden bis Minuten nach Bindung des Antigens durch Kinasen der Src-Familie (Nicht-Rezeptor-Kinasen) phosphoryliert und dadurch aktiviert (Interaktion mit Zielproteinen wie z.B. die lymphozytenspezifische Tyrosinkinase ZAP-70 (zeta-chain associated protein kinase 70) für ITAMs oder Phosphatasen für ITIMs).
 

<Abbildung: Moleküle für die Aktivierung von CD4+-T-Zellen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
CD8+-Zellen (sie erkennen MHC-I-assoziierte Peptide) nutzen die meisten der gezeigten Moleküle ebenfalls.
 
Die T-Zelle wird nur dann vollständig aktiviert, wenn zusätzliche Faktoren (Costimulatoren) binden.
 
ITAMs (Immunoreceptor Tyrosin-based Activation Motifs) regen die Signaltransduktion an, ITIMs (Immunoreceptor Tyrosin-based Inhibitory Motifs) hemmen sie

B7 = CD80/86, ζ = zeta

Die Aktivierung einer T-Zelle ist ein kritischer Vorgang, denn sie kann den Untergang von ihr angegriffener Zellen bedeuten. Es ist daher nicht verwunderlich, dass dieser Vorgang mehrfach abgesichert ist. Der gegenseitige Erkennungsmechanismus ist komplex und zusätzlich abgesichert. Man unterscheidet in der molekularen Abfolge ein "erstes Signal" - das für die Stimulierung einer  naiven T-Zelle notwendig, aber noch nicht ausreichend ist - von einem darauf folgenden "zweiten Signal" (das in Wirklichkeit aus mehreren Signalen besteht) durch einen oder mehrere costimularorische(n) Faktor(en). Beide Signale initiieren intrazelluläre Wirkkaskaden, die über einen oder mehrere Transkriptionsfaktor(en) die Ablesung betreffender Gene auslösen. Erst das Zusammentreffen beider Signale führt zu einer vollständigen Aktivierung, Differenzierung und Klonbildung (Selektion) des betreffenden T-Lymphozyten.

Die resultierende Komplexbildung (pMHC:TCR:CD) bewirkt ein erstes Signal in die T-Zelle über CD3, das an diesen Komplex angelagertet ist. TCR benötigen an ihrer intrazellulären Seite Hilfsfaktoren (γ, δ, ε, ζ), die das intrazelluläre Signal generieren und als CD3-Komplex zusammengefasst werden. Die CD3- und ζ-Proteine sind nicht-kovalent mit dem αβ-Heterodimer des T-Zell-Rezeptors verbunden und bilden zusammen den TCR-Komplex (>Abbildung).
>Abbildung: T-Zell-Rezeptor-Aktivierung, CD4 bindet an MHC II
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
CD4-T-Zellen werden von antigenpräsentierenden Zellen über phagozytierte / verarbeitete Peptide vermittels MHC II-Moleküle informiert (MHC-Restriktion). Angelagerter CD3-Komplex sowie ζ-Ketten triggern aktivierende Signale, sie sind in allen T-Zellen ident. CD4 (oder stattdessen CD8 im Fall von MHC-I, s. unten) und CD28 sind an der T-Zell-Aktivierung beteiligt.
 
 Im Falle der Anwesenheit eines passenden Antigenpeptids führt die Anlagerung des MHC-II-Moleküls (antigenpräsentierende Zelle) an den T-Zell-Rezeptor-Komplex ("Signal 1") - ergänzt durch die Kopplung von CD80 (=B7-1) oder CD86 (=B7-2) an ein CD28 ("Signal 2") - zur Aktivierung des Lymphozyten.
 
Sowohl das MHC-II-Molekül als auch die meisten der T-Zell-Rezeptoren (~95%) bestehen aus je einer α- und einer β-Kette

Die Erkennung von peptidbeladenem MHC (pMHC) durch T-Zell-Rezeptoren (TCR) CD4- und CD8-positiver Lymphozyten aktiviert die immunologische Synapse und vermittelt das "erste Signal". Die TCR  "sehen" ausschließlich auf MHC-Molekülen gebundene Peptide (Antigenbruchstücke - MHC-Restriktion). CD4+-T-Zellen sind MHC-II-restringiert, CD8+-T-Zellen (meist) MHC-I-restringiert. Diese Interaktion ist relativ schwach und wird durch die Zusatzfaktoren CD4 / CD8 verstärkt, die an "konstante" (nicht peptidbindende) Sequenzen der MHC-Moleküle koppeln.

Aktivierungssignale treten in der T-Zelle nur auf, wenn sowohl das MHC-Allel als auch das präsentierte Peptid mit dem TCR zusammenpassen. Ist das der Fall, verstärkt sich das Signal durch Clustering mehrerer TCR. Dieses Signal kann Aktivierung, bei fehlender Anregung durch Costimulation aber auch Anergie oder Apoptose der T-Zelle bedeuten.

Zum Vergleich: B-Zell-Rezeptoren (BCR) binden extrazelluläre, "native" (nicht-prozessierte) Antigene - das können beliebige organische Moleküle sein (auch Kohlenhydrate und Fette) - alleine, ohne MHC. In der Tiefe eines Antigens verborgene Epitope können auf diese Weise allerdings nicht erkannt werden. Und: BCR durchlaufen somatische Hypermutation - TCR tun dies nicht.
 
  Über Rezeptoren der Immunglobulin-Superfamilie s. auch dort
 
Immunologische Toleranz wird durch regulatorische Lymphozyten (Treg) gefördert; Ziel ist die Inaktivierung autoreaktiver Lymphozyten.
 
Bei der Aktivierung von T-Lymphozyten spielen neben TCR-Komplex einerseits und peptidbeladenem MHC andererseits noch weitere Moleküle eine wichtige Rolle. So beteiligen sich
 
    auf der Seite des CD4+-Lymphozyten CD4, CD3, ζ-Proteine, CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4) und PD-1 (programmed death 1) an der Signaltransduktion,
 
    auf der Seite der antigenpräsentierenden Zelle  B7 (für CD28 und CTLA-4) und PD-L (programmed death ligand) für den Coinhibitor PD-1 (programmed cell death protein 1) an der Signalübertragung auf die T-Zelle.

Dabei tragen CD3 und ζ-Proteine mit ITAMs zur Aktivierung, PD-1 mit ITIMs zur Inhibierung der Signalwege bei (s. weiter unten).

LFA-1 (leukocyte function-associated antigen 1) auf lymphozytärer, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) auf der Seite der antigenpräsentierenden Zelle dienen der Anhaftung.
  
T-Zell-Molekül
 Funktion
 Ligand
 exprimiert von
CD3
 Signaltransduktion
 -
 -
ζ  (zeta)
 Signaltransduktion durch TCR-Komplex
 -
 -
CD4
 Signaltransduktion MHC-II
 Dendritische (antigenpräsentierende) Zelle
CD8
 Signaltransduktion MHC-I
 Alle kernhaltigen Zellen
CD28
 Signaltransduktion (Kostimulation)
 B7 =
CD80/86
 Dendritische (antigenpräsentierende) Zelle
CD40L
 Proliferation / Differenzierung der T-Zelle
Aktivierung DC
 CD40
 Antigenpräsentierende Zelle
CTLA-4
 Inhibition
 B7 =
CD80/86 		Antigenpräsentierende Zelle
PD-1
 Inhibition PD-L
 Antigenpräsentierende Zelle
Hämatopoetische Zellen
Gewebezellen  (Tumorzellen)
LFA-1
 Inhibition ICAM-1
 Antigenpräsentierende Zelle
Endothelzellen
  
 Signal 1
 
Wie die Folgereaktionen des "ersten Signals" strukturiert sind, zeigt die folgende <Abbildung:


<Abbildung: Transduktion des "ersten Signals" in einem CD4+-Lymphozyten
Nach einer Vorlage bei Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
1: Der T-Zell-Rezeptor (α/β TCR) eines CD4+-Lymphozyten (unten) erkennt ein auf MHC II sitzendes Peptid (pMHCII, rotbraun) einer antigenpräsentierenden Zelle (oben, nur pMHCII gezeigt)
 
2: CD4 stabilisiert diesen Komplex, indem es sich (nicht-kovalent) an eine nicht-peptidbindende Region des MHCII anlagert
 
3: Das aktiviert eine Tyrosinkinase (LCK, lymphocyte-specific protein tyrosine kinase), ITAMs (immunoreceptor tyrosin-based activation motifs) am zytoplasmatischen Ende von CD3-Molekülen zu phosphorylieren (P)
 
4: Die Tyrosinkinase ZAP-70 dockt an phosphorylierte ITAMs an und phosphoryliert ihrerseits u.a. Phospholipase (PLC-γ)
 
5: PLC-γ spaltet PIP2 zu DAG und IP3
 
6: IP3 (Insotitoltriphosphat) triggert die Freisetzung von Calciumionen aus dem endoplasmatischen Retikulum, und Ca++ zusammen mit DAG (Diacylglycerol) aktiviert Proteinkinase C (PKC) und die Proteinphosphatase Calcineurin
 
7: PKC prosphoryliert IκB (inhibitor of NF-κB), woraufhin er vom Transkriptionsfaktor NF-κB dissoziiert und dessen Aktivität freigibt. NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) ist ein Proteinkomplex, der besonders in proliferierenden Zellen, z.B. Immunzellen, aktiv ist. Er bindet an eine Sequenz von ~10 Basenpaaren der DNA (κB-Motiv) und verstärkt meist die Transkription. Calcineurin dephosphoryliert NFAT (nuclear factor of activated T cells). Beide Transkriptionsfaktoren (NF-κB und NFAT) wandern zum Zellkern und aktivieren dort Gene
 
8: ZAP-70 phosphoryliert auch LAT (linker of activation for T cells), welche die GEFs (guanin nucleotide exchange factors) ras und rac aktiviert
 
9: ras und rac schalten die Phosphorylierungskaskade ein, die den Transkriptionsfaktor AP-1 (activator protein 1) aktiviert
Erkennung des Antigens durch den T-Zell-Rezeptor führt zu Gruppierung (Clustering) von T-Zell-Rezeptorkomplexen mit Corezeptoren (hier: CD4). Eine mit diesem assoziierte Protein-Tyrosinkinase (Lck) phosphoryliert daraufhin Tyrosinreste in ITAMs von CD3 und ζ-Proteinen. Der Spaltraum zwischen antigenpräsentierender und T-Zelle beträgt im zentralen Bereich etwa 15 nm (Zellmembran: 4-10 nm).

ZAP-70 (ζ-associated protein of 70 kD) bindet an Phosphotyrosinreste an ζ-Ketten und wird selbst phosphoryliert und aktiviert. Dann phosphoryliert es Tyrosinreste an verschiedenen Proteinen, u.a. LAT (Linker for activation of T cells).

Phosphorylierte Adapterproteine binden Signalmoleküle und bilden Zentren für die Anlagerung verschiedener Enzyme, wie die Phospholipase GLCγ1 und Faktoren des MAP-Kinase-Weges. Die Enzyme aktivieren und koordinieren darauf folgende Reaktionen des T-Lymphozyten.
 
 Signal 2
 
Das zweite Signal zur endgültigen Aktivierung der T-Zelle wird durch costimulatorische Faktoren bewirkt (>Abbildung):

>Abbildung: Da "zweite Signal" zur definitiven Aktivierung eines CD4+-Lymphozyten
Nach einer Vorlage bei Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Die Costimulierung ist für das endgültige "Scharfmachen" des Lymphozyten notwendig. Nachdem die immunologische Synapse gesichert hergestellt wurde (s. oben), dephosphoryliert das Leukozytenantigen CD45 und aktiviert Fyn, eine Tyrosin-Proteinkinase.
 
Das costimulatorische CD28 und Fyn aktivieren daraufhin zusammen mit IP3-Kinase (PI3K) die GTPase Ras, was eine (zweite) Kaskade von Phosphorylierungen / Aktivierung und Genablesung einleitet - AP-1 (activator protein 1) ist ein Transkriptionsfaktor
Hat ein Erstkontakt eines "naiven" CD4-positiven T-Lymphozyten - der auch als Helfer-Vorläufer, Thp-Zelle (T helper precursor) bezeichnet wird - mit einem pMHCII erfolgreich stattgefunden, sezerniert er verschiedene Zytokine und wird zu einer Th0-Zelle.

Solche CD4-positiven Th0-Zellen können sich verschieden weiterentwickeln - je nach dem Zytokincocktail, den antigenpräsentierende Zellen (nach Maßgabe der jeweiligen mikrobiellen Herausforderung) produzieren und auf die Th0-Zellen einwirken lassen:

    Bei Anwesenheit bakterieller Lipopolysaccharide sezernieren antigenpräsentierende Zellen vor allem IL-12. Durch den Einfluss von IL-12 und IFN-γ entwickeln sich Th0-Zellen zu Th1-Zellen (IL-12 und IFN-γ hemmen gleichzeitig die Bildung von Th2). Diese rekrutieren / aktivieren daraufhin Phagozyten oder zytotoxische T-Zellen.

    Durch den Einfluss von IL-4 entwickeln sich Th0-Zellen zu Th2-Zellen (IL-4 hemmt gleichzeitig die Bildung von Th1). Th2-Zellen reagieren auf die Anwesenheit von Pathogenen, indem sie B-Lymphozyten dazu anregen, zu Plasmazellen (Antikörperproduktion) oder Gedächtniszellen zu werden, und sie rekrutieren eosinophile und basophile Granulozyten.

    Sehen sich antigenpräsentierende Zellen mit bakteriellen oder Pilzpathogenen konfrontiert, produzieren sie IL-6, IL-21 und TGF-β. Durch deren Einfluss entwickeln sich Th0-Zellen zu Th17-Zellen, die neutrophile Granulozyten zum Abwehrort rekrutieren und antimikrobielle Reaktionen auslösen.
 
Metabolische Veränderungen in aktivierten Lymphozyten: Die Energiegewinnung ruhender T-Zellen erfolgt im Wesentlichen oxidativ, d.h. über den Zitratzyklus (aus 1 Mol Glucose werden 36 Mol ATP gewonnen, der Abbau erfolgt bis zum CO2). Bei Aktivierung und Proliferation schaltet die Zelle auf anaerobe Glykolyse um: Aus 1 M Glucose werden nur 4 Mol ATP gewonnen (es entsteht Laktat), Glucose wird für die Biosynthese von Aminosäuren und Proteinen, Nukleotiden und Lipiden genutzt.
 
Limitierte Aktivitätsperiode von Lymphozyten. Sind T-Zellen aktiviert, wandert CD152 (=CTLA4, cytotoxic T lymphocyte antigen-4) in die äußere Zellmembran und bindet an CD80/85 mit einer hohen Avidität (102-mal höher als CD28). Die Aktivierung von CD152 hemmt ihrerseits die Bildung von Interleukin 2-Rezeptoren, sodass die Wirkung der T-Zelle selbstlimitiert ist. Verschwindet der Antigenreiz, stellt auch die T-Zelle ihre Aktivität ein. (Einige Zellen des Klons werden zu Gedächtniszellen.)
 
Außer CD152 wirkt PD-1 (programmed cell death protein 1) als Coinhibitor. PD-1 wird von aktivierten CD4+ / CD8+-Zellen hinaufreguliert, was ebenfalls die Immunantwort limitiert. PD-1 bindet PD-L1 oder PD-L2 (programmed death ligand) und blockiert weitere Signalübertragung über den TCR.
 
  Paul Ehrlich gilt als Begründer der modernen Immunologie. 1897 publizierte er seine "Seitenkettentheorie", derzufolge Antikörper auf der Oberfläche von Immunzellen Antigene erkennen, und deren Anwesenheit die Zellen zur verstärkten Bildung von Antikörpern anregt - ein damals hypothetisches Konzept, solche Moleküle waren noch nicht nachweisbar. Ehrlich ging von einer chemischen Reaktion aus, indem zelluläre "Seitenketten" (Makromoleküle) in der Lage sind, Gifte zu binden, und von den Zellen auch sezerniert werden können (Antikörper). Auch nahm er weitere Immunmoleküle zwischen Antigen und Antikörper an (Komplement). Ehrlich erhielt 1908 zusammen mit Ilja Metschnikow den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.
 
Zelluläre Hormonrezeptoren wurden Jahrzente später entdeckt, Antigenrezeptoren auf Lymphozyten erst in den frühen 1980-er Jahren.
 
"Traditionelle" αβ- und "nicht-traditionelle" γδ-T-Lymphozyten
 
  Mehr als 95% der zirkulierenden T-Zellen tragen αβ-T-Rezeptoren und exprimieren Corezeptoren - CD4 für Peptide und MHC-II, CD8 für Peptide und MHC-I. αβ-T- sind "traditionelle" T-Zellen.
 
  Seltener (<5% - im Darm ~10%) sind γδ-T-Zellen; sie sind nicht MHC-restringiert und binden Peptide, Lipide und kleine Moleküle. Solche "nicht-traditionellen" T-Zellen (oft ohne CD-Korezeptoren) finden sich in Körpergegenden, die mit der Außenwelt Berührung haben (Haut, Zunge, Schleimhaut in Darm und Urogenitaltrakt, Lunge, Peritoneum). Vermutlich sind sie auf die Erkennung von Angreifern spezialisiert, die an diesen Stellen am ehesten zu erwarten sind.
 
 
<Abbildung: CD4 bindet an MHC II in Kombination mit TCR
Nach einer Vorlage bei Parham P, The Immune System, 2nd ed, Garland Science 2005
CD4-positive Lymphozyten regulieren die Antwort anderer Immunzellen auf die Anwesenheit von Pathogenen (Antigen: rot)
Zytotoxische T-Lymphozyten exprimieren im Allgemeinen den Kofaktor CD8, Helferzellen hingegen CD4. Dadurch wird adäquate Erkennung der entsprechenden Peptide (intra- oder extrazellulär?) ermöglicht. Dabei binden
     CD4-Rezeptoren an CD3-TCR-(Helferzelle)-MHC-II-Peptid-Komplexe (<Abbildung)
 
     CD8-Rezeptoren an CD3-TCR-(Killerzelle)-MHC-I-Peptid-Komplexe (>Abbildung).
 
CD-Corezeptoren haben intrazelluläre Signalwirkungen, welche diejenigen der TCR verstärken. Immunologische Synapsen (s. oben) sind das Interface zwischen antigenpräsentierender Zelle und Lymphozyt (z.B. Effektor-T-Zelle oder NK-Zelle). Zu den Aufgaben immunologischer Synapsen gehören
 
     Regulierung der Lymphozytenaktivierung
 
     Übertragung von Peptid-MHC-Komplexen von antigenpräsentierenden Zellen auf Lymphozyten
 
     Sekretion von Zytokinen / lytischen Granula
  

>Abbildung: CD8 bindet an α3-Domäne eines MHC I
Nach einer Vorlage bei Parham P, The Immune System, 2nd ed, Garland Science 2005
CD8-positive T-Zellen töten mit Pathogenen infizierte oder Tumorzellen ab. Sie werden mittels ihres Rezeptors (blau) über die Anwesenheit intrazellulärer Antigene (rot) informiert, die von Zielzellen prozessiert wurden. Die Antigene sind an MHC I (gelb) angelagert
Helfer-T-Zellen werden in mehreren Schritten aktiviert. Zuerst erfolgt die Anlagerung von antigenpräsentierenden Zellen über deren MHC-II-Rezeptor an den TCR. Dann erfolgt eine Bindung von Cofaktoren. Bei der Aktivierung von B-Zellen sind dies CD40 - CD40L, bei der Aktivierung von T-Zellen CD28 - B7.

Aktivierte Helferzellen produzieren zahlreiche Zytokine. Auf diese Weise kommunizieren sie mit dem gesamten Immunsystem. Dabei produziert eine T-Zelle nicht alle Zytokine gleichzeitig, sondern jeweils eine Gruppe davon für verschiedene Schwerpunkte der Funktion. Dementsprechend unterscheidet man Th1-, Th2- und Th17- Lymphozyten ( s. unten).

Diese Einteilung ist bis zu einem gewissen Grad willkürlich, denn die Flexibilität ist viel größer: Helferzellen verhalten sich sozusagen situationslogisch. Dabei entscheiden dendritische Zellen darüber, welches Zytokinprofil die Helferzelle in welcher Situation genau produzieren soll.
 

Zytokine sind Hormone des Immunsystems
 
    Der Begriff  Zytokin (alte Bezeichnung: Lymphokin) bezieht sich auf Protein- / Peptid-Mediatoren, die von Zellen des Immunsystems bei entsprechender Reizung synthetisiert und sezerniert werden. Bis auf Chemokine (diese benutzen GPCR) wirken sie über kinasegekoppelte Rezeptoren. Mehr als 100 Zytokine sind identifiziert worden; man kann sie grob einteilen in
   Interleukine
   Chemokine
   Interferone
   Koloniestimulierende Faktoren (CSF: colony stimulating factors)

Die Komplexität der Zytokine ist enorm, und viele spielen multiple Rollen - einfache Kategorisierungen werden ihrer funktionellen Vielfalt oft nicht gerecht.

Zytokine wirken hauptsächlich lokal (autorin, parakrin - im gesunden Zustand ist ihr Blutspiegel kaum bestimmbar, kann aber bei Entzündungen bis 1000-fach ansteigen) und übernehmen einen großen Teil der Kommunikation und Koordination innerhalb des Immunsystems sowie mit anderen an der Abwehr beteiligten Zellen des Körpers. Zytokine aktivieren Leukozyten, regen die Blutbildung an, töten Tumorzellen und inaktivieren Infektionserreger.

Nach funktionellen Gesichtspunkten unterscheidet man Typ-1- und Typ-2- Zytokine: Typ-1-Zytokine verstärken zelluläre Immunantworten (z.B. IFN-γ, TNFα), Typ-2-Zytokine humorale (Antikörperreaktionen) - z.B. IL-4, 10, 13 oder TGF-β.
  

<Abbildung: Zelluläre Abwehr
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Dendritische Zellen (in der  Haut: Langerhans-Zellen) fangen Antikörper ab und transportieren sie zu Lymphknoten, wobei sie reifen und MHC exprimieren.
 
Naive T-Zellen erkennen von dendritischen Zellen präsentierte MHC-assoziierte Peptide, proliferieren und reifen zu Effektor- und Gedächtniszellen heran; diese gelangen zum Infektionsort und wirken abwehrend.
 
CD4-positive T-Lymphoyten erkennen mikrobielle Antigene und regen Phagozyten zu deren Abtötung an. Zytotoxische CD8-positive Lymphozyten töten infizierte Zellen ab

Zytokine sind regulatorische Peptide oder (Glyko-) Proteine, die von angeregten Immunzellen, aber auch anderen Zellen, freigesetzt werden und steuernd auf das Immunsystem zurückwirken. Auch für Wachstum (GF = growth factors, Wachstumsfaktoren) und Differenzierung spielen sie eine wichtige Rolle.

Alle Zytokine werden rasch wieder abgebaut, ihre Halbwertszeit liegt im Minutenbereich; je nachdem, ob sie überhaupt den Kreislauf erreichen, wirken sie daher nur lokal (autokrin, parakrin) oder auch endokrin.

Zytokine wirken wie ein Orchester zusammen - mit sich ständig ändernden Mustern - und wirken teils redundant, teils synergistisch, teils antagonistisch auf ihre Zielzellen. Der Gesamteffekt kann mal proinflammatorisch (entzündlich), mal antiinflammatorisch (entzündungshemmend) sein.

Die Ausstattung der Zielzellen mit Zytokinrezeptoren ist ebenfalls dynamisch und unterliegt zahlreichen, sich teils gegenseitig beeinflussenden Steuerfaktoren.

Zytokine beeinflussen ihre Bildung (und Expression ihrer Rezeptoren) gegenseitig und werden weiters auch durch Signale aus dem vegetativen Nervensystem reguliert (z.B. über muskarinische Rezeptoren).

Sowohl Zytokinfreisetzung als auch Rezeptorexprimierung nehmen bei entzündlichen Vorgängen enorm zu. Zytokine wirken auch auf das Gehirn und lösen so Krankheitsverhalten aus (Unwohlsein, Sich-Zurückziehen etc).

  Über Wechselwirkungen zwischen Immunsystem und Glucocorticoiden s. dort



 
Interleukine (IL)  Interferone (IFN)  Chemokine Tumornekrosefaktor (TNF) Koloniestimulierende Faktoren (CSF) TGF  Zytokinrezeptoren

Zytokine wirken
     über das unspezifische Immunsystem (z.B. Interferon-α, Interferon-β, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, Chemokine) sowie auch

     über das spezifische Immunsystem (z.B. IL-2, IL-4, Interferon-γ, TGF-β, Lymphotoxin - früher TNF-β);

     einige steuern auch die Blutbildung (CSF - s. unten).

Komplexes System. Zytokine können auf die Senderzellen zurückwirken (autokrin), im benachbarten Gewebe (parakrin) oder - wenn ihre Produktion erhöht wird - über die Blutbahn an entfernten Teilen des Organismus (endokrin) aktiv werden. Sie wirken nicht singulär, sondern in Mustern - teils synergistisch, teils antagonistisch. So können einige Zytokine proliferativ (z.B. IL-2), andere wachstumshemmend tätig sein (z.B. TNF-α, TGF-ß). Außerdem können sie von verschiedenen Zellarten gebildet werden, und bestimmte Effekte können von verschiedenen Zytokinen ausgeübt werden (Redundanz).

Schließlich kann jedes Zytokin je nach Zielzelle (und Rezeptorbesatz) unterschiedliche Wirkungen haben (Pleiotropie ). Dazu kommt, dass die Untersuchung einzelner Zytokine in vitro nicht schlüssig ihre Rolle und Wirkungsstärke im Gesamtsystem des Organismus erhellt. All das macht das Verständnis der Zytokinwirkungen nicht gerade einfach; die Nomenklatur ist aufgrund der großen Dynamik der immunologischen Forschung noch ziemlich uneinheitlich.
 
Interleukine
 
Interleukine machen einen großen Anteil der Zytokine aus. Sie wurden so benannt, weil sie Signale zwischen (inter) Leukozyten vermitteln, obwohl sie auch andere Zellen betreffen und neben Makrophagen, Monozyten und Lymphozyten auch von Endothelzellen gebildet werden. Mittlerweile sind über 30 Interleukine bekannt. Sie wirken spezifisch fördernd oder hemmend auf Wachstum, Reifung und Teilung bestimmter Immunzellen (s. Tabelle). Ihre biologische Halbwertszeit liegt im Bereich von Minuten, sie sind also ziemlich kurzlebig.

      Initiierung der akuten Phase: Auf bakterielle Reize hin (LPS: Lipopolysaccharid) werden Zytokine der frühen Abwehr freigesetzt - hauptsächlich von Makrophagen und Monozyten, aber auch von Endothelzellen, Fibroblasten u.a.: IL-1 und IL-6 lösen zusammen mit TNF-α lokale Entzündung aus (Ausbildung von Adhäsionsmolekülen an Endothelzellen) und rekrutieren Leukozyten. In moderatem Ausmaß gebildet, bewirken diese Zytokine Fieber (Hypothalamus), die Produktion von Akutphasen-Proteinen (Leber) und Mobilisierung von Leukozyten (Knochenmark). Diagnostisch äußert sich dies in Temperaturanstieg, Entzündungsparametern (Blutsenkung, CRP) und Leukozytenzahl. Wegen der fieberinduzierenden Wirkung von IL-1, IL-6 und TNF-α spricht man von endogenen Pyrogenen.
 
In höherer Konzentration üben sie systemische (Kreislauf-)Effekte aus (übermäßige Produktion von TNF-α kann zu septischem Schock führen: TNF-α kann die Kontraktilität des Herzmuskels und den Gefäßtonus reduzieren).
  
      Spezifische Abwehrphase: Nach der Erkennung antigener Eigenschaften proliferieren und differenzieren sich Lymphozyten - geregelt durch Zytokine, die vorwiegend aus CD4+-T-Zellen stammen.
 
Sobald T-Zellen "ihr" Antigen erkannt haben, bilden sie IL-2 und IL2-Rezeptoren. IL-2 beschleunigt die Proliferation (klonale Expansion) von T-Zellen (autokrin), NK-Zellen (parakrin: zytolytische Aktivität) und B-Zellen (Antikörperbildung). Darüber hinaus bilden IL-2-stimulierte Zellen weitere Zytokine wie IL-4 und Interferon-γ. IL-4 beeinflusst den Antikörper-Klassenwechsel zu IgE und hat proliferierende Wirkung u.a. auf Mastzellen.
 
 
>Abbildung: Signalstoffe zur Interaktion zwischen endokrinem, Immun- und Nervensystem
Zwischen Immun- und Zentralnervensystem wirken Interleukine 1, 2 und 6, Interferone, TNF-α, β-Endorphine; Somatostatin, GH, ACTH, Prolaktin, VIP, Substanz P wirken auf das Immunsystem.
  
Zwischen Immun- und endokrinem System wirken ACTH, β-Endorphine; auf das endokrine System wirken Interleukine 1 und 6, Interferone, TNF-α.
  
Zwischen endokrinem und Zentralnervensystem wirken CRH, ACTH, β-Endorphine.
  
  Vgl. dort     

Zentralnervensystem: Interleukine haben - wie auch andere Zytokine - zahlreiche neuromodulatorische Effekte, können zu zirkumventrikulären Organen vordringen und über spezifische Transportmechanismen die Blut-Hirn-Schranke überwinden, und finden an den Zellen des Nervengewebes entsprechende Rezeptoren vor.

Damit beeinflussen sie z.B. Transmitterfreisetzung, Körpertemperatur, Schlaf, verschiedene Verhaltensweisen. Sie können neuroprotektiv (Verhinderung von Apoptose) und erregungsdämpfend wirken. Auf das neuroendokrine System (Hypothalamus) haben sie ebenfalls zahlreiche Effekte und beeinflussen so die Sekretion mehrerer hypophysärer Vorderlappenhormone.
 
 
Zytokine
 
Modifiziert nach Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Zytokin
 Bildungsort(e)
 Ziele
Funktionen
 Rezeptor(en)
IL-1*
 Makrophagen
 dendritische Z Endothelzellen
 T-Zellen
B-Zellen
Endothelien
proinflammatorisch
Leukozytenaktivierung
steigert Adhäsion der Endothelien
 CD121a
IL-1RAP
CD121b
IL-2
 aktivierte T-Zellen
 T-Zellen
B-Zellen
NK-Zellen
Proliferation T-, B-, NK-Zellen
 CD122
CD25
CD132
IL-3
 T-Zellen
Mastzellen
NK-Zellen
 Erythrozyten
Granulozyten
 Proliferation / Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen
 CD123
CD131
IL-4
 Mastzellen aktivierte T-Zellen
 T-Zellen
B-Zellen
Makrophagen 		Fördert Differenzierung von Th2- und B-Zellen
Hemmt Differenzierung von Th1-Zellen
Makrophagenaktivierung
Regt Klassenwechsel zu IgG (1,3,4) und IgE an
 CD124
CD132
IL-5
 Mastzellen
Eosinophile
 Eosinophile
B-Zellen
 B-Zellen / Eosinophile:
Wachstum / Differenzierung
 CD125
CD131
IL-6
 T-Zellen Makrophagen
Endothelzellen
 T-Zellen
B-Zellen
andere
Hämatopoese
Differenzierung
Entzündung
 CD126
CD130
IL-7
 Knochenmark
Thymus
 Vorläufer von B- und T-Zellen
Proliferation Prä/pro-B-Zellen, Hinaufregulierung proinflammatorischer Zytokine
 CD127
CD132
IL-8
 Makrophagen
Lymphozyten
andere
 Granulozyten
Lymphozyten
 Chemoattraktion
 CD128
CXCR2
IL-9
 T-Zellen
 T-Zellen
Mastzellen
 Verstärkte Zytokinproduktion
 CD129
CD132
IL-10 **
 T-Helferzellen
Makrophagen
 T-Zellen
B-Zellen
Mastzellen
Makrophagen
dendritische Zellen
hemmt IL-12 antigenpräsentierender Zellen, IFN-γ, TNF-β, IL-2 von Th1-Zellen, verzögerte Hypersensibilität
 
stimuliert Th2-Zellen
 CD210
CDW210B
IL-11
 Stroma rotes Knochenmark
 Knochenmarkstroma
Megakaryozyten
 Plättchenproduktion
 IL-11Rα
CD130
IL-12
 Makrophagen
dendritische Z
 T-Zellen
NK-Zellen
verstärkte Produktion IFN-γ und TNF-α durch T- und NK-Zellen
Herunterregulierung IL-10 Steigert Zytotoxizität
Fördertt Th1, hemmt Th2
 CD212
IL-12Rß
IL-13
 Th2-Zellen Mastzellen
NK-Zellen
 B-Zellen
Makrophagen
Schleimbildung Epithel
Makrophagenaktivierung
Isotypenswitch zu IgE
 CD213a1
CD213a2
CD132
IL-15
  Makrophagen
T-Zellen
NK-Zellen
dendritische Z
B-Zellen
 Epithelzellen
 T-Zellen
NK-Zellen
Überleben / Proliferation  CD8+-T-Gedächtniszellen
NK-Zell-Proliferation
 IL-15Rα
CD122
CD132
IL-16
 Eosinophile
CD8+-T-Zellen
 CD4+-T-Zellen CD4 Chemoattraktion
 CD4
IL-17
 T-Zellen (einige)
 Epithelzellen
Endothelzellen
Makrophagen
Chemokin
Regt Produktion proinflammatorischer Zytokine an
 CD217
IL-18
 Makrophagen
dendritische Z
 Th1-Zellen
NK-Zellen
Makrophagen

Anregung Produktion  IFN-γ, NK-Aktivität, GM-CSF, TNF, IL-1ß CD218a
CD218b
IL-23
 dendritische Z
 Makrophagen
andere
 Expansion / Überleben Th17-Zellen
Regt Produktion proinflammatorischer Zytokine an
 CD212
IL23R
TGF-β
 T-Zellen
Makrophagen
andere
 T-Zellen
B-Zellen
Makrophagen
 Differenzierung Th17 und Treg, Produktion IL-17 +
Klassenwechsel zu IgA +
 TGFβR1
TGFβR2
TGFβR3
TNF-α
 Makrophagen
T-Zellen
NK-Zellen
 Makrophagen
Granulozyten
T-Zellen
Endothelzellen
 mediiert Entzündungen
 CD120a oder
CD120b
TNF-β Lymphozyten
 zahlreich
 mediiert Entzündungen CD120a oder
CD120b
IFN-α Lymphozyten
dendritische Z
Makrophagen
 zahlreich
 Hinaufregulierung MHC-I
Hemmung Virenproliferation		 IFNAR1
CD118
IFN-β dendritische Z
Fibroblasten
 zahlreich
 Hinaufregulierung MHC-I
Hemmung Virenproliferation		 IFNAR1
CD118
IFN-γ
("Immun-
interferon"
 CD8+ (CD4+)
NK-Zellen
 T-Zellen
B-Zellen
Makrophagen
NK-Zellen
zahlreiche weitere
 antiviral, antiparasitär, proliferationshemmend für Th2- und Th17-Zellen
verstärkt Expression von MHC-1 und MHC-II
Fördert Phagozytose
 CD119
IFNGR2
M-CSF
 Makrophagen
Endothelzellen
andere
 Makrophagen
hämatopoetische Vorläuferzellen
 Monozytenwachstum und -differenzierung
 CD115
G-CSF
 Makrophagen
Endothelzellen		 Granulozyten
 Granolozytenwachstum und - differenzierung
 CD114
GM-CSF
 T-Zellen
Makrophagen
Endothelzellen
 Vorläuferzellen Granulozyten / myeloide Zellen
 Wachstum / Differenzierung Granulozyten / Promyelozyten
 CD116
CD131
BAFF
(B-cell activating factor)
 dendritische Z
Makrophagen
B-Zellen
 B-Zellen
 Überleben / Proliferation B-Zellen
 BAFFR
TACI
BCMA
   
* IL-1 umfasst IL-1α, IL-1β sowie den endogenen Rezeptorantagonisten IL-1ra. Diese spielen eine Schlüsselrolle bei der Steuerung von Entzündungsvorgängen. Das Muster der involvierten Faktoren hängt von der jeweiligen Erkrankung ab

** Einige Interleukine (IL-4, IL-10, IL-13) wirken entzündungshemmend, nicht (wie andere) proinflammatorisch
Interferone
  
     Interferone   (IFN) sind (Glyko-)Proteine, die anregend auf das Immunsystem wirken, vor allem antiviral (<Abbildung) und tumorbremsend ( s. auch Tabelle). Man teilt sie in drei Haupttypen ein: IFN-α, IFN-β und IFN-γ.
 
<Abbildung: Typ-I-Interferon schützt Zellen vor Virenbefall
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2012
Von Viren infizierte Zellen (links) sezernieren Interferon, das in Nachbarzellen die Synthese antiviraler Proteine induziert (rechts)
 
  Typ-I-Interferone (IFN-α und IFN-β) gehören zum unspezifischen System und schützen Nachbarzellen vor Viren (antiviraler Zustand). Virusbefallene Zellen können ihre Produktion innerhalb weniger Minuten hochfahren, wenn virale PAMPs mit bestimmten PRRs reagieren.

Typ-I-Interferone wirken sowohl auf die infizierte "Senderzelle" zurück (autokrin), als auch auf - nicht infizierte - Nachbarn (parakrin). Sie aktivieren über den JAK-STAT-Signalweg zahlreiche Gene, u.a. solche zur Bildung von verschiedenen Zytokinen. Das hemmt die Reproduktion der Viren. Auch beinflussen sie die Tätigkeit von dendritischen Zellen und Makrophagen.
         α-Interferone - etwa 20 an der Zahl - werden von dendritischen Zellen nach Kontakt mit Nukleinsäure (bakteriell, viral) freigesetzt und regen über spezifische Rezeptoren an benachbarten Zellen die Expression von Genen an, die einerseits die Synthese fremder Proteine hemmen (<Abbildung) und andererseits den Abbau fremder RNA fördern. Auch aktivieren sie natürliche Killerzellen. IFN-α haben nicht nur antivirale, sondern auch tumorbekämpfende Wirkung.

         β-Interferone stammen hauptsächlich aus virusinfizierten Fibroblasten und haben ebenfalls antivirale Wirkung.
    
  Typ-II-Interferon (IFN-γ) zählt zum spezifischen System. Es unterstützt die zelluläre Abwehr durch Aktivierung von Makrophagen (Produktion von Radikalen) und zytotoxischen T-Zellen sowie Anregung von NK-Zellen. Interferon-γ stammt aus T-Helferzellen, die bakterien-phagozytierende Makrophagen erkennen und deren Bakterienabbau unterstützen.
 
  Zum Mechanismus der Transkriptionssteuerung durch Interferone s. auch dort
 
Chemokine
 
      Chemokine (chemoattractant cytokines, chemotactic cytokines) sind strukturell homologe, kleine (8-10-kD) Zytokine aus Leukozyten, Endothel-, Epithelzellen und Fibroblasten. Mehr als 40 verschiedene Chemokine sind bekannt; sie wirken chemotaktisch (daher der Name) d.h. sie locken Lymphozyten an, die über Chemokinrezeptoren (CCR - metabotrope Rezeptoren) verfügen. Dabei besteht beträchtliche Redundanz, d.h. einige Chemokine regen mehrere verschiedene CCR an, und einige CCR reagieren auf verschiedene Chemokine. Insgesamt steuern Chemokine den "Verkehr" von Leukozyten, der im Rahmen von Immun- und Entzündungsvorgängen in Kreislauf und Gewebe stattfindet.
  
Chemotaxis spielt für Zellentwicklung und -bewegung, Erhaltung der Zytoarchitektur, sowie immunologische Vorgänge eine Rolle. Chemokine kontrollieren die Entwicklung lymphatischer Organe, und sie steuern die Bewegung von Leukozyten durch deren spezialisierte Zonen.

Die Bezeichnung der Chemokine ist verwirrend, viele haben mehrere Namen. Chemokine mit einem Cystein bezeichnet man als C-Chemokine, solche mit zwei als C-C-Chemokine, solche mit einer oder drei Aminosäuren zwischen den Cysteinmolekülen als C-X-C- (=IL-8, auch bezeichnet als CXCL8) bzw. C-XXX-C-Chemokine.
 

>Abbildung: Beteiligung von Chemokinen an der Verlagerung von Leukozyten in entzündetes Gewebe
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Chemokine werden bei entzündlicher Irritation von Gewebs- und Endothelzellen gebildet. Sie werden an der inneren Oberfläche - an Proteoglykane fixiert - "präsentiert" und binden an leukozytäre Chemokinrezeptoren.
 
Das aktiviert Integrine auf den Leukozyten (Konformationswechsel von niedriger zu hoher Affinität für den Integrinliganden auf Endothelzellen), sodass diese stabil an das Endothel binden können - mit der Folge der Diapedese in das entzündete Gewebe

  vgl. auch dort   

Chemokine locken Abwehrzellen zu Entzündungsorten - sie erhöhen die Adhäsion an das Endothel, helfen bei der Steuerung des Austritts von Immunzellen aus dem Blut (z.B. über hochendotheliale Venolen) und ihrer Bewegung durch das Gewebe. Zusammen mit anderen Zytokinen steuern sie auch die Organisation lymphatischer Organe, z.B. in T- und B-Zell-reiche Zonen. Dadurch helfen sie bei der korrekten Kontaktnahme von Immunzellen, z.B. von B-Lymphozyten an dendritische, und T-Lymphozyten an antigenpräsentierende Zellen.

Nach antigener Stimulation ändern Lymphozyten die Expression ihrer Chemokinrezeptoren - je nach spezifischer Aufgabe. Die Ausstattung von B- und T-Zellen mit CCR ist ein dynamischer, situationsabhängiger Prozess.
 
Tumornekrosefaktor
  ( s. auch Tabelle)
Die Tumornekrosefaktor (TNF)- und TNF-Rezeptor-Superfamilien umfassen 19 verschiedene Liganden sowie 29 Rezeptoren. (der TNF-Rezeptor ist trimer, so wie TNF selber.) Sie modulieren zelluläre Homöostase, Entwicklung sowie Reizantwort, und sichern teils das Überleben der Zelle, teils sind sie apoptosefördernd. Vor allem wirken sie im Immunsystem - sowohl im adaptiven als auch im angeborenen - kostimulatorisch und koinhibierend.
 

<Abbildung: TNF und andere Zytokine bei entzündlichen Reaktionen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
TNF ruft mit anderen Zytokinen (IL-1, IL-6) lokale (erhöhte Gefäßpermeabilität) und systemische Entzündungserscheinungen hervor. Dazu gehören die Entstehung von Fieber, die Bildung von Akutphasenproteinen und gesteigerter Output von Leukozyten aus dem roten Knochenmark.
 
Zu pathologischen Reaktionen gehören geschwächte Herzfunktion, Thrombose und erniedrigte Insulinwirkung, sowie septischer Schock

TNF kann - wie andere Zytokine auch - an unterschiedliche Rezeptoren binden und dabei auch unterschiedliche, teils sogar gegensätzliche Reaktionen auslösen. Beispiel TNF--α: Bindet es an einen Rezeptor 1 (TNFR1), wird in der Zielzelle das Caspasesystem aktiviert und deren Apoptose gestartet; bindet es an den Rezeptor 2 (TNFR2), werden Kinasen aktiviert und damit die Zelle vor Apoptose bewahrt. Die Expression von Rezeptoren ist klonal unterschiedlich und damit auch das jeweilige Reaktionsmuster auf extrazellulär auftauchende Zytokine.

Tumornekrosefaktor-α ist ein hauptsächlich von Makrophagen, aber auch von T-Lymphozyten, dendritischen Zellen, Adipozyten und Fibroblasten gebildetes Protein. TNF wirkt auf Immunzellen, Endothelien und andere Zellen regulierend ein; er beeinflusst Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zielzellen, Aktivierung von Makrophagen und NK-Zellen, Bildung von Akutphasenproteinen in der Leber, Osteoklastenaktivierung oder modifizierte synaptische Transmission über Gliazellen.

TNF zerstört Infektionserreger und Tumorzellen (daher der Name), und es hemmt die Nahrungsaufnahme (wirkt kachexiefördernd).

Fehlregulation involvierter Signalwege kann entzündliche und Autoimmunprozesse bewirken. 
  
Koloniestimulierende Faktoren
  ( s. auch Tabelle)
      Koloniestimulierende Faktoren (CSFs = colony stimulating factors) sind Zytokine, welche Stammzellen im Knochenmark wachsen und reifen lassen. Für die Entwicklung von Erythrozyten, Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten sind sie unabdingbar.
 
 
>Abbildung: Hämatopoese
Nach einer Vorlage in Rassow / Deutzmann / Hauser, Duale Reihe: Biochemie, Thieme 2008
Die Steuerung der Blutbildung erfolgt durch Wachstumsfaktoren / Zytokine (blaue Felder)

    CSF, koloniestimulierende Faktoren - Wachstumsfaktoren, Zytokine, bewirken  Multiplikation und Reifung von Knochenmarkstammzellen    CFU, kolonienbildende Einheiten (colony forming units) hämatopoetischer Zellinien    G, Granulozyt    IL, Interleukin    M, Monozyt

      Granulozyten: G-CSF ist für Überleben und Proliferation unreifer Vorläuferzellen notwendig, wirkt aber auch auf reife neutrophile Granulozyten (diese verfügen ebenfalls über G-CSF-Rezeptoren), was sie z.B. zu Chemotaxis anregt

      Makrophagen /Monozyten: M-CSF läßt aus Blutstammzellen Makrophagen, Monozyten und andere mononukleäre Phagozyten reifen (CSF1-Rezeptoren haben alle Zellen mononukleärer Herkunft, inlusive Monozyten, Makrophagen, Osteoklasten und Mikroglia)

      Granulozyten und Makrophagen: GM-CSF hilft bei der Differenzierung von Vorläuferzellen in Granulozyten und Makrophagen

      Megakaryozyten: Thrombopoetin

      Stammzellen: S-CSF tritt in einer freien und einer membrangebundenen Variante auf; Bindung an den Rezeptor führt zu Tyrosinkinaseaktivität

      Auch Erythropoetin und einige Interleukine (wie IL-3) werden zu dieser Gruppe gezählt
 
        Über zytokinartige Botenstoffe aus Muskel- oder Fettgewebe (z.B. Irisin, Leptin) s. dort



Transformierende Wachstumsfaktoren
 
Zu den Transformierenden Wachstumsfaktoren (Transforming growth factors TGFs) werden zwei Peptidklassen gezählt: TGF-α und TGF-β; diese sind unterschiedlich aufgebaut und wirken über verschiedene Rezeptoren.
 
       TGF-α wird von Makrophagen, Gehirn- und Hautzellen gebildet und fördert das Epithelwachstum;
  
       TGF-β (3 Subtypen: 1-3) regulieren den Zellzyklus und induzieren Apoptose, beeinflussen Zelldifferenzierung, Entwicklung, Wachstum und Regeneration, sowie das Immunsystem. Zur TGF-ß-Familie gehören weiters - von verschiedensten Geweben gebildet - als Aktivine (A, B) bezeichnete Glykoproteine, die neben wachstumsfördernden und morphogenetischen auch endokrine Wirkungen ausüben, u.a. die Aktivierung von FSH.

TGFs wirken über TGF-Rezeptoren, die als dissoziierte Heterodimere (RI und RII) vorliegen. Bindet RII das Hormon, dimerisieren die beiden, RII aktiviert RI, und dieses aktiviert SMADs*: Zelluläre Proteine, die als Dimere Signale von TGF-Rezeptoren in den Zellkern leiten und die Expression spezifischer Gene aktivieren.

* Nach "Small body size" (Fadenwurm) und "Mothers against decapentaplegic" (Taufliege)
 
Zytokinrezeptoren
 
Zur Zytokinrezeptor-Familie gehören Rezeptoren für Zytokine, aber auch solche für GH, Prolaktin, Erythropoetin und Leptin. Diese Rezeptoren liegen in dimerer Form vor, haben keine intrinsische Proteinkinaseaktivität, aber ihre zytoplasmatische Domäne ist mit JAK-Kinase-Molekülen assoziiert. Dadurch haben sie Zugriff auf die Genexpression der Zielzelle.
 

<Abbildung: Zytokinrezeptoren, JAK-STAT-Mechanismus
Modifiziert nach einer Vorlage bei clinicalgate.com
Die hier dargestellten Rezeptoren haben keine eigene enzymatische Aktivität; bei Bindung ihres Signalstoffs (extrazellulär) dimerisieren sie und aktivieren Janus-Kinase (JAK; intrazellulär). JAK phosphoryliert STAT (signal transducers and activators of transcription).
  
STAT-Moleküle verfügen u.a. über eine DNA-bindende Domäne und wandern nach ihrer Aktivierung in den Zellkern, wo sie ihre Zielgene "einschalten"

Zytokine wirken - wie Hormone - über eigene Rezeptoren (<Abbildung), die unterschiedliche intrazelluläre Mechanismen benützen. Sie steuern und koordinieren Funktionen des Immunsystems; so regen z.B. aktivierte T-Zellen B-Lymphozyten, die über passende Rezeptoren für das erkannte Antigen verfügen, zu Teilung und Wachstum an.

Beispiel: Bei entzündlichen Prozessen hat Interleukin 6 eine strategische Position beim Übertragen angeborener (Konzentration von Granulozyten) zu adaptiver Immunität (Attraktion von T-Zellen). Es ist dabei dem (vor allem aus Makrophagen stammenden) Tumornekrosefaktor untergeordnet, der mit entsprechenden Rezeptoren ausgestattete Zellen aktivieren oder zerstören kann.
  
Alle Zytokinrezeptoren bestehen aus einer oder mehreren Transmembranproteinen; ihre extrazelluläre Domäne bindet ein Zytokin, die zytoplasmatische startet draufhin intrazelluläre Signalkaskaden. Meist werden dabei aktivierte Rezeptoren in der Membran zu Gruppen versammelt (Clustering) - das aktiviert Tyrosinkinasen und schaltet entsprechende zelluläre Reaktionen ein.

Je nach der Struktur der extrazellulären Rezeptordomäne unterscheidet man verschiedene Zytokin-Rezeptorfamilien:

      Typ-I-Zytokinrezeptoren (Hämatopoetin-Rezeptorfamilie) - z.B. für Interleukine 2, 4, 6, 7, 9, 11, 15, 21, 27; GM-CSF, G-CSF. Sie nützen den JAK-STAT-Signalweg.


      Typ-II-Zytokinrezeptoren (Interferon-Rezeptorfamilie) - z.B. für Interleukine 10, 20, 22; Interferone vom Typ I und II. Auch diese Rezeptoren nützen den JAK-STAT-Signalweg.


      TNF-Rezeptorfamilie - z.B. TNF-Rezeptoren, CD40-Protein, Fas u.a. Diese Rezeptoren können Genexpression und auch (über Caspasen) Apoptose anregen.

 
Arten von T-Lymphozyten
 
Mit dem Nachweis veschiedener Membraneigenschaften auf T-Lymphozyten kann man immer mehr Zelltypen unterscheiden. Insbesondere kennt man innerhalb der Gruppe der (CD4-positiven) Helferzellen Th1-, Th2-, Th17-, Tfh- und Treg-Zellen. Auch die Expression spezifischer Transkriptionsfaktoren ist ein Kriterium für die Identifikation verschiedener Subpopulationen von T-Helferzellen.

 
Zytotoxische (CD8+) Zellen Helfer (CD4+)-Zellen NKT-Zellen MAIT-Zellen
  
Zytotoxische (CD8+) T-Zellen (CTLs)
 
Etwa 35% aller reifen CD3-positiven T-Zellen im Blut sind CD8-positiv (zytotoxische T-Zellen). CD8-Moleküle auf der Oberfläche dieser Zellen erkennen peptidbeladene MHC I-Moleküle (pMHC I-Komplexe), welche die Anwesenheit intrazellulärer Bakterien oder Viren signalisieren können.
 

>Abbildung: Aktivierung CD8-positiver T-Zellen
Nach einer Vorlage bei Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Haben antigenpräsentierende Zellen (APC) Mikroben phagozytiert und abgebaut, präsentieren sie über MHC-II entsprechende Fremdpeptide an Lymphozyten. Solche mit passenden (epitopspezifischen) Rezeptoren (TCR) lagern sich an, es entstehen pMHC-TCR-Komplexe. Das löst ein "erstes Signal" in den Lymphozyten aus (vgl. oben).
  
Angedockte Helferzellen (CD4+, oben) produzieren (nach Aktivierung) Interleukin 2 (IL-2). Haben benachbarte CD8+-Zellen IL-2-Rezeptoren (IL2-R) exprimiert, erfahren sie durch die Bindung von IL-2 an IL2-R ein "zweites Signal", das sie endgültig einsatzfähig macht. Sie replizieren und bilden einen (epitopspezifischen) Killerzellklon (unten)
Signal 1: Die Reifung einer CD8+-Zelle mit passenden Rezeptoren wird dadurch ausgelöst, dass eine (infizierte) antigenpräsentierende Zelle (mikrobielle) Peptide über pMHC-I präsentiert (erstes Signal) und die CD8+-Zelle daraufhin IL-2-Rezeptoren exprimiert (>Abbildung).

Signal 2: Andererseits stimuliert die Präsentation von Antigenen (z.B. nach der Phagozytose virusbefallener Zellen) an entsprechende CD4+-Zellen diese dazu, IL-2 zu produzieren. Dessen Bindung an Rezeptoren der CD8+-Zelle ergibt ein zweites Signal für die CD8+-Zelle.

Nun intensiviert die Interaktion mit der antigenpräsentierenden Zelle deren Expression von CD80/86 (>Abbildung). Dieses bindet an CD28 von Lymphozyten und regt die Differenzierung von CD8+-Zellen an. Diese werden zu "vollwertigen" zytotoxischen Zellen (CTL, cytotoxic T lymphocytes) mit Granula, die Perforin (womit angegriffene Zielzellen "durchlöchert" werden können) sowie Granzyme (Proteasen) enthalten.
 
Überblick
 
Wie kann sich eine Zelle gegen mikrobiellen Befall wehren? Die meisten Körperzellen verfügen nicht über lysosomale mikrobizide Mechanismen, wie sie Phagozyten haben; und diese nützten nicht, wenn die Viren im Zytoplasma und damit für die Lysosomen unerreichbar sind. Das gilt auch für phagozytierte Bakterien, die es schaffen, aus Phagosomen in das Zytoplasma - und dadurch der Lyse - zu entkommen.


<Abbildung: Abfolge der CTL-vermittelten Lyse einer Zielzelle
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Nachdem die CTL (Cytotoxic T-Lymphocyte, CD8+ zytotoxische T-Zelle) eine antigenpräsentierende Zielzelle (mit MHC-I) erkannt hat und aktiviert wurde, exozytiert sie den Inhalt ihrer Granula im Bereich der Kontaktstelle (immunologische Synapse), in der weitere Kontaktmoleküle interagieren.
 
Die CTL kann sich anschließend wieder ablösen und weitere Zielzellen abtöten. Die Zielzelle stirbt durch Apoptose.

LFA = Leukocyte function-associated antigen, ICAM =  Intercellular Adhesion Molecule

Der einzige Ausweg ist das Abtöten der befallenen Zelle, denn damit verlieren die Viren ihre Replikationsgrundlage. Diese Aufgabe übernehmen CD8-positive Lymphozyten (zytotoxische oder "Killer"-T-Zellen, CTLs, Cytotoxic T Lymphocytes), die auch virusbefallene Phagozyten eliminieren können. (Im Rahmen der angeborenen Abwehr übernehmen diese Aufgabe "natürliche Killerzellen").

T-Zellen sind selbsttolerant, attackieren aber virusinfizierte, Tumorzellen oder Zellen, deren Zytoplasma mit Bakterien infiziert ist. Zur spezifischen Erkennung nützen sie antigenspezifische Rezeptoren (im Gegensatz zu NK-Zellen, die eine breite Palette stressinduzierter zellulärer Moleküle erkennen).
     Naive CD8+-T-Lymphozyten haben keine zelltötende Wirkung - diese entwickeln sie erst, wenn sie zu Effektorzellen aktiviert wurden. Wie erfolgt diese kritische Veränderung?

CD8+-T-Zellen werden zu funktionsfähigen zytotoxischen T-Zellen durch den Einfluss
 
     aktivierter dendritischer Zellen (über MHC-I-gekoppelte Antigene z.B. viraler Herkunft sowie Kostimulatoren) und von
 
     CD4+-T-Helferzellen (diese regen die CD8+-Zelle bei passendem MHC-Kontakt mittels Zytokinen an).

Das bedeutet, dass CD8+-T-Zellen für eine zytotoxische Funktion meist die Hilfe von Helfer- (CD4+-) T-Zellen benötigen, die in ihrer Nachbarschaft - auf ein und derselben antigenpräsentierenden Zelle - das antigene Peptid erkennen, gebunden an MHC-II. (Die antigenpräsentierende Zelle exprimiert sowohl MHC-I als auch MHC-II.)
 
Die Differenzierungsschritte laufen ähnlich ab wie bei CD4+-T-Zellen.

      Dendritische Zellen sind meist nicht von Viren infiziert; woher nehmen sie das zu präsentierende Antigen? Spezialisierte dendritische Zellen endozytieren virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen (oder Proteine), transportieren daraus gewonnene Antigene in ihr Zytosol und präsentieren sie über MHC-I an CD8+-Lymphozyten (Cross-presentation).

Zytotoxische (CD8+) T-Lymphozyten kontrollieren solchermaßen alle kernhaltigen Zellen des Körpers, ob sie infiziert sind und Fremdpeptide präsentieren (sie alle sind mit MHC-I ausgestattet).
Zytokine (IL-2, IL-12, IL-15, IL-21 - gebildet von verschiedenen Lymphozyten und antigenpräsentierenden Zellen) unterstützen die Reifung der CD8+-T-Zellen. CD4+-T-Helferzellen verstärken weiters die Fähigkeit dendritischer Zellen, die Differenzierung zytotoxischer T-Zellen zu fördern. Das geschieht u.a. dadurch, dass dendritische Zellen Kostimulatormoleküle exprimieren, die dann mit Rezeptoren an den CD8+-T-Zellen interagieren. Dabei wird CD40 (auf antigenpräsentierenden Zellen) durch CD40-Liganden (auf Helferzellen) aktiviert. Und auch dendritische Zellen bilden Zytokine (IL-12, IL-15), die CD8+-T-Lymphozyten aktivieren.
 
      Einmal aktiviert, proliferieren die Killerzellen, bilden einen Klon, wandern aus dem Lymphknoten in die Blutbahn und von dort an die Stelle, wo sich infizierte Zellen befinden. Killerzellen töten Zielzellen ab, die dieselben MHC-I-assoziierten Antigene exprimieren, welche die Proliferation des betreffenden CD8+-Lymphozytenklons ausgelöst hat.

Reife Effektor-CD8+-T-Zellen bilden Zytokine - vor allem γ-Interferon zur Anregung der Phagozytose. Weiters bilden und speichern sie in modifizierten Lysosomen - sogenannten Granula - Granzyme und Perforin. Mit diesen können sie virusinfizierte oder Tumorzellen abtöten.

Auch bei der Abstoßung transplantierten Gewebes spielen diese Mechanismen eine Schlüsselrolle.

Bei der Erkennung und Abtötung der Zielzellen spielt der Aufbau immunologischer Synapsen eine wichtige Rolle: Der komplette Erkennungsvorgang involviert - außer der Bindung zwischen lymphozytärem Rezeptor einerseits, MHC-I und präsentiertem Peptid andererseits - CD8 (Bindung an MHC-I) sowie die stabilisierende Interaktion von Integrinen, insbesondere zwischen LFA-1 (Leukocyte function-associated antigen 1) des Lymphozyten und ICAM (Intercellular Adhesion Molecule) der Zielzelle. Die "immunologische Synapse" nimmt eine ringförmige Gestalt an, die es ermöglicht, aggressive Stoffe in den so entstandenen separierten Spaltraum abzusondern, ohne dass diese in den umgebenden Extrazellulärraum entweichen; stattdessen entfalten sie ihre konzentrierte Wirkung an der Kontaktstelle zur Zielzelle.
 
>Abbildung: Mechanismus der Abtötung von Zielzellen der CTL
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Die Eliminierung der Zielzellen erfolgt über zwei Hauptmechanismen:

Oben: Die CD8+-T-Zelle setzt Perforin-Granzym-Komplexe frei. Der Perforinmechanismus bewirkt die Aufnahme von Granzymen in das Zytoplasma der Zielzelle, was ihre Apoptose auslöst.

Unten: Aktivierte CD8+-T-Zellen exprimieren FasL (Fas-Ligand), der an Fas (fast apoptosis signal) der Zielzellen bindet

Der Mechanismus der Abtötung der Zielzellen besteht in erster Linie in der Freisetzung zytotoxischer Proteine aus der aktivierten T-Zelle und ihre Deponierung an der Membran der Zielzelle (<Abbildung).

Bindung des Antigens an den T-Zell-Rezeptor führt dabei zu Umstrukturierung des Zytoskeletts: Dessen Organisationszentrum rückt in die Nähe der Kontaktstelle mit der Zielzelle, die zytoplasmatischen Granula werden entlang von Mikrotubuli zur ringförmigen "immunologischen Synapse" transportiert, angereichert, und dort ihr Inhalt exozytotisch freigesetzt.

Es dauert wenige Minuten, bis dieser Mechanismus greift, und auch wenn die T-Zelle sich anschließend von der Kontaktstelle wieder löst, stirbt die Zielzelle innerhalb der nächsten 2-6 Stunden durch Apoptose.
 
     Perforin-Granzym-Mechanismus: Die führenden Wirkstoffe, welche die T-Zelle freisetzt, sind Granzyme und Perforin (das gilt auch für NK-Zellen). Die lymphozytären Granula enthalten auch Serglycin, ein sulfatiertes Proteoglykan, das Granzyme und Perforin in einem inaktiven Zustand hält, solange sie in den Granula gespeichert sind (und wahrscheinlich nach Öffnung der Vesikel zum Rezeptor-Spaltraum hin die CD8+-T-Zelle schützt).
 
     Die Granzyme A, B und C sind apoptoseauslösende Serin-Proteasen, sie dringen durch Perforinporen in die angegriffene Zelle ein. Granzym B aktiviert Caspasen und leitet damit Apoptose ein.
 
     Perforin ist ein zytolytisches Protein aus Granula zytotoxischer (CD8+) T-Zellen und NK-Zellen, das nach deren Degranulation die Membran von Zielzellen perforiert und Poren bildet (<Abbildung). Es ist zum C9-Komplementfaktor homolog. Wie der Eintritt der Wirkstoffe in die Zielzelle genau erfolgt, ist noch unklar (2020). Vielleicht bewirkt die Einlagerung der Perforinporen einen Reparaturvorgang, über den dann die Enzyme letztlich in das Zytosol der Zielzelle gelangen.
 

<Abbildung: Perforinmechanismus
Kombiniert nach Vorlagen in 78stepshealth.us und meddic.jp
Oben: Zytotoxische T-Zellen setzen auf entsprechende Reize hin - Ca++-getriggert - aus Granula (modifizierten Lysosomen) Perforinmonomere frei, nachdem sie die Angriffsstelle vom übrigen Extrazellulärraum durch Membrananlagerung abgedichtet haben (selektive Attacke, Schutz benachbarter Zellen).
  
Unten: Die Monomere aggregieren in der Membran der Zielzelle - ebenfalls Ca++-getriggert - zu röhrenförmigen "Angriffskomplexen" (ähnlich dem Komplement-MAC), durch die u.a. Granzyme - kooperierende Proteasen aus den Granula zytotoxischer T-Zellen - in die Zelle eindringen (violetter Pfeil)

Jedenfalls aktivieren die Granzyme verschiedene Substratmoleküle, darunter Caspasen. Damit ist die Apoptose "eingeschaltet".

Es gibt noch einen zweiten Weg, die Apoptose zu aktivieren: Aktivierte CD8+-T-Zellen exprimieren Fas-Ligand, der an den - von vielen Zellen exprimierten - "Todesrezeptor" Fas (fast apoptosis signal) der Zielzellen bindet, was ebenfalls Caspase aktiviert.

Hat die CD8-positive T-Zelle den Angriff auf die Zielzelle vollbracht, kann sie sich wieder von ihr ablösen (sie bleibt bei diesem Vorgang unbeschädigt) und kann sich weiteren virusbefallenen oder Krebszellen zuwenden.

Nach erfolgter Apoptose der Zielzellen werden die Bruchstücke von Makrophagen abgeräumt. Dabei wird auch virale DNA / RNA zerstört.
 
T-Zell-Erschöpfung: Bleibt ein Antigen trotz Immunabwehr für längere Zeit im Körper präsent - wie bei chronischer viraler Infektion -, kann es zu Abnahme der Effektorfunktion zytotoxischer T-Zellen kommen (T cell exhaustion). Dabei nimmt die Proliferation der zytotoxischen Zellen ab, sie bilden weniger Interferon und zeigen sinkende Zytotoxizität. Das verringert die gewebeschädigenden Nebenwirkungen der zellulären Abwehrmechanismen, worin wahrscheinlich der evolutionäre Vorteil der T-Zell-Erschöpfung besteht.
 
CD4+-T-Lymphozyten
 
Etwa 65% aller CD3-positiven T-Zellen sind CD4-positiv. CD4-Moleküle auf der Oberfläche dieser Zellen erkennen Teile von MHC II-Molekülen. Man unterscheidet Helfer-T-Zellen und regulatorische T-Zellen:


Th1-Helferzellen Th2-Helferzellen Th17-Helferzellen TFH-Helferzellen Treg-Zellen

Th1-Zellen koordinieren zelluläre Immunität, Th2-Zellen unterstützen humorale Immunität, Th17-Zellen fördern entzündliche Veränderungen und die Abwehr von extrazellulären Pathogenen (inklusive Pilzen) durch neutrophile Granulozyten. Sie tun das durch Sekretion entsprechender Zytokine:

Subpopulationen CD4-positiver Lymphozyten

Modifiziert nach Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020
Zelltyp
 Zytokintrigger
 wichtigste produzierte Zytokine
 Funktionen
Th0
 IL-2
 -
 Vorläuferzelle
Th1
 IL-2
 INFγ
IL-2
TNF-α
 "Zelluläre Immunität" Aktivieren Makrophagen,
 CD8+-T-Zellen (CTL), NK-Zellen
Hemmen Th2-Reifung
Th2
 IL-4
 IL-4
IL-5
TGFD-ß
IL-10
IL-13
 "Humorale Immunität"
Stimulieren Bildung von Plasmazellen
Aktivieren eosinophile Granulozyten
Hemmen Th1-Reifung
Th17
 TGF-ß. IL-6, IL-21
 IL-17
 Spezialisierung von Th1
Treg IL-10 und TGF-ß oder FOX P3
 IL-10
TGF-ß 		Bremsen Immunantwort, verhindern Autoimmunität
 
Proliferierende CD4+- (Helfer-) T-Zellen entwickeln sich - angeregt durch antigenpräsentierende Zellen (hauptsächlich dendritische Zellen und Makrophagen) sowie andere Zellen (NK-Zellen, Mastzellen) - zu Spezialisten, die für die jeweilige Situation optimierte "Zytokin-Cocktails" bilden (vgl. Tabelle).


>Abbildung: Abfolge der Schritte CD4+-T-Zell-vermittelter Immunantworten
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
CD4+-T-Zellen erkennen in einem Lymphknoten mikrobielle Peptide, die von dendritischen Zellen präsentiert werden. Sie teilen sich und werden zu Effektorzellen. Diese gelangen in den Blutkreislauf und wandern in infiziertes Gewebe. Hier binden sie Antigen, sezernieren Zytokine und diese locken mehr Leukozyten an den Ort des Geschehens
Helferzellen aktivieren B-Lymphozyten, Makrophagen und dendritische Zellen. Ein Teil von ihnen verbleibt in lymphatischem Gewebe und hilft B-Zellen bei der Produktion von Antikörpern.

Zellen in der Nachbarschaft antigenstimulierter CD4+-Zellen im lymphatischen Organ (wo die Immunantwort getriggert wird) beeinflussen deren schrittweise Reifung: Dendritische, NK- und Mastzellen präsentieren nicht nur Antigen, sondern sezernieren auch Zytokine und Costimulatoren - in Abhängigkeit von den Mikroben, denen sie ausgesetzt sind. Mit anderen Worten: Mikroben steuern das Muster verschiedener Immunfaktoren, die von antigenerkennenden Zellen exprimiert werden.

CD4+- Effektor-T-Zellen entwickeln sich aus naiven CD4+-Lymphozyten und kommen als mehrere Subsets vor, die - auf Grund ihrer Expression von Chemokinrezeptoren und Adhäsionsmolekülen - jeweils unterschiedliche Muster der Migration in das Gewebe (homing) aufweisen.

Entsprechend dem Zytokinmuster, das sie erzeugen, unterscheidet man Th1-, Th2-, Th17-, follikuläre (Tfh) Helferzellen - all dies sind Effektorzellen - sowie regulatorische T-Lymphozyten (Treg-Zellen). Dabei gibt es Überlappungen, und die Zuordnung einer T-Helferzelle zu einem bestimmten Subset muss nicht eindeutig sein.

Die Ausdifferenzierung verschiedener T-Helferzellen aus undifferenzierten Vorläufern wird über Zytokine orchestriert, die von antigenpräsentierenden (und anderen) Zellen "situationslogisch" sezerniert werden (Zytokincocktail), mit denen aber auch Lymphozyten wechselseitig ihre Differenzierung bzw. Wirkung steuern:
 

<Abbildung: Differenzierung CD4-positiver (Helfer-) T-Zellen
Nach einer Vorlage bei Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Entwicklung naiver (Thp: T helper precursor) zu undeterminierten (Th0) zu differenzierten Zellen. Der letzte Schritt wird durch Zytokine gesteuert:
 
Bakterielle Lipopolysaccharide bringen antigenpräsentierende Zellen (APC) zur Sekretion von IL-12 und IFN-γ, dadurch entwickeln sich Th0- zu Th1-Zellen (IL-12 und IFN-γ hemmen die Bildung von Th2).
 
IL-4 induziert die Bildung von Th2-Zellen und hemmt die Bildung von Th1-Zellen.
 
Bei Anwesenheit bakterieller oder Pilzpathogene produzieren APC IL-6, IL-21 und TGF-β, dadurch entwickeln sich Th0-Zellen zu Th17-Zellen.
 
IL-4 hemmt die Entwicklung zu Th1-, IL-12 und IFN-γ die Entwicklung zu Th2-Zellen. Th1-Zellen (über IFN-γ) und Th2-Zellen (über IL-4 und IL-13) hemmen Th17-Zellen
Zytokincocktail: Die Kombination der von einer differenzierten Zelle erzeugten Zytokine hängt von Transkriptionsfaktoren sowie von epigenetischen Veränderungen (Modifikationen am Chromatin - Methylierung, Acetylierung u.a.) ab, welche die Zugänglichkeit zu den betreffenden Genorten beeinflussen. Die Transkriptionsfaktoren werden ihrerseits von Antigenrezeptoren, Costimulatoren und Zytokinrezeptoren an der Oberfläche der Zelle aktiviert. Einmal festgelegt, bleibt der betreffende "Zytokin-Cocktail" für den Lymphozytenklon erhalten. Dieser fördert die Proliferation des eigenen Subsets, und kann die Entwicklung von Zellen eines anderen Subsets behindern.

Mikroben induzieren die Aktivierung von Lymphozyten-Subsets, der zu ihrer Bekämpfung am besten geeignet sind.

Außer Zytokinen beeinflussen auch andere Faktoren die Lymphozytenentwicklung, wie genetische Ausstattung, Zugänglichkeit der DNA-Sequenzen (epigenetische Veränderungen), Antigenmenge, Rezeptoraffinität für das Antigen, Kostimulatoren, Art der antigenpräsentierenden Zelle.
 
Th1- (TH1-) Helferzellen
  
Th1-Helferzellen bekämpfen intrazelluläre Pathogene, indem sie Phagozyten anregen und CD8+-T-Zellen assistieren (zellulär vermittelte Immunität). Sie werden aktiv, wenn Mikroben von dendritischen Zellen, Makrophagen oder NK-Zellen phagozytiert wurden, und regen Makrophagen zur Abtötung der Mikroben an.
 

>Abbildung: Entwicklung von Th1-Lymphozyten
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Dendritische Zellen und Makrophagen bilden bei Mikrobenkontakt Interleukin 12, und NK-Zellen Interferon-γ. Beide Zytokine aktivieren Transkriptionsfaktoren (T-bet, STAT1, STAT4), diese fördern die Verwandlung naiver CD4-positiver T-Zellen zu Th1-Zellen.
 
Th1-Zellen bilden Interferon-γ, das wiederum die Entwicklung von Th2- und Th17-Zellen hemmt
Ihre Entwicklung wird von dendritischen Zellen mittels IL-12 und γ- Interferon angeregt, welche Transkriptionsfaktoren (T-bet, STAT1 und STAT4) induzieren und aktivieren (>Abbildung).

Th1-Zellen hemmen die Th2-Zellreifung und setzen Zytokine frei: Typ-I-Interferon, IL-2, IL12, IL-18. Diese unterstützen die Bekämpfung von Viren oder Bakterien, welche körpereigene Zellen infiziert haben. Insgesamt mobilisieren diese Zytokine die spezifische Abwehr (zellulär und humoral) und unterstützen entzündliches Geschehen (proinflammatorische Wirkung).
 
Th1-Lymphozyten produzieren u.a. IL-2
 
Ein Kennzeichen von Th1-Zellen ist die Produktion von γ- Interferon (IFNγ), das außer Makrophagen auch die Entwicklung von Th1-Zellen stimuliert und diejenige von Th2- und Th17-Zellen hemmt). Ziel der Th1-Wirkung ist die Phagozytose und Abtötung von Mikroben durch Makrophagen, CD8+ T-Zellen, IgG+ B-Zellen und CD4+ T-Zellen.

γ-Interferon erzwingt die Fusion von Phagosomen mit Lysosomen - und damit die Abtötung phagozytierter Bakterien - und hat mehrere weitere Wirkungen:
 
    Es stimuliert Gewebsmakrophagen zur Phagozytose intrazellulärer Bakterien / Protozoen, aktiviert die NO-Bildung (iNOS) zur Abtötung von Bakterien / Protozoen.
 
    Es regt die Differenzierung naiver CD4+-Zellen zu Th1-Zellen an (diese können auch CD8+-zytotoxische T-Zellen steuern!) und hemmt gleichzeitig diejenige von Th2- und Th17-Zellen.
 
    Es regt die Expression von Proteinen (u.a. MHC) an, welche Antigenpräsentation und T-Zell-Aktivierung stimulieren.
 
    Es beeinflusst den Immunglobulin-Switch von B-Lymphozyten.

Für die Aktivierung von Makrophagen ist außerdem eine Interaktion von CD40 (Makrophage) und CD40Ligand (T-Zelle) notwendig. Diese Interaktion kennzeichnet die "klassische" Makrophagenaktivierung. Dabei kommt es zur Abtötung intrazellulärer Mikroben durch lysosomale Enzyme und Radikale (NO, ROS).

Defekte an Interferon-γ- oder IL-12-Rezeptoren erhöhen die Infektanfälligkeit gegenüber intrazellulären Mikroben, z.B. Mykobakterien.

Überaktivierung von Th1-Zellen kann Typ-4-Hypersensitivität hervorrufen.  
 
Th2- (TH2-) Helferzellen
  
Th2-Helferzellen vermitteln Abwehrvorgänge (humoral und allergisch) gegen nicht phagozytierbare Erreger - Ektoparasiten, Würmer (Helminthen) durch eosinophile Granulozyten (Produktion von IgE) und Mastzellen, was Makrophagen triggert ("alternative" Makrophagenaktivierung im Gegensatz zur durch Interferon angeregten, <Abbildung). Dieser Mechanismus dient auch der Bekämpfung von Mikroben auf Schleimhäuten - unter anderem durch Erhöhung muköser Schleimbildung. Auch wird die Gewebeheilung angeregt.


<Abbildung: Funktion der Th2-Lymphozyten
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Naive CD4+-T-Zellen differenzieren - vermittelt über die Wirkung antigenpräsentierender Zellen - zu Th2- und Tfh-Zellen. Interleukine stimulieren B-Zellen ((IgG-, IgE-Produktion), eosinophile Granulozyten (IgE), Makrophagen (alternative Makrophagenaktivierung) und regen die Peristaltik und Schleimproduktion im Darm an, was Würmern das Leben schwermacht
Th2-Zellen werden durch IL-4 aktiviert, regen B-Zellen zur Proliferation an und hemmen die Th1 / Th17-Funktion (antiinflammatorische Wirksamkeit). Sie sind durch die Produktion von Interleukinen (4, 5, 9. 10, 13, 25) gekennzeichnet:
 
     IL-4 ist ein Schlüsselfaktor der adaptiven Abwehr. Es regt die Entwicklung naiver Lymphozyten zu Th2-Effektorzellen und deren Wachstum, alternative Makrophagenaktivierung, die Darmperistaltik, sowie aktivierte B-Zellen und deren Differenzierung zu Plasmazellen und auch Bildung von IgE (Isotypen-Switch) an. Auch kann es Eosinophile an den Ort des Geschehens locken. Das alles unterstützt die Bekämpfung von Parasiten
 
     IL-5 stimuliert die Bildung von IgA und regt das B-Zell-Wachstum an, es aktiviert eosinophile Granulozyten und fördert deren Wachstum

     IL-5 bremst die Aktivität von Immunzellen
 
     IL-13 hat ähnliche Wirkungen wie IL-4, verstärkt dessen Wirkungen und fördert die Schleimsekretion.
 
Th2-Lymphozyten bilden u.a. IL4 und IL-10
 
Würmer sind zu groß, um von Neutrophilen und Makrophagen aufgenommen zu werden. Spezielle Wege sind zu ihrer Bekämpfung vonnöten. IL-4 und IL-13 regen die Darmmotorik und Schleimsekretion an; B-Zellen werden durch IL-4 zur Bildung von IgE veranlasst, das Mastzellen zur Degranulierung bringt; IL-5 aktiviert eosinophile Granulozyten, die IgE-spezifische Fc-Rezeptoren exprimieren. Auch basophile Granulozyten sind in die Helminthenabwehr eingebunden.
 
Auf diese Weise kommt es zu Degranulation und Freisetzung von sauren und basischen Proteinen, welche die Außenwand von Würmern zerstören.

Die phagozytäre Antwort auf Th2-Zytokine nennt man "alternative" Makrophagenaktivierung. Dabei erzeugen (sogenannte M2-) Makrophagen Zytokine, die entzündungshemmend wirken und Wundheilung einleiten - sie regen die Bildung von Wachstumsfaktoren, Kollagen und Blutgefäßen an.
 
Die Entwicklung von Th2-Lymphozyten wird durch Helminthiasis (Wurmerkrankung) und Allergene angeregt, verstärkt durch Interleukin 4 (das auch die Entwicklung von Th1- und Th17-Zellen hemmt) aus Mastzellen, Eosinophilen und T-Zellen selbst. Dies läuft über die Wirkung von Transkriptionsfaktoren (STAT6, GATA-3), dadurch wird die naive T-Zelle zum Th2-Lymphozyt. GATA-3 stellt nicht nur die Weiche in Richtung Th2, sondern regt auch die Expression von IL-4, IL-5 und IL-13 an.
 

Zwischen Th-1 und Th-2-Zellen besteht eine reziproke Hemmung (Th1/Th2-Balance). Da diese Hemmung durch Zytokine erfolgt und Zytokine nur auf kurze Distanz wirksam sind, besteht diese wechselseitige Beeinflussung jeweils für ein eng umschriebenes Gewebeareal. Das verleiht dem Immunsystem hohe Flexibilität: Gleichzeitig können verschiedene Erreger mit dem jeweils notwendigen spezifischen Apparat angegangen werden.
  
Th17- (TH17-) Helferzellen
 
Th17-Helferzellen mobilisieren Leukozyten - hauptsächlich neutrophile Granulozyten, weniger stark auch Monozyten - zu Orten von Entzündungen ("neutrophile Entzündung" durch IL-17), insbesondere an Schleimhäuten, und veranlassen B-Zellen zur Bildung passender Antikörper. So helfen sie, die Unversehrtheit epithelialer Barrieren - z.B. im Darm - zu erhalten. Sie vermitteln auch antifungale Immunität (Schutz vor Pilzen).
 
>Abbildung: Funktion der Th17-Lymphozyten
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Naive CD4+-T-Zellen werden von antigenpräsentierenden Zellen (APC) nach Kontakt mit Bakterien oder Pilzen zur Ausbildung von Th17-Klonen angeregt. Th17-Zellen produzieren Chemokine, die Neutrophile und andere Leukozyten an Orte locken, wo Schleimhäute vor Mikroben geschützt werden sollen
Besonders wirksam sind Th17-Zellen (benannt nach ihrem Leitzytokin, IL-17) gegen extrazelluläre Bakterien und Pilze. Viele Entzündungsvorgänge werden durch IL-17 mediiert.

Aktiviert werden Th17-Zellen durch IL-6, IL-21 und TGF-ß (aus dendritischen Zellen). Gehemmt werden sie durch IFN-γ (von Th1-Zellen) und durch IL-4 / IL-13 (von Th2-Zellen).

Th17-Zellen sind durch die Produktion von IL-17, IL-21 und IL-22 gekennzeichnet (>Abbildung). Sie limitieren das Eindringen von Mikroben über epitheliale Barrieren (z.B. Darmmukosa), regen die Produktion antimikrobieller Peptide (z.B. Defensine) an und unterstützen die Regeneration der Schleimhäute (über IL-22). Ferner haben regulatorische Eigenschaften im T-Zell-System.
 
     IL-17 stimuliert - über IL-17-Rezeptoren (A bis F), die von zahlreichen verschiedenen Zellen exprimiert werden (Neutrophile, Makrophagen, Endothel- und Epithelzellen, Fibroblasten) - die Bildung antimikrobieller Stoffe (z.B. Defensine) und zahlreicher anderer Zytokine, Chemokine und Prostaglandine.
 
     IL-21 - aus aktivierten CD4+-Zellen - regt die Differenzierung von Th17-Zellen sowie B-Zellen zur Antikörperproduktion an.
 
     IL-22 - gebildet von aktivierten T-Zellen, einigen NK- und lymphoiden Zellen der angeborenen Immunabwehr - verstärkt die Barrierefunktion der Schleimhäute, produziert antimikrobielle Peptide und stimuliert die Bildung von Chemokinen, die zu entzündlichen Prozessen beitragen.

Überaktivierte Th17-Zellen können an zahlreichen Autoimmunerkrankungen beteiligt sein (multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis).
 
Die Entwicklung von Th17-Lymphozyten wird durch proinflammatorische Zytokine(IL-1, IL-6 und IL-23) angeregt, produziert von antigenpräsentierenden Zellen, die durch Anwesenheit und Phagozytose von Bakterien und Pilzen dazu angeregt werden. IL-6 (aus dendritischen Zellen) und TGF-ß (aus verschiedenen anderen Zellen) wirken auf Transkriptionsfaktoren (STAT3, RORγt), dadurch werden naive CD4+- zu Th17-Lymphozyten. TGF-ß supprimiert auch Th1- und Th2-Zellen.
 
 Tfh- (TFH-) Helferzellen
 
Für die Interaktion mit B-Lymphozyten sind insbesondere Tfh-Helferzellen (follikuläre Helferzellen) vonnöten. Sie "überwachen" den sie umgebenden extrazellulären Raum und beteiligen sich an der Bildung und Funktion von Keimzentren in Lymphfollikeln. Mittels eines Chemokinrezeptors (CXCR5) finden sie zu B-Lymphozyten-Follikeln und aktivieren B-Lymphozyten zur Antikörperproduktion. Dabei steuern sie den Ig-Klassenwechsel - z.B. über IFN-γ zu IgG1, über TGFß zu IgA oder über IL4 zu IgE.

Tfh-Zellen sind durch die Produktion von Interleukin 21 gekennzeichnet, bilden auch IL-4 (dieses regt die Entwicklung zu Th2-Effektorzellen sowie deren Wachstum an) und γ-Interferon und bekämpfen extrazelluläre Pathogene.
 
Treg-Zellen (regulatorische T-Zellen)
 
      Treg-Zellen (regulatorische Lymphozyten, früher Suppressor-T-Zellen) sind eine Gruppe von T-Zellen, die in verschiedenen Geweben vorkommen und für die Erhaltung peripherer Toleranz gegenüber Selbst-Antigenen beteiligt sind (Verhinderung von Autoimmunität durch Limitierung der Aktivität selbstreaktiver Lymphozyten). Sie enthalten FoxP3 (nach forkhead box P3, auch Scurfin genannt), ein Protein, das spezifisch für Treg-Zellen ist (Marker) und Transkriptionsvorgänge anregen oder hemmen kann. Treg-Zellen sind über den Nachweis der Biomarker FoxP3, CD4, CD25 und CD152 identifizierbar. Sie machen 5-10% aller T-Zellen in der Peripherie aus.

Mutationen des (X-chromosomalen) FoxP3-Gens können zu einer Erkrankung (IPEX: Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy - X-linked) führen, die durch multiple Autoimmunprobleme gekennzeichnet ist.

Treg-Zellen sezernieren TGFß und IL10 und wirken entzündungshemmend: Sie unterdrücken Immunreaktionen - sie halten dadurch gewebeschädigende Effekte im Zaum - und erhalten die Autoimmuntoleranz. Es gibt mehrere Subtypen an Treg-Zellen; gebildet werden sie vorwiegend durch Erkennung von Selbst-Antigenen im Thymus (tTreg-Zellen); und durch Antigenerkennung (selbst und fremd) in peripherem lymphatischem Gewebe (pTreg-Zellen).
 

<Abbildung: Regulatorisches Gleichgewicht im Immunsystem
Nach Larché M, Wraith DC. Peptide-based therapeutic vaccines for allergic and autoimmune diseases. Nature Med 2005; 11: S69–S76
Das Immunsystem schützt den Organismus vor mikrobiellen Angriffen, muss aber gleichzeitig die eigenen Gewebe schonen. Die Maßnahmen müssen daher ausgewogen und gezielt erfolgen.
  
Regulatorische Gleichgewichte bestehen z.B. zwischen T-Helferzellen, Helferzellen und regulatorischen T-Zellen,  sowie zwischen pro- vs. anti-inflammatorischen Faktoren. Suppressorzellen sollen fehlgeleitete Antworten (Autoaggression, Hypersensitivität) verhindern bzw. begrenzen
Treg-Zellen bremsen Effektor-T-Zellen z.B. durch
 
     Produktion von IL-10 und TGF-ß
 
      Bildung von Faktoren wie CD25 (α-Untereinheit des IL-2-Rezeptors; Treg-Zellen brauchen zum Überleben IL-2) und CD152 (CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4) 
 
      Limitierung klonaler Expansion
 
      Verbrauch von IL-2

Treg-Zellen können "natürlich" vorkommen (nTreg: natural regulatory T), oder sie sind "induzierbar" (iTreg: induced regulatory T). Letztere entwickeln sich aus reifen CD4+-Zellen außerhalb des Thymus. Ihre Funktion scheint analog zu sein.

Dendritische Zellen präsentieren den Treg-Rezeptoren Antigene (über MHC-II), und wenn dabei nicht auch IL-6 gebildet wird, hat die dendritische Zelle die Pathogenität als gering eingestuft und bremst die Immunantwort ein (andernfalls würden Th17-Zellen aktiviert).
 
NKT-Zellen (natürliche Killer-T-Zellen)
 
NKT-Zellen (natürliche Killer-T-Zellen) - eine kleine Untergruppe der T-Zellen - exprimieren Marker, die auch auf NK-Zellen zu finden sind (z.B. CD56). Sie erkennen mit ihren T-Rezeptoren (die eng begrenzte Diversität aufweisen) fremde Lipide, Glycolipide und hydrophobe Peptide (z. B. von intrazellulären Bakterien) auf CD1d, einem MHC-ähnlichen Molekül. Dieses nichtklassische MHC-Molekül präsentiert offenbar andere (oft Nichtpeptid-) Epitope als der αβ-Typ.
 

>Abbildung: NK- (links) und NKT-Zelle (rechts) im Vergleich
Nach einer Vorlage in Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Lichtmikroskopisch sind NK- nicht von NKT-Zellen zu unterscheiden. Beide zeigen zytoplasmatische Granula, aus denen sie Perforin (zytolytisches Protein) und Granzyme (apoptosefördernde Serinproteasen) freisetzen können.
 
Funktionell stellen beide eine Brücke zwischen adaptivem und angeborenem System dar und teilen einige funktionelle Charakteristika

NKT-Zellen erfahren im Thymus einige Veränderungen; sie exprimieren Rezeptoren, die durch DNA-Umgruppierung und junktionale Diversität entstehen. Diese Rezeptoren haben ein sehr eingeschränktes Bindungsrepertoire; sie enthalten γ-, δ-, έ- und ζ-Peptidketten (>Abbildung).

Neu gebildetes CD1 bringt z.B. Lipide aus dem Zytoplasma an die Zelloberfläche, tauscht sie gegen exogene Lipide aus, wird wieder endozytiert und gelangt in den endo- / lysosomalen Apparat, um schließlich die aufgenommenen Fremdlipide zu präsentieren (Abwehr lipidreicher Bakterien, z.B. Mykobakterien).
 
   Haben NKT-Zellen Substanzen gebunden, die über das spezielle (nichtklassische) HMC I-Molekül CD1d präsentiert werden, sezernieren sie große Mengen von Zytokinen, wie IL-4 und IFN-γ. Deren Auswirkungen können sowohl stimulierend als auch inhibierend sein.

NKT-Zellen können auch virusinfizierte oder Tumorzellen vernichten (dazu werden Perforin und Granzyme ausgeschüttet).

Zu NK-Zellen s. dort
 
MAIT-Zellen (mukosa-assoziierte invariante T-Zellen
 
Eine andere Untergruppe der T-Zellen finden sich vor allem in der Leber (~50% aller hepatischen T-Zellen). Man nennt sie mukosa-assoziierte invariante T-Tellen (MAIT: Mucosa-associated invariant T cells), weil sie über invariante T-Zell-Rezeptoren verfügen (ähnlich wie NKT-Zellen). Sie erkennen Metabolite des Riboflavin-Syntheseweges von Pilzen und Bakterien, die über ein MHC-I-ähnliches Protein (MR1) präsentiert werden.

MAIT-Zellen sind meist CD8-positiv und werden über MR1 oder Zytokine (IL-12, IL-18) aktiviert. Sie selbst sezernieren entzündungsfördernde Zytokine (TNF, Inferferon-γ) und wirken zytotoxisch auf infizierte Zellen. Vermutlich wirkt diese Zellgruppe als zweite Abwehrlinie gegen Mikroben, welche die Darmbarriere überwunden und über den Pfortaderkreislauf bis zur Leber vorgedrungen sind.
 
          Externer Link:  CD-Antigenliste

 
Bei zahlreichen Erkrankungen ist es wünschnswert, die Funktionsketten im Immunsystem zu modulieren. Dies kann mit einer Zytokintherapie erfolgen. So stärkt man z.B. bei Infektionskrankheiten oder Tumoren die Abwehr, oder man bremst sie bei Autoimmun- oder allergischen Erkrankungen. Oder man verabreicht koloniestimulierende Faktoren (CSF) nach Knochenmarkstransplantationen und regt so die Blutbildung an.

Ist die immunologische Selbsttoleranz (s. oben: Auslese im Thymus) gestört, kann es zu Autoimmunkrankheiten kommen. Solche Erkrankungen sind oft mit spezifischen HLA-Mustern assoziiert.

Helferzellen sind das bevorzugte Ziel der AIDS-Erreger, HIV = human immunodeficiency virus. Hier nimmt die Abwehrkraft auch gegenüber sonst harmlosen Erregern - Bakterien, Pilzen - in lebensbedrohlicher Weise ab. Man erkennt daran die Abwehrbedeutung der T-Zellen: Ohne sie ist das Immunsystem nicht in der Lage, den Körper ausreichend vor Infektionen zu schützen.

Zur T-Zell-Proliferation ist Interleukin 2 (IL-2) notwendig. Blockade des IL-2-Signalweges wird genützt, um die Abstoßung transplantierter Organe zu verhindern. Zu den Medikamenten, die auf diesem Weg wirksam sind, gehören Cyclosporin und Rapamycin.
 

 
     CD8-positive (zytotoxische) Lymphozyten töten Zellen ab, die intrazelluläre Antigene produzieren. Sie werden durch MHC-I-gebundene Antigene aktiviert; diese stammen aus dem Zytosol (proteasomaler Abbauweg) kernhaltiger Zellen
 
     CD4-positive (Helfer-) Lymphozyten eliminieren extrazelluläre Antigene, sie werden durch MHC-II-gebundene Peptide aktiviert, die aus dem lysosomalen Abbau endozytierter extrazellulärer Antigene stammen. Sie helfen Phagozyten, aktivieren B-Lymphozyten und regen Entzündungsvorgänge an
 
     Im Thymus reifen Stammzellen zu naiven Helfer-, zytotoxischen und regulatorischen T-Zellen heran. Sie durchlaufen einen doppelten Check: Positive Selektion auf MHC-Restriktion (Mindestaffinität zu MHC somatischer Zellen) und negative Selektion (Toleranzinduktion: Keine Reaktion auf korrekte körpereigene Peptide). Nur wenige der unreifen T-Zellen schaffen es, die Thymusdrüse als reife T-Lymphozyten zu verlassen. Thymushormone (Thymosine) beeinflussen Differenzierung und Proliferation
 
     Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert die Präsentation des passenden Antigens durch dendritische Zellen. Auf positive Erkennung folgt Zytokinsekretion, Proliferation (Klonerweiterung) und Differenzierung der naiven zu reifen Lymphozyten (Effektor- und Gedächtniszellen). Diese gelangen in sekundäre lymphatische Organe (Lymphknoten, Milz, Peyer-Plaques) und können von dort über den Kreislauf überall im Körper ihre Funktionen ausüben
 
     T-Zell-Rezeptoren (TCR) erkennen Peptidantigene und liegen in Nachbarschaft regulierender Membranproteine wie ITAMS und ITIMS, die nach Bindung des Antigens phosphoryliert werden. Einmal aktiviert, senden TCR - unterstützt durch Hilfsfaktoren (CD3-Komplex) - ein Signal an den Zellkern, um die Immunreaktion des Lymphozyten zu starten
 
     Zytotoxische (CD8+) T-Zellen attackieren virusinfizierte, bakterienbefallene oder Tumorzellen. Aktiviert werden CD8+-T-Zellen durch dendritische Zellen und CD4+-T-Helferzellen, die das entsprechende antigene Peptid erkennen
 
     Dendritische Zellen sind meist nicht selbst von Viren infiziert; sie endozytieren virusinfizierte oder Tumorzellen und präsentieren daraus gewonnene Antigene über MHC-I an CD8+-Lymphozyten. Diese kontrollieren solchermaßen alle kernhaltigem Zellen des Körpers auf Fremdpeptide und töten diese bei Erkennung durch Freisetzung zytotoxischer Proteine (Perforin-Granzym-Mechanismus). Auch wird die Apoptose aktiviert (Caspase). Nach erfolgreichem Angriff löst sich die CD8+-T-Zelle wieder von der Zielzelle ab und kann weitere virusbefallene oder Krebszellen attackieren
 
     CD4+-T-Lymphozyten kommen in mehreren Varianten vor und bilden für die jeweilige Situation optimierte "Zytokin-Cocktails": Th1-Helferzellen bekämpfen intrazelluläre Pathogene, Th2-Helferzellen Mikroben auf Schleimhäuten und Würmer, Th17-Helferzellen extrazelluläre Bakterien und Pilze, Tfh-Helferzellen extrazelluläre Pathogene, Treg-Zellen bremsen Effektor-T-Zellen und unterdrücken Immunreaktionen
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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