© H. Hinghofer-Szalkay

T-Lymphozyten spielen eine zentrale Rolle für die Steuerung der adaptiven Immunität. Dementsprechend unterliegt die Art und Weise, wie sie Epitope erkennen und durch diese aktiviert werden, strikter Regulation.

T-Lymphozyten vermitteln zelluläre Immunität. Aber sie können Antigene nicht direkt erkennen: Dazu benötigen sie die Hilfe von MHC-Molekülen, über die ihnen andere Körperzellen aufbereitete potentielle Antigene "präsentieren" ( Abbildung); frei gelöste Antigene werden von T-Zellen nicht erkannt. Geht es um die Erkennung von (z.B. bakteriellen) Fremdstoffen, die in das Gewebe gelangt sind, werden diese von "professionellen" antigenpräsentierenden Zellen - vor allem dendritischen Zellen - aus dem Extrazellulärraum aufgenommen, aufbereitet und in zuständigen Lymphknoten den (in diesem Fall CD4⁺) T-Zellen "hergezeigt".

Lymphozyten tragen T-Zell-Rezeptoren - Antigenrezeptoren - auf ihrer Oberfläche. Je nachdem, ob die antigenen Peptide auf MHC-I- oder MHC-II-Molekülen dargeboten werden, wird ein bestimmtes Subset von T-Zellen angesprochen und aktiviert:

      MHC-I-gebundene Peptide stammen im Wesentlichen aus dem Zytosol (proteasomaler Abbauweg) von beliebigen kernhaltigen Zellen und können CD8-positive (zytotoxische) Lymphozyten aktivieren;

      MHC-II-gebundene Peptide sind meist Abbauprodukte endozytierter (extrazellulärer) Antigene, stammen aus dem lysosomalen Abbauweg antigenverarbeitender Zellen und aktivieren CD4-positive (Helfer-) Zellen.

Der Ursprung der präsentierten Antigene ist also im Wesentlichen bei MHC-I intrazellulär, bei MHC-II extrazellulär, und die Funktionsweise der engagierten T-Zellen ist sehr unterschiedlich:
 
      CD8⁺-Lymphozyten (MHC-I-aktiviert) töten Zellen ab, die intrazelluläre Antigene produzieren (z.B. wenn diese virusinfiziert sind oder Tumorprotein erzeugen), und aktivieren Makrophagen, Antigenträger zu phagozytieren;
 
      CD4⁺-Lymphozyten hingegen (MHC-II-aktiviert) tragen zur Eliminierung extrazellulärer Antigene bei: Sie helfen Phagozyten dabei, Mikroben (oder infizierte Zellen) zu zerstören; sie aktivieren B-Lymphozyten (Plasmazellen) zur Produktion von Antikörpern, die extrazelluläre Antigene stoppen können; und sie regen Entzündungsvorgänge (vermehrte Durchblutung und Gefäßdurchlässigkeit) an.

CD4 ist der Membranrezeptor, an den HI-Viren binden

Der jeweils betreffende MHC-Weg und die Funktionsweise der dabei aktivierten Lymphozytenart hängen eng miteinander zusammen. Mikrobielle Antigene regen denjenigen Abbauweg an, der jeweils am effizientesten für die Mikrobenabwehr ist.

Neben den Hauptgruppen - CD8⁺- und CD4⁺-Lymphozyten - existieren regulatorische, natürliche Killer- und γδ-T-Zellen.

Im Thymus entstehen Klone spezifischer Lymphozyten, deren Rezeptoren jeweils ein ganz bestimmtes Epitop erkennen (s. oben). Dies sind zunächst naive T-Lymphozyten (mit fertig ausgebildeten Rezeptoren, die aber noch nie ihr Antigen gesehen haben). Sie kreisen in einem Ruhezustand (resting state) durch den Körper und gelagen dabei in T-Lymphozyten-Zonen sekundärer (peripherer) lymphatischer Organe - angelockt durch Chemokine, die auch antigenpräsentierende Zellen hierher führen (die Zellen exprimieren CCR7-Rezeptoren).

Sekundäre lymphatische Organe sind
 
    Lymphknoten (detektieren Antigene aus dem Gewebe),

    Milz (detektieren Antigene im Blut),

    muköse lymphatische Gewebe (detektieren Antigene auf Schleimhäuten).
  
Dabei werden die T-Zellen hauptsächlich durch ein retikuläres Netzwerk von Fibroblasten geleitet. Hier ist die Wahrscheinlichkeit relativ hoch, dass sie Antigene antreffen, die von reifen dendritischen Zellen präsentiert werden; und hier werden sie hauptsächlich aktiviert. Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert die Präsentation des passenden Antigens durch dendritische Zellen (Abbildungen).

Treffen sie dabei auf "ihr" Antigen - den Erstkontakt eines "naiven" Lymphozyten (T-Helfer-Zell-Vorfahren) mit "seinem" Antigen bezeichnet man als priming -, bleiben sie an diesem Kontaktpunkt hängen und starten einen Aktivierungsvorgang, bei dem sie ihre volle Funktionsfähigkeit erlangen. Es kommt zu Zytokinsekretion, Proliferation (Klonerweiterung, clonal expansion) und Differenzierung der naiven Zellen zu Effektor- und Gedächtniszellen ( Abbildung).
 

Abbildung: Abfolge von T-Zell-Reaktionen auf antigenen Reiz
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

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Antigenerkennung triggert naive T-Zellen zu Zytokinproduktion (vor allem durch CD4⁺-Lymphozyten), klonaler Selektion / Expansion und Differenzierung zu Effektor- und Gedächtniszellen. CD8⁺-Lymphozyten töten antigenbeladene Zellen und erzeugen Zytokine

APC = antigenpräsentierende Zelle

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Differenzierte Effektor-T-Zellen reagieren auch auf Antigene, die von anderen als dendritischen Zellen präsentiert werden:
 
    Präsentieren B-Lymphozyten Antigene, bilden Helfer-T-Zellen Zytokine und regen die B-Zellen an;
 
    Makrophagen präsentieren Antigene an CD4⁺-T-Zellen und lassen sich von diesen stimulieren;
 
    praktisch alle kernhaltigen Zellen präsentieren Antigene an CD8⁺-T-Zellen (und werden von diesen abgetötet, wenn sie z.B. virale Antigene präsentieren).

Die Proliferation von T-Lymphozytenklonen zu Effektor- und Gedächtniszellen erfordert spezifische Antigenerkennung und die Anregung durch Costimulatoren sowie Zytokine. Dabei sind mehrere zusätzliche Oberflächenproteine- Adhäsionsmoleküle, Corezeptoren und Costimulatoren -  notwendig. Einer dieser Costimulatoren auf der Oberfläche aktivierter antigenpräsentierender Zellen ist B7, er bindet an CD28 auf T-Zellen ( Abbildung). Die Kombination CD28 mit dem Antigensignal ist für Überleben und Proliferation entsprechender T-Zellen erforderlich.
 
Co-stimulation auf der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen ist notwendig zur Stimulierung von T-Lymphozyten - zusätzlich zum MHC-Reiz. Beispielsweise können Helferzellen nur so zur Abgabe von Interleukin 2 (ein T-Zell-Wachstumsfaktor) und zur Bildung von IL2-Rezeptoren angeregt werden. IL2 fördert die Expression von CD4- oder CD8-Rezeptoren auf der Oberfläche von T-Lymphozyten. Dieser komplizierte Vorgang soll sicherstellen, dass T-Zellen nicht "versehentlich" aktiviert werden.

Kooperation: Mikrobielle Antigene oder angeborene Abwehrreaktionen (Zytokinproduktion) verstärken die Expression von B7 in antigenpräsentierenden Zellen (dendritischen Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten). Das zeigt, wie angeborene Abwehrmechanismen adaptive anregen können. Es gibt zahlreiche Beispiele für solches Zusammenwirken angeborener und adaptiver Immunabwehr.

Dazu kommt die Expression zahlreicher Oberflächenmoleküle, von denen viele eine wichtige Rolle bei der Induktion und Steuerung der zellulären Antworten spielen. Art und Ausmaß der Immunreaktion wird durch die antigenpräsentierenden Zellen beeinflusst, mit denen die angeregten T-Zellen in wechselseitigem Informationsaustausch stehen.

Steuerung: Dabei gibt es sowohl fördernde (positives Feedback) als auch bremsende Effekte (negatives Feedback). Das Gleichgewicht zwischen anregenden und bremsenden Impulsen - insbesondere betreffend die verschiedenen Rezeptoren der CD28-Proteinfamilie, die an Rezeptoren der B7-Familie binden - bestimmt die T-Zell-Aktivierung.

Auch antigenpräsentierende Zellen werden durch Interaktion von Rezeptormolekülen angeregt. Das trifft auf das Bindungspaar CD40 (antigenpräsentierende Zelle) - CD40Ligand (T-Lymphozyt) zu: CD40L ist ein Mitglied der TNF-Superfamilie, CD40 ein Mitglied der TNF-Rezeptor-Superfamilie.

     Die TNF-Superfamilie (TNFSF) ist eine große Familie homologer Transmembran-Proteine. Diese regulieren Wachstum, Differenzierung, Genexpression und Apoptose. Dazu binden sie an Mitglieder der TNF-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF), ebenfall eine große Gruppe transmembranaler Proteine.

CD40 aktiviert Makrophagen (zelluläre Abwehr) und B-Zellen (humorale Abwehr). Sind Helfer-(CD4⁺) T-Zellen aktiviert, exprimieren sie CD40L, und dieses aktiviert über CD40 antigenpräsentierende Zellen zur Expression von B7 und Sekretion von Zytokinen. Dies regt die Differenzierung von T-Lymphozyten an ( Abbildung).
 

Abbildung: Costimulation - CD40 und T-Zell-Aktivierung
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

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Aktivierte T-Zellen exprimieren den Liganden für CD40 (CD40L), wenn sie Antigen erkennen und Costimulatoren vorhanden sind.
 
Das regt antigenpräsentierende Zellen über deren CD40-Rezeptoren an: Sie exprimieren B7 und bilden Zytokine, die wiederum die T-Zelle anregen

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Effektor-Lymphozyten sind bereit für den Einsatz überall im Gewebe. Hier treffen sie auf Antigene, die ihre Aktivierung ausgelöst haben. Sie können Zellen direkt zerstören (CD8⁺) und/oder andere Immunzellen stimulieren, z.B. Makrophagen, B-Zellen oder Granulozyten.

Um diese Funktionen vollführen zu können, müssen Effektorzellen eine ganze Reihe verschiedener Oberflächenmoleküle exprimieren. Bei Helferzellen (CD4⁺) sind das:
 
    CD29 - binnen Stunden exprimieren T-Zellen dieses Protein, das über seinen Bindungspartner (Sphingosin-1-Phosphat Rezeptor) die Verweildauer der T-Zelle im lymphatischen Organ verlängert, was Zeit für Proliferation und Differenzierung bringt;
 
    CD25 (IL-2-Rezeptor) - dadurch können T-Zellen auf Interleukin 2 reagieren;
 
    CD40-Ligand - hier dauert die Expression 1-2 Tage ( Abbildung), ebenso für
 
    CD152;
 
    Adhäsionsmoleküle und Chemokinrezeptoren.
 
     Klonale Expansion ist die 10³- bis 10⁵-fache Vermehrung der Zahl von Lymphozyten (B / T) im Körper, die ein bestimmtes Antigen erkennen. Sie erfolgt in lymphatischem Gewebe.
 
Vor erstmaliger Erkennung eines Antigens ist die Zahl naiver T-Zellen mit "passenden" Rezeptoren etwa eine unter 10⁵ bis 10⁶ Lymphozyten. Nach Antigenkontakt und Proliferation kann die Zahl entsprechender antigenspezifischer CD4⁺-Zellen bis zu eintausendfach, diejenige entsprechender CD8⁺-Zellen sogar ~50.000-fach ansteigen ( Abbildung unten).

So kann dann zum Höhepunkt der Immunantwort etwa jede dritte CD8-positive T-Zelle spezifisch gegen den betreffenden Antikörper wirken, also zum selektierten Klon gehören.

Hat ein spezifischer Abwehrprozess stattgefunden, verfügt der Organismus über einen spezifischen (adaptiven) Immunschutz (s. weiter unten): Wesentlich mehr auf ein bestimmtes Antigen spezialisierte Gedächtniszellen (in Haut, Schleimhäuten und lymphoiden Organen) als ursprünglich - vor der Klonselektion - naive T-Zellen mit dem entsprechenden T-Rezeptor-Besatz vorhanden waren.

Gedächtniszellen (memory cells) eines speziellen Lymphozytenklons bleiben für Jahre oder sogar lebenslang bestehen, nachdem der entsprechende Antigenstimulus stattgefunden hat. Sie haben ein anderes Schicksal als Effektorzellen, die bald nach Ablauf der Immunantwort wieder verschwinden. Wie das im Detail gesteuert ist, bleibt zu erforschen (2020).

Zu den besonderen Merkmalen von Gedächtniszellen zählt:

    Sie exprimieren antiapoptotische Proteine, was zu ihrer hohen Überlebenszeit beiträgt. Bei älteren Menschen sind mehr als 50% der T-Zellen im Blut Gedächtniszellen.

    Sie reagieren rascher auf das Auftauchen "ihres" Antigens als entsprechende naive T-Zellen. Wahrscheinlich spielen dabei epigenetische Umstellungen eine Rolle.
 

Abbildung: Klonale Expression und Kontraktion von T-Lymphozyten
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

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Der spezifische Lymphozytenklon expandiert für eine Woche, anschließend wird er allmählich auf eine Größe reduziert, die dem Pool der Gedächtniszellen entspricht. Die Infektion ist nach einer Woche abgeklungen.

Zeitachse nichtlinear

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    Nach Ablauf der Immunantwort und Klonexpansion liegen etwa 10- bis 100-fach mehr spezifische Gedächtnis- als naive T-Zellen des Zellklons vor.

    Gedächtniszellen begeben sich in das Gewebe und antworten bei weiterem Antigenkontakt direkt am "Ort des Geschehens", und sind dort weniger abhängig von Costimulierung als naive T-Zellen.

    Sie können replizieren, allerdings mit relativ niedriger Quote.

    Ihre Erhaltung hängt von der Anwesenheit von Zytokinen (vor allem IL-7), nicht aber von der Anwesenheit des Antigens, ab.

Nachdem das Antigen eliminiert ist, nimmt die Zahl entsprechend spezialisierter T-Zellen - hauptsächlich bedingt durch Apoptose antigenaktivierter T-Zellen - wieder ab (Homöostase: clonal contraction, Abbildung). Das liegt daran, dass durch die Beseitigung der Antigene auch der anregende Reiz (durch Antigen, Costimulatoren und Zytokine) wieder wegfällt. Dazu kommen inhibitorische Mechanismen (z.B. T_Reg-Lymphozyten), die im Rahmen der Antigenerkennung aktiv werden.

Obwohl jede Ei- und jede Samenzelle nur jeweils 4 TCR-Gene enthält (TRA, TRB, TRD, TRG), entsteht im Laufe der Entwicklung (Ontogenese) eine enorme Zahl unterschiedlicher T-Zell-Klone mit unterschiedlichen TCR. Der Grund ist die Programmierung heranreifender Lymphozyten auf außergewühnliche DNA-Veränderungen, die in zellspezifischer Weise erfolgen.

So wird z.B. die α-TCR-Kette über folgende Schritte assembliert:
 
    Die DNA zwischen einem V_α- und einem J_α-Gen wird entfernt
 
    Das V_α- und J_α-Gen werden verknüpft
 
    mRNA wird transkribiert (enthält umgruppierte VJ-Gene sowie C_α-Gen)
 
    Zwischenstücke (mRNA zwischen V_α- und J_α- sowie J_α- und C_α-Gentranskript) werden entfernt
 
    "gestutzte" mRNA dient als Vorlage für Synthese (Translation) der α-TCR-Kette

Die TCR-Ketten bestehen aus jeweils einer variablen und einer konstanten (C) Region. Die variable Region wird von drei Arten wiederholter Gensequenzen codiert - angeordnet in einer variablen (variable, V für den Großteil der variablen Domäne), einer "Diversitäts"- (diversity, D) und einer "Verknüpfungs"- (joining, J) Region entsprechender Chromosomen. Die (V-, D- , J-, C-) Gene für TCR finden sich auf den Chromosomen 7 und 14:

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An T-Zell-Rezeptoren erfolgt - im Gegensatz zur Reifung von Antikörpern - keine antigenselektionierte somatische Hypermutation, sodass die Bindungsstärke an den MHC-Peptid-Komplex etwa so groß ist wie bei primären Immunglobulinen, also vor einer Affinitätsreifung (Affinitätskonstante 10⁵-10⁷ l/M). Die Affinität des TCR zum MHC-Peptid-Komplex reicht für eine verlässliche Interaktion zwischen T-Zelle und Zielzelle meist nicht aus. Es braucht eine zusätzliche Verstärkung der interzellulären Kontaktnahme. Diese erfolgt durch Adhäsionsproteine, akzessorische Rezeptoren, die nicht variabel (nicht "spezifisch") sind.

Senden solche Adhäsionsproteine auch intrazelluläre Signale aus, spricht man von Corezeptoren. CD4 und CD8 sind solche Corezeptoren der Lymphozyten, sie binden an nichtpolymorphe Regionen des MHC-Moleküls an der dendritischen bzw. Zielzelle. Sie tragen zur Erkennung der "richtigen" Zelle bei und erleichtern die Signalwirkung aktivierter T-Zell-Rezeptorkomplexe während der T-Zell-Aktivierung. T-Zellen exprimieren weiters CD28, das bei der Bildung immunologischer Synapsen an CD80- oder CD86-Moleküle antigenpräsentierender Zellen bindet ( Abbildung).
 
Corezeptoren sind für die Klassenrestriktion (MHC-I / MHC-II) der T-Zellen verantwortlich. CD4 ist monomer und bindet an MHC-II und wird von Lymphozyten, Thymozyten und (mit niedriger Dichte) mononukleären Phagozyten sowie einigen dendritischen Zellen exprimiert. HIV nützen CD4 für den Eintritt in Zellen. CD8 liegt meist als Dimer vor, es bindet an MHC-I.

Zusätzlich sezerniert die aktive T-Zelle IL2, das auf zelleigene IL2-Rezeptoren wirkt (Selbstverstärkung, Anregung der Proliferation).
 
     Bindet die T-Zelle lediglich den MHC-Komplex (ohne Costimulatoren), wird sie anerg, also funktionslos.

Die Formierung immunologischer Synapsen löst auch Seitwärtsbewegung von Adhäsionsmolekülen in der Membran der T-Zelle aus ( Abbildung oben). Einige dieser Moleküle tragen an ihrem zytoplasmatischen Ende ITAMs (immunoreceptor tyrosin-based activation motifs,  Abbildung). Wenn diese aneinanderrücken, lösen sie Signalvorgänge in der Zelle aus. Die zytoplasmatischen Enden des CD3-Komplexes tragen ITAMs (nicht hingegen die zytoplasmatischen Enden der TCR). Regulatorische Membranproteine wie ITAMS und ITIMS (immunoreceptor tyrosin-based inhibition motifs) werden innerhalb von Sekunden bis Minuten nach Bindung des Antigens durch Kinasen der Src-Familie (Nicht-Rezeptor-Kinasen) phosphoryliert und dadurch aktiviert (Interaktion mit Zielproteinen wie z.B. die lymphozytenspezifische Tyrosinkinase ZAP-70 (zeta-chain associated protein kinase 70) für ITAMs oder Phosphatasen für ITIMs).
 

Abbildung: Moleküle für die Aktivierung von CD4⁺-T-Zellen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

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CD8⁺-Zellen (sie erkennen MHC-I-assoziierte Peptide) nutzen die meisten der gezeigten Moleküle ebenfalls.
 
Die T-Zelle wird nur dann vollständig aktiviert, wenn zusätzliche Faktoren (Costimulatoren) binden.
 
ITAMs (Immunoreceptor Tyrosin-based Activation Motifs) regen die Signaltransduktion an, ITIMs (Immunoreceptor Tyrosin-based Inhibitory Motifs) hemmen sie

B7 = CD80/86, ζ = zeta

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Die Aktivierung einer T-Zelle ist ein kritischer Vorgang, denn sie kann den Untergang von ihr angegriffener Zellen bedeuten. Es ist daher nicht verwunderlich, dass dieser Vorgang mehrfach abgesichert ist. Der gegenseitige Erkennungsmechanismus ist komplex und zusätzlich abgesichert. Man unterscheidet in der molekularen Abfolge ein "erstes Signal" - das für die Stimulierung einer  naiven T-Zelle notwendig, aber noch nicht ausreichend ist - von einem darauf folgenden "zweiten Signal" (das in Wirklichkeit aus mehreren Signalen besteht) durch einen oder mehrere costimularorische(n) Faktor(en). Beide Signale initiieren intrazelluläre Wirkkaskaden, die über einen oder mehrere Transkriptionsfaktor(en) die Ablesung betreffender Gene auslösen. Erst das Zusammentreffen beider Signale führt zu einer vollständigen Aktivierung, Differenzierung und Klonbildung (Selektion) des betreffenden T-Lymphozyten.

Die resultierende Komplexbildung (pMHC:TCR:CD) bewirkt ein erstes Signal in die T-Zelle über CD3, das an diesen Komplex angelagertet ist. TCR benötigen an ihrer intrazellulären Seite Hilfsfaktoren (γ, δ, ε, ζ), die das intrazelluläre Signal generieren und als CD3-Komplex zusammengefasst werden. Die CD3- und ζ-Proteine sind nicht-kovalent mit dem αβ-Heterodimer des T-Zell-Rezeptors verbunden und bilden zusammen den TCR-Komplex ( Abbildung).



Die Erkennung von peptidbeladenem MHC (pMHC) durch T-Zell-Rezeptoren (TCR) CD4- und CD8-positiver Lymphozyten aktiviert die immunologische Synapse und vermittelt das "erste Signal". Die TCR  "sehen" ausschließlich auf MHC-Molekülen gebundene Peptide (Antigenbruchstücke - MHC-Restriktion). CD4⁺-T-Zellen sind MHC-II-restringiert, CD8⁺-T-Zellen (meist) MHC-I-restringiert. Diese Interaktion ist relativ schwach und wird durch die Zusatzfaktoren CD4 / CD8 verstärkt, die an "konstante" (nicht peptidbindende) Sequenzen der MHC-Moleküle koppeln.

Aktivierungssignale treten in der T-Zelle nur auf, wenn sowohl das MHC-Allel als auch das präsentierte Peptid mit dem TCR zusammenpassen. Ist das der Fall, verstärkt sich das Signal durch Clustering mehrerer TCR. Dieses Signal kann Aktivierung, bei fehlender Anregung durch Costimulation aber auch Anergie oder Apoptose der T-Zelle bedeuten.

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Abbildung: Zelluläre Abwehr
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Dendritische Zellen (in der  Haut: Langerhans-Zellen) fangen Antikörper ab und transportieren sie zu Lymphknoten, wobei sie reifen und MHC exprimieren.
 
Naive T-Zellen erkennen von dendritischen Zellen präsentierte MHC-assoziierte Peptide, proliferieren und reifen zu Effektor- und Gedächtniszellen heran; diese gelangen zum Infektionsort und wirken abwehrend.
 
CD4-positive T-Lymphoyten erkennen mikrobielle Antigene und regen Phagozyten zu deren Abtötung an. Zytotoxische CD8-positive Lymphozyten töten infizierte Zellen ab

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Abbildung: Signalstoffe zur Interaktion zwischen endokrinem, Immun- und Nervensystem

Abbildung: Typ-I-Interferon schützt Zellen vor Virenbefall
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2012

Von Viren infizierte Zellen (links) sezernieren Interferon, das in Nachbarzellen die Synthese antiviraler Proteine induziert (rechts)

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      Chemokine (chemoattractant cytokines, chemotactic cytokines) sind strukturell homologe, kleine (8-10-kD) Zytokine aus Leukozyten, Endothel-, Epithelzellen und Fibroblasten. Mehr als 40 verschiedene Chemokine sind bekannt; sie wirken chemotaktisch (daher der Name) d.h. sie locken Lymphozyten an, die über Chemokinrezeptoren (CCR - metabotrope Rezeptoren) verfügen. Dabei besteht beträchtliche Redundanz, d.h. einige Chemokine regen mehrere verschiedene CCR an, und einige CCR reagieren auf verschiedene Chemokine. Insgesamt steuern Chemokine den "Verkehr" von Leukozyten, der im Rahmen von Immun- und Entzündungsvorgängen in Kreislauf und Gewebe stattfindet.
  
Chemotaxis spielt für Zellentwicklung und -bewegung, Erhaltung der Zytoarchitektur, sowie immunologische Vorgänge eine Rolle. Chemokine kontrollieren die Entwicklung lymphatischer Organe, und sie steuern die Bewegung von Leukozyten durch deren spezialisierte Zonen.

Die Bezeichnung der Chemokine ist verwirrend, viele haben mehrere Namen. Chemokine mit einem Cystein bezeichnet man als C-Chemokine, solche mit zwei als C-C-Chemokine, solche mit einer oder drei Aminosäuren zwischen den Cysteinmolekülen als C-X-C- (=IL-8, auch bezeichnet als CXCL8) bzw. C-XXX-C-Chemokine.

 

Abbildung: TNF und andere Zytokine bei entzündlichen Reaktionen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

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TNF ruft mit anderen Zytokinen (IL-1, IL-6) lokale (erhöhte Gefäßpermeabilität) und systemische Entzündungserscheinungen hervor. Dazu gehören die Entstehung von Fieber, die Bildung von Akutphasenproteinen und gesteigerter Output von Leukozyten aus dem roten Knochenmark.
 
Zu pathologischen Reaktionen gehören geschwächte Herzfunktion, Thrombose und erniedrigte Insulinwirkung, sowie septischer Schock

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TNF kann - wie andere Zytokine auch - an unterschiedliche Rezeptoren binden und dabei auch unterschiedliche, teils sogar gegensätzliche Reaktionen auslösen. Beispiel TNF--α: Bindet es an einen Rezeptor 1 (TNFR1), wird in der Zielzelle das Caspasesystem aktiviert und deren Apoptose gestartet; bindet es an den Rezeptor 2 (TNFR2), werden Kinasen aktiviert und damit die Zelle vor Apoptose bewahrt. Die Expression von Rezeptoren ist klonal unterschiedlich und damit auch das jeweilige Reaktionsmuster auf extrazellulär auftauchende Zytokine.

Tumornekrosefaktor-α ist ein hauptsächlich von Makrophagen, aber auch von T-Lymphozyten, dendritischen Zellen, Adipozyten und Fibroblasten gebildetes Protein. TNF wirkt auf Immunzellen, Endothelien und andere Zellen regulierend ein; er beeinflusst Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zielzellen, Aktivierung von Makrophagen und NK-Zellen, Bildung von Akutphasenproteinen in der Leber, Osteoklastenaktivierung oder modifizierte synaptische Transmission über Gliazellen.

TNF zerstört Infektionserreger und Tumorzellen (daher der Name), und es hemmt die Nahrungsaufnahme (wirkt kachexiefördernd).

Fehlregulation involvierter Signalwege kann entzündliche und Autoimmunprozesse bewirken. 

     Koloniestimulierende Faktoren (CSFs = colony stimulating factors) sind Zytokine, welche Stammzellen im Knochenmark wachsen und reifen lassen. Für die Entwicklung von Erythrozyten, Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten sind sie unabdingbar.

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Zu den Transformierenden Wachstumsfaktoren (Transforming growth factors TGFs) werden zwei Peptidklassen gezählt: TGF-α und TGF-β; diese sind unterschiedlich aufgebaut und wirken über verschiedene Rezeptoren.

 
       TGF-α wird von Makrophagen, Gehirn- und Hautzellen gebildet und fördert das Epithelwachstum;
  
       TGF-β (3 Subtypen: 1-3) regulieren den Zellzyklus und induzieren Apoptose, beeinflussen Zelldifferenzierung, Entwicklung, Wachstum und Regeneration, sowie das Immunsystem. Zur TGF-ß-Familie gehören weiters - von verschiedensten Geweben gebildet - als Aktivine (A, B) bezeichnete Glykoproteine, die neben wachstumsfördernden und morphogenetischen auch endokrine Wirkungen ausüben, u.a. die Aktivierung von FSH.

TGFs wirken über TGF-Rezeptoren, die als dissoziierte Heterodimere (RI und RII) vorliegen. Bindet RII das Hormon, dimerisieren die beiden, RII aktiviert RI, und dieses aktiviert SMADs*: Zelluläre Proteine, die als Dimere Signale von TGF-Rezeptoren in den Zellkern leiten und die Expression spezifischer Gene aktivieren.


 

Mit dem Nachweis veschiedener Membraneigenschaften auf T-Lymphozyten kann man immer mehr Zelltypen unterscheiden. Insbesondere kennt man innerhalb der Gruppe der (CD4-positiven) Helferzellen Th1-, Th2-, Th17-, Tfh- und Treg-Zellen. Auch die Expression spezifischer Transkriptionsfaktoren ist ein Kriterium für die Identifikation verschiedener Subpopulationen von T-Helferzellen.

Etwa 35% aller reifen CD3-positiven T-Zellen im Blut sind CD8-positiv (zytotoxische T-Zellen). CD8-Moleküle auf der Oberfläche dieser Zellen erkennen peptidbeladene MHC I-Moleküle (pMHC I-Komplexe), welche die Anwesenheit intrazellulärer Bakterien oder Viren signalisieren können.
 

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Signal 1: Die Reifung einer CD8⁺-Zelle mit passenden Rezeptoren wird dadurch ausgelöst, dass eine (infizierte) antigenpräsentierende Zelle (mikrobielle) Peptide über pMHC-I präsentiert (erstes Signal) und die CD8⁺-Zelle daraufhin IL-2-Rezeptoren exprimiert ( Abbildung).

Signal 2: Andererseits stimuliert die Präsentation von Antigenen (z.B. nach der Phagozytose virusbefallener Zellen) an entsprechende CD4⁺-Zellen diese dazu, IL-2 zu produzieren. Dessen Bindung an Rezeptoren der CD8⁺-Zelle ergibt ein zweites Signal für die CD8⁺-Zelle.

Nun intensiviert die Interaktion mit der antigenpräsentierenden Zelle deren Expression von CD80/86 ( Abbildung). Dieses bindet an CD28 von Lymphozyten und regt die Differenzierung von CD8⁺-Zellen an. Diese werden zu "vollwertigen" zytotoxischen Zellen (CTL, cytotoxic T lymphocytes) mit Granula, die Perforin (womit angegriffene Zielzellen "durchlöchert" werden können) sowie Granzyme (Proteasen) enthalten.
 
 
Wie kann sich eine Zelle gegen mikrobiellen Befall wehren? Die meisten Körperzellen verfügen nicht über lysosomale mikrobizide Mechanismen, wie sie Phagozyten haben; und diese nützten nicht, wenn die Viren im Zytoplasma und damit für die Lysosomen unerreichbar sind. Das gilt auch für phagozytierte Bakterien, die es schaffen, aus Phagosomen in das Zytoplasma - und dadurch der Lyse - zu entkommen.

Abbildung: Abfolge der CTL-vermittelten Lyse einer Zielzelle
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Nachdem die CTL (Cytotoxic T-Lymphocyte, CD8⁺ zytotoxische T-Zelle) eine antigenpräsentierende Zielzelle (mit MHC-I) erkannt hat und aktiviert wurde, exozytiert sie den Inhalt ihrer Granula im Bereich der Kontaktstelle (immunologische Synapse), in der weitere Kontaktmoleküle interagieren.
 
Die CTL kann sich anschließend wieder ablösen und weitere Zielzellen abtöten. Die Zielzelle stirbt durch Apoptose.

LFA = Leukocyte function-associated antigen, ICAM =  Intercellular Adhesion Molecule

Oben: Zytotoxische T-Zellen setzen auf entsprechende Reize hin - Ca⁺⁺-getriggert - aus Granula (modifizierten Lysosomen) Perforinmonomere frei, nachdem sie die Angriffsstelle vom übrigen Extrazellulärraum durch Membrananlagerung abgedichtet haben (selektive Attacke, Schutz benachbarter Zellen).
  
Unten: Die Monomere aggregieren in der Membran der Zielzelle - ebenfalls Ca⁺⁺-getriggert - zu röhrenförmigen "Angriffskomplexen" (ähnlich dem Komplement-MAC), durch die u.a. Granzyme - kooperierende Proteasen aus den Granula zytotoxischer T-Zellen - in die Zelle eindringen (violetter Pfeil)

Th1-Zellen koordinieren zelluläre Immunität, Th2-Zellen unterstützen humorale Immunität, Th17-Zellen fördern entzündliche Veränderungen und die Abwehr von extrazellulären Pathogenen (inklusive Pilzen) durch neutrophile Granulozyten. Sie tun das durch Sekretion entsprechender Zytokine:

Proliferierende CD4⁺- (Helfer-) T-Zellen entwickeln sich - angeregt durch antigenpräsentierende Zellen (hauptsächlich dendritische Zellen und Makrophagen) sowie andere Zellen (NK-Zellen, Mastzellen) - zu Spezialisten, die für die jeweilige Situation optimierte "Zytokin-Cocktails" bilden (vgl. Tabelle).

Th1-Helferzellen bekämpfen intrazelluläre Pathogene, indem sie Phagozyten anregen und CD8⁺-T-Zellen assistieren (zellulär vermittelte Immunität). Sie werden aktiv, wenn Mikroben von dendritischen Zellen, Makrophagen oder NK-Zellen phagozytiert wurden, und regen Makrophagen zur Abtötung der Mikroben an.

Th2-Helferzellen vermitteln Abwehrvorgänge (humoral und allergisch) gegen nicht phagozytierbare Erreger - Ektoparasiten, Würmer (Helminthen) durch eosinophile Granulozyten (Produktion von IgE) und Mastzellen, was Makrophagen triggert ("alternative" Makrophagenaktivierung im Gegensatz zur durch Interferon angeregten, Abbildung). Dieser Mechanismus dient auch der Bekämpfung von Mikroben auf Schleimhäuten - unter anderem durch Erhöhung muköser Schleimbildung. Auch wird die Gewebeheilung angeregt.

<Abbildung: Funktion der Th2-Lymphozyten
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Naive CD4⁺-T-Zellen differenzieren - vermittelt über die Wirkung antigenpräsentierender Zellen - zu Th2- und Tfh-Zellen. Interleukine stimulieren B-Zellen ((IgG-, IgE-Produktion), eosinophile Granulozyten (IgE), Makrophagen (alternative Makrophagenaktivierung) und regen die Peristaltik und Schleimproduktion im Darm an, was Würmern das Leben schwermacht

  

 
 

Abbildung: Regulatorisches Gleichgewicht im Immunsystem

Nach Larché M, Wraith DC. Peptide-based therapeutic vaccines for allergic and autoimmune diseases. Nature Med 2005; 11: S69–S76

Eine andere Untergruppe der T-Zellen finden sich vor allem in der Leber (~50% aller hepatischen T-Zellen). Man nennt sie mukosa-assoziierte invariante T-Tellen (MAIT: Mucosa-associated invariant T cells), weil sie über invariante T-Zell-Rezeptoren verfügen (ähnlich wie NKT-Zellen). Sie erkennen Metabolite des Riboflavin-Syntheseweges von Pilzen und Bakterien, die über ein MHC-I-ähnliches Protein (MR1) präsentiert werden.

MAIT-Zellen sind meist CD8-positiv und werden über MR1 oder Zytokine (IL-12, IL-18) aktiviert. Sie selbst sezernieren entzündungsfördernde Zytokine (TNF, Inferferon-γ) und wirken zytotoxisch auf infizierte Zellen. Vermutlich wirkt diese Zellgruppe als zweite Abwehrlinie gegen Mikroben, welche die Darmbarriere überwunden und über den Pfortaderkreislauf bis zur Leber vorgedrungen sind.
 
          Externer Link:  CD-Antigenliste

Bei zahlreichen Erkrankungen ist es wünschnswert, die Funktionsketten im Immunsystem zu modulieren. Dies kann mit einer Zytokintherapie erfolgen. So stärkt man z.B. bei Infektionskrankheiten oder Tumoren die Abwehr, oder man bremst sie bei Autoimmun- oder allergischen Erkrankungen. Oder man verabreicht koloniestimulierende Faktoren (CSF) nach Knochenmarkstransplantationen und regt so die Blutbildung an.

Ist die immunologische Selbsttoleranz (s. oben: Auslese im Thymus) gestört, kann es zu Autoimmunkrankheiten kommen. Solche Erkrankungen sind oft mit spezifischen HLA-Mustern assoziiert.

Helferzellen sind das bevorzugte Ziel der AIDS-Erreger, HIV = human immunodeficiency virus. Hier nimmt die Abwehrkraft auch gegenüber sonst harmlosen Erregern - Bakterien, Pilzen - in lebensbedrohlicher Weise ab. Man erkennt daran die Abwehrbedeutung der T-Zellen: Ohne sie ist das Immunsystem nicht in der Lage, den Körper ausreichend vor Infektionen zu schützen.

Zur T-Zell-Proliferation ist Interleukin 2 (IL-2) notwendig. Blockade des IL-2-Signalweges wird genützt, um die Abstoßung transplantierter Organe zu verhindern. Zu den Medikamenten, die auf diesem Weg wirksam sind, gehören Cyclosporin und Rapamycin.

CD8-positive (zytotoxische) Lymphozyten töten Zellen ab, die intrazelluläre Antigene produzieren. Sie werden durch MHC-I-gebundene Antigene aktiviert; diese stammen aus dem Zytosol (proteasomaler Abbauweg) kernhaltiger Zellen        CD4-positive (Helfer-) Lymphozyten eliminieren extrazelluläre Antigene, sie werden durch MHC-II-gebundene Peptide aktiviert, die aus dem lysosomalen Abbau endozytierter extrazellulärer Antigene stammen. Sie helfen Phagozyten, aktivieren B-Lymphozyten und regen Entzündungsvorgänge an        Im Thymus reifen Stammzellen zu naiven Helfer-, zytotoxischen und regulatorischen T-Zellen heran. Sie durchlaufen einen doppelten Check: Positive Selektion auf MHC-Restriktion (Mindestaffinität zu MHC somatischer Zellen) und negative Selektion (Toleranzinduktion: Keine Reaktion auf korrekte körpereigene Peptide). Nur wenige der unreifen T-Zellen schaffen es, die Thymusdrüse als reife T-Lymphozyten zu verlassen. Thymushormone (Thymosine) beeinflussen Differenzierung und Proliferation        Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert die Präsentation des passenden Antigens durch dendritische Zellen. Auf positive Erkennung folgt Zytokinsekretion, Proliferation (Klonerweiterung) und Differenzierung der naiven zu reifen Lymphozyten (Effektor- und Gedächtniszellen). Diese gelangen in sekundäre lymphatische Organe (Lymphknoten, Milz, Peyer-Plaques) und können von dort über den Kreislauf überall im Körper ihre Funktionen ausüben        T-Zell-Rezeptoren (TCR) erkennen Peptidantigene und liegen in Nachbarschaft regulierender Membranproteine wie ITAMS und ITIMS, die nach Bindung des Antigens phosphoryliert werden. Einmal aktiviert, senden TCR - unterstützt durch Hilfsfaktoren (CD3-Komplex) - ein Signal an den Zellkern, um die Immunreaktion des Lymphozyten zu starten        Zytotoxische (CD8+) T-Zellen attackieren virusinfizierte, bakterienbefallene oder Tumorzellen. Aktiviert werden CD8+-T-Zellen durch dendritische Zellen und CD4+-T-Helferzellen, die das entsprechende antigene Peptid erkennen        Dendritische Zellen sind meist nicht selbst von Viren infiziert; sie endozytieren virusinfizierte oder Tumorzellen und präsentieren daraus gewonnene Antigene über MHC-I an CD8+-Lymphozyten. Diese kontrollieren solchermaßen alle kernhaltigem Zellen des Körpers auf Fremdpeptide und töten diese bei Erkennung durch Freisetzung zytotoxischer Proteine (Perforin-Granzym-Mechanismus). Auch wird die Apoptose aktiviert (Caspase). Nach erfolgreichem Angriff löst sich die CD8+-T-Zelle wieder von der Zielzelle ab und kann weitere virusbefallene oder Krebszellen attackieren        CD4+-T-Lymphozyten kommen in mehreren Varianten vor und bilden für die jeweilige Situation optimierte "Zytokin-Cocktails": Th1-Helferzellen bekämpfen intrazelluläre Pathogene, Th2-Helferzellen Mikroben auf Schleimhäuten und Würmer, Th17-Helferzellen extrazelluläre Bakterien und Pilze, Tfh-Helferzellen extrazelluläre Pathogene, Treg-Zellen bremsen Effektor-T-Zellen und unterdrücken Immunreaktionen

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