© H. Hinghofer-Szalkay
Apoptose: ἀποπίπτειν = abfallen
bursa Fabricii: Girolamo Fabrizio
Thymus: θυμός = Lebenskraft (Bries)
Pleiotropie: πλείων = mehr, τρόπος = Richtung
Zytokin: κύτος = Gefäß (Zelle), κίνἔω = antreiben, bewegen
Aus dem Knochenmark wandern Vorläufer der T-Lymphozyten in die Thymusdrüse, wo Thymosine ihre Reifung, Differenzierung und Proliferation zu Helfer-, Suppressor- und zytotoxischen Zellen steuern.
Junge T-Lymphozyten haben noch keine CD4-, CD8-, oder
T-Zell-Rezeptoren, sie sind "doppelt negativ". Im Thymus beginnen sie,
diese Faktoren zu exprimieren (CD4+ und CD8+: "doppelt positiv"), und
werden für Apoptose-Signale zugänglich.
"Positive Selektion": Nur jene
T-Zellen, die peptidbeladene MHC-I und MHC-II-Moleküle an Thymuszellen
erkennen, bleiben intakt - sie sind immunkompetent. Dann stellen sie
die Produktion eines der beiden Korezeptoren (CD4 oder CD8) ein
("einfach positiv") und stellen sich der "negativen Selektion", d.h. eigene Peptide an MHC-Molekülen dürfen von T-Rezeptoren nicht erkannt werden (Toleranzinduktion).
Reife
Lymphozyten verlassen den Thymus und wandern in sekundäre lymphatische
Organe ein (Lymphknoten, Milz, Peyer-Plaques, etc); im Kreislauf halten
sie sich jeweils nur für kurze Zeit auf.
-- Helferzellen sezernieren Zytokine,
hormonartige Substanzen, die über Wirkung spezifischer Rezeptoren die
Funktionen des Immunsystems koordinieren (Interleukine, Interferone,
koloniestimulierende Faktoren u.a.);
-- Suppressorzellen hemmen die Funktion anderer Lymphozyten;
-- Zytotoxische Zellen zerstören virusinfizierte, Tumor- und Fremdzellen.
Zytokine dienen der Kommunikation und Koordination innerhalb des Immunsystems. Sie haben vielfältige Wirkung; so können Interferone u.a. Zellen vor Virusbefall schützen, Interleukine spezifisch Zellgruppen anregen bzw. inhibieren, Tumornekrosefaktor
natürliche Killerzellen und Makrophagen aktivieren usw. Zytokine werden
nicht nur von Blutkörperchen, sondern auch anderen Zellen gebildet
(Fibroblasten, Endothel, Epithelzellen u.a.).
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Übersicht 
Thymus: Positive & negative Selektion T-Zellen und ihre Rezeptoren Zytokine Arten von T-Zellen
>Abbildung: Lymphozytenklassen und deren Funktionen
Nach einer Vorlage in Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S, Cellular and Molecular Immunology, 8th ed Saunders Elsevier
Die
verschiedenen Lymphozytenklassen erkennen unterschiedliche Antigenarten
und differenzieren sich in Effektorzellen, deren Funktion es ist,
Antigene zu eliminieren.
B-Zellen erkennen lösliche oder Oberflächenantigene und entwickeln sich zu antikörpersezernierenden Zellen.
Helfer-T-Zellen
erkennen Antigene an der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen und
sondern Zytokine ab; diese regen diverse Immunmechanismen und
Entzündungsvorgänge an.
Zytotoxische T-Zellen erkennen MHC-gebundene Antigene und töten infizierte Zellen ab.
Regulatorische T-Zellen (TReg) beschränken die Aktivierung anderer Lymphozyten - insbesondere T-Zellen - und verhindern Autoimmunität.
Natürliche Killerzellen (NKC) erkennen veränderte Oberflächenmerkmale infizierter Zellen und töten diese ab; sie gehören zum angeborenen, alle anderen zum adaptiven Immunsystem
Nur
2% aller
Lymphozyten befinden sich im Blut, wo ihre Transitzeit etwa 30 Minuten
beträgt, bevor sie wieder in das Gewebe übertreten.
Jeden Tag patroulliert
der Großteil aller Lymphozyten (≈500 Milliarden) durch Blutbahn,
Gewebe und Lymphsystem. So ist eine ausreichende
“Trefferwahrscheinlichkeit” gegeben, dass passende T-Zellen auf die
Antigene eingedrungener Krankheitserreger reagieren.
Die Buchstaben
“B” und “T” bei der Bezeichnung von Lymphozyten deuten auf Organe hin, die mit der Prägung der Lymphozyten
für eine bestimmte Aufgabe in Zusammenhang stehen:
B: Rotes Knochenmark
(
Bone marrow - bei Vögeln
Bursa Fabricii
)
T:
Thymusdrüse (im Blut überwiegen T-Zellen mit ca.
80% der Lymphozyten)
Die Vorläufer der T-Zellen entstehen im Knochenmark
und wandern dann in die Thymusdrüse, wo Thymosine - Thymushormone, insbesondere das Thymosin β4 (Tβ4) - und die
spezifische Umgebung (microenvironment) Reifung, Differenzierung und Proliferation der T-Zellen steuern.
Hier entwickeln sich Helferzellen (TH), regulatorische (TReg) und zytotoxische Zellen (TC):
Helferzellen (CD4+, TH-Zellen) sezernieren Zytokine , welche andere Lymphozyten anregen;
Zytotoxische Zellen (CTL, CD8+, TC-Zellen) zerstören virusinfizierte, Tumor- und Fremdzellen;
Regulatorische Zellen (TReg) - früher auch Suppressorzellen - hemmen Induktion und Proliferation von Effektorzellen (TH, TC).
Die reifen Zellen verlassen den Thymus und wandern in sekundäre
lymphatische Organe ein (Lymphknoten, Milz, Peyer-Plaques, etc).
Anschließend werden sie fallweise in den Kreislauf entlassen und nehmen
von dort aus ihre spezifischen Funktionen wahr.
Zu den Organen, die Lymphozyten in großer Zahl beherbergen und
beeinflussen, gehören Milz und Thymusdrüse (Bries).
Die Thymusdrüse
ist cholinerg innerviert und wird aus Hypophysenvorderlappen, Nebennieren,
Schilddrüse und Gonaden hormonell beeinflusst; umgekehrt steuern Zytokine das
neuroendokrine System (Wirkungen über Hypothalamus und Hypophyse).
Der Thymus produziert mehr als zwei Dutzend Peptide, die als Thymosine zusammengefasst werden - Steuerfaktoren, welche verschiedene Aufgaben erfüllen:
Thymosine regen die Bildung von T-Zell-Vorläufern im roten Knochenmark an,
steuern die Differenzierung in Helfer-, regulatorische und zytotoxische T-Zellen,
aktivieren reife T-Zellen in Lymphknoten und Milz.
Thymosine regulieren die Aktivität von Nerven- und hormonbildenden Zellen, beispielsweise fördert
Thymulin die Sekretion von GH, Prolaktin, ACTH, TSH und LH.
Die Produktion von Thymosinen nimmt mit zunehmendem Alter (beginnend mit der Adoleszenz) ab und erreicht schon in der 4. Lebensdekade auffallend niedrige Werte.
Restringierter Zugang in das Thymusgewebe: Im Gegensatz zur Milz ("freier Eintritt") ist der Eintritt von Blutkörperchen in den Thymus restringiert:
Junge T-Lymphozyten aus dem Knochenmark - ohne CD4, CD8,
oder T-Zell-Rezeptor (TCR) in ihrer Membran ("doppelt negativ") - betreten den
Zentralbereich des Thymus, wandern in den Kortex, proliferieren,
beginnen TCR und Kofaktoren zu exprimieren (CD4 und CD8, "doppelt positiv" - Abbildung unten) und werden für Apoptose-Signale zugänglich.
<Abbildung: Reifung und Selektion von T-Zellen im Thymus
Nach: Klein L et al, Antigen
presentation in the thymus for positive selection and central tolerance
induction. Nature Rev Immunol 2009; 9, 833-44
In der Rinde erfolgt zuerst positive Selektion,
d.h. die geprüften T-Zellen müssen sowohl auf MHC-I-Peptidkomplexe als
auch auf MHC-II-Peptidkomplexe reagieren ("Erkennungsfitness", Versager
werden ausgemustert).
Im Mark erfolgt anschließend negative Selektion: Dendritische Zellen stellen sicher, dass die T-Zelle nicht auf Komplexe von MHC (I oder II) mit körpereigenen Peptiden reagieren (Autoimmun-Toleranz)
Die
jungen T-Zellen durchlaufen im Thymus einen etwa zwei Wochen dauernden
Test, der zuerst die Fähigkeit zur Präsentation von Peptiden auf
MHC-Rezeptoren ("positive Selektion") und dann auf Toleranz gegen
körpereigene Peptide ("negative Selektion") prüft:
Positive Selektion: In der Rinde beginnt die "positive Selektion" der T-Zellen auf MHC-Restriktion:
Nur jene Klone, die körpereigene peptidbeladene MHC-I und MHC-II-Moleküle kortikaler Epithelzellen erkennen
und damit funktionstüchtig sind, überleben diese Prüfung und teilen
sich; alle anderen werden zur Apoptose veranlasst (Reaktion Fas-FasL). Der Sinn dieses
Mechanismus liegt darin, dass nur an eigenen MHC-Rezeptoren präsentierte Peptide
von TCR erkannt werden sollen. Andernfalls würden alle möglichen TCR
mit Antigenen reagieren, unter Umgehung des Mechanismus der
Antigenpräsentation.
Negative Selektion: Anschließend stellen die T-Zellen die Produktion eines der beiden Korezeptoren (CD4 oder CD8) ein - sie werden einfach positiv (wie sie sich zwischen CD4 und CD8 entscheiden, weiß man noch nicht) und wandern ins Mark des Thymus. Hier durchlaufen sie eine "negative Selektion" (Toleranzinduktion)
durch dendritische und Epithelzellen im Thymusmark. Die Prüfungsfrage
des Thymus lautet: Erkennst du "eigene" Peptide an MHC-Molekülen? Die richtige
Antwort muss lauten: nein!
Denn: Erkennen TCR Eigenprotein, ist die Gefahr
der Autoaggression gegeben (z.B. Anregung von B-Zellen, Antikörper
gegen körpereigenes Eiweiß zu bilden oder von zytotoxischen T-Zellen,
eigene Zellen anzugreifen). Positiv reagierende T-Zellen werden zur
Apoptose genötigt.
Überlebenschance 1:30: Jeden Tag werden auf diese Weise ≈60 Millionen T-Zellen getestet, nur
≈2 Millionen bestehen den Test und
überleben.
Die Reaktion TCR-Peptid-MHC kann also drei ganz verschiedene
Reaktionen auslösen: Einmal positive Selektion (Thymus-Rinde), einmal
negative Selektion (Thymus-Mark), einmal Aktivierung anderer Zellen (in
der Peripherie). Der Unterschied liegt vielleicht in der Intensität der
Interaktion zwischen TCR und Peptid-MHC-Komplex sowie in der Tatsache,
dass die beteiligten Zellen über jeweils unterschiedliche Adhäsions- und kostimulatorische Moleküle verfügen:
Kortikale Epithelzellen für die MHC-Restriktion (positive Selektion)
Medulläre dendritische (aus dem Knochenmark stammende) und
medulläre Epithelzellen für die Toleranzprüfung (negative Selektion)
antigenpräsentierende Zellen für die
Aktivierung im lymphatischen Gewebe.
Auch T-Zellen könnten während ihrer Reifung unterschiedliche
Merkmale ausprägen und daher zu unterschiedlichen Reaktionen neigen.
>Abbildung: T-Zell-Rezeptor-Aktivierung, CD4 bindet an MHC II
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster,
Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders /
Elsevier 2010
CD4-T-Zellen werden von antigenpräsentierenden Zellen über phagozytierte / verarbeitete Peptide vermittels MHC II-Moleküle informiert (MHC-Restriktion). Angelagerter
CD3-Komplex sowie ζ-Ketten triggern aktivierende Signale, sie sind in allen T-Zellen ident. CD4 (oder
stattdessen CD8 im Fall von MHC-I, s. unten) und CD28 sind an der
T-Zell-Aktivierung beteiligt.
Im Falle der Anwesenheit eines passenden Antigenpeptids führt die Anlagerung des MHC-II-Moleküls (antigenpräsentierende Zelle) an den T-Zell-Rezeptor-Komplex ("Signal 1") - ergänzt durch die Kopplung von CD80 oder CD86 an ein CD28 ("Signal 2") - zur Aktivierung des Lymphozyten.
Sowohl das MHC-II-Molekül als auch die meisten der T-Zell-Rezeptoren (≈95%) bestehen aus je einer α- und einer β-Kette
T-Zell-Rezeptoren (TCR) vermitteln bei ihrer Aktivierung ein Signal,
das an den Zellkern adressiert ist. Dazu benötigen sie an ihrer
intrazellulären (sehr kurz geratenen) Seite Hilfsfaktoren (gamma bis theta), die das intrazelluläre Signal generieren und als CD3
zusammengefasst werden (>Abbildung). Durch Clustering all dieser Komponenten
verstärkt sich das Signal. Dieses kann - je nach Umständen -
Aktivierung, aber auch Apoptose bedeuten.
Zum Vergleich: B-Zell-Rezeptoren (
BCR)
binden "native" (nicht-prozessierte) Antigene - das können beliebige
organische Moleküle sein (auch Kohlenhydrate und Fette) - alleine, ohne
MHC. In der Tiefe eines Antigens verborgene Epitope können auf diese
Weise allerdings nicht erkannt werden. Und: BCR durchlaufen
somatische Hypermutation - TCR tun dies nicht.
"Traditionelle" αβ- und "nicht-traditionelle" γδ-T-Lymphozyten:
Mehr als 95% der zirkulierenden T-Zellen tragen αβ-T-Rezeptoren (>Abbildung) und exprimieren Korezeptoren - CD4 für Peptide und MHC-II, CD8 für Peptide und MHC-I.
Dies sind "traditionelle" T-Zellen.
Beim Menschen seltener (2%?) sind γδ-T-Zellen; sie sind nicht MHC-restringiert und binden Peptide, Lipide und kleine Moleküle.
Solche "nicht-traditionellen" T-Zellen ohne CD-Korezeptoren finden sich in Körpergegenden, die mit der
Außenwelt Berührung haben (Haut, Zunge, Schleimhaut in Darm und Urogenitaltrakt). Vermutlich sind
sie auf die Erkennung von Angreifern spezialisiert, die an diesen
Stellen am ehesten zu erwarten sind.
NKT-Zellen
(natürliche Killer-T-Zellen) erkennen mit ihren T-Rezeptoren (die eng begrenzte Diversität aufweisen) fremde Glykolipide (z. B. von intrazellulären Bakterien) auf
CD1, einem MHC-ähnlichen Molekül. NKT-Zellen können auch virusinfizierte oder Tumorzellen vernichten (dazu werden Perforin und Granzyme ausgeschüttet). NKT-Zellen bilden zahlreiche Zytokine, ihre Auswirkungen können sowohl stimulierend als auch inhibierend sein.
<Abbildung: CD8 bindet an α3-Domäne eines HMC I
Nach einer Vorlage bei Parham P, The Immune System, 2nd ed, Garland Science 2005
CD8-positive T-Zellen töten mit Pathogenen infizierte oder Tumorzellen ab. Sie werden mittels ihres Rezeptors (blau) über die Anwesenheit intrazellulärer Antigene (rot) informiert, die von Zielzellen prozessiert wurden. Die Antigene sind an MHC I (gelb) angelagert
Zytotoxische T-Lymphozyten exprimieren im Allgemeinen den Kofaktor CD8,
Helferzellen hingegen CD4. Dadurch wird adäquate Erkennung der
entsprechenden Peptide (intra- oder extrazellulär?) ermöglicht. Dabei
binden
CD4-Rezeptoren an CD3-TCR-(Helferzelle)-HMC-II-Peptid-Komplexe
CD8-Rezeptoren an CD3-TCR-(Killerzelle)-MHC-I-Peptid-Komplexe.
Auch CD-Korezeptoren haben intrazelluläre Signalwirkungen, welche diejenigen der TCR verstärken. "immunologische Synapsen" - auch SMAC: supramolecular activation cluster
- sind das Interface zwischen antigenpräeantierender Zelle und
Lymphozyt (z.B. Effektor-T-Zelle oder NK-Zelle). Zu den Aufgaben
immunologischer Synapsen gehören
Regulierung der Lymphozytenaktivierung
Übertragung von Peptid-MHC-Komplexen von antigenpräsentierenden Zellen auf Lymphozyten
Sekretion von Zytokinen / lytischen Granula
>Abbildung: CD4 bindet an MHC II in Kombination mit TCR
Nach einer Vorlage bei Parham P, The Immune System, 2nd ed, Garland Science 2005
CD4-positive Lymphozyten regulieren die Antwort anderer Immunzellen auf die Anwesenheit von Pathogenen (Antigen: rot)
Aktivierte Helferzellen produzieren zahlreiche Zytokine. Auf diese
Weise kommunizieren sie mit dem gesamten Immunsystem. Dabei produziert
eine T-Zelle nicht alle Zytokine gleichzeitig, sondern jeweils eine
Gruppe davon für verschiedene Schwerpunkte der Funktion.
Dementsprechend unterscheidet man TH1-, TH2- und TH17- Lymphozyten (s.
unten).
Diese Einteilung ist bis zu einem gewissen Grad willkürlich,
denn die Flexibilität ist viel größer: Helferzellen verhalten sich
sozusagen situationslogisch. Dabei entscheiden dendritische Zellen
darüber, genau welches Zytokinprofil die Helferzelle in welcher
Situation produzieren soll.
Zytokine
übernehmen
den Großteil der Kommunikation und Koordination innerhalb des
Immunsystems sowie mit anderen an der Abwehr beteiligten Zellen des
Körpers. Sie aktivieren Leukozyten, regen die Blutbildung an, töten Tumorzellen und inaktivieren Infektionserreger.
<Abbildung: Zelluläre Abwehr
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster,
Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders /
Elsevier 2010
Dendritische
Zellen (inder Haut: Langerhans-Zellen) fangen Antikörper ab und
transportieren sie zu Lymphknoten, wobei sie reifen und MHC
exprimieren.
Naive T-Zellen erkennen von dendritischen Zellen
präsentierte MHC-assoziierte Peptide, proliferieren und reifen zu
Effektor- und Gedächtniszellen heran; diese gelangen zum Infektionsort
und wirken abwehrend.
CD4-positive T-Lymphoyten erkennen mikrobielle
Antigene und regen Phagozyten zu deren Abtötung an. Zytotoxische
CD8-positive Lymphozyten töten infizierte Zellen ab
Zytokine sind regulatorische Peptide oder (Glyko-) Proteine, die von angeregten
Immunzellen, aber auch anderen Zellen, freigesetzt werden und steuernd auf das Immunsystem
zurückwirken. Auch für Wachstum (GF = growth factors, Wachstumsfaktoren) und Differenzierung spielen sie eine wichtige Rolle.
Alle Zytokine werden rasch wieder abgebaut, ihre Halbwertszeit liegt im
Minutenbereich; je nachdem, ob sie überhaupt den Kreislauf erreichen,
wirken sie daher nur lokal (autokrin, parakrin) oder auch endokrin.
Zytokine beeinflussen ihre Bildung (und Expression ihrer Rezeptoren) gegenseitig und werden weiters auch durch Signale aus dem vegetativen Nervensystem reguliert (z.B.
über muskarinische Rezeptoren).
Sowohl Zytokinfreisetzung als auch Rezeptorexprimierung nehmen bei
entzündlichen Vorgängen enorm zu. Zytokine wirken auch auf das Gehirn und lösen so Krankheitsverhalten aus (Unwohlsein, Sich-Zurückziehen etc).
Über Wechselwirkungen zwischen Immunsystem und Glukokortikoiden s. dort.
Zytokine wirken
über das unspezifische Immunsystem (z.B. Interferon-α, Interferon-β, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, Chemokine) sowie auch
über das
spezifische Immunsystem (z.B. IL-2, IL-4, Interferon-γ, TGF-β, Lymphotoxin - früher TNF-β);
einige steuern auch die
Blutbildung (
CSF - s. unten).
Komplexes System. Zytokine können auf die Senderzellen zurückwirken (autokrin), im benachbarten Gewebe (parakrin) oder über die Blutbahn an entfernten Teilen des Organismus (endokrin) aktiv werden. Sie wirken nicht singulär, sondern in Mustern - teils synergistisch, teils antagonistisch.
So können einige Zytokine proliferativ (z.B. IL-2), andere wachstumshemmend tätig
sein (z.B. TNF-α, TGF-ß). Außerdem können sie von verschiedenen Zellarten gebildet werden,
und bestimmte Effekte können von verschiedenen Zytokinen ausgeübt werden
(Redundanz).
Schließlich kann jedes Zytokin je nach Zielzelle (und
Rezeptorbesatz) unterschiedliche Wirkungen haben (Pleiotropie ). Dazu kommt, dass die Untersuchung einzelner Zytokine in vitro
nicht schlüssig ihre Rolle und Wirkungsstärke im Gesamtsystem des
Organismus erhellt. All das macht das Verständnis der Zytokinwirkungen
nicht gerade einfach; die
Nomenklatur ist aufgrund der großen Dynamik der immunologischen
Forschung noch ziemlich uneinheitlich.
>Abbildung: Zytokinrezeptoren, JAK-STAT-Mechanismus
Modifiziert nach einer Vorlage bei clinicalgate.com
Die hier dargestellten Rezeptoren haben keine eigene enzymatische Aktivität; bei Bindung ihres Signalstoffs (extrazellulär) dimerisieren sie und aktivieren Janus-Kinase (JAK; intrazellulär). JAK phosphoryliert STAT (signal transducers and activators of transcription).
STAT-Moleküle verfügen u.a. über eine DNS-bindende Domäne und wandern
nach ihrer Aktivierung in den Zellkern, wo sie ihre Zielgene
"einschalten"
Zytokinrezeptoren. Zytokine wirken - wie Hormone - über eigene Rezeptoren (>Abbildung), die unterschiedliche intrazelluläre Mechanismen benützen. Sie steuern und koordinieren Funktionen des Immunsystems; so regen z.B. aktivierte T-Zellen B-Lymphozyten, die über passende Rezeptoren
für das erkannte Antigen verfügen, zu Teilung und Wachstum an.
Beispiel: Bei
entzündlichen Prozessen hat Interleukin 6 eine strategische Position
beim Übertragen angeborener
(Konzentration von Granulozyten) zu adaptiver Immunität (Attraktion von
T-Zellen). Es ist dabei dem (vor allem aus Makrophagen stammenden)
Tumornekrosefaktor untergeordnet, der mit entsprechenden Rezeptoren
ausgestattete Zellen aktivieren oder zerstören kann.
Je nach der Struktur der extrazellulären Rezeptordomäne unterscheidet man verschiedene Zytokin-Rezeptorfamilien:
Interleukine: Diese machen einen großen Anteil der Zytokine aus. Sie wurden so benannt, weil sie Signale zwischen (inter) Leukozyten vermitteln, obwohl sie auch andere Zellen betreffen und neben Makrophagen, Monozyten und Lymphozyten auch
von Endothelzellen gebildet werden. Mittlerweile sind über 30 Interleukine
bekannt. Sie wirken spezifisch fördernd oder hemmend auf Wachstum, Reifung und Teilung bestimmter
Immunzellen (s. Tabelle). Ihre biologische Halbwertszeit liegt im
Bereich von Minuten, sie sind also ziemlich kurzlebig.
Bildungsort und Wirkung einiger Interleukine
Modifiziert nach Wilkinson / Brown: An Introduction to Neuroendocrinology, 2nd ed. 2015. Cambridge University Press
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Interleukin
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Bildungsort
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Wirkung
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IL-1
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Makrophagen, Monozyten, B-Zellen, NK-Zellen, dendritische Zellen, Fibroblasten, Osteoblasten, Epithelzellen
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Anregung T- und B-Zellen
Anregung Prostaglandinsynthese (Gehirn, Knochen, Knorpel)
Anregung Synthese IL-2, IL-3, IL-4 etc
Modulierung von Hormonfreisetzung
Förderung der Blutbildung
Anregung der Proteinsynthese im Muskel
Wundheilung
Fieber
Schlafinduzierend
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IL-2
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aktivierte T-Zellen
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Wachstumsanregung T- und B-Zellen
Aktivierung von NK-Zellen
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IL-4
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Makrophagen, aktivierte T-Zellen, NK-Zellen, Muskelzellen
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B-Zell-Differenzierung
Wachstumsanregung T- und B-Zellen, Mastzellen, Blutbildung
Aktivierung von Makrophagen
Förderung des Muskelwachstums
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IL-6
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Monozyten, aktivierte T-Zellen, Fibroblasten, Makrophagen, Muskelzellen
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Anregung B-Zellen (Proliferation, Differenzierung) und T-Zellen
IL-2-Rezeptor-Hinaufregulierung an T-Zellen
Knochenstoffwechsel
Fieber
leptinähnliche Wirkung
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IL-15
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T-Zellen, Makrophagen. Muskelzellen
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Anregung NK-Zellen, B-Zell-Proliferation, Muskelfaseraufbau, antiadipöse Wirkung
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IL-17
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T-Zellen, NK-Zellen, Epithelzellen
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Anregung Makrophagen, Entzündung
Infektionsschutz (gegen Bakterien, Pilze)
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IL-37
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Erythrozyten
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antiinflammatorisch
Hemmung Makrophagen, T-Zell-Zahl
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Initiierung der
akuten Phase: Auf bakterielle Reize hin (LPS: Lipopolysaccharid) werden Zytokine der
frühen Abwehr freigesetzt - hauptsächlich von
Makrophagen und
Monozyten, aber auch von
Endothelzellen,
Fibroblasten u.a.:
IL-1 und
IL-6 lösen
zusammen mit
TNF-α lokale Entzündung aus (Ausbildung von
Adhäsionsmolekülen an Endothelzellen) und rekrutieren Leukozyten. In moderatem Ausmaß gebildet, bewirken diese Zytokine
Fieber (Hypothalamus), die Produktion von
Akutphasen-Proteinen (Leber) und
Mobilisierung von Leukozyten (Knochenmark).
Diagnostisch
äußert sich dies in Temperaturanstieg, Entzündungsparametern
(
Blutsenkung,
CRP) und
Leukozytenzahl. Wegen der
fieberinduzierenden
Wirkung von IL-1, IL-6 und TNF-α
spricht man von
endogenen Pyrogenen.
In höherer Konzentration üben sie systemische (Kreislauf-)Effekte aus (übermäßige Produktion von TNF-α kann zu
septischem Schock führen: TNF-α kann die Kontraktilität des Herzmuskels und den Gefäßtonus reduzieren).
Spezifische Abwehrphase: Nach
der Erkennung antigener Eigenschaften proliferieren und differenzieren
sich
Lymphozyten - geregelt durch Zytokine, die vorwiegend aus
CD4+-T-Zellen stammen.
Sobald T-Zellen "ihr" Antigen erkannt haben, bilden sie
IL-2 und IL2-Rezeptoren. IL-2 beschleunigt die Proliferation (klonale Expansion) von T-Zellen (autokrin),
NK-Zellen (parakrin: zytolytische Aktivität) und B-Zellen
(Antikörperbildung). Darüber hinaus bilden IL-2-stimulierte Zellen
weitere Zytokine wie IL-4 und Interferon-γ.
IL-4 beeinflusst den Antikörper-Klassenwechsel zu IgE und hat proliferierende Wirkung u.a. auf Mastzellen.
<Abbildung: Signalstoffe zur Interaktion zwischen endokrinem, Immun- und Nervensystem
Zwischen
Immun- und Zentralnervensystem wirken Interleukine 1, 2 und 6,
Interferone, TNF-α, β-Endorphine; Somatostatin, GH, ACTH, Prolaktin,
VIP, Substanz P wirken auf das Immunsystem.
Zwischen Immun- und endokrinem System wirken ACTH, β-Endorphine; auf das endokrine System wirken Interleukine 1 und 6, Interferone, TNF-α.
Zwischen endokrinem und Zentralnervensystem wirken CRH, ACTH, β-Endorphine.
Vgl. dort
Zentralnervensystem: Interleukine haben - wie auch andere Zytokine - zahlreiche neuromodulatorische Effekte,
können zu zirkumventrikulären Organen vordringen und über spezifische
Transportmechanismen die Blut-Hirn-Schranke überwinden, und finden an
den Zellen des Nervengewebes entsprechende Rezeptoren vor. Damit
beeinflussen sie z.B. Transmitterfreisetzung, Körpertemperatur, Schlaf,
verschiedene Verhaltensweisen. Sie können neuroprotektiv (Verhinderung
von Apoptose) und erregungsdämpfend wirken.
Auf das neuroendokrine System (Hypothalamus) haben sie ebenfalls
zahlreiche Effekte und beeinflussen so die Sekretion mehrerer
hypophysärer Vorderlappenhormone.
Die Tumornekrosefaktor (TNF)- und TNF-Rezeptor-Superfamilien
umfassen 19 verschiedene Liganden sowie 29 Rezeptoren. Sie modulieren
zelluläre Homöostase, Entwicklung sowie Reizantwort, und sichern teils
das Überleben der Zelle, teils sind sie apoptosefördernd. Vor allem
wirken sie im Immunsystem - sowohl im adaptiven als auch im angeborenen - kostimulatorisch und koinhibierend.
Tumornekrosefaktor-α
ist
ein hauptsächlich von Makrophagen, aber auch von T-Lymphozyten,
dendritischen Zellen, Adipozyten und Fibroblasten gebildetes Protein. TNF wirkt auf
Immunzellen, Endothelien und andere Zellen regulierend ein; er beeinflusst Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zielzellen, Aktivierung
von Makrophagen und NK-Zellen, Bildung von Akutphasenproteinen in der
Leber, Osteoklastenaktivierung oder modifizierte synaptische
Transmission über Gliazellen.
TNF zerstört Infektionserreger und Tumorzellen, hemmt die
Nahrungsaufnahme (wirkt kachexiefördernd) und zerstört Tumorzellen
(daher der Name).
Fehlregulation involvierter Signalwege kann entzündliche und Autoimmunprozesse bewirken.
>Abbildung: Typ-I-Interferon schützt Zellen vor Virenbefall
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2012
Von Viren infizierte Zellen (links) sezernieren Interferon, das in Nachbarzellen die Synthese antiviraler Proteine induziert (rechts)
Interferone (IFN) sind (Glyko-)Proteine, die anregend auf das Immunsystem wirken, vor allem antiviral (>Abbildung) und tumorbremsend.
Typ-I-Interferone (IFN-α und IFN-β) gehören zum unspezifischen System und schützen Nachbarzellen vor Viren (antiviraler Zustand)
α-Interferone werden nach Kontakt mit Nukleinsäure (bakteriell, viral) von Leukozyten freigesetzt und regen über spezifische Rezeptoren an
benachbarten Zellen die Expression von Genen an, die einerseits
die Synthese fremder Proteine hemmen (>Abbildung) und andererseits den Abbau fremder
RNA fördern. Auch aktivieren sie
natürliche Killerzellen
β-Interferone stammen hauptsächlich aus virusinfizierten Fibroblasten und haben ebenfalls antivirale Wirkung
Typ-II-Interferon (IFN-γ) zählt zum spezifischen System. Es unterstützt die zelluläre Abwehr durch Aktivierung von Makrophagen (Produktion von Radikalen) und zytotoxischen T-Zellen sowie Anregung von NK-Zellen. Interferon-γ stammt aus T-Helferzellen, die bakterien-phagozytierende Makrophagen erkennen und deren Bakterienabbau unterstützen.
Chemokine (chemotaktische Zytokine) aus Leukozyten, Endothel-, Epithelzellen und Fibroblasten sind vorwiegend in der unspezifischen
Abwehr tätig, sie locken Abwehrzellen zu Entzündungsorten und
koordinieren wahrscheinlich die Rezirkulation von Lymphozyten. Es
handelt sich um (etwa 50) kleine Proteine aus Immun- und Gewebezellen,
die Chemotaxis
auslösen. Sie helfen bei der Steuerung des Austritts von Immunzellen
aus dem Blut und ihrer Bewegung durch das Gewebe. Chemokine wirken über metabotrope Rezeptoren, d.h. den G-Protein-Mechanismus.
<Abbildung: Hämatopoese
Nach einer Vorlage in Rassow / Deutzmann / Hauser, Duale Reihe: Biochemie, Thieme 2008
Die Steuerung der Blutbildung erfolgt durch Wachstumsfaktoren / Zytokine (blaue Felder)
CSF,
koloniestimulierende Faktoren - Wachstumsfaktoren, Zytokine,
bewirken Multiplikation und Reifung von Knochenmarkstammzellen
CFU, kolonienbildende Einheiten (colony forming units) hämatopoetischer Zellinien
G, Granulozyt
IL, Interleukin
M, Monozyt
Koloniestimulierende Faktoren (CSF = colony stimulating factors). Dies sind Wachstumsfaktoren, welche Stammzellen im Knochenmark wachsen und reifen lassen:
Granulozyten: G-CSF
ist für Überleben und Proliferation unreifer Vorläuferzellen
notwendig, wirkt aber auch auf reife neutrophile Granulozyten (diese
verfügen ebenfalls über G-CSF-Rezeptoren), was sie z.B. zu Chemotaxis anregt
Makrophagen /Monozyten: M-CSF läßt aus Blutstammzellen Makrophagen, Monozyten und andere mononukleäre Phagozyten reifen (CSF1-Rezeptoren haben alle Zellen
mononukleärer Herkunft, inlusive Monozyten, Makrophagen, Osteoklasten und Mikroglia)
Granulozyten und Makrophagen: GM-CSF hilft bei der Differenzierung von Vorläuferzellen in Granulozyten und Makrophagen
Megakaryozyten: Thrombopoetin
Stammzellen: S-CSF tritt in einer freien und einer membrangebundenen Variante auf; Bindung an der Rezeptor führt zu Tyrosinkinaseaktivität
Auch Erythropoetin und einige Interleukine werden zu dieser Gruppe gezählt
Über zytokinartige Botenstoffe aus Muskel- oder Fettgewebe (z.B. Irisin, Leptin) s. dort.
Arten von T-Lymphozyten
Die erste Phase einer adaptiven Immunantwort besteht in der Induktion. Diese bezieht sich auf Helferzellen (CD4+) und / oder Killerzellen (CD8+).
Naive T-Zellen, welchen Antigene präsentiert werden (dendritische Zellen), entwickeln sich zu zytotoxischen ("Killer"-) T-Zellen, wenn sie den Rezeptor CD8 tragen (sie töten infizierte Zellen). Der Mechanismus der Aktivierung von T-Killerzellen ist noch nicht klar; aktivierte dendritische Zellen und Helferzellen beeinflussen die Intensität der Killerzellfunktion.
>Abbildung: Perforinmechanismus
Kombiniert nach Vorlagen in 78stepshealth.us und meddic.jp
Oben: Zytotoxische T-Zellen setzen auf entsprechende Reize hin - Ca++-getriggert
- Perforinmonomere frei, nachdem sie die
Angriffsstelle vom übrigen Extrazellulärraum durch Membrananlagerung
abgedichtet haben (selektive Attacke, Schutz benachbarter Zellen).
Unten: Die Monomere aggregieren in der Membran der Zielzelle - ebenfalls Ca++-getriggert - zu röhrenförmigen "Angriffskomplexen" (ähnlich dem Komplement-MAC), durch die u.a. Granzyme - kooperierende Proteasen aus den Granula zytotoxischer T-Zellen - in die Zelle eindringen (violetter Pfeil)
Einmal aktiviert, proliferieren die Killerzellen, bilden einen Klon, wandern aus dem Lymphknoten
ins Blut und von dort an die Stelle, wo sich infizierte Zellen
befinden. Dort greifen sie die Membran der Zellen an (>Abbildung):
Perforin-Granzym-Mechanismus:
Perforin ist ein zytolytisches
Protein aus Granula zytotoxischer (CD8+) T-Zellen und NK-Zellen, das nach deren
Degranulation die Membran von Zielzellen perforiert und Poren bildet.
Granzyme sind
apoptoseauslösende Proteasen aus Granula zytotoxischer T-Zellen, sie
dringen durch Perforinporen in die angegriffene Zelle ein.
Innerhalb einer halben Stunde kommt es zur Apoptose der Zielzellen, die Bruchstücke werden von Makrophagen abgeräumt. Dabei wird auch virale DNS / RNS zerstört.
TReg-Zellen (regulatorische Lymphozyten, früher Suppressor-T-Zellen) modulieren das Immunsystem und erhalten die Autoimmuntoleranz. Sie exprimieren die Biomarker CD4, CD25 und FOXP3 und sind über deren Nachweis identifizierbar.
TReg-Zellen bremsen effektorische T-Zellen z.B. durch
Bildung von Faktoren wie IL-10 und TGF-ß
Kompetition um Wachstumsfaktoren, Antigene u.a.
Limitierung klonaler Expansion
Viele von ihnen sind "induzierbar" (iTReg): Dendritische Zellen präsentieren den TReg-Rezeptoren Antigene (über MHC-II), und wenn dabei nicht auch IL-6
gebildet wird, hat die dendritische Zelle die Pathogenität als gering
eingestuft und bremst die Immunantwort ein (andernfalls würden
TH17-Zellen aktiviert).
CD4-tragende T-Helferzellen entwickeln sich infolge Anregung durch antigenpräsentierende Zellen zu Spezialisten, die für die jeweilige Situation optimierte "Zytokin-Cocktails" bilden.
Proliferierende Helfer-T-Zellen entwickeln sich zu Effektor-T-Zellen, bei denen man nach einem "bipolaren" Einteilungskonzept zwei Subtypen unterscheidet: TH1- und TH2-Zellen, auch unter der Bezeichnung Typ 1- und Typ 2-Helferzellen bekannt.
TH1-Helferzellen werden von dendritischen Zellen mittels IL-12 angeregt, hemmen die TH2-Zell-Reifung und setzen Zytokine frei, die Viren oder Bakterien bekämpfen helfen, welche körpereigene Zellen infiziert haben:
Die wichtigsten Effektorzellen der Th1-Immunität sind Makrophagen, CD8 T-Zellen, IgG B-Zellen, Interferon-γ CD4 T-Zellen. Überaktivierung von TH1-Zellen kann Typ-4-Hypersensitivität hervorrufen.
Insgesamt
mobilisieren diese
Zytokine spezifische Abwehr (zellulär und humoral) und unterstützen
entzündliches Geschehen (
proinflammatorische Wirkung).
TH2-Helferzellen werden durch IL-4 aktiviert, regen B-Zellen zur Proliferation an
und hemmen die TH1 / TH17-Funktion (antiinflammatorische Wirksamkeit). Sie bilden Interleukine und TGF-ß:
IL-4 ist ein Schlüsselfaktor der adaptiven Abwehr. Es regt T-Zell-Proliferation,
aktivierte B-Zellen und deren Differenzierung zu
Plasmazellen und Bildung von
IgE an - dieses ist z.B.
für die Bekämpfung von Parasiten (Würmer!) besonders effektiv
IL-5 stimuliert die Bildung von IgA und regt das B-Zell-Wachstum an
IL-13 hat ähnliche Wirkungen wie IL-4 und fördert die Schleimsekretion; es "patrouilliert" den Darm
Zu den
Transformierenden Wachstumsfaktoren (
Transforming growth factors TGF)
werden zwei Peptidklassen gezählt: TGF-α und TGF-β; diese sind
unterschiedlich aufgebaut und wirken über verschiedene Rezeptoren.
TGF-α wird von Makrophagen, Gehirn- und Hautzellen gebildet und fördert das Epithelwachstum;
TGF-β (3 Subtypen: 1-3) regulieren den Zellzyklus und induzieren Apoptose,
beeinflussen
Zelldifferenzierung, Entwicklung, Wachstum und Regeneration, sowie das
Immunsystem. Zur TGF-ß-Familie gehören weiters - von verschiedensten
Geweben gebildet - als
Aktivine (A, B) bezeichnete Glykoproteine, die neben
wachstumsfördernden und morphogenetischen auch
endokrine Wirkungen ausüben, u.a. die Aktivierung von
FSH.
IL-10 reguliert u.a. andere Zytokine
Insgesamt ist dieses Zytokinprofil z.B. gegen Infektionen im
Darmbereich wirksam.
<Abbildung: Regulatorisches Gleichgewichte im Immunsystem
Das
Immunsystem schützt den Organismus vor mikrobiellen Angriffen, muss
aber gleichzeitig die eigenen Gewebe schonen. Die Maßnahmen müssen
daher ausgewogen und gezielt erfolgen.
Regulatorische
Gleichgewichte bestehen z.B. zwischen T-Helferzellen,
Helferzellen und regulatorischen T-Zellen, sowie zwischen pro- vs.
anti-inflammatorischen Faktoren. Suppressorzellen sollen fehlgeleitete Antworten (Autoaggression, Hypersensitivität) verhindern bzw. begrenzen
Zwischen
TH-1 und TH-2-Zellen besteht eine reziproke Hemmung
(TH1/TH2-Balance). Da diese Hemmung durch Zytokine erfolgt
und Zytokine nur auf kurze Distanz wirksam sind, besteht diese
wechselseitige Beeinflussung jeweils für ein eng umschriebenes
Gewebeareal. Das verleiht dem Immunsystem hohe Flexibilität:
Gleichzeitig können verschiedene Erreger mit dem jeweils notwendigen
spezifischen Apparat angegangen werden.
TH17-Helferzellen haben regulatorische Eigenschaften im T-Zell-System und beteiligen sich an der adaptiven Immunität gegen Pathogene, wie Pilze und extrazellulär bleibende Bakterien. Sie werden u.a. durch IL-6 und TGF-ß aus
dendritischen Zellen aktiviert und wirken ähnlich wie Th1. Sie bilden u.a. IL-17 und IL-21, das Neutrophile in das betreffende
Gewebe lockt und B-Zellen zur Bildung passender Antikörper veranlasst. IL-17
veranlasst - über IL-17-Rezeptoren (A bis F) - verschiedene Zellen
(Makrophagen, Endothel- und Epithelzellen, Fibroblasten) zur Bildung
zahlreicher anderer Zytokine, Chemokine und Prostaglandine.
Überaktivierte TH17-Zellen können an Autoimmunerkrankungen beteiligt
sein (multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis).
Bei zahlreichen Erkrankungen ist es wünschnswert, die Funktionsketten im Immunsystem zu modulieren. Dies kann mit einer Zytokintherapie
erfolgen. So stärkt man z.B. bei Infektionskrankheiten oder Tumoren die
Abwehr, oder man bremst sie bei Autoimmun- oder allergischen
Erkrankungen. Oder man verabreicht koloniestimulierende Faktoren (CSF)
nach Knochenmarkstransplantationen und regt so die Blutbildung an.
Ist die immunologische Selbsttoleranz (s. oben: Auslese im Thymus) gestört, kann es zu Autoimmunkrankheiten
kommen. Solche Erkrankungen sind oft mit spezifischen HLA-Mustern
assoziiert.
Helferzellen
sind das bevorzugte Ziel der AIDS-Erreger, HIV = human immunodeficiency
virus. Hier nimmt die Abwehrkraft auch gegenüber
sonst harmlosen Erregern - Bakterien, Pilzen - in
lebensbedrohlicher Weise ab. Man erkennt daran die Abwehrbedeutung der
T-Zellen: Ohne sie ist das Immunsystem nicht in der Lage, den Körper
ausreichend vor Infektionen zu schützen.
Zur T-Zell-Proliferation ist Interleukin 2 (IL-2) notwendig. Blockade des IL-2-Signalweges wird genützt, um die Abstoßung transplantierter Organe zu verhindern. Zu den Medikamenten, die auf diesem Weg wirksam sind, gehören Cyclosporin und Rapamycin.
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