Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

 Elektrophysiologische Grundlagen
© H. Hinghofer-Szalkay
 
Diffusion: diffundere = ausbreiten, verstreuen (fundere = gießen)
Goldman-Gleichung: David Eliot Goldman
Gradient: gradior = schreiten
Kardioplege Lösung: καρδία = Herz, πληγή = Lähmung, Schlag
 Myelin: μυελός = Mark
 Nernst-Gleichung, Nernst-Potential: Walther Nernst
Permease: permeare = durchwandern
Ranvier-Schnürringe: Louis-Antoine Ranvier
refraktär: re-fractus = abgebrochen
saltatorisch: saltare = springen, tanzen
Schwann-sche Zelle: Theodor Schwann

Ionen liegen in den Körperflüssigkeiten in unterschiedlicher Konzentration vor, je nach Aktivität von Transportmechanismen in Zellmembranen. So verursacht die allgegenwärtige Na+/K+-ATPase (eine "Pumpe", die ATP verbraucht) eine ungleiche Verteilung von Natrium- und Kaliumionen: In der Zelle überwiegt Kalium, außerhalb Natrium ([K+] innen ~140 mM, außen ~4 mM; [Na+] innen ~10 mM, außen ~140 mM).
Chemische Gradienten für Ionen verursachen deren Diffusion, und das erzeugt elektrische Gradienten. So beruht das Ruhe-Membranpotential im Wesentlichen auf Kaliumgradienten: Kaliumionen diffundieren durch "Kaliumkanäle" der Zellmembran aus der Zelle. Dabei stellt sich (beinahe) ein Kalium-Gleichgewichtspotential ein: Kalium tritt so lange aus der Zelle aus, bis der elektrische Gradient (außen positiv, innen negativ) den chemische Gradienten ausbalanciert.

 Dieser Mechanismus gilt für alle Ionen - für jedes gibt es ein (seiner Verteilung entsprechendes) Gleichgewichtspotential. Konzentrationsmuster und Verfügbarkeit der jeweiligen Ionenkanäle sind entscheidend für die Aufladung (Polarisierung) der Membran..

 Wird z.B. die Membran für Natrium durchlässig (Öffnung der Natriumkanäle durch einen Reiz), strömt Na+ in die Zelle, diese wird dadurch entladen (depolarisiert) - bevor die Natriumkanäle wieder schließen und die Membran sich durch veränderte Ionenströme repolarisiert. Der zeitliche Verlauf der Potentialschwankung wird als Aktionspotential bezeichnet. Während dieser Zeit ist die Zelle nicht nochmals erregbar - sie ist refraktär.

Ein Aktionspotential breitet sich durch laufende Erregung noch unerregter Membran fort. Die Geschwindingkeit dieses "Lauffeuers" hängt von der Struktur des elektrischen Feldes ab: Bei Nervenfasern, deren Myelinscheide nur schmale Schnürringe mit nackter Membranfläche freilassen, konzentriert sich hier das elektrische Feld des transmembranalen Reizstroms. Der Reizstrom wird rasch überschwellig und der Vorgang wiederholt sich von Schnürring zu Schnürring - das Aktionspotential schreitet sprunghaft fort (saltatorische Erregungsleitung).


Übersicht Gleichgewichtspotential  Ruhepotential Na-K-ATPase Reiz und Reizerfolg Refrakterität Spannungsgesteuerte Calciumkanäle Aktionspotential Elektrotonische Ausbreitung Leitungsgeschwindigkeit  Saltatorische Erregungsleitung Chronaxie und Rheobase

Core messages
 
  Über Patch clamp und Ableitungen s. dort
 

<Abbildung: Neuron
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Nervenzellen (Neurone) sind der Grundbaustein der Rechenelemente im Nervensystem. Je nach Form und Funktion kann man mehr als 1000 Typen unterscheiden (sensorische, motorische, verschiedenste Interneuronen). Sie alle verfügen über mehrere Dendriten und ein Axon; der Axonhügel hat die größte Dichte an spannungsgesteuerten Natriumkanälen und die erregbarste Membran, d.h. hier entstehen Aktionspotentiale (Triggerzone). Das Schwellenpotential ist hier nur etwa 10 mV vom Ruhepotential entfernt, am Dendritenbaum und Soma beträgt dieser Abstand bis zu 30 mV.
 
Dendriten sammeln synaptische Information ein (hier nur für postsynaptische Zellen gezeigt), zusammen mit dem Zellkörper (Soma) - dem metabolischen Zentrum der Zelle - bilden sie das "Input-Element" der Nervenzelle. Das Axon (Länge ~0,1 mm bis ~1 m) leitet Aktionspotentiale in die Peripherie, wenn der Axonhügel auf einen kritischen Wert depolarisiert wurde; es bildet mit seinen Synapsen das "Output-Element" des Neurons
Nervenzellen (Neurone) sind die zellulären Bausteine für die Rechenvorgänge, welche die Funktion des Gehirns als "Computer" ausmachen. Sie bringen Information in Form von Aktionspotentialen von einem Ort zum anderen, und wo diese ankommen (am Ende des Axons), befinden sich Synapsen - Umschaltestellen von einer Zelle auf die nächste. Je nach ihrer Funktion unterscheidet man sensible, motorische, und Interneuronen; sie nutzen bestimmte Transmitterstoffe (man bezeichnet sie dementsprechend als glutamaterg, cholinerg etc.) und reagieren auf Signalstoffe je nach ihrer Ausstattung mit Rezeptormolekülen.

Die "Empfangstationen" der Neuronen sind im Allgemeinen deren Dendriten. Eine einzige Nervenzelle kann auf ihrem Dendritenbaum bis zu 2.105 Synapsen haben. Jede dieser Synapsen hat - wenn aktiviert - einen kleinen Effekt auf das Membranpotential des betreffenden Dornenfortsatzes (=postsynaptischer Fortsatz einer dendritischen Synapse) und damit des Neuriten.

Einzelne synaptische Effekte sind zu schwach, um an der Zelle ein Aktionspotential auszulösen. Dazu bedarf es des Zusammenwirkens mehrerer eintreffender Aktionspotentiale, deren Effekte - postsynaptische Potentiale - integriert werden (zeitliche und räumliche Summation). Eine auf diese Weise verstärkte Depolarisation löst - wenn überschwellig - am Axonhügel des Neurons Aktionspotentiale aus. Dieser Mechanismus ist die Grundlage logischer Operationen an Nervenzellen.

Dendriten verfügen weiters über einen Verstärkermechanismus: Spannungsabhängige (voltage gated) Ionenkanäle für Natrium oder Calcium. Das bedeutet: Wird der Dendrit durch eintreffende EPSPs depolarisiert, nimmt die Depolarisierung durch zusätzlichen Kationeneinstrom weiter zu. Dadurch verstärkt sich der postsynaptische Effekt, und am Axonhügel wird die Reizschwelle leichter überschritten (Generierung von Aktionspotentialen).
 
In diesem Abschnitt wird dargestellt, wie sich Zellen elektrisch aufladen (Membranpotential) und wie sie diese Aufladung nutzen, um auf (ausreichend starke, d.h. "überschwellige") Reizung in sehr kurzer Zeit (Millisekunden) mit Aktionspotentialen zu reagieren, die dann als Informationssignal an synaptische "Schalter" gesendet werden.

Da die Frage, ob ein Aktionspotential auftritt oder nicht, eine Ja-nein-Entscheidung ist ("Alles-oder-Nichts-Regel"), kann die Art der Informationsübertragung über Nervernfasern als binär ("digital") angesehen werden. Diese Art der Informationsverschlüsselung ist besonders robust und wenig fehleranfällig.

An Sinnesorganen oder Synapsen hingegen - also an Orten der Impulsentstehung und Impulsverwertung - laufen die Vorgänge proportional zur jeweiligen Größe des auslösenden Vorganges ab. Man kann sagen, hier erfolgt eine analoge Aufarbeitung der Information.
 
Wie erklären sich bioelektrische Phänomene?
 
Zellen weisen eine elektrische Spannung über ihre Außenmembran auf (Membranpotential): Ist die elektrische potentielle Energie an der Außenseite der Membran (Ψa) nicht identisch mit der elektrischen potentiellen Energie an der Innenseite (Ψi), ist die Membran "geladen". Ionen haben dann die Tendenz, sich in Richtung Ladungsausgleich durch die Membran zu bewegen (und tun das auch, soferne sie auf offene Ionenkanäle stoßen, die für sie durchgängig sind).

Was ist die Ursache für die elektrische Ladung einer Zellmembran? Es ist eine unterschiedliche Ionenkonzentration (außen vs. innen). Beispielsweise haben Kaliumionen (die von der Zelle angereichert werden, s. Na/K-Pumpe) mit ihrer hohen intrazellulären Konzentration die Tendenz, aus der Zelle zu diffundieren. Dabei laden sie allerdings die Membran auf (innen negativ, weil Anionen dabei in der Zelle zurückbleiben).

Das Ruhepotential einer Zelle ist im Wesentlichen durch Kalium-Ausstrom bedingt (>Abbildung).
 
 
>Abbildung: Kaliumkanal
Aufgrund der 30-fach höheren intrazellulären Konzentration an Kaliumionen diffundiert K+ durch Kaliumpermeasen nach extrazellulär (hier: nach rechts). Dies lädt die Zellmembran auf (innen negativ, außen positiv)
Die elektrische Aufladung der Membran beeinflusst die Bewegung der Ionen: Diese diffundieren einerseits entsprechend ihrer Konzentrationsdifferenz, andererseits wirkt das Membranpotential auf ihre Membranpassage ein.

Beispielsweise würden Natriumionen sowohl aus Gründen ihrer Konzentration (außen ~140 mM, innen wesentlich weniger) als auch der elektrischen Situation (außen positiv, innen negativ geladen) in die Zelle eindringen.

Das können sie allerdings nur, wenn die Zellmembran für Natrium durchlässig wird (Lipid-Doppellamellen sind hydrophob), was im Ruhezustand kaum der Fall ist ("Leckstrom"), bei Reizung der Zelle aber schon (Öffnung von Natriumkanälen, s. weiter unten).
 
    Die Faktoren, welche die Bewegung eines Ions durch eine Zellmembran bestimmen, sind also die folgenden:
Seine Konzentrationsdifferenz ("chemischer Gradient")
Das Membranpotential ("elektrischer Gradient": Polung und Betrag)
Die Verfügbarkeit entsprechender - passierbarer und offener - Ionenkanäle

Konzentrationsdifferenz und Membranpotential sind die beiden treibenden Kräfte. Gleichen sich diese aus, ist die Netto-Strömung (net flux) des Ione durch die Membran Null, und es herrscht ein Gleichgewicht (equilibrium). Das bedeutet nicht, dass keine Ionen durch die Membran gelangen, sondern dass Einwärts- und Auswärtsbewegung einzelner Ionen gleich intensiv stattfinden und sich ausgleichen - es liegt ein Gleichgewichtszustand (steady state) vor. Dementsprechend spricht man von einem Gleichgewichtspotential (equilibrium potential).
 
 Das Gleichgewichtspotential
 
An der Zellmembran wirken gleichzeitig
 

     chemische Gradienten (bedingt durch Konzentrationsunterschiede) für alle an der Membran vorhandenen Ionen (Na+, K+, ...), und ein
 
     elektrischer Gradient (bedingt durch das aktuelle Membranpotential).

    Als Gleichgewichtspotential (Umkehrpotential, equilibrium potential E, Nernst-Potential) eines Ions wird dasjenige Membranpotential bezeichnet, bei dem für dieses ein Diffusionsgleichgewicht herrscht (gleichbleibende intra- / extrazelluläre Konzentration), weil sich der Effekt des elektrischen (Membranspannung) und des chemischen Gradienten (Konzentrationsverteilung) die Waage halten.

Die Bezeichnung Umkehrpotential deutet an, dass sich die Richtung der Diffusion des betreffenden Ions umkehrt, wenn das Membranpotential über seinen Betrag hinaus ansteigt bzw. unter diesen absinkt.

Beispielsweise diffundiert K+ aus der Zelle, solange das Membranpotential unter dem Kalium-Gleichgewichtspotential (z.B. -98 mV, <Abbildung) liegt; wird die Zelle über -98 mV hinaus hyperpolarisiert, diffundiert K+ in die Zelle. (Das kann z.B. durch - unglücklich benannte - "inward rectifying" Kaliumkanäle geschehen).

     vgl. dort

      Der Wert eines Gleichgewichtspotentials hängt von der aktuellen intra-/ extrazellulären Konzentration des betreffenden Ions ab. Hormonelle Regelung stabilisiert zwar die Elektrolytwerte im Körper in engen Bereichen (Homöostase), lokal können diese aber doch ziemlich schwanken, z.B. die Kaliumkonzentration Gehirnabschnitten, die gerade besonders aktiv sind (solche Konzentrationsschwankungen werden dann durch Astroyten abgepuffert).

    Der Betrag der auftretenden Spannung läßt sich mittels der Nernstschen Gleichung (Nernst equation) errechnen: Das Potential ergibt sich aus der Konzentrationsdifferenz eines Ions, für das die Membran selektiv permeabel ist und das durch die Membran so lange diffundiert, bis die dadurch entstehende Spannung (bei Kalium: ~Ruhemembranpotential) die weitere Diffusion blockiert (Gleichgewichtspotential).
Das Membranpotential V (in Volt, wenn Werte für R und F in Joule und Coulomb eingesetzt werden) ist dann proportional dem Quotienten Konzentration außen (o) / Konzentration innen (i) - also z.B. für Kalium [K+]o/[K+]i:
 


wobei R = allgemeine Gaskonstante, T = Temperatur in Kelvin, z = Ladung des Ions (bei einwertigen Ionen 1, bei zweiwertigen 2), F = Faradaykonstante, ln = natürlicher Logarithmus. Der Terminus RT/F hat (bei Körpertemperatur) einen Betrag von etwa 61.

Für das betreffende Ion gibt [V] den Betrag seines Ruhepotentials an.

Die Nernst'sche Gleichung kann auch so formuliert werden (EX = Gleichgewichtspotential, [Xi] = Innenkonzentration, [Xa] = Außenkonzentration):
 
Nernst'sche Gleichung
 
Für einwertige Ionen: 
EX = 61 mV x log ([Xi] / [Xa])
 
Für zweiwertige Ionen:
EX = 30,5 mV x log ([Xi] / [Xa])
 
Der dekadische Logarithmus von 10 beträgt 1 (z.B. wenn [Xi] = 10.[Xa]). Daher bedeutet z.B.:
Liegt ein einwertiges Ion auf einer Seite der Membran 10-fach konzentrierter vor als auf der anderen Seite (und ist sonst kein Ion im Spiel), stellt sich ein Membranpotential von ca. 60 mV ein

Bei einem zweiwertigen Ion beträgt das Membranpotential unter diesen Bedingungen ca. 30 mV
 
So ergibt sich z.B. für Kalium (außen 4 mM, innen 150 mM) ein Gleichgewichtspotential von -92 mV, für Natrium von +65 mV, für Calcium von +150 mV (höchstes Gleichgewichtspotential aller physiologisch wesentlichen).
 
Das höchste Gleichgewichtspotential aller physiologisch relevanten Ionen hat Ca++
 
Das bedeutet, der Einstrom von Calciumionen in die Zelle könnte erst bei einem innen-positiven Potential von 150 mV aufgehalten werden - was physiologisch nie vorkommt (selbst am Höhepunkt eines Aktionspotentials verursacht der explosive Natriumeinstrom eine positive Aufladung der Membran-Innenseite von höchstens ~ +40 mV).
 
Ähnliche Gleichungen können für alle die Membran durchdringenden Ionen aufgestellt werden, sofern man ihre Konzentration (Innen / außen) kennt. Die wichtigsten Ionen sind Natrium, Kalium und Chlorid.

    Goldman-Gleichung (Goldman - Hodgkin - Katz voltage equation): Das Gleichgewichts-Membranpotential UM kann kombiniert aus Permeabilität (P) und Konzentrationsdifferenz dieser drei Ionen (a = außen, i = innen) berechnet werden:
 

 
Das Membranpotential ergibt sich als die Summe der Gleichgewichtspotentiale, jeweils gewichtet mit der entsprechenden Leitfähigkeit für das jeweilige Ion; der jeweilige Ionenstrom entspricht der betreffenden elektromotorischen Kraft.

     Die elektrochemische Kraft (EM) (electrochemical driving force) bzw. das elektrochemische Potential, welche(s) die Bewegung von Ionen durch die Zellmembran antreibt, wird in mV angegeben und ist definiert als die Differenz zwischen Membranpotential Vm und Gleichgewichtspotential E. Ihr der Betrag ist [Vm] - [E].

Jedem Ion kann eine relative ("fraktionelle") Leitfähigkeit (fX) zugeschrieben werden. Dies ist eine dimensionslose Zahl, sie gibt den Anteil eines Ions an der gesamten Leitfähigkeit einer Membran an (fX/ftot).

Spielen z.B. nur drei Ionen - Kalium, Natrium und Chlorid - eine Rolle für die Entstehung des Ruhepotentials, lautet die Gleichung zu dessen Berechnung wie folgt:
EM = fK . EK + fNa . ENa + fCl . ECl
 
Solche Gleichungen (Nernst, Goldmann) gelten für Zustände, in denen sich das Membranpotential stabil ist (Gleichgewicht) - nicht, wenn sich das Membranpotential ändert. Da sie neben den Konzentrationswerten auch die jeweiligen Leitfähigkeiten (P) berücksichtigen, wird der Effekt der einzelnen Ionen auf das Membranpotential "gewichtet": Je größer die Leitfähigkeit, desto stärker der Einfluss auf das Membranpotential.

Komplizierend wirkt die Tatsache, dass sich die Permeabilität (also die jeweiligen Beträge für P) für jedes Ion mit dem Membranpotential ändert. Beispielsweise nimmt die Leitfähigkeit von Kaliumkanälen bei Depolarisation der Membran ab. Die Gleichung gilt also nur für stationäre Bedingungen (daher auch die Bezeichnung Constant field equation).

Der Ablauf z.B. eines Aktionspotentials, wo sich alle P-Werte laufend ändern, lässt sich nur schwer modellieren.
 
Transmembranale Netto-Diffision eines Ions: Weicht das aktuelle Membranpotential (Vm) vom Gleichgewichtspotential (E) eines Ions (x) ab, diffundiert dieses Ion durch offene Ionenkanäle. Die Membran hat eine gegebene Permeabilität (Leitfähigkeit, conductance) für das Ion (Px). Der Ionenstrom (ix) ergibt sich dann analog zum Ohm-schen Gesetz (Strom = Permeabilität mal Spannung) als
 
ix = Px (Vm - Ex)
 
Durch Umstellen der Gleichung kann man das Membranpotential (Vm) bei Kenntnis der anderen Werte ausrechnen (gegebenenfalls mit dem gesessenen Wert vergleichen) - für nur ein Ion, wenn dieses alleine durch die Membran diffundiert (unwahrscheinlich) oder kombiniert für mehrere Ionen (dann sieht die Gleichung - benannt als conductance equation - komplizierter aus, z.B. für die Na/K-Pumpe folgendermaßen: Vm = [EK + ENa (2PNa / 3PK)] / 1 + (2PNa / 3PK).

Spezialfall: Ist die Konzentration eines Ions an beiden Seiten einer Membran gleich groß, dann ist das Gleichgewichtspotential für dieses Ion an dieser Membran Null (0 mV): Es gibt kein Konzentrationsgefälle, also (ohne Membranladung) auch keine Diffusion.
  

<Abbildung: Gleichgewichtspotentiale (in mV) und chemische Gradienten (Konzentrationsunterschiede) für Calcium, Natrium, Chlorid, Kalium
Nach Ackermann MJ, Clapham DE. Ion channels--basic science and clinical disease. N Engl J Med. 1997; 336:1575-86
Ionen diffundieren entsprechend ihrem Konzentrationsgefälle und dem bestehenden elektrischen Potential

Unterschiedliche Konzentration: Je größer der Konzentrationsunterschied eines Ions, umso stärker muss die Membran aufgeladen sein, um eine Netto-Bewegung des Ions durch die Membran zu verhindern. Mit wachsender Konzentrationsdifferenz eines Ions nimmt der Betrag seines Gleichgewichtspotentials zu. Physiologisch bedeutsame Beispiele (<Abbildung):
  
     Kalium: Das Konzentrationsverhältnis außen zu innen beträgt etwa 1:25 (5 vs. 120 mM), in Skelettmuskelzellen 1:35 (höhere intrazelluläre Konzentration). Für K+ liegt der Wert des Gleichgewichtspotentials etwa bei -90 mV (unter physiologischen Bedingungen der Maximalbetrag für das Ruhepotential). Bei niedrigeren Potentialwerten diffundiert Kalium aus der Zelle (und ladet sie dabei auf), bei hohen Werten ist es umgekehrt (Umkehrpotential).
 
Insulin begünstigt die Aufnahme von Kalium in die Zellen; das hilft, postprandiale Kaliumerhöhung im Blut (durch Aufnahme kaliumreicher Ernährung) zu minimieren.
 
Sowohl Hyperkaliämie als auch starke Hypokaliämie (<3 mM) senken das Ruhepotential von Herzmuskelzellen.
 
Erhöhung der extrazellulären bzw. Serum-Kaliumkonzentration (Hyperkaliämie) führt zu Depolarisierung der Zellen (geringeres Gleichgewichtspotential). Kardioplege Lösungen sind kaliumreich und führen zu Depolarisierung und Herzstillstand (Herzchirurgie). Hypokaliämie (z.B. bei Alkalosen) kann zu Extrasystolen führen (viele Kaliumkanäle senken in diesem Fall ihre Leitfähigkeit, das Membranpotential nähert sich dem Schwellenpotential der Muskelzellen, sie werden übererregbar).
 
 
>Abbildung: Ionenverteilung und entsprechende Gleichgewichtspotentiale für diverse Ionen
Nach Verkhratsky A, Nedergaard M. Physiology of Astroglia. Physiol Rev 2018; 98: 239-389
Konkretes Beispiel für die Abhängigkeit von Gleichgewichtspotentialen von intra- und extrazellulären Ionenkonzentrationswerten. Nervenzelle links, Astrozyt (Gliazelle) rechts.
 
Der niedrige Betrag des Chlorid- Gleichgewichtspotentials der Gliazellen erklärt sich durch die hohe intrazelluläre Chloridkonzentration

     Chlorid: Das Konzentrationsverhältnis außen zu innen beträgt etwa 6:1 (120 vs. 20 mM), in Muskelzellen 28:1 (geringere intrazelluläre Konzentration). Für Cl- liegt der Wert des Gleichgewichtspotentials in den meisten Zellen um die -60 mV, bei Nervenzellen bei -70 bis -80 mV und im Skelettmuskel fast bei -90 mV. Auch hier hängt die Diffusionsrichtung vom aktuellen Betrag des Membranpotentials ab. Über inhibitorische Neurotransmitter und den Chlorideffekt s. dort.
  
     Natrium: Das Konzentrationsverhältnis außen zu innen beträgt typischerweise etwa 10:1 (z.B. 145 vs. 15 mM, je nach Zellart deutlich unterschiedlich - in Skelettmuskelzellen 12:1), und der Wert des Gleichgewichtspotentials liegt bei +60 bis +70 mV. Beide Gradienten begünstigen den Natriumeinstrom, der elektrochemische Gradient liegt bei etwa 120 mV. Natrium strömt also sowohl elektrisch als auch chemisch angetrieben in die Zelle - soferne es das kann.
 

<Abbildung: Natriumkanal
Nach einer Vorlage bei opentextbc.ca
Spannungsgesteuerte Natriumkanäle können in drei Zuständen vorliegen:
 
     In Ruhe sind sie geschlossen, sie lassen Natrium nicht in die Zelle diffundieren (links): "Geschlossen / aktivierbar"
 
     Bei Erregung der Zelle öffnen sie, Natrium dringt in die Zelle ein und erzeugt den "Aufstrich" des Aktionspotentials (Mitte).
 
     Danach sind die Kanäle inaktiviert, d.h. trotz "offener" Formation durch einen "Stöpsel" für weiteren Natriumeinstrom vorübergehend blockiert (rechts). Das ermöglicht die Wiederaufladung (Repolarisierung) der Zellmembran durch "ungestörten" Kaliumausstrom.
 
Der Zustand "nicht aktivierbar" dauert etwa 2 Millisekunden, dann stellt sich wieder der Zustand "geschlossen / aktivierbar" ein

In ruhenden Zellen sind Natriumkanäle allerdings weitgehend verschlossen, daher bleibt - bis auf geringe "Leckströme" - der "Natrium-Überfall" auf die Zelle aus. In erregbaren Zellen (Nerven-, Muskel-, manche Sinnes- und Epithelzellen) führt ausreichende Depolarisation zu plötzlichem starkem Natriumeinstrom ("Aufstrich" des Aktionspotentials); dieser Mechanismus dient der "binären" (ja / nein) Informationsübertragung.
  
     Calcium: Das Konzentrationsverhältnis außen zu innen beträgt ungefähr 104:1 (2 vs. 0,0002 mM, stark abhängig vom Zustand der Zelle). Für Ca++ liegt der Wert des Gleichgewichtspotentials bei +100 bis +125 mV - der extrazelluläre [Ca++]-Wert (~1 mM/l) liegt um Zehnerpotenzen (!) über dem intrazellulären, Ca++ diffundiert auch gegen ein Potentialgefälle von bis zu 120 mV in die Zelle.
 
Regelbreite der Gleichgewichtspotentiale: Die Nernst-Potentiale liegen in einem Bereich zwischen etwa -0,1 (Kalium, Chlorid) bis +0,1 Volt (Calcium etwas mehr, Natrium etwas weniger). Die Konzentrationswerte der einzelnen Ionen werden sowohl intrazellulär (hier gibt es typische Gewebeunterschiede) als auch extrazellulär in relativ engen Rahmen reguliert, sodass die Spanne der physiologisch zu erwartenden Umkehrpotentiale ziemlich schmal ist:
 
Gleichgewichtspotentiale
(bei physiologischen Konzentrationswerten, unterschiedlich nach Gewebe)
Natrium
+60 bis +70 mV
Chlorid
 -50 bis -90 mV
Kalium
 -88 bis -95 mV
Calcium
 +100 bis +125 mV
Bicarbonat
 -12 bis -19 mV

Beispiel: Beträgt das Membranpotential -70 mV, erfolgt ein Kaliumausstrom mit einer elektrochemischen Kraft entsprechend 20 (90-70) mV
 
  Zu Ionenkanälen s. auch dort
 
Ruhepotential
  
    Das Ruhepotential (resting potential - bei Nervenzellen zwischen -40 bis -80 mV, Muskelzellen bis -90 mV) ist im Wesentlichen durch Kaliumausstrom bedingt, d.h. es liegt nahe am K+-Gleichgewichtspotential. Abweichungen beruhen auf der Diffusion anderer Ionen durch die Membran, die aber üblicherweise geringgradig ist.

So ist eine Ruheleitfähigkeit für Natrium durch spezielle Na+-Kanäle bedingt, die (im Gegensatz zu spannungsabhängigen Na+-Kanälen, die Aktionspotentiale ermöglichen) auch im ungereizten Zustand einen - wenn auch geringgradigen - Natriumeinstrom (inward backgroud current) zulassen und dadurch das Membranpotential nicht den vollen Betrag des K+-Gleichgewichtspotentials erreichen lassen.

Die Anwesenheit solcher Na+-Kanäle erklärt auch das Phänomen des positiven Nachpotentials: In diesen Fällen lädt sich die Membran nach Ablauf eines Aktionspotentials etwa auf den Betrag des K+-Gleichgewichtspotentials auf, depolarisiert dann aber zum Betrag des eigentlichen Ruhepotentials, bei dem neben den für das Ruhepotential hauptverantwortlichen K+-Kanälen (K+-Ausstrom) Na+-Kanäle einen leichten gleichzeitigen Na+-Einstrom bewirken.

Kaliumionen sind in der Zelle ~30-mal stärker konzentriert als extrazellulär, K+ diffundiert daher (soferne es das Membranpotential zulässt, d.h. geringer ist als das Gleichgewichtspotential) aus der Zelle und ladet die Membran auf. Erreicht eine Zellmembran das Gleichgewichtspotential für Kalium, dann strömt kein weiteres Kalium aus. Solange also das Gleichgewichtspotential nicht erreicht ist, diffundieren Kaliumionen bei Öffnung von Kaliumkanälen vermehrt durch die Membran - üblicherweise nach außen, damit steigt der Betrag des Membranpotentials (Hyperpolarisation).

Bei einer Aufladung der Zellmembran über den Betrag des Kalium-Gleichgewichtspotentials hinaus würde Kalium in die Zelle statt aus ihr hinaus diffundieren (daher auch der Begriff "Umkehrpotential"). Zellen können sich in physiologischer Umgebung nicht stärker als bis zum Betrag des Kalium-Gleichgewichtspotentials aufladen.
 
Na/K-ATPase
 
Ursache für die unterschiedliche Konzentration von Natrium- und Kalium-Ionen (extra- vs. intrazellulär) ist in erster Linie die Na+-K+-ATPase. Die Na/K-Pumpe ist der einzige aktive Transporteur für Natrium (aus der Zelle) und der wichtigste für Kalium (in die Zelle). In Epithelzellen kommt sie so gut wie ausschließlich in der basolateralen (nicht in der apikalen) Membran vor (z.B. Tubulusepithelzellen in der Niere, Darmschleimhautzellen, Drüsenepithelzellen).

Die Na/K-Pumpe ist aus zwei Teilen aufgebaut (<Abbildung): Die α-Untereinheit (4 Isoformen bekannt) besteht aus 10 transmembranalen Sequenzen und transportiert Natriumionen; die ß-Untereinheit (1 transmembranale Sequenz, 2 Isoformen) ist für Aufbau und Positionierung in der Membran essentiell - sie interagiert mit externen Reizen und reguliert die Faltung der α-Untereinheit in der Membran. Die verschiedenen Isoformen werden gewebespezifisch exprimiert und weisen unterschiedliche Kinetik auf.

Die Na/K-Pumpe kann zwei Grundformationen annehmen:

     E1, in der die Bindungsstellen zum Zellinneren hin geöffnet sind; und
 
     E2, in der sie nach außen (zum Extrazellulärraum hin) offenstehen.
 

<Abbildung: Aktionszyklus einer Na-K-Pumpe (Na+-K+-ATPase)
In Anlehnung an eine Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Mitte: Der Kanal oszilliert zwischen zwei Zuständen, wobei das System beim Wechsel von "innen-offen" (E1) nach "außen-offen" (E2) energetisch durch ATP-Spaltung aufgeladen wird.
 
Die Stadien 1 bis 8, welche die α-Untereinheit während eines Funktionszyklus durchläuft, sind im nachfolgenden Text beschrieben.
 
Das Ergebnis ist der Transport von Natrium nach außen und Kalium in die Zelle - jeweils gegen deren Konzentrationsgefälle ([Na+] ist extrazellulär, [K+] intrazellulär hoch). Dabei wandern mehr Kationen nach außen als nach innen (3:2), das trägt zur Aufladung der Membran (außen positiv) bei. Hauptgrund für das Ruhepotential ist aber die Auswärtsdiffusion von K+ durch Kaliumkanäle

Die enzymatische α-Untereinheit durchläuft bei einem Aktionszyklus der Na/K-Pumpe acht Stadien (<Abbildung):


    1.  "E1-ATP"-Zustand: Nach dem Abdissoziieren von zwei K+-Ionen aus dem vorhergehenden Zyklus (8): E1-Formation (nach innen  offen), ATP gebunden, Bindungsstellen für Na+ frei.
 
    2.  "E1-ATP-3Na+"-Zustand: 3 Na+-Ionen aus der Zelle werden gebunden.
 
    3.  Okkludierter "E1-P-3Na+"-Zustand: ATP wird hydrolysiert, ADP dissoziiert in die Zelle ab, ein Phosphatrest bindet an die α-Untereinheit der Pumpe. Das bewirkt eine Konformationsänderung, die E1-Form ist nun gegen den Intrazellulärraum verschlossen. Die Na+-Bindungsstellen sind weder vom Intra- noch vom Extrazellulärraum her zugänglich.
 
    4.  Geöffneter "E2-P-3Na+"-Zustand: Diese Konformationsänderung bringt einerseits eine Öffnung gegen den Extrazellulärraum, andererseits sinkt die Affinität der Bindungsstellen für Na+. Natriumionen diossoziieren in die extrazellulärre Flüssigkeit.
 
    5.  Leerer "E2-P"-Zustand: Eine weitere Konformationsänderung steigert die Affinität der Bindungsstellen für Kalium, während der Kanal gegen den Extrazellulkärraum hin geöffnet bleibt.
 
    6.  Kaliumgebundener "E2-P"-Zustand: Zwei K+-Ionen werden aus dem Extrazellulärraum aufgenommen und binden im Kanal. 
  Herzglykoside (Ouabain, Digoxin) haben hohe Affinität zum E2-P-Zustand der Na/K-Pumpe und können sie blockieren.
 
    7.  Okkludierter "E2-2K+"-Zustand: Der an die α-Untereinheit gebundene Phosphatrest wird hydrolysiert und diffundiert in die Zelle. Die Konformation der Pumpe ändert sich so, dass der Kanal - mit den gebundenen Kaliumionen - nach beiden Seiten hin geschlossen ist.
 
    8.  Geöffneter "E1-ATP-2K+"-Zustand: Intrazelluläres ATP bindet an die α-Untereinheit, was das "Zurückschnappen" in die E1-Formation bewirkt. Der Kanal öffnet sich zum Zellinneren hin, die Affinität der K+-Bindungsstellen sinkt, und Kaliumionen diffundieren in die Zelle.
 
Das Ergebnis eines solchen Zyklus ist die Bewegung von 3 Na+ nach außen und 2 K+ nach innen. Der Transport ist nicht elektroneutral, sondern elektrogen; netto wird pro Funktionszyklus ein Kation (+) nach außen befördert, was das Ruhepotential unterstützt. Der aktive Elektrolyttransport ist die Hauptursache für die ungleiche Ionenverteilung an Zellmembranen (außen ~145 mM Natrium und 4-5 mM Kalium, innen ~15 mM Natrium und ~120 mM Kalium), die als Motor für zahlreiche sekundäre Transportprozesse durch die Zellmembran dient.

Das Exportieren von jeweils 3 Na+ sowie das Importieren von jeweils 2 K+ erfolgt unter physiologischen Konzentrationsbedingungen jeweils "bergauf", der Vorgang ist durch Veränderung der Konzentrationsgradienten (experimentell) reversibel (dann dreht sich der Vorgang um, der inverse Ionenstrom treibt die ATP-Synthese an, das Enzym wird zum ATP-Produzenten).
 
Reiz und Reizerfolg
 

    Ein Reiz ist ein Einfluss, welcher den Zustand und das elektrische Potential von Zellmembranen verändert.
 

>Abbildung: EPSP und IPSP
Modifiziert nach einer Vorlage in: Lodish / Berk / Zipursky / Matsudaira / Baltimore / Darnell, Molecular Cell Biology, 4th ed. New York: W. H. Freeman 2000
Reizung einer exzitatorischen Synapse bewirkt die Ausschüttung eines Transmitters, der das postsynaptische Membranpotential vorübergehend reduziert (exzitatorisches postsynaptisches Potential EPSP) und so die Erregbarkeit der Zelle steigert (oben). Der Zeitverlauf liegt im Millisekundenbereich.
 
Die Aktivierung einer inhibitorischen Synapse bewirkt die Ausschüttung eines Transmitters, der das postsynaptische Membranpotential vorübergehend erhöht (inhibitorisches postsynaptisches Potential IPSP) und so die Erregbarkeit der Zelle reduziert (unten). Der Zeitverlauf kann länger dauern als bei EPSPs

Ein Reiz kann das Membranpotential
      erhöhen (Hyperpolarisierung - der Reiz ist "gegenschwellig", die Erregbarkeit der Zelle nimmt ab. Beispiel: Inhibitorisches postsynaptisches Potential - IPSP - an Nervenzellen als Folge der Ausschüttung eines hyperpolarisierend wirkenden Transmitterstoffs an einer hemmenden Synapse) - oder

       verringern (Depolarisierung der Membran) - in diesem Fall resultieren zwei mögliche Konsequenzen:

     Entweder, der Reiz führt zu einer lokalen Membranantwort (local response), er bleibt "unterschwellig" und bleibt für sich alleine folgenlos (EPSP's an Nervenzellen, Miniatur-Endplattenpotentiale an Muskelzellen - mehrere solcher Effekte können durch Summation aber überschwellig werden, s. weiter unten) ...
 
     oder es wird ein Aktionspotential ausgelöst - dann war der Reiz "überschwellig" (Alles-oder-Nichts-Regel (All-or-none law): Entweder der Reiz führt zu einem Aktionspotential und führt zu entsprechenden Synapsenaktivierungen am Neuritenende, oder er ist dazu zu schwach und bleibt "unterschwellig").
  
Dabei ist die Erregbarkeit der Zelle vom Elektrolytmuster innerhalb und außerhalb der Zellmembran abhängig: Nimmt beispielsweise die Kaliumkonzentration in der Zelle ab, dann sinkt damit die treibende Kraft für das Ruhepotential (das ja ein Kaliumpotential ist), und die Zelle depolarisiert. Je nach Zeitverlauf (Adaptation) und Lage zum Schwellenpotential kann das die Bereitschaft der Zelle, auf einen Reiz hin ein Aktionspotential zu zünden, unterschiedlich beeinflussen.

     Das Schwellenpotential (threshold potential) ist das Membranpotential, von dem aus ein Aktionspotential "abheben" kann. Sein Betrag liegt meist um 10-15 mV unter dem des Ruhepotentials, d.h. es wird durch Depolarisierung der Membran erreicht.

Der Betrag des Schwellenpotentials ändert sich mit dem des aktuellen Membranpotentials. Langsame Depolarisierung der Membran kann zu Akkommodation führen: Das Schwellenpotential gleitet sozusagen davon, ein Aktionspotential unterbleibt dann, obwohl das Membranpotential unter den Betrag des ursprünglichen Schwellenpotentials abgesunken ist. Die Depolarisierung muss rasch genug erfolgen ("Steilheitsbedarf").

Senkt man die Kaliumkonzentration im Extrazellulärraum (plötzliche Hypokaliämie), steigen Kaliumgradient und Membranpotential, die Zelle hyperpolarisiert und wird schwerer erregbar.
 

<Abbildung: Mögliche Entstehung eines Aktionspotentials an einer Nervenzelle
Modifiziert nach einer Vorlage bei antranik.org
Gezeigt sind drei exzitatorische (+) und eine inhibitorische (-) Afferenz(en) bzw. Synapse(n), welche auf die Nervenzelle einwirken. Es entstehen - de- oder hyperpolarisierende - lokale Antworten (in den Boxen angedeutet).
 
Die Summation der depolarisierenden (exzitatorischen) bzw. hyperpolarisierenden (inhibitorischen) Einflüsse werden am Körper der Zelle integriert, das somatische Membranpotential entsprechend verändert.
 
Nimmt dieses Potential ausreichend (über den Betrag des Schwellenpotentials) ab, so kann am Axonhügel (der wegen seiner hohen Dichte an Natriumkanälen am erregbarsten ist) ein Aktionspotential ausgelöst werden. Dieses läuft bis zu den Neuronenverzweigungen weiter und beeinflusst seinerseits nachfolgende Strukturen (Nervenzellen, Muskelzellen, Drüsenzellen) - depolarisierend oder hyperpolarisierend, je nach Transmitter / Rezeptoren

Erreicht ein Aktionspotential den präsynaptischen Teil einer Synapse, aktiviert es hier keine Natrium- oder Kalium-, sondern spannungsgesteuerte Calciumkanäle, Ca++-Ionen treten in die Zelle ein und aktivieren Enzyme, welche transmittergefüllte Vesikel mit der präsynaptischen Membran verschmelzen lassen (SNAREs). Das dauert einige Zeit, dieser Vorgang ist der zeitlimitierende Schritt der Synapsenaktivierung. Je höher die Aktionspotentialfrequenz an der Synapse, desto intensiver ist der synaptische Effekt.

Rechenmaschine Nervensystem: Veränderungen des Membranpotentials sind durch Reize bedingt und beeinflussen die Zelltätigkeit, übertragen Information (lokale Potentiale, Aktionspotentiale) und verändern den Durchtritt von Stoffen durch die Membran (z.B. Absorptions-, Sekretionsprozesse). Sinkt das Membranpotential an einer erregbaren Zelle über den Betrag des betreffenden Schwellenpotentials (threshold potential), löst dies ein Aktionspotential aus.

Um ein Aktionspotential auszulösen, muss das Membranpotential auf den Betrag des Schwellenpotentials reduziert werden. Dieser Betrag ist nicht fix, sondern hängt von Begleitumständen ab. Allmähliche Veränderung des Membranpotentials kann das Schwellenpotential verändern (Akkommodation der Zelle).

Ein unterschwelliger Reiz führt hingegen nur zu einer örtlich begrenzten Ladungsänderung an der Membran, er ist zu schwach, um ein Aktionspotential auszulösen. Unterschwellige Membranantworten können aber an der Zelle zusammenwirken und ihre Empfindlichkeit beeinflussen (Sinneszellen, Nervenzellen). Unterschwellige Reize können

       durch rasche Wiederholung der (einzeln unterschwelligen) Reize wirksam werden (zeitliche Summation) - z.B. repetitive Entladung einer erregenden Synapse, oder

       es wirken gleichzeitig mehrere unterschwellige Reize auf die stimulierte Zelle(n) ein (örtliche Summation) - z.B. mehrere depolarisierende Synapsen sind an einer Nervenzelle aktiv.
 

>Abbildung: Verlauf eines Aktionspotentials (oben); synchroner Ionenstrom durch die Membran (unten)
Nach New Human Physiology
Die Membran ist im späten "Aufstrich" weitgehend selektiv für Natriumionen durchgängig; dazu kommen "frühe" und "späte" Natriumkanäle zu Beginn und gegen Ende des Aktionspotentials. Zu letzterem Zeitpunkt wird die Membran weitgehend kaliumpermeabel, dies bewirkt eine eventuelle transiente Hyperpolarisierung, wie in der Abbildung gezeigt.
 
Weder das Natrium-Gleichgewichtspotential (automatische Schließung der Natriumkanäle) noch das Kalium-Gleichgewichtspotential ("Leckströme" durch Nicht-Kalium-Kanäle) werden erreicht

Depolarisation kann mehrere Ursachen haben:
 
      Depolarisation von Nachbarzellen, die über gap junctions übertragen werden - auf diese Weise pflanzt sich die Erregung über das Muskelgewebe fort, dies gilt für glatten Muskel vom Single-unit-Typ und Herzmuskel

      Depolarisation benachbarter Membranabschnitte (EPSP, Generatorpotential, Aktionspotential). Exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs) treten an Nervenzellen auf, die von einem Transmitterstoff zur Depolarisierung gebracht werden, und können unterschwellig (bahnend) oder überschwellig (eine Erregung auslösend) wirken

      Schrittmacherströme, z.B. über HCN-Kanäle: Diese haben eine Schlüsselrolle bei der Beeinflussung der Erregbarkeit (Herzfrequenz, Neuronenaktivität).

  Durch einen Reiz werden unterschiedliche Permeasen beeinflusst, zum Beispiel:
 
       Erhöhte Leitfähigkeit von spannungsabhängigen Natriumkanälen führt zu Einstrom von Na+ und Depolarisation (eine geringfügig depolarisierte Zelle ist leichter erregbar)

       Erhöhte Leitfähigkeit von spannungsabhängigen Kaliumkanälen verstärkt den Ausstrom von K+ und hyperpolarisiert die Zelle, ladet sie also stärker auf (die Zelle ist typischerweise schwerer erregbar, da sie durch den K+-Effekt stabil aufgeladen ist).
 

<Abbildung: Aktionspotentialformen
Modifiziert nach Berne / Levy / Koeppen et al, Physiology, 5th ed. Mosby St. Louis 2004
Wird das Schwellenpotential (orange) überschritten, kommt es zur Auslösung einer rapiden Depolarisation (Einstrom von Natrium- und/oder Calciumionen), die meist in einer Umpolung des Membranpotentials mündet (Na+- Gleichgewichtspotential ca. +60 mV).
 
Die Öffnung der Kationenkanäle ist selbstlimitiert, das Membranpotential erreicht einen Gipfelwert von ca. +40 mV; der Na+-Influx stoppt.
 
Verstärkter Kalium-Ausstrom stellt anschließend das Ruhepotential wieder her (Repolarisation).
 
Die Repolarisation kann vorübergehend den Betrag des Ruhepotentials überschreiten (overshoot).
 
Spezielle Na+-Kanäle lassen nach Annäherung an das K+-Gleichgewichtspotential Na+ in die Zelle strömen ("Leckströme"); das Ruhepotential ist geringer als das K+-Potential

Erregbarkeit und Form der Aktionspotentiale hängen von der Ausstattung der Zellmembran mit Ionenkanälen ab. Aktionspotentiale an Motoneuronen und Skelettmuskelfasern dauern nur einige Millisekunden, an Herzmuskelzellen bis zu 0,3 Sekunden.

Öffnen Ionenkanäle, dann strömen die entsprechenden Ionen entsprechend der elektrischen Ladung und dem Konzentrationsgefälle durch die Membran (herrscht ein Gleichgewichtspotential für ein bestimmtes Ion, dann strömt dieses überhaupt nicht durch die Membran).

Aktionspotentiale zeigen insbesondere Nerven-, Muskel- und Drüsenzellen.

Wie sich das Membranpotential verändert, hängt vom Netto-Stromfluss durch die Membran ab: Überwiegt der Einstrom positiver Ladung (Kationen), wird die Zelle entladen (depolarisiert); überwiegt der Ausstrom, wird sie aufgeladen. (Auch der Durchtritt von Anionen hat entsprechende Wirkung, z.B. depolarisieren ausströmende Chloridionen die Zelle.)

Bei stabilem Ruhepotential - oder für einen Augenblick an der "Spitze" eines Aktionspotentials (Umkehrpunkt des Membranpotentials) - ist der Netto-Ionenstrom null.
 
Spannungsgesteuerte Calciumkanäle
  
Es gibt unterschiedliche Permeasen für Calciumionen (Ca++-Kanäle), die je nach Zelltyp verschieden stark exprimiert werden. Ihre Klassifikation richtet sich nach physiologischen Eigenschaften; es gibt spannungsgesteuerte und ligandengesteuerte Calciumkanäle.

Spannungsgesteuerte Calciumkanäle (VDCC: voltage-gated Ca++ channels) gibt es vom N- (neural: im Nervensystem), P- (Purkinje: Kleinhirnrinde), L- (long lasting: Muskelzellen, Nervenzellen, Osteoblasten), R- (residual: Kleinhirnrinde) und T- (transient: Nerven-, Schrittmacherzellen) Typ. Dabei benötigen die ersten vier Typen starke Depolarisierung für ihre Aktivierung (high-voltage activated), während Kanäle vom T-Typ empfindlicher sind (low-voltage activated Ca++ channels) und u.a. die Schrittmachertätigkeit von Nerven- und Herzmuskelzellen unterstützen.
  


>Abbildung: Spannungsgesteuerter Calciumkanal
Nach einer Vorlage bei med.nus.edu.sg
Spannunsabhängige Calciumkanäle spielen bei zahlreichen physiologischen Vorgängen eine essentielle Rolle (s. Text). Sie bestehen aus mehreren Komponenten:
 
      Die α1-Untereinheit bildet den Ca++-selektiven Ionenkanal mit seiner spannungsgesteuerten Maschinerie und Bindungsstellen für Pharmaka. Beim Menschen gibt es 10 verschiedene α1-Untereinheiten.
 
      Ein gemeinsames Gen kodiert für die α2 -und δ-Untereinheiten. α2 interagiert mit α1 , δ dient zur Verankerung in der Zellmembran. β stabilisiert wahrscheinlich die α1-Untereinheit; γ-Untereinheiten sind u.a. mit AMPA-Rezeptoren assoziiert

      Veränderungen des Membranpotentials können den Zustand bestimmter Ionenkanäle verändern. So bewirkt Depolarisation die Aktivierung von (üblicherweise geschlossenen) spannungsabhängigen Calciumkanälen ( >Abbildung). Calciumionen strömen sofort in die Zelle (die Permeabilität der VDCC ist für Ca++ ~103-mal höher als für Na+, die Ca++-Konzentration extrazellulär ~103-mal höher als intrazellulär).

Aktivierung spannungsabhängiger Calciumkanäle löst - je nach Zellart - verschiedene Effekte aus:
       Kontraktion (elektromechanische Kopplung, excitation-contraction coupling) als L-Typ-Calciumkanäle an Muskelzellen. Ryanodinrezeptoren lassen Ca++ aus dem endoplasmatischen ("sarkoplasmatischen") Retikulum in das Sarkoplasma entweichen, wenn sie durch Dihydropyridinrezeptoren des transversalen Tubulus dazu veranlasst wurden
 
       Auslösung von Sekretionsvorgängen (excitation-secretion coupling)
 
       Anregung von Nervenzellen - im Nervensystem: N-Typ (N für neural), im Kleinhirn: P-Typ (P für Purkinje); Neuritensprossung
 
       Freisetzung von Signalstoffen (Neurotransmitter, Hormone - L-Typ)
 
       Genaktivierung (excitation-transcription coupling)
 
       Regulierung anderer Ionenkanäle (Aktivierung calciumsensitiver Kaliumkanäle)
 
       Aktivierung calciumabhängiger Enzyme
 
       Beeinflussung des Membranpotentials
 
       Befruchtung (intrazellulärer [Ca++]-Anstieg löst sowohl die akrosomale Reaktion der Spermien als auch den Abschluss der 2. Reifeteilung und die kortikale Reaktion der Eizelle aus)
  
Zur Aktivierung sind unterschiedlich hohe Änderungen des Membranpotentials notwendig:

       HVA: High voltage activated, hierzu zählen L-, N- und P-Typ-Kanäle. Sie benötigen zu ihrer Aktivierung starke Depolarisation
 
      Intermediate-voltage-activated, R-(Residual) Kanäle sind durch mäßige Depolarisation aktivierbar - z.B. in Körnerzellen des Kleinhirns
 
      Low-voltage-activated, T-(Transient) Kanäle reagieren schon auf schwache Membranpotentialschwankungen - z.B. in Osteozyten, Schrittmacherzellen
 
Aktionspotential
 
Depolarisation kann zu Aktionspotentialen führen: Kommt es bei einer erregbaren Zelle zu Depolarisation über einen bestimmten Wert (Schwellenpotential, threshold potential), dann nimmt der Einstrom positiver Ladung (meist Natrium) durch spannungsgesteuerte Permeasen immer mehr zu (Selbstverstärkung), die Zelle wird elektrisch "entladen" - (2) in der <Abbildung.
 

<Abbildung: Ionenkanäle und Aktionspotential
Nach einer Vorlage bei dundeemedstudentnotes.wordpress.com
Natrium- und Kaliumkanäle verfügen über äußere Aktivierungstore (activation gates), die bei geeigneter Reizung öffnen und den Ionenstrom zulassen. Natriumkanäle haben auch innere Inaktivierungstore (inactivation gates), deren mobiler "Stöpsel" den Ionenkanal verschließen kann wie ein an der Kette befestigter Ball ("ball and chain inactivation").

1: Ruhezustand - die Membran ist durch Kaliumaustritt aufgeladen, die Aktivierungstore der Ionenkanäle sind geschlossen

2: Ein Reiz erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit der Natriumtore, Einstrom von Na+ depolarisiert die Membran

 3: Bei Überschreitung des Schwellenpotentials öffnen alle Natriumkanäle, die Membran bewegt sich in Richtung Na+-Gleichgewichtspotential (das nicht erreicht wird, wohl aber wird die Nulllinie überschritten - "overshoot")

 4: Die inneren Tore der Natriumkanäle schließen, während die Kaliumtore öffnen, K+ ausströmt und die Zelle repolarisiert wird

 5: Spannunsabhängige Natriumkanäle sind vollständig verschlossen, Kaliumkanäle offen, was durch exklusiven Kaliumaustritt eine vorübergehende Aufladung über den Betrag des Ruhepotentials hinaus verursacht ("undershoot")

Während der Zeit relativer Refrakterität ist das Schwellenpotential höher (weniger negativ) als im ungereizten Zustand, sodass nur verstärkte Reize zur Auslösung eines Aktionspotentials führen. Dazu kommt, dass während dieser Zeit das Membranpotential oft stärker von der Nulllinie entfernt ist als im Ruhezustand (hyperpolarisierendes Nachpotential).

Beides erhöht die Entfernung zwischen Membranpotential und Schwellenpotential; die Zelle ist während dieser Phase insgesamt schwerer erregbar (relativ refraktär).
 
Das Schwellenpotential liegt bei -50 bis -60 mV
  
In der relativen Refraktärzeit ist das Schwellenpotential weniger negativ
  
Bei allen Nervenfasern beginnt das Aktionspotential mit Natriumeinstrom durch spannungsabhängige Na+-Kanäle
   
Die Veränderung des Membranpotentials führt im Allgemeinen zu einer kurzzeitigen Umladung der Membran (innen positiv, außen negativ, Zustand 3). Obwohl dieser Vorgang durch vorübergehende Dominanz des Natriumstroms bedingt ist, wird das Natrium-Gleichgewichtspotential nicht erreicht - vorher greift die Selbstlimitierung des Natrium-Influx, die Natriumkanäle schließen automatisch, die Zelle repolarisiert (Zustand 4).

In dieser Phase nimmt die Kalium -Leitfähigkeit zu, was nicht nur zur Wiederherstellung des Ruhepotentials führt, sondern oft auch zu einer vorübergehenden Hyperpolarisierung der Zelle (Zustand 5).

Wie das Aktionspotential im Einzelfall genau aussieht (Steilheit und Höhe des "Aufstrichs", Dauer von Aktionspotential und Refrakterität - eventuelle Plateaubildung -, Hyperpolarisierung bei Aktionspotentialende), hängt vom Besatz der Zellmembran mit unterschiedlichen Ionenkanälen und deren Interaktion ab. Die Expression der Permeasen (Art, Anzahl) ist spezifisch für die jeweilige Zellart (Nervenzelle, Muskelzelle, Drüsenzelle).
 
 
>Abbildung: Details zum Mechanismus der "Tore" in einem Natriumkanal
Nach einer Vorlage bei wiki.bio.purdue.edu
Das Aktivierungstor öffnet, wenn das Schwellenpotential überschritten wird - der explosive Natriumeinstrom beginnt, angetrieben sowohl durch einen elektrischen als auch chemischen Gradienten (2), die Innenseite der Membran wird positiv geladen (3).

 Daraufhin schließt das Inaktivierungstor, der Natriumeinstrom stoppt (4). Das erlaubt die Repolarisierung durch vermehrten Kaliumausstrom und garantiert, dass der Vorgang in die korrekte Richtung abläuft.

Schließlich löst sich das Inaktivierungstor vom Kanal und das Aktivierungstor schließt wieder (5)

Die Entladung einer Nervenzelle hält nur für kurze Zeit an, da die Natriumkanäle über jeweils zwei "Tore" verfügen (gating), die den Ionendurchtritt mit unterschiedlicher Charakteristik steuern (>Abbildung).

     Im Ruhezustand ist nur das (langsam reagierende) innere "Inaktivierungstor" geöffnet;

     bei rascher Depolarisierung geht auch das äußere (rasch reagierende) "Aktivierungstor" auf, Natrium kann in die Zelle strömen (Depolarisierung);

     dann schließt automatisch das innere Tor, der Natriumeinstrom versiegt (die Zelle ist refraktär).

Gleichzeitig stellt der (verstärkte, weil membranpotential-abhängige) Kalium-Ausstrom das Ruhepotential wieder her (Abbildung oben: Ionen-Leitfähigkeit); vorübergehend kann die Membran sogar hyperpolarisiert sein. Schließlich kehrt der Ruhezustand zurück und das Ruhepotential stellt sich wieder ein (und die Natriumkanäle sind wieder aktivierbar).

Diese Offen-zu-Beschreibung ist eine Vereinfachung; genau genommen haben die "Tore" eine bestimmte Öffnungswahrscheinlichkeit, die von Membranpotential und Zeitverlauf abhängt.



  An einer Nervenzelle wird das Aktionspotential entweder vollständig oder gar nicht ausgelöst (Alles-oder-Nichts-Prinzip; "binäre" Informationsverschlüsselung).

  Ein Reiz, der ein Aktionspotential auslöst, ist überschwellig.
 
Eine Zelle ist während des Ablaufs eines Aktionspotentials erregt.

 
Elektrotonische Erregungsausbreitung
 
Ausbreitung des elektrischen Potentials über die Nervenfaser: Da eine frisch erregte Membranstelle anders geladen ist als die noch unerregte Nachbarmembran, fließt zwischen diesen ein Strom, der die benachbarten Stellen depolarisiert (wenn dies über das Schwellenpotential führt, entsteht hier ebenfalls eine Erregung). Diesen Vorgang nennt man eine passive oder elektrotonische Potentialausbreitung. Auf ihr beruht die Erregungsausbreitung über Nervenfasern (und auch andere erregbare Strukturen, z.B. Muskelfasern).
 
 
<Abbildung: Auslösung eines Aktionspotentials
Oben: Ein Reiz öffnet Natriumkanäle, dies führt zum Einstrom von Na-I-Ionen in die Zelle, diese depolarisieren die Membran

Unten: Der Potentialunterschied zwischen der erregten Membran und ihrer Umgebung führt zu elektrischem Strom, der innerhalb des Axons (Längsrichtung, Innenwiderstand) sowie durch die Zellmembran fließt (Membranwiderstand)

Die Ausbreitungsgeschwindigkeit eines elektrischen Potentials über die Zellmembran hängt von folgenden Faktoren ab:

      Innerer (intrazellulärer Längs-)Widerstand RI: Je geringer dieser ist, desto leichter fließt ein Erregungsstrom. Je dicker der Axonzylinder, desto leichter der Stromfluß in Längsrichtung.
 
      Membranwiderstand RM: Ein Strom, der durch die Membran fließt, geht der Längsausbreitung der Erregung verloren. Je größer der Membranwiderstand, desto weniger Verlust, und umso besser setzt sich die Erregungswelle fort. Je besser isoliert das Axon, desto effizienter die Potentialausbreitung.
 
      Membrankapazität C: Diese nimmt mit der "nackten" Membranfläche zu, da proportional dazu Ladung verloren geht und die Leitungsgeschwindigkeit etwas abnimmt. Eine Vergrößerung des Axondurchmessers steigert zwar den kapazitiven Verlust, dies wird aber durch den geringeren inneren Längswiderstand mehr als kompensiert. Gemessen wird die Kapazität in Farad (1 V = 1 Cb / 1 F); eine typische Nervenzellmembran hat eine Kapazität von etwa 1 µF pro cm2 Membranfläche.

Je besser isoliert und je dicker eine Nervenfaser ist, desto rascher und effizienter (weiter) breitet sich über sie ein (erregendes) Potential aus. (Für die saltatorische Erregungsleitung gilt dabei, dass die jeweils nächste Stelle "nackter" Membran im folgenden Schnürring auf ihre Depolarisierung wartet, s. dort.)

Der Betrag der Depolarisierung nimmt mit der Entfernung von der erregten Stelle ab. Für die Reichweite der Potentialausbreitung gilt ein exponentieller Zusammenhang zwischen der Spannungsänderung an zwei definierten Membranstellen, ihrer Entfernung und einer Längskonstante. Letztere ist definiert als die Entfernung, in der noch ein Betrag in der Höhe von 1/e (37%) der ursprünglichen Potentialdifferenz besteht. Diese Distanz ist der Reichweite eines (unverstärkten) elektrischen Signals proportional.

Die Längskonstante (λ) kann unterschiedlich definiert werden, sie ergibt sich jedenfalls aus den Widerständen des Axons. Bei vernachlässigbarem extrazellulärem Widerstand kann man sie berechnen aus:


wobei  r  den Radius des Axons, RM den Membranwiderstand und RI den intrazellulären Längswiderstand bedeutet. Die Dimension des Widerstands kürzt sich in der Formel heraus, die Dimension für λ ist eine Länge.

Eine einfachere Definition vernachlässigt den Beitrag des Durchmessers - dieser kann bei einem Dendriten ~1 µm betragen, bei einem Axon bis zu 20 µm - und macht aus der Längskonstante eine dimensionslose Zahl: λ = √ (RM / RI).

Der Betrag der Längskonstante steigt mit dem Faserdurchmesser (gute innere Leitung) und dem Membranwiderstand (geringe "Leckströme"):
 
Die Ausbreitungsgeschwindigkeit des elektrischen Potentials steigt proportional mit dem Betrag der Längskonstante.
 
Ohne Berücksichtigung des Durchmessers ergeben sich Werte zwischen 0,5 mm (unmyelinisierte Axone) und 1,5 mm (gut isolierte, dicke Axone); rechnet man den Beitrag des Durchmessers dazu, schwanken die Werte für λ zwischen 0,1 und 5 mm.
 
[λ] des Soma: Die Längskonstante hat nicht nur für Axone, sondern auch für das Soma einer Nervenzelle Bedeutung: Je höher der Membranwiderstand (hauptsächlich geschlossene Ionenkanäle), desto weiter kann ein lokales Potential (z.B. ein EPSP) elektrotonisch in die Umgebung wirken; die Summation mehrerer EPSPs bis über das Schwellenpotential (und damit die Auslösung von Aktionspotentialen am Axonhügel) erfolgt leichter, die Zelle ist erregbarer.
 
Bei "marklosen" Nervenfasern mit ihrem hohen inneren Widerstand (dünner Axoplasmazylinder) und ihrer geringen Längskonstante erfolgt die Erregungsfortleitung kontinuierlich und langsam (das Aktionspotential muss die gesamte Axonmembran "mitreißen", alle Membranflächen machen bei der Generierung des Aktionspotentials mit, was zeitaufwendig ist und die Erregungsleitung verlangsamt), im Gegensatz zur viel rascheren saltatorischen Erregungsausbreitung gut isolierter Axone.

Dendriten haben eine sehr geringe Längskonstante und zeigen "passive" elektrotonische Potentialausbreitung. Das erleichtert im Gehirn unterschiedliche elektrische Verrechnungsprozesse auf engem Raum, die sich gegenseitig kaum beeinflussen. Zur Auslösung von Aktionspotentialen am Soma einer Nervenzelle ist die Addition mehrerer dendritisch-somatischer Exzitationselemente notwendig (räumliche / zeitliche Summation).
 
Wie Impulse geleitet werden und wovon die Leitung abhängt
  
Ein Aktionspotential ist ein zeitlicher Ablauf, wirkt auf die noch unerregte Membran als überschwelliger Reiz und breitet sich über die gesamte Zelle aus - mit einer Geschwindigkeit von <1 bis >100 Meter pro Sekunde, je nach Isolierung durch Scheidenzellen.
 

>Abbildung: Klassifizierung und Aufgaben afferenter peripherer Neurone
Nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 3rd Ed 2007
Schema nach Lloyd und Hunt - I (Ia von Muskelspindeln, Ib von Sehnenspindeln) bis IV (Jucken, langsamer Schmerz, Temperatur) bzw. Erlanger und Gasser (Aα bis C) nach Durchmesser bzw Leitungsgeschwindigkeit.
 
C-Fasern sind unmyelinisiert, alle anderen verfügen über eine Markscheide.
 
Motorische Fasern (Aα / Aγ) s. dort

  Nervenleitgeschwindigkeit (>Abbildung): Eine Nervenfaser leitet Aktionspotentiale umso rascher, je größer ihr Innendurchmesser ist (höhere Längskonstante) und (bei markhältigen Fasern) je besser isoliert die Internodien (zwischen Schwann-Zellhülsen) sind.

Daraus ergeben sich je nach Geschwindigkeit der Impulsleitung "Klassen" von Nervenfasern, die generell (Erlanger / Gasser-Schema) oder nur für afferente Fasern gelten (Lloyd / Hunt-Schema). 120 m/s entspricht immerhin mehr als 430 km/h, das entspricht einem Drittel der Schallgeschwindigkeit in der Luft oder etwa der doppelten Reisegeschwindigkeit einer Cessna 172 (~120 Knoten).
 
Markhaltige Nervenfasern leiten umso schneller, je größer ihr Durchmesser ist
  
Aα-Fasern (motorisch) leiten Aktionspotentiale mit 80-120 m/s Geschwindigkeit
  
Aß-Fasern (mechanosensible Afferenzen von der Haut) mit 40-70 m/s
   
Die hohe Leitungsgeschwindigkeit dicker (>1 µm Durchmesser), markhaltiger Fasern ist insoferne ein Luxus, als sie im Nerven relativ viel Platz beansprucht und einen hohen Stoffwechselaufwand erfordert (Bildung und Erhalt größerer Zellmasse). Solche Fasern (A) kommen nur dort zum Einsatz, wo besonders rasche Informationsübertragung unentbehrlich ist (sehr schnelle Vorgänge, lange Leitungsstrecken); wo darauf verzichtet werden kann (kurze Strecken oder Meldungen z.B. über Temperatur, Juckreiz, Tiefenschmerz), genügt die Verwendung kangsam leitender C-Fasern.

 Bei manchen Erkrankungen ist der Verlust bestimmter Nervenfasern selektiv und spezifisch, z.B. degenerieren bei Diabetes mellitus vor allem dicke, rasch leitende sensorische Fasern, was zu Sensibilitätsverlust und sinkender Repräsentation dieser Fasern im ENG-Summenaktionspotential führt.

Bei afferenten Axonen sind Schmerzfasern umso stärker repräsentiert, je geringer die Leitungsgeschwindigkeit ist (C-Fasern leiten vorwiegend noxische Information).
 
Nozizeptive Afferenzen sind besonders dünne und langsame Nervenfasern
   
Elektrische Reizung eines Nerven: Die unterschiedliche Isolierung der Fasertypen macht sich auch in deren Reizschwelle bemerkbar. Wird ein (gemischter, d.h. sensomotorischer) Nerv elektrisch gereizt, dann hängt die Antwort von der Intensität des Reizes ab. Bei niedriger Reizstärke (Rechteckreiz unter ~50 V) reagieren zunächst nur Ia-Fasern aus Muskelspindeln mit Aktionspotentialen (hier kommt es zur höchsten Stromliniendichte an den Schnürringen), gefolgt von α-motorischen Fasern. Je höher die Reizintensität, desto mehr Fasertypen (mit abnehmender Isolierung) sprechen in dem gemischten Nerven an.

Ähnliches gilt für die elektrische Nervenreizung im Rahmen elektromyographischer Untersuchungen (H-Welle, M-Welle).
  
  Verschiedene Nervenfasertypen sind unterschiedlich empfindlich gegenüber der blockierenden Wirkung von Lokalanästhetika. Stoffe aus dieser Substanzgruppe blockieren die spannungsabhängigen Natriumkanäle in der Membran der Nervenfasern, indem sie den geschlossenen Zustand des Natriumkanals stabilisieren. Das blockiert den Natriumeinstrom und damit die Fortpflanzung der Aktionspotentiale.
 
Die dünnen C-Fasern fallen früher aus als stärker isolierte. Lokalanästhesie eines gemischten sensiblen Nerven lässt die Empfindungen in folgender Reihenfolge ausfallen: Schmerz, Temperaturempfinden, Mechanosensibilität. Postganglionäre Fasern des sympathischen Systems sind ebenfalls bald "betäubt", ihre Blockade hat u.a. einen Ausfall des Vasokonstriktorentonus und damit Vasodilatation und Perfusionssteigerung zur Folge.
 
Risiko: Durch Zusatz vasokonstriktiver Stoffe (wie Adrenalin, Noradrenalin) bleibt das Lokalanästhetikum länger vor Ort (verzögerter Abtransport). Damit ist es lokal wirksamer, und der Vasokonstriktor wird auch langsamer in den systemischen Kreislauf entlassen - wo er Nebenwirkungen hat, wie Tachykardie und Blutdruckanstieg.
 
Energieeffizienz: Um ein Aktionspotential zu erzeugen und im Gehirn zu verteilen, bedarf es einer Energie von nur ~10 fJ (10-14 Joule). Zum Vergleich: Pro Sekunde setzt das Gehirn mindestens ~20 Joule Energie um, das reicht demnach für mehr als 1015 Aktionspotentiale (bei einer Zahl von ~85 Milliarden Nervenzellen).

 
Refrakterität
 
Das Aktionspotential läuft immer in voller Stärke ab; in dieser Zeit kann kein zweites Aktionspotential entstehen, die Membran ist refraktär, d.h. gegenüber weiteren Reizen unempfindlich. (Der Begriff Refrakterität steht allgemein für Unempfindlichkeit nach einer Erregungsphase.)
  Während der absoluten Refraktärzeit (dauert etwa so lange wie das Aktionspotential) ist die Zelle unerregbar (bei Nervenfasern sind alle Natriumkanäle im Zustand "unerregbar")
 
  In der relativen Refraktärperiode (Dauer 2-3 ms) ist die Reizschwelle zur Auslösung einer weiteren Erregung erhöht (einige der spannungsgesteuerten Natriumkanäle sind im Zustand "geschlossen / aktivierbar", andere noch im Zustand "nicht aktivierbar").

Die Refrakterität ergibt sich aus der Inaktivierung von Natriumkanälen:


Das Membranpotential bestimmt die Öffnungswahrscheinlichkeit spannungsabhängiger Natriumkanäle. Trifft ein Reiz eine hyperpolarisierte Membran (~-100 mV), ist die Öffnung der (spannungsabhängigen) Natriumkanäle und damit der Natriumeinstrom maximal stark. Beträgt das Ausgangs-Membranpotential -60 mV, ist der Natriumeinstrom nur noch etwa 60% des möglichen Maximalwertes. Je stärker die Zelle depolarisiert ist, desto geringer wird der reizbedingte Einstrom von Natriumionen - bis an der Membran schließlich der Natriumeinstrom ganz ausbleibt (die Zelle ist dann refraktär).
 
Diese Effekte werden allerdings nur wirksam, wenn das Membranpotential bedächtig reduziert wird, d.h. ohne dabei ein Aktionspotential auszulösen:
 
Zeitabhängigkeit des Effekts: Die Inaktivierung der Natriumkanäle durch Senkung des Membranpotentials tritt bei langsamer Vordepolarisierung auf (und kann dazu genützt werden, die Zelle unempfindlicher für depolarisierende Reize zu machen - "Einschleichen"). Die Zelle adaptiert sich an einen langsam aufgebauten Reizstrom (Akkommodation der Zellmembran). Depolarisiert man hingegen rasch, überschreitet man das Schwellenpotential, bevor die Senkung des Natriumeinstroms greifen kann, und es wird ein Aktionspotential ausgelöst. Umgekehrt heißt das: Für die Auslösung eines Aktionspotentials besteht ein "Steilheitsbedarf" für den (erfolgreichen) Reizaufbau.
 
Die Aktivierbarkeit der Natriumkanäle ist u.a. auch calciumabhängig: Steigt das extrazelluläre [Ca++] (Hypercalcämie), nimmt die Aktivierbarkeit der Natriumkanäle ab. Umgekehrt steigt die Erregbarkeit bei Erniedrigung des [Ca++] (Hypocalcämie), was die Auslösung von Entladungssalven und Muskelkrämpfe bedingen kann (z.B. Hyperventilationstetanie).
 
  Die Dauer der absoluten Refrakterität bestimmt die maximale Aktionspotentialfrequenz der betreffenden Zelle.

Wie lange dauert ein Aktionspotential? Je nach Art der Zelle unterschiedlich (Nervenfaser: ~1/1000 Sekunde; Herzmuskelzelle: bis zu ~1/3 Sekunde). Das erklärt sich durch die jeweilige Ausstattung mit Ionenkanälen (z.B. für Calcium in Herzmuskelzellen) in der Zellmembran (Expressionsmuster je nach Spezifität der Zelle).

Repolarisation: Am Ende des Aktionspotentials ladet ein verstärkter Ausstrom von Kalium die Zelle wieder auf. Ist die Membran mit zusätzlichen spannungsgesteuerten Kalium-Kanälen ausgestattet (wie an Soma und Axonhügel von Nervenzellen), erfolgt eine leichte Hyperpolarisierung (Nachpotential) (<Abbildung).
 


Ende des 18. Jahrhunderts untersucht Luigi Galvani die Bioelektrizität unter Verwendung von Froschschenkeln. Die Nervenimpuls-Leitung wird um 1848 von Emil du Bois-Reymond entdeckt. Hermann Helmholtz bestimmt 1850 die Geschwindigkeit von Nervenimpulsen an Froschnerven. 1871 beschreibt Louis-Antoine Ranvier die später nach ihm benannten Schnürringe an myelinisierten Nervenfasern.

"Für ihre Entdeckungen über die hochdifferenzierten Funktionen der einzelnen Nervenfaser" erhalten die US-Amerikaner Joseph Erlanger und Herbert S. Gasser 1944 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Erlanger konnte 1900 erstmals motorische Vorderhornzellen für einzelne Muskeln im Rückenmark lokalisieren und arbeitete an verschiedenen physiologischen und messtechnischen Problemstellungen.1922 begann seine Zusammenarbeit mit Gasser. Sie erforschten Nervenimpulse und leiteten Aktionspotentiale mittels Kathodenstrahlröhren ab - ein methodischer Durchbruch.

1952 beschreiben Alan Hodgkin, John Eccles und Andrew Huxley den Mechanismus der Aktionspotentialentstehung am Riesen-Tintenfischaxon, wofür ihnen 1963 der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen wird. 1998 bestimmen Rod MacKinnon und Mitarbeiter die Struktur des spannungsgesteuerten Kaliumkanals, der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2003 würdigt diese Leistung.


Verschiedene Zellen (z.B. Drüsen-, glatte Muskelzellen) exprimieren spezifische Permease-Muster (Ionenkanäle, ..) und zeigen dementsprechend komplexes Erregungsverhalten. (Statt des Begriffs "Permease" wird heute meist "Transporter" oder "Carrier" verwendet.)
 
Saltatorische Erregungsausbreitung
 
Die elektrotonische Ausbreitung eines Signals über eine Nervenfaser funktioniert nur über kurze Strecken. Der Mechanismus der saltatorischen ("hüpfenden" - hic Rhodos, hic salta ) Ausbreitung (saltatoty conduction) erlaubt hingegen unbegrenzte Weiterleitung, da die Abschwächung des Signals durch Bildung vollwertiger Aktionspotentiale in kurzen Abständen verhindert wird:
 

>Abbildung: Stromfluss bei saltatorischer Erregungsleitung
Modifiziert nach einer Vorlage in ib.cnea.gov.ar
Der elektrische Membranwiderstand ist am Schnürring gering (hier gibt es keine Isolierung durch Schwann'sche Zellen der Myelinscheide), Strom fließt hier mit hoher Dichte durch die Membran und wird deshalb leicht überschwellig.
 
Strom fließt auch durch die Membran der Internodien, aber nur mit geringer Dichte (hoher Membranwiderstand)


 
An Ranvier-schen Schnürringen ist die Membranfläche für den Stromfluss klein, die Stromliniendichte hoch und die einfachen Kaliumpermeasen sind für die Repolarisierung ausreichend (kein positives Nachpotential). Während sich im Bereich des Schnürrings etwa 1000 bis 2000 Natriumkanäle pro µ2 Membran finden, ist die Zahl im Internodium minimal (~10 bis 25/µ2 - zum Vergleich: In der Membran unmyelinisirter Fasern 2-200/µ2). Der hohe Widerstand der Myelinscheide isoliert das Axon (hohe Längskonstante) und senkt vor allem die elektrische Kapazität (niedrige Dielekrizitätskonstante). Das heißt, ein bestimmter Spannungswert kann mit nur wenigen Ionen erreicht werden. All dies erhöht die Leitungsgeschwindigkeit.
 

<Abbildung: Myelinisierung von Axonen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Bei der Myelinisierung wickelt sich ein Glia-Zellfortsatz - beginnend mit einem führenden Ende - um ein oder mehrere Axone. Das Zytoplasma wird dabei aus der entstehenden blattförmigen Struktur herausgedrückt (Kompaktion); die biochemische Zusammensetzung des entstandenen Myelins unterscheidet sich von derjeniger der Zellmembran des Oligodendrozyten bzw. der Schwann'schen Zelle.
 
Oben: Im ZNS sind es Oligodendrozyten, welche die Isolierung mehrerer benachbarter Axone übernehmen; unten: Periphere markhaltige Nervenfasern werden von Schwann'schen Zellen isoliert
 
Die Markscheiden entstehen durch einen Prozess, bei dem sich Gliazellen um das Axon bewegen und lamellenförmige Zytoplasmalagen bilden (<Abbildung), aus denen aich das Zytoplasma zurückzieht und das verbleibende Membranmaterial in mehreren Schichten als Myelin verbleibt (mit veränderter biochemischer Zusammensetzung). Diese Myelinschicht hat einen hohen elektrischen Widerstand und "zwingt" die Stromlinien der Erregungsprozesse durch die nackt verbliebenen Membranstücke der Ranvier'schen Schnürringe.

Die saltatorische Erregungsleitung an gut isolierten Neuronen bedeutet hohe Effizienz der überschwelligen Depolarisierung und rasche Fortleitung des Aktionspotentials. Die Membran des Schnürrings über eine hohe Dichte an spannungssensitiven Natriumkanälen - das unterstützt die Depolarisation (Na+-Einstrom!). Spannungssensitive Kaliumkanäle finden sich hingegen fast nur in der Membran entlang des Internodiums, vor allem direkt neben den Rändern der Schnürringe. Ihre Funktion ist die Unterdrückung des Auftretens von Aktionspotentialen im Internodiumbereich.

Bei Demyelinisierung des Axons werden die Kaliumkanäle exponiert, was die Erregungsleitung behindert. Multiple Sklerose beruht auf einem Zerfall der Markscheiden im ZNS; der Membranwiderstand der Neuronen sinkt, die Kapazität steigt, die Längskonstante nimmt ab. Damit nimmt einerseits die Leitungsgeschwindigkeit ab, andererseits können Erregungen auf Nachbaraxone überspringen. Sehstörungen, Ataxien und Spasmen sind die Folge.

Die folgende >Abbildung soll verdeutlichen, worauf es ankommt: Erfolgt an einem Schnürring eine überschwellige Reizung (rotes Areal links), dann entsteht hier ein Aktionspotential - umso schneller, je geringer die elektrische Kapazität der Membran ist. Das führt, wie oben beschrieben, zu elektrotonischer Reizausbreitung in die Nachbarschaft. Dieser findet am benachbarten Schnürring den geringsten transmembranalen Widerstand, hier drängen sich die Stromlinien am dichtesten, und diese Stelle wird folglich besonders rasch erregt.
 
 
>Abbildung: Stromfluss durch den "nächsten" und den "übernächsten" Schnürring
Modifiziert nach einer Vorlage bei Lovelace RE, Myers SJ, Nerve Conduction and Neuromuscular Transmission (Chapter 10). In: The Physiological Basis of Rehabilitation Medicine, 2nd ed. 1994, Butterworth-Heinemann, Elsevier Ltd.
Stromfluss durch das Internodium vernachlässigt



Einen Schnürring weiter fließt auch Strom, aber der Längswiderstand des doppelt so langen Axonabschnittes ist größer, und die Stromliniendichte entsprechend niedriger (um wieviel, hängt von der Längskonstante der Faser ab - 37% der ursprünglichen Potentialdifferenz findet sich in einer Entfernung von <1 mm (schlecht isolierte Fasern) bis 5 mm (gut isolierte Fasern). Und so kann die Erregung über mehrere Schnürringe überschwellig wirken - bis der Reizstrom nur noch unterschwellige Größe hat und am betreffenden Schnürring (in diesem Augenblick) kein Aktionspotential mehr ausgelöst wird.
 
Je geringer die Membrankapazität im Bereich des Internodiums, umso rascher entsteht das Aktionspotential und umso höher ist die Leitungsgeschwindigkeit
 
     Das Prinzip der saltatorischen Erregungsleitung: Depolarisierung der gesamten Membran (inklusive Membranwiderstand und -kapazität) ist nicht notwendig; nur eine geringe "nackte" Membranfläche jeweils zwischen zwei Schwann-Zellen muss durch das Aktionspotential des "vorangehenden" Internodiums überschwellig gereizt werden (man sagt, das Aktionspotential "springt" von Internodium zu Internodium).


 

<Abbildung: Myelinisierung peripherer Nerven über Zelladhäsionsmoleküle (Junctional Adhesion Molecules, JAM)
Nach Ebnet K, Junctional Adhesion Molecules (JAMs): Cell Adhesion Receptors With Pleiotropic Functions in Cell Physiology and Development. Physiol Rev 2017; 97: 1529-54
Am Ranvier-Schnürring ist das Axon nicht von Myelin bedeckt. Hier können Aktionspotentiale entstehen, die Zone ist reich an spannungsabhängigen Natriumkanälen, spezifischen Zelladhäsionsmolekülen und Komponenten der extrazellulären Matrix. Im paranodalen Bereich (Paranodium) besteht das Myelin aus paranodalen Schleifen der Schwann-Zellen, deren zum Axon gerichteten Zellkontakte für Ionen undurchlässig sind (septate junctions, Diffusionsbarriere).

Unten links: Im Internodium (internode, Ranvier-Segment) wird kein Aktionspotential ausgelöst; in seinen Myelin-Inzisuren (Schmidt-Lantermann-Inzisuren) verbinden Tunnelproteine (Connexin 32, Cx32) benachbarte Zellzonen und erleichtern Diffusionsprozesse, Kontaktproteine sind Zelladhäsionsprotein C (JAM-C), Claudin-19 (Cl19) und Connexin-32 (Cx32).

Unten Mitte: Das äußere Mesaxon ist der interzelluläre Spalt im Bereich der an die Basalmembran grenzenden äußersten Myelinschichten, das innere Mesaxon im Bereich der innersten Myelinzone.

Unten rechts: Im Bereich der paranodalen Schleifen unterscheidet sich der Besatz an Zelladhäsionsmolekülen zwischen Schichten der Schwann-Zelle ("intergliäre Brücken") einerseits von dem des Kontakts zwischen Myelin und Axon ("axogliäre Brücken") andererseits

Caspr-1, contactin-associated protein-1      NF, neurofascin

Die Funktion von Strukturen, die an der saltatorischen Erregungsleitung beteiligt sind, hängt wesentlich von Anordnung und Wirkung von Zelladhäsionsmolekülen ab, die sowohl im Bereich der Schwann-Zellen (Myelinblätter ) als auch zwischen diesen und dem Neuron (axo-gliär) interzelluläre Kontakte bilden (<Abbildung). Die wie ein Germteig "ausgewalzten" Partien der Glia (Schwann-Zellen) sind über weite Strecken praktisch frei von Zytoplasma, nur im Bereich der Mesaxone, perinodalen Schleifen (paranodal loops) und Myelin- (Schmidt-Lanterman-) Inzisuren bestehen schlauchförmige Zytoplasmabrücken. Hier finden sich auch zahlreiche Adhäsionsproteine, welche spezifische Abdichtungs- bzw. Brückenfunktionen übernehmen.

Die Myelinschichte kann bis zu 300 Membranlagen enthalten, ihre elektrische Kapazität auf ein Dreihundertstel derjeniger einer singulären Zellmembran sinken. Dadurch werden die Stromlinien auf die Schnürringe konzentriert.
 
 
>Abbildung: Erregungsleitung entlang einer markhaltigen Nervenfaser
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2004
Die elektrotonische Erregungsausbreitung erfolgt an den Stellen des geringsten Membranwiderstandes, d.h. an der "nackten" Membran zwischen den Internodien, und dann von Schnürring zu Schnürring (saltatorisch). Stromfluss durch das Intersitium in Rottönen, Stromfluss durch das Axoplasma blau angedeutet.
 
Der elektrische Widerstand ist im Extrazellulärraum gering (Ionenleiter), im Axoplasma abhängig von der Distanz (Längswiderstand), transmembranal an den Schnürringen wesentlich geringer als am Internodium

Bei multipler Sklerose - einer Autoimmunkrankheit, bei der die Myelinscheiden im ZNS zunehmend verloren gehen - nimmt der Widerstand ab und die Kapazität zu; schließlich erreicht die Stromliniendichte nicht den zur Erregung des nächstgelegenen Schnürrings notwendige Größe, sensorische und motorische Informationsübertragung ist beeinträchtigt.

Veränderungen in der Verteilung und Funktion solcher Brückenmoleküle haben medizinische Auswirkungen, z.B. haben die Paranodien von Patienten mit chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie eine verminderte Zahl von JAM-C-Molekülen. Im Fall der Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie liegt ein mutiertes Gen für Connexin-32 vor. Dadurch ist der Stoffaustausch der Schwann-Zellen gestört, was zu Markscheidendegeneration und axonaler Neuropathie führt.
 
Erregbarkeitsprüfung: Chronaxie und Rheobase
 
Mittels Reizelektroden kann die Erregbarkeit von Nerven (sensorisch, motorisch) oder Muskeln ermittelt werden:

     Unter Rheobase versteht man den minimalen Reizstrom, der (bei langem Andauern) gerade noch (bei einigen Nervenfasern) Aktionspotentiale auslöst (überschwellig wirkt) . Als Nutzzeit bezeichnet man die Zeit, die zwischen Reizbeginn und Auftreten des Aktionspotentials (an der Registrierposition) vergeht. Die Chronaxie ist die Nutzzeit, die sich ergibt, wenn ein Reizstrom von doppelter Rheobasenstärke verabfolgt wird (Jargon: "Nutzzeit der doppelten Rheobase").

Bei nichtinvasiver Reizung (perkutan: Elektrode auf der Haut) hängt die Größe eines überschwelligen Reizes (des Rheobasenstroms) vom Hautwiderstand und der Menge an Unterhautgewerbe ab. Sie kann von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich sein und muss für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Die Chronaxie hingegen ist von Person zu Person gut vergleichbar, da sie über den individuellen Rheobasenwert definiert ist - sie ist eine von Widerstandswerten unabhängige Kenngröße und entspricht ungefähr der Zeitkonstante, welche die betreffenden Zellmembranen aufweisen.

Die Reizanordnung kann auch invasiv sein, d.h. die Elektrode wird in den Muskel eingestochen. Das macht die Messresultate besser reproduzierbar.
Bei dicken Nervenfasern liegt der Normalwert für die Chronaxie in der Gegend von ~0,1 Sekunden. Demyelinisierungserkrankungen führen zu einer Erhöhung der Chronaxie der betroffenen Nervenfasern. Die Chronaxie hängt von der Dichte spannungsgesteuerter Natriumkanäle in der Zellmembran ab. Fast-twitch-Muskeln haben niedrigere Chronaxiewerte als Slow-twitch-Muskeln.

Erkrankungen von Nerven- oder Muskelfasern zeigen entsprechende Veränderungen der Chronaxiewerte. So kann Parathyreoidismus die Chronaxie erhöhen (Calciumabhängigkeit s. oben), Nervengifte verringern die Werte, Muskelerkrankungen (Degenerationen) ebenfalls.




  So gut wie jeder Ionenkanal kann selektiv gehemmt werden ("Blocker"): z.B.

  Blocker spannungsgesteuerter Na+-Kanäle ... Lokalanästhetika

  Blocker epithelialer Na+-Kanäle (ENaC) ... kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid)

  K+-Kanalblocker ... Klasse-III-Antiarrhythmika

  Blocker spannungsgesteuerter Ca2+-Kanäle ... Vasodilatatoren (z.B. Nifedipin), Klasse-IV-Antiarrhythmika

Dies gilt auch für ligandengesteuerte Ionenkanäle: So bewirkt Blockade des Glutamat-Rezeptors Bewußtlosigkeit (z.B. Ketamin als Narkotikum), Antagonisierung des Glyzinrezeptors Enthemmung der Motoneuronenaktivität (Strychnin als Krampfgift), oder Anregung von GABA-Rezeptoren eine stärkere Hemmwirkung (z.B. Barbiturate).

Wenn Permeasen ("Kanalproteine") mutiert sind, ist dies der Grund für Funktionseinschränkungen und z.T. schwere Erkrankungen. Beispiele:

  Kommt es zu Mutation von Natriumkanälen in der Niere, kann das Elektrolytstörungen zur Folge haben
 
  Veränderte Kalium- oder Calciumkanäle im Gehirn bewirken Ataxie
 
  In der Skelettmuskulatur führen veränderte Natrium- oder Chloridkanäle zu Myotonie
 
  Mutierte Chloridkanäle in der Lunge bedingen zystische Fibrose
 
  Wenn Kaliumkanäle in der stria vascularis des Innenohres verändert sind, kann es zu Innenohrschwerhörigkeit kommen
 
  Veränderte Natrium- oder Kaliumkanäle im Herzmuskel führen zu Arrhythmien
 
Defekte in der Myelinscheide treten bei verschiedenen Erkrankungen auf: Guillain-Barré-Syndrom, Diabetes mellitus, Alkoholmissbrauch u.a.

Die Nervenleitgeschwindigkeit ist in solchen Fällen reduziert - abgesehen von den z.T. dramatischen klinischen Symptomen.
 

 
      Soferne entsprechende Kanäle (Permeasen) geöffnet sind, können Ionen durch Zellmembranen gelangen - entsprechend Konzentrationsdifferenz und Membranpotential. K+ ist in der Zelle 30-mal stärker konzentriert als extrazellulär, das Ruhepotential - außen positiv, innen negativ - ist im Wesentlichen ein Kaliumpotential
 
      Je größer die Permeabilität der Membran für ein Ion, desto besser kann es durch sie passieren. Das Gleichgewichtspotential eines Ions ist dasjenige, bei dem sich der Effekt des elektrischen (Membranpotential) und des chemischen Gradienten (Konzentrationsunterschied) die Waage halten. Weicht das Membranpotential vom Gleichgewichtspotential ab, gibt es eine Netto-Bewegung des Ions durch die Membran. Die Richtung dieser Bewegung ändert sich, wenn das Membranpotential über seinen Betrag hinaus ansteigt bzw. unter diesen absinkt ("Umkehrpotential")
 
      Das Gleichgewichtspotential für K+ beträgt etwa -90 mV (Maximalbetrag für das Ruhepotential), für Na+ bei +60 bis +70 mV, für Cl- meist um die -60 mV (Nervenzellen -80, Skelettmuskel fast -90 mV), für Ca++ bei +100 bis +125 mV. Die Werte erklären sich durch die Konzentrationsverhältnisse (sehr niedrige [Ca++]-Werte intrazellulär; oder: Gliazellen haben hohe intrazelluläre Chloridkonzentration, der Betrag ihres Chlorid- Gleichgewichtspotentials ist gering)
 
      Natriumionen (außen ~140 mM) dringen sowohl aus Gründen ihrer Konzentration als auch des Membranpotentials (innen negativ) in die Zelle ein - soferne die Membran für Natrium durchlässig ist. Natriumkanäle können in drei Zuständen vorliegen: In Ruhe geschlossen, sie lassen Natrium bis auf einen "Leckstrom" nicht in die Zelle, aber sind aktivierbar; bei Erregung der Zelle öffnen sie, Natrium dringt in die Zelle ein ("Aufstrich" des Aktionspotentials); und für ~2 ms trotz "offener" Formation durch einen "Stöpsel" für weiteren Natriumeinstrom vorübergehend blockiert (nicht aktivierbar) - letzteres erleichtert die Repolarisation durch Kaliumausstrom. Dann tritt wieder der Zustand "geschlossen / aktivierbar" auf
 
      Die Nernst-Gleichung gibt das Membranpotential als Funktion der Konzentrationsdifferenz eines Ions im Gleichgewichtszustand an. Für einwertige Ionen gilt: Gleichgewichtspotential = 61 mV x log (Außenkonzentration / Innenkonzentration); für zweiwertige Ionen ergibt sich der Faktor 30,5 (61:2). Die Goldman-Gleichung berücksichtigt Konzentrationsverhältnis und Leitfähigkeit für K+, Na+ und Cl- (im Gleichgewichtszustand). Je größer die Leitfähigkeit für ein Ion, desto stärker sein Einfluss auf das Membranpotential
 
      Die Na/K-Pumpe (in Epithelzellen fast nur in der basolateralen Membran) bringt unter ATP-Verbrauch Na+ aus der, und K+ in die Zelle (Verhältnis 3:2, also elektrogen: das Ruhepotential wird unterstützt). Sie kann zwei Grundformationen annehmen: Nach innen (E1) oder nach außen offen (E2). Dazwischen gibt es 6 weitere Zustände. Die Aktivität der Na/K-ATPase ist die Hauptursache für die ungleiche Na/K-Vereilung (außen ~145 mM Na+ / 4-5 mM K+, innen ~15 mM Na+ / ~120 mM K+), diese Ungleichheit (Na) treibt sekundäre Transportprozesse durch die Zellmembran an
 
      Ein Reiz verändert den Zustand einer Zellmembran: Wird sie hyperpolarisiert, nimmt die Erregbarkeit der Zelle ab, wird sie depolarisiert, nimmt sie (zunächst) zu. Es kommt zu einer lokalen Membranantwort (unterschwelliger Reiz) oder (überschwelliger Reiz) es entsteht ein Aktionspotential (Alles-oder-Nichts-Regel). Depolarisation kann mehrere Ursachen haben: Über gap junctions übertragene Reize von Nachbarzellen (z.B. Herzmuskel), Depolarisation benachbarter Membranabschnitte (z.B. Neuron), Schrittmacherströme
 
      Erregbarkeit und Form der Aktionspotentiale hängen von der Ausstattung der Zellmembran mit Ionenkanälen ab. Aktionspotentiale an Skelettmuskelfasern dauern einige Millisekunden, an Herzmuskelzellen ~0,3 Sekunden. Bei den meisten erregbaren Zellen beginnt das Aktionspotential mit Natriumeinstrom durch spannungsabhängige Na+-Kanäle; das Schwellenpotential liegt bei -50 bis -60 mV. Für die meiste Zeit des Aktionspotentials ist die Zelle nicht weiter erregbar (absolut refraktär), für eine kurze Zeit nur durch verstärkte Reize (relativ refraktär)
 
      Am präsynaptischen Teil einer Synapse wirken spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle. Bei Erregung treten Ca++-Ionen in die Zelle ein, SNARE-Proteine lassen transmittergefüllte Vesikel mit der präsynaptischen Membran verschmelzen - das ist der zeitlimitierende Schritt der Synapsenaktivierung. Je höher die Aktionspotentialfrequenz an der Synapse, desto intensiver ist der synaptische Effekt
 
      Exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSP) steigern, inhibitorische (IPSP) reduzieren die Erregbarkeit eines nachgeschalteten Neurons. Unterschwellige Reize können durch zeitliche oder räumliche Summation überschwellig werden. Die Summation der synaptischen Einflüsse am Soma des Neuriten bestimmt darüber, ob und wann das Schwellenpotential (bei dessen Überschreitung ein Aktionspotential entsteht) überschritten wird und Aktionspotentiale vom (wegen seiner hohen Dichte an Natriumkanälen besonders erregbaren) Axonhügel aus über die Zelle laufen
 
      Zwischen erregten und unerregten Membranstellen fließt Strom, der die unerregten Stellen depolarisiert (elektrotonische Erregungsausbreitung). Die Ausbreitungsgeschwindigkeit hängt ab vom Membranwiderstand, von der Membrankapazität (je geringer, desto erregbarer) und vom intrazellulären Längswiderstand (je geringer - je größer der Zelldurchmesser - desto höher der Stromfluss). Je besser isoliert und je dicker eine Nervenfaser ist, desto rascher und effizienter die Erregungsleitung. Die Längskonstante ist die Entfernung, in der die ursprüngliche Potentialdifferenz auf 37% abgenommen hat, sie ist proportional der Reichweite und Ausbreitungsgeschwindigkeit eines elektrischen Signals; sie beträgt zwischen 0,1 mm (dünne Axone) und 5 mm (dicke Axone). Dendriten haben sehr geringe Längskonstanten (lokale Signalverarbeitung)
 
      Die Nervenleitgeschwindigkeit steigt mit der Isolationsgüte durch die Schwann-Zellhülse (saltatorische Leitung zwischen unisolierten Schnürringen): Aα-Fasern (motorisch) 80-120 m/s, Aß (mechanosensibel) 35-75, Aδ 5-30, C 0,5-2 m/s (Schmerz, Temperatur). Die Nervenfasertypen reagieren unterschiedlich empfindlich auf Lokalanästhetika (Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle durch Stabilisierung des geschlossenen Zustands): Zuerst Schmerz, dann Temperaturempfinden, schließlich Mechanosensibilität
 
      Der minimale Reizstrom, der gerade noch Aktionspotentiale auslöst, heißt Rheobase. Die Zeit zwischen Reizbeginn und Auftreten des Aktionspotentials heißt Nutzzeit. Verdoppelt man den Rheobasen-Reizstrom, ergibt sich eine Nutzzeit, die man als Chronaxie bezeichnet (Kennzahl für Nervenfasern)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.