Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

  
Integration der Organsysteme
 
Anpassung des Körpers an Sauerstoffmangel
© H. Hinghofer-Szalkay

Erythropoetin: ἐρυθρός = rot, ποιεῖν = machen
Hämoglobin: αἷμα = Blut, globus = Kugel (kugelförmiges Globin)
Hüfner'sche Zahl: Gustav v. Hüfner
Hypoxämie: ὑπό = unter, ὀξύς = scharf, sauer, γεννάω = erzeugen (oxygen: Säurebildner), αἷμα = Blut
Krogh'scher Zylinder: S.A.S. Krogh


Sinkt der Sauerstoffanteil im Blut (Hypoxämie), nimmt auch die O2-Versorgung des Gewebes ab (Hypoxie). Das kann bei Aufstieg in große Höhen geschehen, hier sinkt der Sauerstoffpartialdruck proportional mit dem Luftdruck, und die O2-Sättigung nimmt entsprechend der Bindungskurve des Hämoglobins ab.

 Rascher Druckabfall führt zu Akutsymptomen der Hypoxie wie
 
 -- Anstieg des Augeninnendrucks,
 
  -- Beeinträchtigung des Sehvermögens,
 
  -- Nachlassen der Hirnfunktionen
 
 - es fehlt die Zeit für Anpassungsvorgänge.

Längerdauernde Hypoxie steigert die Produktion von Erythropoetin, der Blutspiegel kann bis auf das 100-fache des Normalwertes erhöht sein. Diese Anpassung wird durch humorale Faktoren hervorgerufen, steigert Hämatokrit und Blutviskosität. Diese Umstellung bleibt im adaptierten Zustand erhalten, solange die Hypoxie fortdauert.

 Die reflektorische Steigerung der Atmung durch Hypoxie führt zu vermehrter Abatmung von Kohlendioxid und damit zu Hypokapnie und respiratorischer Alkalose (die nicht-respiratorisch kompensiert werden kann). Hält die Hypoxie länger an, treten metabolische Adaptationen auf, die Mitochondriendichte nimmt zu und in der Muskulatur steigt der Kapillarisierungsgrad.


Hypoxie und Hypoxämie Erythropoetin und Sauerstofftransport Angiogenese Säure-Basen-Komponente


    Hypoxie / Hypoxämie

Core messages
 
Sauerstoff (O2) ist biologisch gesehen ein ausgesprichen janusköpfiges Gas: Einerseits ist es reaktionsfreudig und damit auch toxisch (das Auftreten nennenswerter Konzentrationen photosynthetisch erzeugten Sauerstoffs in der Erdatmosphäre hatte vor mehr als 3 Milliarden Jahren - Great Oxidation Event - für viele damalige Lebensformen katastrophale Folgen), und Lebewesen müssen sich vor O2 schützen (Radikalfänger). Andererseits kann dieses Gas zur Energiegewinnung durch oxidative Stoffwechselwege genutzt werden (Mitochondrien). Das Sauerstoff-Management des Körpers (Atmung, Transport durch den Körper, Verwertung in der Zelle) ist eine zentrale physiologische Grundkomponente.
 
Sauerstoff ist ein unentbehrliches Stoffwechselgift
 
Der Sauerstoffbedarf einer erwachsenen Person beträgt rund 0,3 Liter / Minute - bei Belastung steigend (bis ~5 l/min bei Hochtrainierten). Sauerstoff wird von Hämoglobin transportiert, abhängig vom Sauerstoffpartialdruck (pO2).

Abbildung: Sauerstoff-Bindungskurve des Hämoglobins
Modifiziert nach einer Vorlage bei epomedicine.com
Einflüsse von pH, pCO2, Temperatur und 2,3-DPG auf das Bindungsverhalten. Rechtsverschiebung bedeutet bessere Sauerstoffabgabe an das Gewebe

     Hypoxie bedeutet Mangelversorgung der Gewebe mit Sauerstoff (Kriterium: Entspricht das Angebot der Nachfrage?), Hypoxämie einen reduzierten Sauerstoffanteil im Blut.

Auf Meereshöhe beträgt der pO2 in der Einatemluft 21 kPa, in den Lungenalveolen und im arterialisierten Blut etwa 13 kPa (~100 mmHg), und ein Liter Blut enthält 0,2 Liter Sauerstoff  (Hüfner'sche Zahl ) - einen normalem Anteil (~150 g/l Blut) und Zustand des Hämoglobins vorausgesetzt.
 
Steigerung des Sauerstofftransports im Blut durch Erhöhung des Sauerstoffanteils im Atemgas: Nur 1,4% (1/70) des Sauerstoffs wird im arteriellen Blut physikalisch gelöst transportiert - etwa 3 ml/1 Blut. Das Hämoglobin transportiert 98,6% des Sauerstoffs im Blut (~200 ml/l), ist in diesem Zustand (pO2 = 13 kPa) aber vollständig sauerstoffgesättigt. Weitere Erhöhung des pO2 (z.B. bei Atmung von reinem Sauerstoff - 100 kPa pO2) kann nur den physikalisch gelösten Anteil im Blut steigern - in diesem Fall auf maximal das Fünffache, also ~15 ml/l. Der Anstieg der transportierten Sauerstoffmenge beträgt dann lediglich 6% (12/200).
 
Sinkt der pO2 unter 13 kPa, nimmt die Sättigung allmählich ab ( Abbildung); bei 5 kPa pO2 ist das Hämoglobin etwa zu 3/4, bei 4 kPa pO2 etwa zur Hälfte und bei 3 kPa pO2 etwa zu 1/4 sauerstoffgesättigt.
 
Abbildung: Visuelle Funktionen und Sauerstoffpartialdruck: Symptome bei raschem Druckabfall (präadaptiv)
Nach Daten der NASA
Mit rasch abnehmendem Sauerstoffpartialdruck treten stufenweise hypoxiebedingte Symptome  auf. Zuerst sind die Anpassung an Dunkelheit sowie das Farbensehen beeinträchtigt; ab einem pO2, wie er in ~4000 m Meersehöhe herrscht, nimmt der Augeninnendruck zu, und ab einem Äquivalent von ~6000 m kommt es (bei fehlender Adaptation / ohne Sauerstoffbeimischung zur Atemluft) zu weiteren Einbußen der Leistungsfähigkeit des visuellen Systems

Diese Werte sind für Transport am Hämoglobin einerseits (Bindung von Sauerstoff an das Hämoglobinmolekül, Transport zum Gewebe), Versorgung des Gewebes andererseits (Abgabe vom Hämoglobin) ausschlaggebend.

Niedrige Sauerstoffpartialdrucke können bei Aufenthalt in großer Höhe auftreten ( s. dort): Der pO2 halbiert sich jeweils mit einem Aufstieg um ~5 km. So beträgt der Sauerstoffpartialdruck am Gipfel des Mt. Everest (8848 Meter) etwa 50 mmHg (Außenluft), im Blut kaum 25 mmHg (<4 kPa).

Wegen der hypoxiebedingten Hyperventilation besteht ferner eine starke Hypokapnie, der arterielle pCO2 liegt unter 15 mmHg (Normalwert auf Meereshöhe 40 mmHg), sodass die O2-Bindungskurve des Hämoglobins linksverschoben ist ( Abbildung oben).

Unter diesen Umständen beträgt die Sauerstoffsättigung des arteriellen Hämoglobins trotz des extremen Sauerstoffmangels ("Todeszone") immer noch >50%. Dadurch ist es möglich, den O2-Transport auf einer Höhe zu halten, die mit dem Überleben - zumindest für einige Zeit - vereinbar ist.
 
Sauerstoffverfügbarkeit in Abhängigkeit von Partialdruck bzw. Meereshöhe

Gerundete Werte, nach Michael H. Hecht und John B. West
Höhe (m)
 		Luftdruck (kPa)
 		Sauerstoff-
partialdruck Luft (kPa)
 		Alveolarer Sauerstoff-
partialdruck (kPa)
 		Sauerstoff-
sättigung Hämoglobin (%)
0
 		101
 		20
 		13
 		97
2500
 		75
 		14
 		8
 		89
5500
 		50
 		9
 		5
 		71
8848
 		34
 		<6
 		3,7
 		<40

 
Hypoxie hat vielfache Auswirkungen. Beispielsweise erhöht sie die Zahl offener Kaliumkanäle in glatten Muskelzellen arterieller Blutgefäße. Das führt zu verstärktem Austritt von K+ aus der Zelle, das Membranpotential steigt an, folglich nimmt der Einstrom von Ca++ durch spannungsgesteuerte Calciumkanäle (VDCCs) in der Membran der Gefäßmuskelzellen ab, es kommt zu Vasodilatation, besserer Durchblutung und erhöhtem Sauerstoffangebot im betroffenen Gewebe.

Bei der Höhenanpassung treten Hämatokritwerte bis zu ~70% auf, was einer Erythrozytenzahl von ~8 Mio / µl Blut entspricht. Auslösend ist eine stark gesteigerte Erythropoetinproduktion:
 
Erythropoetin
 
Erythropoetin (EPO) wird zu ~90% in der Niere von interstitiellen bzw. peritubulären Fibroblasten, zu ~10% in der Leber (von perisinusoidalen Hepatozyten) - u.U. auch anderen Zellen (Gehirn, Milz etc) gebildet (in der Fetal- und Perinatalzeit hauptsächlich von der Leber). Erythropoetin wirkt über Rezeptoren (EpoR), die zur Zytokinrezeptorfamilie gehören. Es fördert die Umwandlung von Vorläuferzellen zu reifen Erythrozyten und ist auch an Angiogenese (Wundheilung) beteiligt.
 
Erythropoetin wird vorwiegend in den Nieren produziert
   Der EPO-Serumspiegel beträgt unter normalen Umständen ~10 mU/ml Blutserum (6-32) und kann bei Sauerstoffmangel um das ~1000-fache (auf 10,000 mU/ml) zunehmen. Die biologische Halbwertszeit beträgt etwa 5 Stunden.

Die Erythropoetinsynthese wird ferner durch zahlreiche weitere Faktoren beeinflusst:

      EPO-Steigerung erfolgt durch Noradrenalin, Schilddrüsenhormone, Androgene, Adenosin, Prostaglandin E2
 
      EPO-Verringerung erfolgt durch Östrogene (Ery-Zahl bei Frauen im Schnitt niedriger als bei Männern)
 
Sauerstoffmangel (Blutverlust, Höhenaufenthalt) steigert die Produktion von Erythropoetin
 
Der Sauerstofftransport im Blut nimmt mit der Verfügbarkeit von Hämoglobin zu. Andererseits steigt mit dem Hämatokrit die Fließzähigkeit (Viskosität) und die Perfusion sinkt. Mit steigender Erythrozytenzahl steigt also einerseits die theoretische O2-Transportkapazität, andererseits nimmt das tatsächliche Transportvermögen durch Behinderung der Mikrozirkulation ab einem Punkt ab, der als optimaler Hämatokrit angesehen werden kann.
 

Abbildung: Fließzähigkeit des Blutes (blaue Kurve) und Sauerstofftransport an das Gewebe (schwarze Kurve) als Funktion der Hämoglobinkonzentration im Blut
Nach einer Vorlage in Hematology in Clinical Practice (Hillman / Ault / Rinder, eds), 4th ed., 2005 McGraw-Hill
Steigender Hämatokrit erschwert das Fließen von Blut (und Hämoglobin) in der Mikrozirkulation. Das Maximum der Sauerstoffverfügbarkeit ist in diesem Beispiel bei ~12 g/dl gegeben

Dieser Wert ist erreicht, wenn das Blut etwa zur Hälfte aus Erythrozyten und Plasma besteht ( Abbildung). Weitere Erhöhung des Ery-Anteils ("Blutdoping") wirkt kontraproduktiv, da das Blut zwar mehr Hämoglobin enthält, aber schwer fließt.

Bei Werten, wie sie bei starker Hypoxie auftreten (Hkt ~70%, s. oben), kann die Viskosität des Blutes etwa auf das Dreifache des Normalwerts zunehmen, das Blut quält sich durch die Mikrozirkulation, die Anlieferung von Sauerstoff an das Gewebe nimmt ab, es kommt zu zusätzlicher Kreislaufbelastung.

Therapie: Sauerstoffzufuhr. Eine Erhöhung des pO2 in der Inspirationsluft kann durch verschiedene Maßnahmen erreicht werden, wie

      Zufuhr reinen Sauerstoffs (Sauerstoff-Flaschen) bei gegebenem (geringem Umgebungs-) Druck - pro Stunde werden etwa 250 Liter O2 benötigt
  
      Erhöhung des Luftdrucks (Hyperbare Kammer: Mittels Handpumpe aufblasbarer Rettungssack, in den die betreffende Person gelegt wird)
  
      Abtransport der Person zu geringerer Höhe (einige hundert Höhenmeter weniger können schon merkliche Erleichterung bringen)
 
  Zur Sauerstoffversorgung des Gehirns s. dort
  
  Zur Sauerstoffversorgung der Leber s. dort
 
Angiogenese
 
Neubildung von Gefäßen. Sauerstoffmangel regt die Angiogenese in entsprechenden Geweben an: Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren (wie der Hypoxie-induzierte Faktor HIF, welcher die Synthese von VEGF reguliert) werden hinauf-, und Angiogenese-Inhibitoren herunterreguliert.


Abbildung: Gefäßneubildung und ihre Steuerung
Nach Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, De La Escalera GM. Peptide Hormone Regulation of Angiogenesis. Physiol Rev 2009; 89: 1177-215
Hypoxie induziert die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO), gefäß-endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) und Angiopoetinen 1 und 2, welche mit extrazellulären Matrixproteinen interagieren und die Gefäßpermeabilität steigern.
  
Die folgende "Destabilisierung" veranlasst Endothelzellen zum Verlassen des Gefäßwandverbands (Migration) und zur Ausbildung neuer Gefäßröhren. Dabei werden sie unterstützt von VEGF, Angiopoetinen, Leitsubstanzen, Wachstumsfaktoren, Zytokinen sowie dem Abbau extrazellulärer Matrixteile.
  
Neugebildete Gefäße reifen unter der Einwirkung von antiangiogenen Faktoren, die z.T. durch den Abbau der Matrix entstehen.
 
    PDGF, platelet-derived growth factor    TGF-β, transforming growth factor-β

Die wichtigsten angiogenen Faktoren sind VEGFs (vascular endothelial growth factors) und Angiopoetine (1 bis 4; Wachstumsfaktoren, die Gefäßwandzellen zum Aussprossen neuer Seitenzweige motivieren).

Die induzierten Faktoren (VEGF, TGF, PDGF u.a.) wirken an verschiedenen Orten, vor allem den Gefäßen. VEFG führen zu Gefäßneubildung (Angiogenese) inklusive Lymphangiogenese. Der Gesamtvorgang schließt ein Zusammenspiel mit der extrazellulären Matrix ein, diese wird z.T. ab- und umgebaut und gibt dabei ihrerseits regulierende Faktoren in den Extrazellulärraum ab.
 
Sauerstofftransport und pH-Regulation
 
Zwischen O2-Transport und Säure-Basen-Haushalt bestehen wichtige Querbeziehungen. Kohlendioxid (CO2) und Bicarbonat (HCO3-) verwandeln sich - über Kohlensäure, H2CO3 - ineinander:
CO2 + H2O    H2CO3    H+ + HCO3-

Im Gewebe läuft die Reaktion nach rechts ab (Bildung von Bicarbonat), in der Lunge nach links (Bildung von CO2). Der Schritt zwischen CO2 und H2CO3 wird durch das Enzym Karboanhydrase (carboanhydrase, CAH) beschleunigt.
 

Abbildung: Krogh'scher Zylinder . Verteilung des Sauerstoff-Partialdrucks (Ordinate, mmHg) um eine Kapillare
Nach einer Vorlage in bioscience.org
Der Partialdruck nimmt sowohl entlang der Kapillare (arteriell > venös) als auch quer dazu mit zunehmendem Abstand im Gewebe ab (Verbrauch durch oxidativen Stoffwechsel der Zellen). Kritische Punkte sind die mit minimalem Partialdruckwert (im Bild: ~30 µm neben venösem Ende)

Die Lunge atmet CO2 ab und ist damit das wichtigste säureausscheidende Organ. Das Hämoglobin nimmt vor allem durch seine Eigenschaft als Puffer am Transport von CO2 teil, wodurch eine Wechselwirkung zwischen Sauerstofftransport und Säure-Basen-Gleichgewicht besteht:

     Hämoglobin bindet CO2 bzw. Wasserstoffionen (H+) leichter, wenn es wenig Sauerstoff bindet; bei der Beladung mit O2 hingegen gibt es CO2 bzw. Wasserstoffionen ab (Haldane-Effekt).

     Andererseits nimmt Hämoglobin Sauerstoff leichter auf, wenn es H+ abgibt, und schwerer, wenn es H+ gebunden hat (Bohr-Effekt).

  Hypoxie regt Typ-I-Zellen in peripheren Chemorezeptoren (glomera carotica & aortica) an.

Verstärkte Atmung (Höhenanpassung) hat automatisch einen erhöhten Verlust an CO2 zur Folge (Hypokapnie). Dies senkt wiederum den Atemantrieb im Atemzentrum. Es ergibt sich ein Zustand, bei dem hemmende (respiratorische Alkalose) und stimulierende Faktoren auf die Atmung (Hypoxämie) gegensätzliche Wirkung ausüben. Der niedrige Sauerstoffpartialdruck führt zu einer Vasokonstriktion der Pulmonalgefäße; dies erhöht den pulmonalarteriellen Druck.
   

Abbildung: Mechanismus der Reaktion von Glomuszellen (Typ I) auf Hypoxie
Nach Teppema LJ, Dahan A. The Ventilatory Response to Hypoxia in Mammals: Mechanisms, Measurement, and Analysis. Physiol Rev 2010; 90: 675-754
Hypoxiebedingte verminderte Reizung von O2-Sensoren senkt den Kaliumausstrom und depolarisiert damit die Glomuszelle. Dies aktiviert spannungsabhängige Calciumkanäle (blau), der Calciumeinstrom triggert Transmitterfreisetzung (ATP, Acetylcholin?).
  
Afferente Nervenfasern werden daraufhin erregt und leiten Aktionspotentiale an nucleus tractus solitarii und Atemzentrum - die Atmung wird angeregt
 
       Näheres zu Glomusrezeptoren und Atemsteuerung s. dort

Längerdauernde Hypoxie führt zu zahlreichen Anpassungsvorgängen (über Tage und Wochen), wie:

     Metabolische Kompensation der respiratorischen Alkalose (vermehrte Bicarbonatausscheidung)
  
     Verringerte Laktatproduktion durch reduzierten Glucoseabbau
  
     Gesenktes Plasmavolumen, erhöhte Erythrozytenproduktion
  
     Steigerung der Kapillarisierung in der Muskulatur, Erhöhung der Mitochondrienzahl und der Myoglobinkonzentration im Muskelgewebe.
 

 
      Der Sauerstoffbedarf beträgt im Ruhezustand knapp 4 ml pro kg Körpergewicht und Minute (~0,3 l/min) und steigt bei körperlicher Belastung bis um das 15- bis 20-fache an
 
      Hypoxie bedeutet Mangelversorgung des Gewebes mit Sauerstoff, ein geringer Sauerstoffanteil im Blut bezeichnet man als Hypoxämie
 
      Bei einem pO2 von ≥13 kPa ist das Hämoglobin vollständig sauerstoffgesättigt. Bei pO2 = 5 kPa beträgt die Sättigung ~75%, bei 4 kPa ~50%, bei 3 kPa ~25%
 
      Erythropoetin entsteht vorwiegend in den Nieren (interstitielle / peritubuläre Fibroblasten), ~10% in anderen Zellen (Leber, Gehirn, Milz). Es regt die Erythropoese und Angiogenese (Wundheilung!) an. Bei Sauerstoffmangel kann der Epo-Spiegel bis zu 1000-fach zunehmen. Zahlreiche Hormone regen die Epo-Bildung an, Östrogene verringern sie
 
      Hypoxie regt die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO), gefäß-endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) und Angiopoetinen an. Endothelzellen bilden dann neue Gefäße, unterstützt von zahlreichen extrazellulären (VEGF, Angiopoetine, Wachstumsfaktoren, Zytokine) und intrazellulären Faktoren (der hypoxie-induzierte Faktor HIF ist ein Transkriptionsfaktor)
 
      Um Kapillaren bestehen Zonen mit quer und längs abnehmendem Sauerstoffpartialdruck (Krogh-Zylinder), kritische Stellen haben minimalen pO2-Wert
 
      Typ-I-Glomuszellen senken bei Hypoxie den Kaliumausstrom und depolarisieren dadurch. Dies aktiviert spannungsabhängige Calciumkanäle, Ca++ strömt in die Zelle und triggert Transmitterfreisetzung, afferente Nervenfasern melden an den nucleus tractus solitarii und das Atemzentrum, die Atmung nimmt zu
 

 




  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.