Integration der Organsysteme


Anpassung des Körpers an Sauerstoffmangel


 
© H. Hinghofer-Szalkay

Erythropoetin: ἐρυθρός = rot, ποιεῖν = machen
Hämoglobin: αἷμα = Blut, globus = Kugel (
kugelförmiges Globin)
Hüfner'sche Zahl: Gustav v. Hüfner
Hypoxämie: ὑπό = unter, ὀξύς = scharf, sauer, γεννάω = erzeugen (oxygen: Säurebildner), αἷμα = Blut
Krogh'scher Zylinder: S.A.S. Krogh



Sinkt der Sauerstoffanteil im Blut (Hypoxämie), nimmt auch die Versorgung des Gewebes ab (Hypoxie). Das kann bei Aufstieg in größere Höhen geschehen, da hier der Sauerstoffpartialdruck proportional mit dem Luftdruck sinkt und die Sättigung des Hämoglobins abnimmt (wobei die starke Nichtlinearität der S-förmigen Bindungskurve zum Tragen kommt).

Rascher Druckabfall (z.B. in einem defekten Flugzeug) führt zu Akutsymptomen der Hypoxie wie Anstieg des Augeninnendrucks, Beeinträchtigung des Sehvermögens, Nachlassen der Hirnfunktionen - es fehlt die Zeit für Anpassungsvorgänge. Langsam zunehmende bzw. längerdauernde Hypoxie führt z.B. zu stark gesteigerten Produktion von Erythropoetin, der Blutspiegel kann bis auf das 100-fache des Normalwertes erhöht sein. Diese Anpassung wird durch zahlreiche humorale Faktoren hervorgerufen und führt zu einem Anstieg des Hämatokrit, was wiederum die Blutviskosität erhöht. Diese Umstellung bleibt auch im chronisch adaptierten Zustand z.T. erhalten, solange die Hypoxie fortdauert.

Die reflektorische Steigerung der Atmung durch Hypoxie führt zu vermehrter Abatmung von Kohlendioxid und damit zu Hypokapnie und respiratorischer Alkalose (die nicht-respiratorisch kompensiert wird). Hält die Hypoxie länger an, treten verschiedene metabolische Adaptationen auf, die Mitochondriendichte nimmt zu und in der Muskulatur steigt der Kapillarisierungsgrad.


Hypoxie und Hypoxämie
Erythropoetin und Sauerstofftransport Angiogenese Säure-Basen-Komponente
 

>Abbildung: Sauerstoff-Bindungskurve des Hämoglobins

Einflüsse von pH, pCO2, Temperatur, 2,3-DPG

Der Sauerstoffbedarf einer erwachsenen Person beträgt rund 0,3 Liter / Minute - bei Belastung steigend (bis ≈5 l/min bei Hochtrainierten). Sauerstoff wird von Hämoglobin transportiert, abhängig vom Sauerstoffpartialdruck (pO2).

 
  Mangelversorgung der Gewebe mit Sauerstoff heißt Hypoxie, ein geringer Sauerstoffanteil im Blut Hypoxämie .

Auf Meereshöhe (pO2 ≈21 kPa) beträgt der Sauerstoffpartialdruck (bei normaler Atemfunktion) im arteriellen Blut etwa 13 kPa, Hämoglobin ist vollständig sauerstoffgesättigt, ein Liter Blut transportiert ≈200 ml O2 (Hüfner'sche Zahl ).

Weitere Erhöhung des pO2 erhöht nur den physikalisch gelösten Anteil im Blut (normalerweise 3 ml/l - z.B. bei Atmung von reinem Sauerstoff - 100 kPa pO2 - auf maximal ≈15 ml/l).
 

<Abbildung: Visuelle Funktionen und Sauerstoffpartialdruck:
Symptome bei raschem Druckabfall (präadaptiv)
Nach: NASA

Mit rasch abnehmendem Sauerstoffpartialdruck treten stufenweise hypoxiebedingte Symptome  auf. Zuerst sind die Anpassung an Dunkelheit sowie das Farbensehen beeinträchtigt; ab einem pO2, wie er in ≈4000 m Meersehöhe herrscht, nimmt der Augeninnendruck zu, und ab einem Äquivalent von ≈6000 m kommt es (bei fehlender Adaptation / ohne Sauerstoffbeimischung zur Atemluft) zu weiteren Einbußen der Leistungsfähigkeit des visuellen Systems

Sinkt der pO2 unter 13 kPa, nimmt die Sättigung allmählich ab (>Abbildung); bei 5 kPa pO2 ist das Hämoglobin etwa zu 3/4, bei 4 kPa pO2 etwa zur Hälfte und bei 3 kPa pO2 etwa zu 1/4 sauerstoffgesättigt.

Diese Werte sind für Transport am Hämoglobin einerseits, Versorgung des Gewebes andererseits (Abgabe vom Hämoglobin) ausschlaggebend.


Niedrige Sauerstoffpartialdrucke können bei Aufenthalt in großer Höhe auftreten ( s. dort): Der pO2 halbiert sich jeweils mit einem Aufstieg um ≈5 km.
 
Sauerstoffverfügbarkeit in Abhängigkeit von Partialdruck bzw. Meereshöhe
Gerundete Werte, nach Hecht und West

Höhe (m)
Luftdruck (kPa)
Sauerstoffpartialdruck Luft (kPa)
Alveolarer Sauerstoffpartialdruck (kPa)
Sauerstoffsättigung Hämoglobin (%)
0
101
20
13
97
2500
75
14
8
89
5500
50
9
5
71
8848
34
<6
3,7
<40


Bei der Höhenanpassung treten Hämatokritwerte bis zu ≈70% auf, was einer Erythrozytenzahl von ≈8 Mio / µl Blut entspricht. Auslösend ist eine stark gesteigerte Erythropoetinproduktion:




Erythropoetin (EPO) wird zu ≈90% in der Niere von interstitiellen bzw. peritubulären Endothelzellen, zu ≈10% in der Leber (Hepatozyten) - u.U. auch anderen Zellen (Gehirn, Milz etc) gebildet (in der Fetal- und Perinatalzeit hauptsächlich von der Leber). Erythropoetin wirkt über Rezeptoren (EpoR), die zur Zytokinrezeptorfamilie gehören. Es fördert die Umwandlung von Vorläuferzellen zu reifen Erythrozyten und ist auch an Angiogenese (Wundheilung) beteiligt.

  Der EPO-Serumspiegel beträgt unter normalen Umständen ≈10 mU/ml Blutserum (6-32) und kann bei Sauerstoffmangel um das ≈1000-fache (auf 10,000 mU/ml) zunehmen. Die biologische Halbwertszeit beträgt etwa 5 Stunden.

Die Erythropoetinsynthese wird ferner durch zahlreiche weitere Faktoren beeinflusst:

  EPO-Steigerung durch Noradrenalin, Schilddrüsenhormone, Androgene, Adenosin, Prostaglandin E2

  EPO-Verringerung durch Östrogene (Ery-Zahl bei Frauen im Schnitt niedriger als bei Männern)

Der Sauerstofftransport im Blut nimmt mit der Verfügbarkeit von Hämoglobin zu. Andererseits steigt mit dem Hämatokrit die Fließzähigkeit (Viskosität) und die Perfusion sinkt. Mit steigender Erythrozytenzahl steigt also einerseits die theoretische O2-Transportkapazität, andererseits nimmt das tatsächliche Transportvermögen durch Behinderung der Mikrozirkulation ab einem Punkt ab, der als optimaler Hämatokrit angesehen werden kann.
 

>Abbildung: Fließzähigkeit des Blutes (blaue Kurve) und Sauerstofftransport an das Gewebe (schwarze Kurve) als Funktion der Hämoglobinkonzentration im Blut
Nach einer Vorlage in Hematology in Clinical Practice (Hillman / Ault / Rinder, eds), 4th ed., 2005 McGraw-Hill

Steigender Hämatokrit erschwert das Fließen von Blut (und Hämoglobin) in der Mikrozirkulation. Das Maximum der Sauerstoffverfügbarkeit ist in diesem Beispiel bei ≈12 g/dl gegeben

Dieser Wert ist erreicht, wenn das Blut etwa zur Hälfte aus Erythrozyten und Plasma besteht (>Abbildung). Weitere Erhöhung des Ery-Anteils ("Blutdoping") wirkt kontraproduktiv, da das Blut zwar mehr Hämoglobin enthält, aber schwer fließt.

Bei Werten, wie sie bei starker Hypoxie auftreten (Hkt ≈70%, s. oben), kann die Viskosität des Blutes etwa auf das Dreifache des Normalwerts zunehmen, das Blut quält sich durch die Mikrozirkulation, die Anlieferung von Sauerstoff an das Gewebe nimmt ab, es kommt zu zusätzlicher Kreislaufbelastung.

Therapie: Sauerstoffzufuhr.
 
  Zur Sauerstoffversorgung des Gehirns s. dort
 
  Zur Sauerstoffversorgung der Leber s. dort



 

<Abbildung: Gefäßneubildung und ihre Steuerung
Nach Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, De La Escalera GM. Peptide Hormone Regulation of Angiogenesis. Physiol Rev 2009; 89: 1177-215

Hypoxie induziert die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO), gefäß-endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) und Angiopoetinen 1 und 2, welche mit extrazellulären Matrixproteinen interagieren und die Gefäßpermeabilität steigern.

Die folgende "Destabilisierung" veranlasst Endothelzellen zum Verlassen des Gefäßwandverbands (
Migration) und zur Ausbildung neuer Gefäßröhren. Dabei werden sie unterstützt von VEGF, Angiopoetinen, Leitsubstanzen, Wachstumsfaktoren, Zytokinen sowie dem Abbau extrazellulärer Matrixteile.

Neugebildete Gefäße reifen unter der Einwirkung von antiangiogenen Faktoren, die z.T. durch den Abbau der Matrix entstehen

PDGF, platelet-derived growth factor    TGF-β, transforming growth factor-β

Neubildung von Gefäßen. Sauerstoffmangel regt die Angiogenese in entsprechenden Geweben an: Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren (wie der Hypoxie-induzierte Faktor HIF, welcher die Synthese von VEGF reguliert) werden hinauf-, und Angiogenese-Inhibitoren herunterreguliert.

Die wichtigsten angiogenen Faktoren sind VEGFs (
vascular endothelial growth factors) und Angiopoetine (1 bis 4; Wachstumsfaktoren, die Gefäßwandzellen zum Aussprossen neuer Seitenzweige motivieren).

Die induzierten Faktoren (VEGF, TGF, PDGF u.a.) wirken an verschiedenen Orten, vor allem den Gefäßen. VEFG führen zu Gefäßneubildung (Angiogenese) inklusive Lymphangiogenese. Der Gesamtvorgang schließt ein Zusammenspiel mit der extrazellulären Matrix ein, diese wird z.T. ab- und umgebaut und gibt dabei ihrerseits regulierende Faktoren in den Extrazellulärraum ab.



 
Sauerstofftransport und pH-Wert. Zwischen O2-Transport und Säure-Basen-Haushalt bestehen wichtige Querbeziehungen. Kohlendioxid (CO2) und Bikarbonat (HCO3-) verwandeln sich - über Kohlensäure, H2CO3 - ineinander:

        CO2 + H2O  <=>  H2CO3  <=>  H+ + HCO3-

Im Gewebe läuft die Reaktion nach rechts ab (Bildung von Bikarbonat), in der Lunge nach links (Bildung von CO2). Der Schritt zwischen CO2 und H2CO3 wird durch das Enzym Karboanhydrase (carboanhydrase, CAH) beschleunigt.
 

>Abbildung: Krogh'scher Zylinder
. Verteilung des Sauerstoff-Partialdrucks (Ordinate, mmHg) um eine Kapillare
Nach einer Vorlage in bioscience.org

Der Partialdruck nimmt sowohl entlang der Kapillare (arteriell > venös) als auch quer dazu mit zunehmendem Abstand im Gewebe ab (Verbrauch durch oxidativen Stoffwechsel der Zellen). Kritische Punkte sind die mit minimalem Partialdruckwert (im Bild: ≈30 µm neben venösem Ende)

Die Lunge atmet CO2 ab und ist damit das wichtigste säureausscheidende Organ. Das Hämoglobin nimmt vor allem durch seine Eigenschaft als Puffer am Transport von CO2 teil, wodurch eine Wechselwirkung zwischen Sauerstofftransport und Säure-Basen-Gleichgewicht besteht:

  Hämoglobin bindet CO2 bzw. Wasserstoffionen (H+) leichter, wenn es wenig Sauerstoff bindet; bei der Beladung mit O2 hingegen gibt es CO2 bzw. Wasserstoffionen ab (Haldane-Effekt).

  Andererseits nimmt Hämoglobin Sauerstoff leichter auf, wenn es H+ abgibt, und schwerer, wenn es H+ gebunden hat (Bohr-Effekt).
   

<Abbildung: Mechanismus der Reaktion von Glomuszellen (Typ I) auf Hypoxie
Nach Teppema LJ, Dahan A. The Ventilatory Response to Hypoxia in Mammals: Mechanisms, Measurement, and Analysis. Physiol Rev 2010; 90: 675-754

Hypoxiebedingte verminderte Reizung von O2-Sensoren senkt den Kaliumausstrom und depolarisiert damit die Glomuszelle. Dies aktiviert spannungsabhängige Kalziumkanäle (blau), der Kalziumeinstrom triggert Transmitterfreisetzung (ATP, Azetylcholin?). Afferente Nervenfasern werden daraufhin erregt und leiten Aktionspotentiale an nucleus tractus solitarii und Atemzentrum - die Atmung wird angeregt

  Hypoxie regt Typ-I-Zellen in peripheren Chemorezeptoren (glomera carotica & aortica) an.

Verstärkte Atmung (Höhenanpassung) hat automatisch einen erhöhten Verlust an CO2 zur Folge (Hypokapnie). Dies senkt wiederum den Atemantrieb im Atemzentrum. Es ergibt sich ein Zustand, bei dem hemmende (respiratorische Alkalose) und stimulierende Faktoren auf die Atmung (Hypoxämie) gegensätzliche Wirkung ausüben. Der niedrige Sauerstoffpartialdruck führt zu einer Vasokonstriktion der Pulmonalgefäße; dies erhöht den pulmonalarteriellen Druck.

Längerdauernde Hypoxie führt zu zahlreichen Anpassungsvorgängen (über Tage und Wochen), wie:

     Metabolische Kompensation der respiratorischen Alkalose (vermehrte Bikarbonatausscheidung)

  
  Verringerte Laktatproduktion durch reduzierten Glukoseabbau

     Gesenktes Plasmavolumen, erhöhte Erythrozytenproduktion

     Steigerung der Kapillarisierung in der Muskulatur, Erhöhung der Mitochondrienzahl und der Myoglobinkonzentration im Muskelgewebe.


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.