Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Elektrophysiologie: Reiz, Erregung, Aktionspotential, Refrakterität, Leitungsgeschwindigkeit


 

© H. Hinghofer-Szalkay
 
Diffusion: diffundere = ausbreiten, verstreuen (fundere = gießen)
Goldman-Gleichung: David Eliot Goldman
Gradient: gradior = schreiten
Myelin: μυελός = Mark
Nernst-Gleichung: Walther Nernst
Permease: permeare = durchwandern
Ranvier-Schnürringe: Louis-Antoine Ranvier
refraktär: re-fractus = abgebrochen
saltatorisch: saltare = springen, tanzen
Schwann-sche Zelle: Theodor Schwann


Wenn Ionen asymmetrisch durch Zellmembranen diffundieren, laden sie diese auf. Ursache der Diffusion sind Unterschiede in der Ionenkonzentration (innen vs. außen). Transmembranale Transportmechanismen (z.B. die allgegenwärtige Na-K-Pumpe) verursachen solche Konzentrationsdifferenzen. "Chemische Gradienten" verursachen "elektrische Gradienten".

Das (Ruhe-) Membranpotential beruht im Wesentlichen darauf, dass Kaliumionen - durch "Kaliumkanäle" in der Membran - aus der Zelle diffundieren. Spielen keine weiteren Ionen eine Rolle, stellt sich dabei ein (Kalium-) Gleichgewichtspotential ein - der chemische Gradient (viel Kalium innen, wenig außen) wird durch den elektrischen Gradienten (außen positiv, innen negativ) ausbalanciert.

Dieser Mechanismus gilt für alle Ionen (Gleichgewichtspotentiale für Natrium, Chlorid, Kalzium etc). Entscheidend ist die jeweilige Konzentration (intrazellulär / extrazellulär) und wie verfügbar ("offen") die jeweiligen Ionenkanäle sind.

Wird z.B. die Membran für Natrium durchlässig (Öffnung der Natriumkanäle durch einen Reiz), strömt Na+ in die Zelle (da außen höher konzentriert), die Zelle wird entladen (depolarisiert) - bevor die Natriumkanäle wieder schließen und die Membran sich repolarisiert. Der zeitliche Verlauf der Potentialschwankung wird als Aktionspotential bezeichnet. Während dieser Zeit ist die Zelle nicht nochmals erregbar - sie ist refraktär.

Das Aktionspotential breitet sich durch laufende Erregung noch unerregter Membran fort. Die Geschwindingkeit dieses "Lauffeuers" hängt von der Struktur des elektrischen Feldes ab: Bei Nervenfasern, deren Myelinscheide nur schmale Schnürringe mit nackter Membranfläche freilassen, konzentriert sich hier das elektrische Feld des transmembranalen Reizstroms. Der Reizstrom wird rasch überschwellig und der Vorgang wiederholt sich von Schnürring zu Schnürring - das Aktionspotential schreitet sprunghaft fort (saltatorische Erregungsleitung).


Übersicht Gleichgewichtspotential  Ruhepotential Na-K-ATPase Reiz und Reizerfolg Refrakterität spannungsgesteuerte Kalziumkanäle Aktionspotential Leitungsgeschwindigkeit  saltatorische Erregungsleitung

 
>Abbildung: Kaliumkanal

Aufgrund der 30-fach höheren intrazellulären Konzentration an Kaliumionen diffundiert K+ durch Kaliumpermeasen nach extrazellulär (hier: nach rechts). Dies lädt die Zellmembran auf (innen negativ, außen positiv)
Zellen weisen eine elektrische Spannung über ihre Außenmembran auf (Membranpotential). Das ermöglicht schnelle Informationsübertragung entlang der Zellmembran. Ursache ist eine unterschiedliche Konzentration von Ionen (außen vs. innen) und eine daraus resultierende Diffusionsbereitschaft der Ionen. Das Ruhepotential einer Zelle ist im Wesentlichen durch Kalium-Auswärtsdiffusion bedingt (>Abbildung).

Die elektrische Aufladung der Membran beeinflusst wiederum die Bewegung der Ionen.


<Abbildung: Gleichgewichtspotentiale (in mV) und chemische Gradienten (Konzentrationsunterschiede) für Kalzium, Natrium, Chlorid, Kalium
Nach Ackermann MJ, Clapham DE. Ion channels--basic science and clinical disease. N Engl J Med. 1997; 336:1575-86

Ionen diffundieren entsprechend ihrem Konzentrationsgefälle und dem bestehenden elektrischen Potential

An der Zellmembran wirken also gleichzeitig

      chemische Gradienten (Konzentrationsunterschiede) und ein

      elektrischer Gradient (Membranpotential).
 
Als Gleichgewichtspotential eines bestimmten Ions wird dasjenige Membranpotential bezeichnet, bei dem für dieses Ion ein Diffusionsgleichgewicht herrscht (d.h. seine intra- und extrazelluläre Konzentration ändern sich nicht), weil sich der Effekt des elektrischen (Membranspannung) und des chemischen Gradienten (unterschiedliche Konzentration) die Waage halten.

Bei physiologischen Konzentrationsverhältnissen kann man etwa mit folgenden Gleichgewichtspotentialen rechnen (<Abbildung):
 
  Für K+ liegt der Wert des Gleichgewichtspotentials etwa bei -90 mV (unter physiologischen Bedingungen der Maximalbetrag für das Ruhepotential). Bei niedrigeren Potentialwerten diffundiert Kalium aus der Zelle (und ladet sie dabei auf), bei hohen Werten ist es umgekehrt (Umkehrpotential). Das Konzentrationsverhältnis außen zu innen beträgt etwa 1:20 (5 vs. 100 mM)

 
>Abbildung: Ionenverteilung und entsprechende Gleichgewichtspotentiale für diverse Ionen
Nach
Verkhratsky A, Nedergaard M. Physiology of Astroglia. Physiol Rev 2018; 98: 239-389

Konkretes Beispiel für die Abhängigkeit von Gleichgewichtspotentialen von intra- und extrazellulären Ionenkonzentrationswerten. Nervenzelle links, Astrozyt (Gliazelle) rechts. Der niedrige Betrag des Chlorid-Gleichgewichtspotentials der Gliazellen erklärt sich durch die hohe intrazelluläre Chloridkonzentration

  Für Cl- liegt der Wert des Gleichgewichtspotentials in den meisten Zellen um die -60 mV, bei Nervenzellen um -80 mV und im Skelettmuskel fast bei -90 mV. Auch hier hängt die Diffusionsrichtung vom aktuellen Betrag des Membranpotentials ab. Das Konzentrationsverhältnis außen zu innen beträgt etwa 11,5:1 (150 vs. 13 mM)

  Für Na+ +60 bis +70 mV - Natrium strömt (wenn es kann) sowohl elektrisch als auch chemisch angetrieben in die Zelle. Das Konzentrationsverhältnis außen zu innen beträgt 10:1 (150 vs. 15 mM, je nach Zellart deutlich unterschiedlich)


  Für Ca++ +100 bis +125 mV - der extrazelluläre [
Ca++]-Wert (≈1 mM/l) liegt um Zehnerpotenzen (!) über dem intrazellulären, Ca++ diffundiert auch gegen ein Potentialgefälle von bis zu 120 mV in die Zelle. Das Konzentrationsverhältnis außen zu innen beträgt ungefähr 104:1 (2 vs. 0,0002 mM, stark abhängig vom Zustand der Zelle)
 

<Abbildung: Natriumkanal
Nach einer Vorlage bei opentextbc.ca

Spannungsgesteuerte Natriumkanäle können in drei Zuständen vorliegen: In Ruhe sind sie geschlossen, sie lassen Natrium nicht in die Zelle diffundieren (links). Bei Erregung der Zelle öffnen sie, Natrium dringt in die Zelle ein und erzeugt den "Aufstrich" des Aktionspotentials (Mitte). Danach sind die Kanäle inaktiviert, d.h. trotz "offener" Formation durch einen "Stöpsel" für weiteren Natriumeinstrom vorübergehend blockiert (rechts). Das ermöglicht die Wiederaufladung (Repolarisierung) der Zellmembran durch "ungestörten" Kaliumausstrom

  Der Wert eines Gleichgewichtspotentials hängt von der aktuellen intra-/ extrazellulären Konzentration des betreffenden Ions ab. Hormonelle Regelung stabilisiert zwar die Elektrolytwerte im Körper in engen Bereichen (Homöostase), lokal können diese aber doch ziemlich schwanken, z.B. die Kaliumkonzentration Gehirnabschnitten, die gerade besonders aktiv sind (solche Konzentrationsschwankungen werden dann durch Astroyten abgepuffert).


>Abbildung: Chloridkanal
Nach Whorton M. Structural biology: Calcium-activated proteins visualized. Nature 2014; 516: 176-8

Beispiel Bestrophin 1: Bindung von Kalziumionen öffnet die Pore (Bestrophin ist ein Ca-ClC: Calcium-Dependent Chloride Channel). Die Ladungsverteilung innerhalb des Kanals unterstützt dessen Selektivität

  Der Betrag der auftretenden Spannung läßt sich mittels der Nernst-Gleichung errechnen: Das Potential ergibt sich aus der Konzentrationsdifferenz eines Ions, für das die Membran selektiv permeabel ist und das durch die Membran so lange diffundiert, bis die dadurch entstehende Spannung (bei Kalium: ≈Ruhemembranpotential) die weitere Diffusion blockiert (Gleichgewichtspotential).

Das Membranpotential (V) ist dann proportional dem Quotienten Konzentration außen (o) / Konzentration innen (also für Kalium: [K+]o/[K+]i), genauer:

 


wobei R = allgemeine Gaskonstante, T = Temperatur in Kelvin, z = Ladung des Ions, F = Faradaykonstante, ln = natürlicher Logarithmus.

  Goldman-Gleichung: Das Gleichgewichts-Membranpotential (in Volt, wenn Werte für R und F in Joule und Coulomb eingesetzt werden) ergibt sich aus Permeabilität (P) und Konzentrationsdifferenz
mehrerer Ionen (a = außen, i = innen) - für den Fall, dass Natrium, Kalium und Chlorid die "Show" bestimmen:


               
Zu Ionenkanälen s. auch dort

  Das Ruhepotential ist ein Kalium-Potential, d.h. es liegt dabei (im Wesentlichen) ein K+-Gleichgewichtspotential vor.

Kaliumionen sind in der Zelle ≈30-mal stärker konzentriert als extrazellulär, K+ diffundiert daher (falls es das Membranpotential zulässt) aus der Zelle und ladet die Membran auf - die elektrische Spannung beträgt bis zu 90 mV. Erreicht eine Zellmembran das Gleichgewichtspotential für Kalium, dann strömt kein weiteres Kalium aus; bei (künstlicher) stärkerer Aufladung der Zelle würde Kalium in die Zelle statt aus ihr hinaus diffundieren (daher "Umkehrpotential"). Aus diesem Grunde kann sich die Zelle üblicherweise nicht stärker als bis zum Betrag des Kalium-Gleichgewichtspotentials aufladen.
 

<Abbildung: Aktionszyklus einer Na-K-Pumpe (Na+-K+-ATPase)
Nach einer Vorlage bei McGraw-Hill Publishing


  Ursache für die unterschiedliche Konzentration von Natrium- und Kalium-Ionen (extra- vs. intrazellulär) ist in erster Linie die Na-K-ATPase. Deren Zustand oszilliert zwischen nach innen und nach außen offenen Formen (<Abbildung).

Die Phosphorylierung dieses Kanalproteins zu einer Konformationsänderung führt zur "Schließung" gegen den Intrazellulärraum und "Öffnung" zum Extrazellulärraum.

Das führt zur Loslösung von drei im Kanal angelagerten Natrium-Ionen, die so aus der Zelle nach außen gelangen. Gleichzeitig erhöht sich die Affinität für Kalium-Ionen, die nun zwei Bindungsstellen belegen. Das führt zur Dephosphorylierung des Kanals, dieser "klappt" zur nach innen offenen Konformation um und entlässt die zwei Kaliumionen in die Zelle. Der Transport ist nicht elektroneutral; netto wird ein Kation nach außen befördert, was das Ruhepotential unterstützt.


Das Ergebnis eines solchen Zyklus ist die Bewegung von 3 Na+ nach außen und 2 K+ nach innen. Dieser aktive Elektrolyttransport ist die Hauptursache für die ungleiche Verteilung (außen ≈145 mM Natrium und 4-5 mM Kalium, innen ≈15 mM Natrium und ≈120 mM Kalium), die als "Motor" für zahlreiche sekundäre Transportprozesse durch die Zellmembran dient.


>Abbildung: EPSP ind IPSP
Modifiziert nach einer Vorlage in: Lodish / Berk / Zipursky / Matsudaira / Baltimore / Darnell, Molecular Cell Biology, 4th ed. New York: W. H. Freeman 2000

Reizung einer exzitatorischen Synapse bewirkt die Ausschüttung eines Transmitters, der das postsynaptische Membranpotential vorübergehend reduziert (exzitatorisches synaptisches Potential EPSP) und so die Erregbarkeit der Zelle steigert (oben). Der Zeitverlauf liegt im Millisekundenbereich

Die Aktivierung einer inhibitorischen Synapse bewirkt die Ausschüttung eines Transmitters, der das postsynaptische Membranpotential vorübergehend erhöht (inhibitorisches synaptisches Potential IPSP) und so die Erregbarkeit der Zelle reduziert (unten). Der Zeitverlauf kann länger dauern als bei EPSPs


  Ein Reiz ist ein Einfluss, der Zustand und elektrisches Potential von Zellmembranen verändert. Der Reiz kann das Membranpotential

  erhöhen (Hyperpolarisation - der Reiz ist "gegenschwellig", die Erregbarkeit der Zelle nimmt ab. Beispiel: Inhibitorisches postsynaptisches Potential - IPSP - an Nervenzellen als Folge der Ausschüttung eines hyperpolarisierend wirkenden Transmitterstoffs an einer hemmenden Synapse) oder

  verringern (Depolarisation der Membran) - in diesem Fall resultieren zwei mögliche Konsequenzen:

     entweder, der Reiz führt zu einer lokalen Membranantwort (local response), er bleibt "unterschwellig" und bleibt für sich alleine folgenlos (EPSP's an Nervenzellen, Miniatur-Endplattenpotentiale an Muskelzellen - mehrere solcher Effekte können durch Summation aber überschwellig werden, s. weiter unten)
 
     oder es wird ein Aktionspotential ausgelöst - dann war der Reiz "überschwellig" (Alles-oder-Nichts-Regel (All-or-none law): Entweder der Reiz führt zu einem Aktionspotential und führt zu entsprechenden Synapsenaktivierungen am Neuritenende, oder er ist dazu zu schwach und bleibt "unterschwellig").
 
Dabei ist die Erregbarkeit der Zelle vom Elektrolytmuster innerhalb und außerhalb der Zellmembran abhängig: Nimmt beispielsweise die Kaliumkonzentration in der Zelle ab, dann sinkt damit die treibende Kraft für das Ruhepotential (das ja ein Kaliumpotential ist), und die Zelle depolarisiert. Je nach Zeitverlauf (Adaptation) und Lage zum Schwellenpotential kann das die Bereitschaft der Zelle, auf einen Reiz hin ein Aktionspotential zu zünden, unterschiedlich beeinflussen. Senkt man die Kaliumkonzentration im Extrazellulärraum (plötzliche Hypokaliämie), steigen Kaliumgradient und Membranpotential, die Zelle hyperpolarisiert und wird schwerer erregbar.


<Abbildung: Mögliche Entstehung eines Aktionspotentials an einer Nervenzelle
Modifiziert nach einer Vorlage bei antranik.org

Gezeigt sind drei exzitatorische (+) und eine inhibitorische (-) Afferenz(en) bzw. Synapse(n), sie auf die Nervenzelle einwirken (-l). Die Summation der depolarisierenden (exzitatorischen) bzw.hyperpolarisierenden (inhibitorischen) Einflüsse werden am Körper der Zelle integriert, das somatische Membranpotential entsprechend verändert. Nimmt dieses Potential ausreichend (über den Betrag des Schwellenpotentials) ab, so kann am Axonhügel (der am erregbarsten ist) ein Aktionspotential ausgelöst werden, das dann bis zu den Neuronenverzweigungen weiterläuft und seinerseits nachfolgende Strukturen (Nervenzellen, Muskelzellen, Drüsenzellen) depolarisierend oder hyperpolarisierend beeinflusst

Rechenmaschine Nervensystem: Veränderungen des Membranpotentials sind durch Reize bedingt und beeinflussen die Zelltätigkeit, übertragen Information (lokale Potentiale, Aktionspotentiale) und verändern den Durchtritt von Stoffen durch die Membran (z.B. Absorptions-, Sekretionsprozesse). Sinkt das Membranpotential an einer erregbaren Zelle über den Betrag des betreffenden Schwellenpotentials (threshold potential), löst dies ein Aktionspotential aus (s. unten).

Ein unterschwelliger Reiz führt hingegen nur zu einer örtlich begrenzten Ladungsänderung an der Membran, er ist zu schwach, um ein Aktionspotential auszulösen. Unterschwellige Membranantworten können aber an der Zelle zusammenwirken und ihre Empfindlichkeit beeinflussen (Sinneszellen, Nervenzellen). Unterschwellige Reize können

  durch rasche Wiederholung der (einzeln unterschwelligen) Reize wirksam werden (zeitliche Summation) - z.B. repetitive Entladung einer erregenden Synapse, oder

  es wirken gleichzeitig mehrere unterschwellige Reize auf die stimulierte Zelle(n) ein (örtliche Summation) - z.B. mehrere depolarisierende Synapsen sind an einer Nervenzelle aktiv.


>Abbildung: Verlauf eines Aktionspotentials (oben); synchroner Ionenstrom durch die Membran (unten)
Nach: New Human Physiology


Depolarisation kann mehrere Ursachen haben:
 
  Depolarisation von Nachbarzellen, die über gap junctions übertragen werden - auf diese Weise pflanzt sich die Erregung über das Muskelgewebe fort, dies gilt für glatten Muskel vom Single-unit-Typ und Herzmuskel

  Depolarisation benachbarter Membranabschnitte (EPSP, Generatorpotential, Aktionspotential). Exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs) treten an Nervenzellen auf, die von einem Transmitterstoff zur Depolarisierung gebracht werden, und können unterschwellig (bahnend) oder überschwellig (eine Erregung auslösend) wirken

  Schrittmacherströme, z.B. über HCN-Kanäle: Diese haben eine Schlüsselrolle bei der Beeinflussung der Erregbarkeit (Herzfrequenz, Neuronenaktivität).

  Durch einen Reiz werden unterschiedliche Permeasen beeinflusst, zum Beispiel:
 
  Erhöhte Leitfähigkeit von Natriumpermeasen führt zu Einstrom von Na+ und Depolarisation (eine geringfügig depolarisierte Zelle ist leichter erregbar)

  Erhöhte Leitfähigkeit von Kaliumpermeasen verstärkt den Ausstrom von K+ und hyperpolarisiert die Zelle, ladet sie also stärker auf (die Zelle ist typischerweise schwerer erregbar, da sie durch den K+-Effekt stabil aufgeladen ist).


<Abbildung: Aktionspotentialformen
Nach Berne / Levy / Koeppen et al, Physiology, 5th ed. Mosby St. Louis 2004

Wird das Schwellenpotenzial (orange) überschritten, kommt es zur Auslösung einer rapiden Depolarisation (Einstrom von Natrium- und/oder Kalziumionen), die meist in einer Umpolung des Membranpotentials mündet (Nähe zum entsprechenden Gleichgewichtspotential). Die Öffnung der entsprechenden Kanäle ist selbstlimitiert, der Kationen-Influx stoppt, und ein verstärkter Kalium-Ausstrom stellt das Ruhepotential wieder her (Repolarisation). Diese kann vorübergehend das Ruhepotential überschreiten (overshoot)

Erregbarkeit und Form der Aktionspotentiale hängen von der Ausstattung der Zellmembran mit Ionenkanälen ab. Aktionspotentiale an Motoneuronen und Skelettmuskelfasern dauern nur einige Millisekunden, an Herzmuskelzellen bis zu 0,3 Sekunden.

Öffnen Ionenkanäle, dann strömen die entsprechenden Ionen entsprechend der elektrischen Ladung und dem Konzentrationsgefälle durch die Membran (herrscht ein Gleichgewichtspotential für ein bestimmtes Ion, dann strömt dieses überhaupt nicht durch die Membran).

Aktionspotentiale zeigen insbesondere Nerven-, Muskel- und Drüsenzellen.


Wie sich das Membranpotential verändert, hängt vom Netto-Stromfluss durch die Membran ab: Überwiegt der Einstrom positiver Ladung (Kationen), wird die Zelle entladen (depolarisiert); überwiegt der Ausstrom, wird sie aufgeladen. (Auch der Durchtritt von Anionen hat entsprechende Wirkung, z.B. depolarisieren ausströmende Chloridionen die Zelle.) Bei stabilem Ruhepotential - oder für einen Augenblick an der "Spitze" eines Aktionspotentials (Umkehrpunkt des Membranpotentials) - ist der Netto-Ionenstrom null.
 

>Abbildung: Spannungsgesteuerter Kalziumkanal
Nach: med.nus.edu.sg

Spannunsabhängige Kalziumkanäle (voltage-gated Ca++ channels) spielen bei zahlreichen physiologischen Vorgängen eine essentielle Rolle (s. Text). Sie bestehen aus mehreren Komponenten: Die α1-Untereinheit bildet den Ca++-selektiven Ionenkanal mit seiner spannungsgesteuerten Maschinerie und Bindungsstellen für Pharmaka. Beim Menschen gibt es 10 verschiedene α1-Untereinheiten. Ein gemeinsames Gen kodiert für die α2 -und δ-Untereinheiten. α2 interagiert mit α1, δ dient zur Verankerung in der Zellmembran. β stabilisiert wahrscheinlich die α1-Untereinheit; γ-Untereinheiten sind u.a. mit AMPA-Rezeptoren assoziiert

Es gibt unterschiedliche Permeasen für Kalziumionen (Ca++-Kanäle), die je nach Zelltyp verschieden stark exprimiert werden. Ihre Klassifikation richtet sich nach physiologischen Eigenschaften:

      T-Kanäle (Transient activation) vermitteln vorübergehenden Einstrom bei starker Membranladung und werden zur Generierung von Aktionspotentialen im Herzen und Nervensystem benutzt;

      L-Kanäle (Long-lasting activation) öffnen auch bei geringeren Potentialwerten (weniger als -40 mV) und ermöglichen starken Kalziumeinstrom; usw.
  Veränderungen des Membranpotentials können ihrerseits den Zustand bestimmter Ionenkanäle verändern. So bewirkt Depolarisation die Aktivierung von (üblicherweise geschlossenen) spannungsabhängigen Kalziumkanälen (VDCC: Voltage dependent calcium channels, >Abbildung). Kalziumionen strömen sofort in die Zelle (die Permeabilität der VDCC ist für Ca++ ≈103-mal höher als für Na+, die Ca++-Konzentration extrazellulär ≈103-mal höher als intrazellulär).

Aktivierung spannungsabhängiger Kalziumkanäle löst - je nach Zellart - verschiedene Effekte aus:

  Kontraktion (elektromechanische Kopplung, excitation-contraction coupling) als L-Typ-Kalziumkanäle an Muskelzellen. Ryanodinrezeptoren lassen Ca++ aus dem endoplasmatischen ("sarkoplasmatischen") Retikulum in das Sarkoplasma entweichen, wenn sie durch "Dihydropyridinrezeptoren" des transversalen Tubulus dazu veranlasst wurden

  Auslösung von Sekretionsvorgängen (excitation-secretion coupling)

  Anregung von Nervenzellen - im Nervensystem: N-Typ (N für neural), im Kleinhirn: P-Typ (P für Purkinje); Neuritensprossung

  Freisetzung von Signalstoffen (Neurotransmitter, Hormone - L-Typ)

  Genaktivierung (excitation-transcription coupling)

  Regulierung anderer Ionenkanäle (Aktivierung kalziumsensitiver Kaliumkanäle)

  Aktivierung kalziumabhängiger Enzyme

  Beeinflussung des Membranpotentials

  Befruchtung (intrazellulärer [Ca++]-Anstieg löst sowohl die akrosomale Reaktion der Spermien als auch den Abschluss der 2. Reifeteilung und die kortikale Reaktion der Eizelle aus)
 
Zur Aktivierung sind unterschiedlich hohe Änderungen des Membranpotentials notwendig:

  HVA: High voltage activated, hierzu zählen L-, N- und P-Typ-Kanäle. Sie benötigen zu ihrer Aktivierung starke Depolarisation

  Intermediate-voltage-activated, R-(Residual) Kanäle sind durch mäßige Depolarisation aktivierbar - z.B. in Körnerzellen des Kleinhirns

  Low-voltage-activated, T-(Transient) Kanäle reagieren schon auf schwache Membranpotentialschwankungen - z.B. in Osteozyten, Schrittmacherzellen
 
Depolarisation kann zu Aktionspotentialen führen:


<Abbildung: Ionenkanäle und Aktionspotential
Nach einer Vorlage bei dundeemedstudentnotes.wordpress.com

Natrium- und Kaliumkanäle verfügen über äußere Aktivierungstore (activation gates), die bei geeigneter Reizung öffnen und den Ionenstrom zulassen. Natriumkanäle haben auch innere Inaktivierungstore (inactivation gates), deren mobiler "Stöpsel" den Ionenkanal verschließen kann wie ein an der Kette befestigter Ball ("ball and chain inactivation")

1
: Ruhezustand - die Membran ist durch Kaliumaustritt aufgeladen, die Aktivierungstore der Ionenkanäle sind geschlossen


2
: Ein Reiz erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit der Natriumtore, Einstrom von Na+ depolarisiert die Membran


3: Bei Überschreitung des Schwellenpotentials öffnen alle Natriumkanäle, die Membran bewegt sich in Richtung Na+-Gleichgewichtspotential (das allerdings nicht erreicht wird)

4: Die inneren Tore der Natriumkanäle schließen, während die Kaliumtore öffnen, K+ ausströmt und die Zelle repolarisiert wird

5: Nartriumkanäle sind vollständig verschlossen, einige Kaliumkanäle noch offen, was durch exklusiven Kaliumaustritt eine vorübergehende Aufladung über den Betrag des Ruhepotentials hinaus verursacht ("undershoot")


Kommt es bei einer erregbaren Zelle zu Depolarisation über einen bestimmten Wert (Schwellenpotential, threshold potential), dann nimmt der Einstrom positiver Ladung (Natrium, Kalzium) durch spannungsgesteuerte Permeasen immer mehr zu (Selbstverstärkung), die Zelle wird elektrisch "entladen" (Weitgehende Na+-Selektivität) - (2) in der <Abbildung.

Die Entladung einer Nervenzelle hält nur für kurze Zeit an, da die Natriumkanäle über jeweils zwei "Tore" verfügen (gating), die den Ionendurchtritt mit unterschiedlicher Charakteristik steuern.

  Im Ruhezustand ist nur das (langsam reagierende) innere "Inaktivierungstor" geöffnet;

  bei rascher Depolarisierung geht auch das äußere (rasch reagierende) "Aktivierungstor" auf, Natrium kann in die Zelle strömen (Depolarisierung);

  dann schließt automatisch das innere Tor, der Natriumeinstrom versiegt (die Zelle ist refraktär).

Gleichzeitig stellt der (verstärkte, weil membranpotential-abhängige) Kalium-Ausstrom das Ruhepotential wieder her (Abbildung oben: Ionen-Leitfähigkeit); vorübergehend kann die Membran sogar hyperpolarisiertt sein: (5) in der >Abbildung.

Schließlich kehrt der Ruhezustand zurück und das Ruhepotential stellt sich wieder ein (und die Natriumkanäle sind wieder aktivierbar).

Diese Offen-zu-Beschreibung ist eine Vereinfachung; genau genommen haben die "Tore" eine bestimmte Öffnungswahrscheinlichkeit, die von Membranpotential und Zeitverlauf abhängt.

  An einer Nervenzelle wird das Aktionspotential entweder vollständig oder gar nicht ausgelöst (Alles-oder-Nichts-Prinzip; "binäre" Informationsverschlüsselung). Tritt ein Aktionspotential auf, dann nennt man die betreffende Zelle erregt. Ein Reiz, der ein Aktionspotential auslöst, wird als überschwellig bezeichnet (s. oben).

Ein Aktionspotential ist ein zeitlicher Ablauf, wirkt auf die noch unerregte Membran als überschwelliger Reiz und breitet sich über die gesamte Zelle aus - mit einer Geschwindigkeit von <1 bis >100 Meter pro Sekunde, je nach Isolierung durch Scheidenzellen.
 

>Abbildung: Klassifizierung und Aufgaben afferenter peripherer Neurone
Nach: Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 3rd Ed 2007


Schema nach Lloyd und Hunt - I (Ia von Muskelspindeln, Ib von Sehnenspindeln) bis IV (Jucken, langsamer Schmerz, Temperatur) bzw. Erlanger und Gasser (Aα bis C) nach Durchmesser bzw Leitungsgeschwindigkeit

Dargestellt sind afferente Axone. Motorische Fasern (Aα / Aγ) sind nicht gezeigt

  Nervenleitgeschwindigkeit (>Abbildung): Eine Nervenfaser leitet Aktionspotentiale umso rascher, je besser isoliert die Internodien sind (je dicker die Faser mit ihrer Schwann-Zellhülse ist). Daraus ergeben sich je nach Geschwindigkeit der Impulsleitung "Klassen" von Nervenfasern, die generell (Erlanger / Gasser-Schema) oder nur für afferente Fasern gelten (Lloyd / Hunt-Schema). 120 m/s entspricht immerhin mehr als 430 km/h, das entspricht einem Drittel der Schallgeschwindigkeit in der Luft oder etwa der doppelten Reisegeschwindigkeit einer Cessna 172 (≈120 Knoten).

Bei afferenten Axonen sind Schmerzfasern umso stärker repräsentiert, je geringer die Leitungsgeschwindigkeit ist (C-Fasern leiten vorwiegend noxische Information).

Energieeffizienz: Um ein Aktionspotential zu erzeugen und im Gehirn zu verteilen, bedarf es einer Energie von nur ≈10 fJ (10-14 Joule). Zum Vergleich: Pro Sekunde setzt das Gehirn mindestens ≈20 Joule Energie um, das reicht demnach für mehr als 1015 Aktionspotentiale (bei einer Zahl von ≈3x1010 Nervenzellen).

Refrakterität: Das Aktionspotential läuft immer in voller Stärke ab; in dieser Zeit kann kein zweites Aktionspotential entstehen, die Membran ist refraktär, d.h. gegenüber weiteren Reizen unempfindlich. (Der Begriff Refrakterität steht allgemein für Unempfindlichkeit nach einer Erregungsphase.)

  Während der absoluten Refraktärzeit ist die Zelle unerregbar;

  in der relativen Refraktärperiode ist die Reizschwelle zur Auslösung einer weiteren Erregung erhöht.


  Die Dauer der absoluten Refrakterität bestimmt damit auch die maximale Aktionspotentialfrequenz der betreffenden Zelle.

Wie lange dauert ein Aktionspotential? Je nach Art der Zelle unterschiedlich (Nervenfaser: ≈1/1000 Sekunde; Herzmuskelzelle: bis zu ≈1/3 Sekunde). Das erklärt sich durch die jeweilige Ausstattung mit Ionenkanälen (z.B. für Kalzium in Herzmuskelzellen) in der Zellmembran (Expressionsmuster je nach Spezifität der Zelle).

Repolarisation: Am Ende des Aktionspotentials ladet ein verstärkter Ausstrom von Kalium die Zelle wieder auf
. Ist die Membran mit zusätzlichen spannungsgesteuerten Kalium-Kanälen ausgestattet (wie an Soma und Axonhügel von Nervenzellen), erfolgt eine leichte Hyperpolarisierung (Nachpotential) (<Abbildung).
 



Ende des 18. Jahrhunderts untersucht Luigi Galvani die Bioelektrizität unter Verwendung von Froschschenkeln. Die Nervenimpuls-Leitung wird um 1848 von Emil du Bois-Reymond entdeckt. Hermann Helmholtz bestimmt 1850 die Geschwindigkeit von Nervenimpulsen an Froschnerven. 1871 beschreibt Louis-Antoine Ranvier die später nach ihm benannten Schnürringe an myelinisierten Nervenfasern.

"Für ihre Entdeckungen über die hochdifferenzierten Funktionen der einzelnen Nervenfaser" erhalten die US-Amerikaner Joseph Erlanger und Herbert S. Gasser 1944 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Erlanger konnte 1900 erstmals motorische Vorderhornzellen für einzelne Muskeln im Rückenmark lokalisieren und arbeitete an verschiedenen physiologischen und messtechnischen Problemstellungen.1922 begann seine Zusammenarbeit mit Gasser. Sie erforschten Nervenimpulse und leiteten Aktionspotentiale mittels Kathodenstrahlröhren ab - ein methodischer Durchbruch.

1952 beschreiben Alan Hodgkin, John Eccles und Andrew Huxley den Mechanismus der Aktionspotentialentstehung am Riesen-Tintenfischaxon, wofür ihnen 1963 der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen wird. 1998 bestimmen Rod MacKinnon und Mitarbeiter die Struktur des spannungsgesteuerten Kaliumkanals, der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2003 würdigt diese Leistung.


Verschiedene Zellen (z.B. Drüsen-, glatte Muskelzellen) exprimieren spezifische Permease-Muster (Ionenkanäle, ..) und zeigen dementsprechend komplexes Erregungsverhalten. (Statt des Begriffs "Permease" wird heute meist "Transporter" oder "Carrier" verwendet.)


>Abbildung: Saltatorische Erregungsleitung
Modifiziert nach einer Vorlage in ib.cnea.gov.ar

Der elektrische Widerstand ist am (nicht isolierten) Schnürring gering, ein Reizstrom fließt hier mit hoher Dichte durch die Membran und wird leicht überschwellig. Das Aktionspotential erzeugt am Nachbar-Schnürring wiederum rasch einen überschwelligen Effekt usw - die Strecke des Internodiums wird einfach übersprungen ("saltatorische" Erregungsleitung, hohe Geschwindigkeit)


 
An Ranvier-schen Schnürringen ist die Membranfläche für den Stromfluss klein, die Stromliniendichte hoch und die einfachen Kaliumpermeasen sind für die Repolarisierung ausreichend (kein positives Nachpotential). Die saltatorische Erregungsleitung an gut isolierten Neuronen bedeutet hohe Effizienz der überschwelligen Depolarisierung und rasche Fortleitung des Aktionspotentials.
  Das Prinzip der saltatorischen Erregungsleitung: Depolarisierung der gesamten Membran (inklusive Membranwiderstand und -kapazität) ist nicht notwendig; nur eine geringe "nackte" Membranfläche jeweils zwischen zwei Schwann-Zellen muss durch das Aktionspotential des "vorangehenden" Internodiums überschwellig gereizt werden (man sagt, das Aktionspotential "springt" von Internodium zu Internodium).

Weiters verfügt die Membran des Schnürrings über eine hohe Dichte von Natriumkanälen - das unterstützt die Depolarisation (Na+-Einstrom!). Kaliumkanäle finden sich hingegen fast nur in der Membran entlang des Internodiums (ihre Funktion ist nicht ganz klar; naheliegend ist, dass sie die rasche Repolarisierung zwischen Aktionspotentialen ermöglichen).

 


<Abbildung: Myelinisierung peripherer Nerven über Zelladhäsionsmoleküle (Junctional Adhesion Molecules, JAM)
Nach Ebnet K, Junctional Adhesion Molecules (JAMs): Cell Adhesion Receptors With Pleiotropic Functions in Cell Physiology and Development. Physiol Rev 2017; 97: 1529-54

Am Ranvier-Schnürring ist das Axon nicht von Myelin bedeckt. Hier können Aktionspotentiale entstehen, die Zone ist reich an spannungsabhängigen Natriumkanälen, spezifischen Zelladhäsionsmolekülen und Komponenten der extrazellulären Matrix. Im paranodalen Bereich (Paranodium) besteht das Myelin aus paranodalen Schleifen der Schwann-Zellen, deren zum Axon gerichteten Zellkontakte für Ionen undurchlässig sind (septate junctions, Diffusionsbarriere)

Unten links: Im Internodium (internode, Ranvier-Segment) wird kein Aktionspotential ausgelöst; in seinen Myelin-Inzisuren (Schmidt-Lantermann-Inzisuren) verbinden Tunnelproteine (Connexin 32, Cx32) benachbarte Zellzonen und erleichtern Diffusionsprozesse, Kontaktproteine sind Zelladhäsionsprotein C (JAM-C), Claudin-19 (Cl19) und Connexin-32 (Cx32)

Unten Mitte: Das äußere Mesaxon ist der interzelluläre Spalt im Bereich der an die Basalmembran grenzenden äußersten Myelinschichten, das innere Mesaxon im Bereich der innersten Myelinzone

Unten rechts: Im Bereich der paranodalen Schleifen unterscheidet sich der Besatz an Zelladhäsionsmolekülen zwischen Schichten der Schwann-Zelle ("intergliäre Brücken") einerseits von dem des Kontakts zwischen Myelin und Axon ("axogliäre Brücken") andererseits

Caspr-1, contactin-associated protein-1 NF, neurofascin


Die Funktion von Strukturen, die an der saltatorischen Erregungsleitung beteiligt sind, hängt wesentlich von Anordnung und Wirkung von Zelladhäsionsmolekülen ab, die sowohl im Bereich der Schwann-Zellen (Myelinblätter ) als auch zwischen diesen und dem Neuron (axo-gliär) interzelluläre Kontakte bilden (<Abbildung). Die wie ein Germteig "ausgewalzten" Partien der Glia (Schwann-Zellen) sind über weite Strecken praktisch frei von Zytoplasma, nur im Bereich der Mesaxone, perinodalen Schleifen (paranodal loops) und Myelin- (Schmidt-Lanterman-) Inzisuren bestehen schlauchförmige Zytoplasmabrücken. Hier finden sich auch zahlreiche Adhäsionsproteine, welche spezifische Abdichtungs- bzw. Brückenfunktionen übernehmen.

Veränderungen in der Verteilung und Funktion solcher Brückenmoleküle haben medizinische Auswirkungen, z.B. haben die Paranodien von Patienten mit chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie eine verminderte Zahl von JAM-C-Molekülen.


Erregbarkeitsprüfung: Mittels Reizelektroden wurde die Erregbarkeit von Nerven oder Muskeln ermittelt werden: Der minimale Reizstrom, der (bei langem Andauern) gerade noch Aktionspotentiale auslöst, heißt Rheobase. Verdoppelt man diesen Reizstrom, ergibt sich eine Zeit zwischen Reizbeginn und Auftreten des Aktionspotentials (Nutzzeit), die man als Chronaxie bezeichnet. Die Definition lautet daher: Die Chronaxie ist die Nutzzeit, die sich ergibt, wenn ein Reizstrom von doppelter Rheobasenstärke verabfolgt wird.

Bei dicken Nervenfasern liegt der Normalwert in der Gegend von ≈0,1 Sekunden. Die Chronaxie ist (im Gegensatz zur Rheobase) eine von den Versuchsbedingungen (konkrete Widerstandswerte) unabhängige Kenngröße und entspricht ungefähr der Zeitkonstante, welche die betreffenden Zellmembranen aufweisen. Demyelinisierungserkrankungen führen zu einer Erhöhung der Chronaxie der betroffenen Nervenfasern.




  So gut wie jeder Ionenkanal kann selektiv gehemmt werden ("Blocker"): z.B.

  Blocker spannungsgesteuerter Na+-Kanäle ... Lokalanästhetika

  Blocker epithelialer Na+-Kanäle (ENaC) ... kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid)

  K+-Kanalblocker ... Klasse-III-Antiarrhythmika

  Blocker spannungsgesteuerter Ca2+-Kanäle ... Vasodilatatoren (z.B. Nifedipin), Klasse-IV-Antiarrhythmika

Dies gilt auch für ligandengesteuerte Ionenkanäle: So bewirkt Blockade des Glutamat-Rezeptors Bewußtlosigkeit (z.B. Ketamin als Narkotikum), Antagonisierung des Glyzinrezeptors Enthemmung der Motoneuronenaktivität (Strychnin als Krampfgift), oder Anregung von GABA-Rezeptoren eine stärkere Hemmwirkung (z.B. Barbiturate).

Wenn Permeasen ("Kanalproteine") mutiert sind, ist dies der Grund für Funktionseinschränkungen und z.T. schwere Erkrankungen. Beispiele:

  Kommt es zu Mutation von Natriumkanälen in der Niere, kann das Elektrolytstörungen zur Folge haben

  Veränderte Kalium- oder Kalziumkanäle im Gehirn bewirken Ataxie

  In der Skelettmuskulatur führen veränderte Natrium- oder Chloridkanäle zu Myotonie

  Mutierte Chloridkanäle in der Lunge bedingen zystische Fibrose

  Wenn Kaliumkanäle in der stria vascularis des Innenohres verändert sind, kann es zu Innenohrschwerhörigkeit kommen

  Veränderte Natrium- oder Kaliumkanäle im Herzmuskel führen zu Arrhythmien
 
Defekte in der Myelinscheide treten bei verschiedenen Erkrankungen auf: Guillain-Barré-Syndrom, Diabetes mellitus, Alkoholmissbrauch u.a.

Die Nervenleitgeschwindigkeit ist in solchen Fällen reduziert - abgesehen von den z.T. dramatischen klinischen Symptomen.



Eine Reise durch die Physiologie


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