Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Ernährung und Verdauungssystem

 Sekretion im Gastrointestinalen System; Speichelbildung
© H. Hinghofer-Szalkay

Amylase: ἄμυλον = Stärke, Kraftmehl
chorda tympani: "Paukensaite"
Chymus: χυμός = Saft
Diarrhoe:  διά = durch, ρέω = fließen
Muzin: mucus = Schleim
nucleus salivatorius: nucleus = Kern, saliva = Speichel
Ptyalin: πτύω = spucken
Xerostomie: ξηρός = trocken, στόμα = Mund
Sekrete des gastrointestinalen Systems haben zahlreiche Funktionen: Sie schützen die Schleimhäute in Mund, Nase, Magen und Darm (protektive Glykoproteine), erhöhen die Gleitfähigkeit (Muzine), haben Abwehrfunktion (Lysozym, IgA), verdünnen und puffern den Chymus, steigern die Löslichkeit von Fetten (Gallensäuren) und beteiligen sich an der enzymatischen Aufschließung der Nahrung.

 Der Großteil der sezernierten Flüssigkeitsmenge (~7 l/d) wird rückresorbiert; die Resorption von Wasser ist osmotisch an diejenige von Salz gekoppelt.

 Der basale Speichelfluss beträgt 0,3-0,4 ml/min, die maximale Speichelsekretion kann bis zehnfach ansteigen (2-4 ml/min); 1-2 Liter Speichel werden pro Tag gebildet. Speichel enthält u.a. Schleimstoffe für Schutz und Gleitfähigkeit, antimikrobielle Stoffe, Wachstumsfaktoren, Hormone, Amylase und Lipase sowie Elektrolyte. Mangelnde Speichelsekretion trocknet die Mund- und Rachenschleimhaut aus und bewirkt bakterielle Überwucherung, Pilzbewuchs und Schluckstörungen.

Der Salivationsreflex wird über Afferenzen von Geschmacks-, Geruchs-, Mechano-, Thermo- und Chemosensibilität ausgelöst. Reflexzentrum ist der nucleus tractus solitarii, er koordiniert Speichelfluss, Kau- und Schluckbewegung und beeinflusst hormonelle Begleitvorgänge.


Aufgaben von Verdauungssekreten Speicheldrüsen Speichelbildung (Salivation) Inhaltsstoffe des Speichels  Reflektorische Steuerung

Praktische Aspekte       Core messages
  
Der Verdauungsapparat produziert mit 6-8 Litern täglich ein Mehrfaches der Flüssigkeitsmenge, die wir in der selben Zeit zu uns nehmen (Speichel, Magen- und Darmsekrete). Diese Sekrete dienen der Verdünnung und Aufbereitung der aufgenommenen Nahrung; zusammen mit der in Getränken und Speisen enthaltenen Flüssigkeit werden sie im Darm resorbiert, nur ein kleiner Teil wird mit dem Stuhl ausgeschieden. So bilden sie einen Teil der noch viel größeren Flüssigkeitsmenge, die von den Nieren umgesetzt wird (150-200 l/d). Bei all den beteiligten Austauschvorgängen (Wasser, Elektrolyte) wird die osmotische Konzentration der Körperflüssigkeiten sehr genau reguliert.

 6-8 Liter Sekret pro Tag: Von Speichel bis Dickdarmsaft
Die Flüssigkeitsmenge, die jeden Tag vom Darm verarbeitet wird, übersteigt bei weitem die Zufuhr von außen: Denn zur Aufnahme per os (~2 Liter pro Tag) kommt die in das Verdauungssystem sezernierte Flüssigkeit. Pro Tag werden etwa 6-8 Liter Verdauungssekret gebildet: 0,5-1,5 l Speichel, 2 l Magensaft, bis zu 2 l Pankreassekret, 0,5-1 l Gallensaft und 1-2 l Dünn- und Dickdarmsekret.
 
  
Abbildung: Ionentransport in der basolateralen und apikalen Membran epithelialer Zellen entlang des Verdauungssystems
Nach Seifter JL, Chang HY. Extracellular Acid-Base Balance and Ion Transport Between Body Fluid Compartments. Physiology 2017; 32: 367-79
Zur Erhaltung des intrazellulären pH dienen ähnliche Mechanismen - teils wird das Sekret angesäuert (Magen: Belegzelle), teils alkalinisiert (Speicheldrüse, Pankreas). Dabei wird das Interstitium um die Zelle umgekehrt alkalinisiert bzw. angesäuert.
 
Die basolaterale Seite der Epithelzelle grenzt an Interstitium und Blut, die apikale an das Lumen (Drüse, Darminhalt, Galle)
 
Über Ionenkanäle (z.B. ENaC), Pumpen, Symport- und Antiportmechanismen s. dort
  
Für den Transport von Natrium-, Kalium-, Wasserstoff-, Chlorid- und Bicarbonationen in bestimmte Richtungen (je nach örtlichem Bedarf) dienen Transportsysteme, die jeweils an der apikalen und der basolateralen Membran der Epithelzellen unterschiedlich verteilt sind ( Abbildung).

Schlussleistensysteme schränken dabei einerseits den Austausch der Transportproteine zwischen diesen beiden Membrankompartimenten ein, andererseits die parazelluläre Diffusion von Ionen - diese sollen sich ja kontrolliert durch die Zellmembran bewegen.

Ergebnis sind bestimmte Ionenkonzentrationen in den Sekreten, die u.a. im pH-Wert stark unterscheidlich sein können (basisches Speichel- und Pankreassekret, saurer Magensaft).
Die Funktionen dieser Sekrete sind vielfältig:


Abbildung: Mucinmolekül
Nach einer Vorlage bei sigmaaldrich.com / Mucins, Glycosylated Proteins, Properties & Diagram
Mucine sind intensiv glykosylierte Proteine. Die Glykosylierung macht sie resistent gegen Proteolyse, verleiht ihnen gelartige Eigenschaften und befähigt sie, viel Wasser zu binden. Ihr hoher Gehalt an Cystein ermöglicht intermolekulare Querbrückenbildungen. An der Zellmembran können sie rezeptorähnliche Komplexe bilden, mittels derer sie Kohlenhydrate binden

     Gleitfähigkeit durch Muzine ( Abbildung), das sind Glykoproteine, welche auf Grund ihres Kohlenhydratreichtums viel Wasser binden, dadurch vor proteolytischem Abbau geschützt sind. Sie wirken protektiv und haben Barrierefunktion. Das zentrale Protein ist durch Polysaccharid-Seitenketten resistent z.B. gegen Säuren.

Muzine sind das Produkt von Becherzellen (goblet cells). Sie schützen Schleimhäute in Mund, Nase, Magen, Darm, aber auch Augen, Luftwegen, Urogenitaltrakt. Man findet sie auch in Sehnen und Knorpeln

     Verdünnung (osmotische Pufferung)

     Veränderung des Säurewertes (Magen, Bauchspeicheldrüse)

     Abwehrfunktion (Lysozym, IgA - Abbildung)

     Löslichkeit (Gallensäuren)

     enzymatische Aufschließung der Nahrung (Eiweiß, Fette, Kohlenhydrate, Nukleinsäuren, ..).
 

Abbildung: Schutzfunktionen von sekretorischem Immunglobulin A (sIgA) und sekretorischer Komponente (SC) in der Mukosa des Darms
Nach Wells JM et al, Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers. Amer J Physiol 2017; 312: G171-93
1: Plasmazellen in der lamina propria bilden polymeres sIgA, das rezeptorvermittelt durch die Darmschleimhautzelle befördert wird (Transzytose) und Antigene auf Viren, Bakterien, Toxinen u.a. bindet - dadurch soll deren Durchtritt durch die Schleimhaut verhindert werden
 
2: Polymeres sIgA bindet in der lamina propria an Immunkomplexe und inaktiviert diese
  
3: Die rezeptorvermittelte Beförderung von Immunkomplexen kann mit der Assemblierung von Viren im Golgi-.Apparat interagieren
  
4: Freie sekretorische Komponente im Darmlumen kann Toxine und Adhäsine neutralisieren
  
5: sIgA befördert die Aufnahme von Pathogenen in lymphatische Zellen; M-Zellen präsentieren diese an dendritische Zellen, was (über Interleukine) Helfer- oder regulatorische T-Zellen (Th2, Treg) zu entsprechenden Reaktionen anregt

Täglich werden ≥7 Liter Wasser (aus Getränken und Speisen, Speichel, Magen-, Darm-, Pankreas- und Gallensekreten) im Darm resorbiert; mit dem Stuhl werden nur ca. 0,2 Liter Wasser pro Tag ausgeschieden (sofern dieser feste Konsistenz hat).
 
     Die Resorption von Wasser ist (osmotisch) an diejenige von Salz gekoppelt; Störungen der Salzresorption führen daher zu Wasserverlust und Durchfall (Diarrhoe ).
Die Sekretionsvorgänge werden durch lokale (Zusammensetzung des Chymus ) / metabolische / hormonelle (Verdauungshormone) sowie neuronale Einflüsse (Darmnervensystem, Parasympathikus, Sympathikus) gesteuert und koordiniert. Die Speichelsekretion wird in der Pons durch den VII. Hirnnerv mit seinem nucl. salivatorius koordiniert, die Sekretion im Darm wird vom N. vagus beeinflusst, die Vorgänge im Enddarm durch sakrale parasympathische Zentren. Die Durchblutung der Darmwand wird entsprechend den sekretorischen Notwendigkeiten (Nachschub von Wasser, Elektrolyten etc.) gesteigert.

Ein wichtiger Kontrollpunkt ist der Übergang vom Magen zum Doudenum. Gelangt z.B. hyperosmolarer Mageninhalt in den Dünndarm, wird reflektorisch dünnflüssiges Sekret gebildet, um die Osmolarität anzugleichen. Sekretion mehrerer Hormone steuert die Magentätigkeit einerseits, die Bildung von Pankreas- und Dünndarmsekret andererseits. Ist etwa saurer Mageninhalt in den Zwölffingerdarm gelangt, wird die Aktivität der Belegzellen gehemmt (geringere Salzsäureproduktion) - abnehmende parasympathische Anregung, weniger Gastrin (GIP, VIP) - und die Bildung bicarbonatreichen Bauchspeicheldrüsensafts angeregt (mehr Sekretin).
 
Anstieg der Osmolarität und Absinken des pH im duodenalen Chymus regen u.a. die Sekretion von Sekretin, GIP und VIP an; Wasser verdünnt, Bicarbonat puffert den Chymus
 
   
Speicheldrüsen
  
1904 erhielt Iwan Petrowitsch Pawlow den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "in Anerkennung seiner Arbeit über die Physiologie der Verdauung, die das Wissen über wesentliche Aspekte dieses Bereichs verbessert und erweitert hat". Pawlow konnte zeigen, dass der Spichelfluss schon aufgrund bestimmter (konditionierender) Reize aktiviert werden kann, noch bevor Futter zu sehen oder im Maul war (kephale Phase der Verdauung). Später hat Pawlow auch Beobachtungen gemacht (Morphium- vs. Kochsalzinjektion), welche als Grundstein zur Erforschung des Placebo- / Nocebo-Effekts gelten.
 
Speicheldrüsen sind ähnlich aufgebaut wie das Pankreas. Azinuszellen produzieren einerseits Amylase, andererseits Muzin-Glykoproteine; mengenmäßig führend ist die Sekretion einer isotonen Elektrolytlösung, die bei entsprechender Anregung den Hauptanteil (~90%) des Speichels ausmacht.

Die Ausführungsgänge bilden ein hypotones Sekret, angereichert mit Kalium und Bicarbonat. Sie resorbieren Na+ und Cl- und sezernieren (in geringerem Ausmaß) K+ und HCO3-. Das Muster der Elektrolyte im fertigen Speichel hängt stark von der Flußrate ab (s. unten).

Abbildung: Organisation der Speicheldrüsen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Die Azini bilden einen plasmaisotonen Primärspeichel, dessen ionale Zusammensetzung weitgehend diejenige des Blutserums widerspiegelt. Chlorid wird basolateral über einen Na/K/2Cl-Cotransporter in die Zelle geschleust (furosemidhemmbar), und Cl- verlässt über einen (regulierbaren: cAMP, Ca++) apikalen Chloridkanal die Zelle. Na+ strömt mit H2O parazellulär nach.
 
Azinäre Epithelzellen sind von einer unizellulären Lage myoepithelialer Zellen umgeben (nicht dargestellt). Diese sind - ähnlich wie in der Brustdrüse oder im exokrinen Teil der Bauchspeicheldrüse - kontraktil, können die Azini während der Salivation stabilisieren und das Auspressen des Primärspeichels unterstützen.

End- (acinar duct) und Schaltstücke (intercalated duct) leiten den Primärspeichel an die Streifenstücke (striated duct) weiter. Diese modifizieren den Speichel: Kaliumbicarbonat wird aktiv sezerniert, Natrium aktiv resorbiert, Chlorid wandert passiv nach - vor allem bei niedriger Flussrate (lange Kontaktzeit). Fazit: Kochsalz wird resorbiert, Wasser folgt kaum nach (geringe H2O-Permeabilität von Zellen und parazellulären Spalten); Ruhespeichel ist stark verdünnt (hypoosmolar)

     Gut 70% des Speichels stammen aus den Unterkieferspeicheldrüsen (gll. submandibulares) mit sowohl serösen als auch muzinösen Drüsenzellen,

     etwa 25% aus den Ohrspeicheldrüsen (gll. parotis), die rein seröse, enzymreiche (Ptyalin!) Flüssigkeit bilden;

     nur wenige % aus den Unterzungenspeicheldrüsen (gll. sublinguales), die zähflüssiges (muzinreiches) Sekret absondern.

Darüber hinaus existieren kleine Speicheldrüsen in der Schleimhaut des Gaumens, der Wangen, Lippen und der Zunge, die eine "Grundversorgung" dieser Epithelien mit Sekret bewerkstelligen.

Speichel befeuchtet den Mundraum, löst mechanisch zerkleinerte Nahrung und erleichtert das Kauen, Schlucken und Sprechen. Er ermöglicht das Schmecken, da Geschmacksrezeptoren nur in flüssigem Milieu funktionieren. Er enthält immunologisch relevante Stoffe wie IgA und Lysozym (s. unten). Er enthält Muzine (s. oben), welche von spezialisierten Epithelzellen in den Speicheldrüsen sezerniert werden und die Gleitfähigkeit der Nahrung erhöhen.

Pufferfunktion: Der basische Speichel hilft den sauren Magensaft zu neutralisieren, der gelegentlich in die Speiseröhre gelangt (physiologischer gastro-ösophagealer Reflux). Dadurch wird die Schleimhaut in der Speiseröhre geschützt, zumindest solange die Pufferkapazität nicht überschritten wird.

Die Ohrspeicheldrüsen bilden außerdem Ptyalin , eine Amylase (stärkespaltendes Enzym), das mit der Nahrung verschluckt wird und im Magen weiterwirkt, solange das Verschluckte nicht zu intensiv der Salzsäure des Magens ausgesetzt ist. Amylase wird vor allem in der Ohr- und Unterkieferspeicheldrüse gebildet.

Auch enthält Speichel Zungengrundlipase, die auch im sauren pH-Bereich aktiv ist und daher im Magen weiterwirkt (zusammen mit der Magenlipase übernimmt sie 15-30% der Fettaufspaltung).
  
Speichelbildung

Eine erwachsene Person bildet pro Tag 0,5 - 2,0 Liter Speichel. Der basale Speichelfluss (ohne reflektorische Stimulierung: wichtig u.a. für die Befeuchtung der Mundhöhle) beträgt 0,3-0,6 ml/min, der maximale Speichelfluss kann bis zum Zehnfachen ansteigen (2-4 ml/min, angeregt u.a. durch Kinine).

Die Durchblutung der Speicheldrüsen ist enorm - vergleichbar derjeniger maximal aktiver Muskulatur, das ermöglicht die Bildung von Speichelmengen, die in Relation zum Drüsenvolumen sehr hoch sind. Speicheldrüsen können ihr Eigengewicht an Sekret in einer Minute produzieren - unter der Wirkung parasympathischer Fasern, die aus ihren Varikositäten Acetylcholin, VIP und Substanz P abgeben (präganglionäre Fasern ziehen über die chorda tympani).

Azinus-Epithelzellen sezernieren Kochsalz in das Lumen, Wasser strömt - osmotisch angetrieben - nach, erleichtert durch Aquaporin 5 in ihrer Zellmembran. Das Ergebnis ist ein plasmaisotones Primärsekret. Die Zellen der Ausführungsgänge bauen das Sekret dann um: Insbesondere resorbieren sie Kochsalz und sezernieren Muzin, einige Enzyme, und etwa Kaliumbicarbonat. Das Ergebnis ist ein verdünntes Sekret mit relativ wenig Natrium und relativ viel Kalium.

Azinuszellen haben im Bereich ihres apikalen Pols zahlreiche sekretorische Vesikel (elektronendichte Granula), in denen sie Proteine speichern und die auf neurohumoralen Anreiz hin in den Speichel freisetzen. Die Ohrspeicheldrüsen (gl. parotis) sezernieren auf diesem Wege Amylase, die Unterzungendrüsen (gl. sublingualis) Muzine.
 

Abbildung: Ionentransport über die Epithelzellen der Speicheldrüsen-Azini
Nach Nach einer Vorlage in Johnson: Gastrointestinal Physiology, 9th ed., Mosby 2019
Chlorid wird durch verschiedene Transporter in das Lumen gebracht, abhängig von der Aktivität der basolateralen Na/K-Pumpe (die Epithelzellen sind reich an Mitochondrien). Diese Na/K-Pumpe erhält dabei einen Natriumgradienten (in die Zelle) aufrecht, was die luminale Anreicherung von Chlorid antreibt:
 
1) Mittels eines Na/K/2Cl-Cotransporters (basolateral, links), dessen Ausfall die Speichelsekretion um 65% reduziert. Apikal (rechts) treten Chlorid (Chloridkanäle) und Wasser aus (Aquaporin). Wasser gelangt auch parazellulär in das Lumen (grün: tight junction).
 
2) Mittels eines Na/H-Austauschers (NHE), was den pH-Wert in der Zelle und damit die Bicarbonatkonzentration steigert, Bicarbonat wird dann gegen Chlorid ausgetauscht (Hemmung des Na/H-Austauschs senkt die Speichelproduktion um 30%) und Chlorid apikal zusammen mit Bicarbonat sezerniert.
 
Das Lumen wird durch den Einstrom negativer Ionen (Chlorid, Bicarbonat) negativ aufgeladen, was den parazellulären Einstrom von Natrium antreibt.

Rot: Primär-aktiver Transport (Na/K-ATPase), blau: Sekundär-aktiver Transport (Cotransport oder Austauscher), gelb: Permeasen (erleichterte Diffusion)
Man unterscheidet den zunächst in den Azini gebildeten Primärspeichel von dem durch nachfolgende Modifikation in den Ausführungsgängen entstehenden Sekundärspeichel:



      Primärspeichel: Die Azinuszellen produzieren ein plasmaisotones Primärsekret (ähnlich wie im Pankreas). Auch die ionale Zusammensetzung ist der im Blutplasma sehr ähnlich. Die  Abbildung zeigt Details.

     Basolaterale Membran (blutseitig): Energetisch angetrieben wird der Vorgang durch Na/K-Pumpen; der Natriumgradient treibt sekundär-aktive Transportsysteme an. Durch Na/2Cl/K-Symporter und Chlorid-Bicarbonat-Austauscher (beide basolateral) gelangen Chloridionen in die Zelle; gleichzeitig wandern Wasserstoffionen - mittels Na/H-Austauscher - Richtung Interstitium und Blut; die Zelle wird alkalischer, die Bicarbonatkonzentration nimmt zu.
 
Möglicherweise wirken basolateral auch Ca++-aktivierte Kaliumkanäle, durch K+-Ausstrom würde dann die Zelle stärker negativ aufgeladen, was den Austritt von Cl- und HCO3- über die apikale Membran erleichtert:

      Apikale Membran (lumenseitig): Bicarbonat (dessen Konzentration durch den basolateralen H+-Austritt steigt) wandert dann über die apikale Membran mittels Chlorid / Bicarbonat-Kontransport in das Lumen, Chlorid auch über Chloridkanäle. Das Lumen lädt sich dadurch negativ auf und lockt Natriumionen zum parazellulären Einstrom in das Lumen an.

In Summe wird Kochsalz in das Lumen des Azinus befördert, wohin Wasser osmotisch bedingt nachströmt (transzellulär - mittels Aquaporin-5 - sowie parazellulär). Endprodukt ist im Wesentlichen eine isotone Kochsalzlösung.
 
Am der Bildung des Primärsekrets beteiligen sich Chloridkanäle in der apikalen Membran der Azinuszellen
   
Die zwischengeschalteten Schaltstücke nehmen keine nennenswerte Modifikation des Speichels vor.
 

Abbildung: Ionentransport in den Ausführungsgängen (Streifenkörper) der Speicheldrüse
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Apikale Membran links, basolaterale rechts. Die Epithelzellen ähneln in Aufbau und Funktion Tubuluszellen in der Niere. Aktiver Antrieb durch die basolaterale Na/K-ATPase.
 
Apikaler Natriumtransport Richtung Blut via ENaC, beidseitig über Na/H-Austauscher. Chlorid wird apikal gegen Bicarbonat getauscht (SLC26A6) und gelangt durch CFTR-Kanäle, basolateral durch Chloridkanäle (ClC-2).

Kalium (Kanäle?) und Bicarbonat (im Austausch gegen Chlorid) wandern in Richtung Speichel (links), wo ihre Konzentration ansteigt. Basolateral wandert Bicarbonat mit Natrium in die Zelle (Cotransporter NBCe1-B).
 
Acetylcholin (ACh) wirkt über M3-Rezeptoren und Steigerung intrazellulären Calciums sekretionssteigernd. Aldosteron verstärkt die Resorption von Natrium einerseits, die Sekretion von Kalium andererseits - wahrscheinlich durch Anregung der Na/K-ATPase und der apikalen ENaC

      Modifikation in den Ausführungsgängen: Die Zellen der Ausführungsgänge verändern den Speichel, bevor er in die Mundhöhle gelangt. Sie sind reich an Mitochondrien, was den Antrieb der Na/K-ATPase ermöglicht.

     Basolaterale Membran (blutseitig) befinden sich außerdem Chloridkanäle (Resorption Richtung Blut) und Na+/HCO3--Symporter - der Natriumgradient wird für den Import von Bicarbonat genutzt, das anschließend lumenseitig sezerniert wird.

     Apikale Membran (lumenseitig): K+ tritt über Kaliumkanäle in das Lumen über (günstiger elektrochemischer Gradient). Die apikale Membran verfügt weiters über Chlorid-Bicarbonat-Austauscher, was - neben dem elektrisch angetriebenen parazellulären Weg - die Resorption von Cl- befördert, wie auch - neben Bicarbonatkanälen - die Sekretion von Bicarbonat. Bicarbonat verlässt die Zelle außerdem über einen Bicarbonatkanal vom CFTR-Typ.

Der Netto-Effekt ist vor allem der Transport von Kochsalz aus dem Lumen in Richtung Blut sowie die Sekretion von Kaliumbicarbonat und eine Erhöhung des pH-Wertes im Speichel. Die Kochsalzresorption (und Kaliumsekretion) wird - über Vermehrung der entsprechenden Ionenkanäle in der luminalen Epithelzellmembran - durch Aldosteron angeregt.

Der parazelluläre Weg ist in den Ausführungsgängen recht undurchlässig für Wasser (im Gegensatz zu den Azini), sodass der Speichel bei zunehmender Resorption von Kochsalz immer hypotoner wird (insbesondere bei geringer Speichelsekretion): Der in die Mundhöhle gelangende Sekundärspeichel ist hypoton (bis auf ~50 mOsm/l bei niedriger Sekretionsrate - die meisten Körperflüssigkeiten haben knapp 300 mOsm/l).

Die Ausführungsgänge resorbieren NaCl (stärker unter der Wirkung von Aldosteron und Vasopressin, welche auch die Kaliumsekretion steigern), Wasser folgt nur begrenzt nach, wodurch das Sekret hypoton (arm an Kochsalz) wird (Na und Cl bis 15 mM - zum Vergleich: ~140 bzw. ~100 mM im Blutserum). Sie sezernieren KHCO3 (nicht im selben Ausmaß wie sie NaCl zurückgewinnen), die Kaliumkonzentration des Sekundärspeichels erreicht bis 30 mM (Blutplasma ~5), vor allem bei niedrigen Sekretionsraten, weil dann für den luminalen Kationenaustausch ausreichend Zeit besteht.

Die  Abbildung fasst die wichtigsten Schritte bei der Sekretions- und Modifikationsschritte zusammen und zeigt weiters den Einfluss von Signalstoffen:
 

Abbildung: Synopsis zur Bildung und Sekretion des Primärspeichels
Modifiziert nach einer Vorlage in New Human Physiology
Der primär gebildete Speichel ist ein Produkt der Azinuszellen und stellt im Wesentlichen eine isotone Kochsalzlösung dar (rechts). Natriumionen treten parazellulär in das Lumen über, das durch die Anwesenheit der Chloridionen negativ geladen ist. Die basolaterale Membran enthält Kaliumkanäle, Na/K/2Cl-Symporter und Na/K-ATPase, die den Vorgang energetisch antreibt.
 
Die Zellen der Ausführungsgänge (Mitte) modifizieren das Primärsekret: Sie resorbieren Kochsalz zurück und sezernieren etwas Kaliumbicarbonat. Dazu benötigen sie mehrere Transportsysteme: Apikal Chloridkanäle, Chlorid-Bicarbonat-Austauscher, Kalium- und Natriumkanäle. Die basolaterale Membran verfügt über Chloridkanäle und - natürlich - Na/K-ATPase.
 
 Muzin und Enzyme werden beigegeben, wobei verschiedene Signalstoffe eine Rolle spielen (links)

Speichel ist das Ergebnis azinärer Sekretion und ductulärer Modifikation. Gesteuert werden diese Vorgänge über autonom-nervöse Impulse - cholinerge, adrenerge und peptiderge. Diese Efferenzen beeinflussen auch die glanduläre Durchblutung.

Zellen der Speicheldrüsen verfügen über zahlreiche Rezeptoren (M3, α, ß, Tachykininrezeptor NK1, VIP-Rezeptor etc.), die unterschiedlich auf einzelne Drüsen verteilt sind (Spezialisierung). Die Bildung des Primärspeichels wird sowohl durch den Sympathikus als auch Parasympathikus angeregt. Sympathische α1-adrenerge Anregung führt zu Bildung eines eher mukösen Sekrets, parasympathisch-muskarinerge zu serösem, kaliumreichem Speichel. Stimulation adrenerger ß1-Rezeptoren bewirkt Sekretion von Amylase.
 
Zusammensetzung des Speichels
 
Die in ihrem Aufbau dem exokrinen Pankreas sehr ähnlichen Speicheldrüsen produzieren Speichel, eine hypotone (geringe Produktion) bis isotone (maximale Produktion) Körperflüssigkeit, deren Zusammensetzung ihr eine Dichte um die 1000 g/l (37°C) verleiht. 99,0 (isoton) bis 99,5 (hypoton) Massen-% bestehen aus Wasser (993 g/l bei 37°C). Der Speichel ist etwa neutral, der pH-Bereich beträgt 6,2 bis 7,6; bei erhöhter Sekretionsrate steigt der pH-Wert an und kann einen Wert von 8 erreichen (hoher Bicarbonatgehalt).

Der Speichel enthält Elektrolyte, organische Stoffe und zelluläre Bestandteile:
 
Elektrolyte
 
Elektrolyte im Speichel (mM/l)
Na+ 2 bis über 80 mM (meist <20)
 (Blutplasma: ~140 mM)
 Konzentration steigt mit Flussrate (Na wird von Drüsen-
gängen rückresorbiert)		 K+ 10-36 mM
(Blutplasma: 4-5 mM)		 Konzentration sinkt mit Flussrate und nähert sich dem 2-3fachen des Plasmawerts an
Ca++ 1,2-2,8 mM (Blutplasma: ~1,2 mM ionales Ca++) Konzentration steigt mit Flussrate, nähert sich dem Plasmawert an Mg++ 0,08-0,5 mM (Blutplasma: ~1 mM) Konzentration sinkt mit Flussrate und nähert sich dem 2-3fachen des Plasmawerts an
Cl- 5-40 mM
(Blutplasma: ~105 mM)		 Konzentration sinkt mit Flussrate, liegt unter dem Plasmawert Phosphat 1,4-39 mmol/L (Blutplasma: ~1 mM) Konzentration sinkt mit Flussrate und nähert sich dem Plasmawert an
Bicarbonat ≥25 mM
(Blutplasma: ~25 mM)
 Kann über Plasmawert ansteigen J-
 Meist höher als im Blutplasma (Blutplasma: ~0,5 mM) Abhängig von Jodaufnahme mit der Nahrung
 
Der Speichel enthält auch Spuren von Fluorid, das (zusammen mit im Speichel enthaltenem Ca++) in die Zähne eingebaut wird.
 
Organische Bestandteile
 
    Die Proteinkonzentration beträgt  ~10% der Konzentration im Blutplasma. Azinuszellen der gll. parotis und submandibularis produzieren prolinreiche Proteine, die wahrscheinlich verschiedene Aufgaben haben (Lubrikation, Bildung von Zahnschmelz / Calciumfixierung, antimikrobielle Wirkungen)

    Schleimstoffe: Mucopolysaccharide, Glykoproteine (Schutz, Gleitfähigkeit) aus Azinuszellen der Submandibular- und Sublingualdrüsen

    Haptocorrin, ein Glykoprotein, das resistent ist gegenüber niedrigem pH-Wert und Pepsinwirkung. Es bindet in der Nahrung vorhandenes Vitamin B12 und ermöglicht ihm eine unbeschadete Passage durch den Magen
    Antibakterielle Stoffe: Bindungs-Glykoprotein für IgA (bildet zusammen mit IgA sekretorisches sIgA, das gegen Viren und Bakterien aktiv ist), Thiozyanat und Wasserstoffperoxid (immunologischer Schutz), antimikrobielle Enzyme (s. unten),

    Wachstumsfaktoren: z.B. EGF aus Submandibulardrüsen (trophische Wirkung)
    Opiorphin, ein schmerzstillendes Opioid (Endorphin)
    Hormone: Cortisol, Testosteron, Östradiol, Progesteron, Melatonin
    Enzyme:
 
    α-Amylase (ptyalin) aus den Azinuszellen der Parotiden (vorwiegend) und Submandibulardrüsen (identisch mit Pankreasamylase) spaltet - bei einem pH-Optimum von 7 - glykosidische α-1,4-Bindungen und verdaut so insbesondere Stärke. Dabei entstehen Maltose, Maltotriose und Dextrine. Ab pH=4 denaturiert Speichelamylase und wird unwirksam; das passiert im Magen meist nur verzögert, da der geschluckte Speisebrei puffernde Wirkung hat, sodass die Speichelamylase im Magen noch nachwirken und bis zu 75% der Stärke aufspalten kann

    Speichellipase (lingual lipase) aus den Azinuszellen der Sublingualdrüsen hat ein pH-Optimum von  ~4 und bleibt auch bei Anwesenheit von Gallensäuren und Fettsäuren aktiv. Speichellipase wirkt daher im Magen und oberen Dünndarm

     Ribonucleasen aus Ausführungsgängen der Submandibulardrüsen bauen RNA ab
 
    Kallikrein aus Ausführungsgängen aller Speicheldrüsen spaltet vermutlich aus hochmolekularem Kininogen Bradykinin ab, dieses wirkt gefäßerweiternd. Die Kallikreinproduktion nimmt mit dem Metabolismus der Speicheldrüse zu
 
    Antimikrobielle Faktoren:
Lysozyme aus Ausführungsgängen der Submansibularis (sie spalten glykosidische Verbindungen im Peptidoglykan der Zellwand Gram-positiver Bakterien, was deren Lyse zur Folge hat),
Lactoperoxidase aus Acini der Submandibularis (sie ist auch in der Milch enthalten, daher der Name) tötet Bakterien über Sauerstoffradikale ab.
Dazu kommen Lactoferrin aus Acini, weiters IgA-Rezeptoren und IgA-sekretorische Komponenten
  
    Andere Inhaltsstoffe mit möglicher bakteriostatischer / bakterizider Wirkung (saure Phosphatasen,N-Acetylmuramoyl-L-Alanin-Amidase, NADH-Dehydrogenase, Superoxiddismutase, Glutathiontransferase, Aldehyddehydrogenase (Klasse 3), Glucose-6-Phosphat-Isomerase, Gewebekallikrein)
 
   Zelluläre Bestandteile
 
    Abgeschilferte Zellen: Bis  ~8.106 /ml Speichel (Zytodiagnostik!). Im Speichel sind die Blutgruppenfaktoren des AB0-Systems (A, B) nachweisbar.
 
    Bakterien: Bis  ~5.108 Bakterien /ml Speichel (Teil der physiologischen Bakterienflora)
 
Die Konzentration des Endprodukts hängt sehr stark vom Speichelfluss ab ( Abbildung):  
 
Abbildung: Elektrolytkonzentration im Speichel als Funktion der Speichelflussrate
Nach Thaysen JH, Thorn NA, Schwartz JL. Excretion of sodium, potassium, chloride and carbon dioxide in human parotid saliva. Am J Physiol 1954; 178: 155-9
Niedrigere [Na+]- und [Cl-]- bzw. höhere [K+]- und [HCO3-]-Werte als im Blutplasma resultieren aus aktivem Transport im Ausführungsgangsystem der Speicheldrüse.
 
"Ruhespeichel" (links) ist stark hypoosmolar. Je stärker die Flussrate, desto mehr gleichen sich die Elektrolytwerte denen im Blutplasma an (hoher NaCl-Anteil). Bicarbonat kann über die Werte im Blutplasma (24 mM) angereichert werden: Das ermöglicht eine effiziente Pufferfunktion, vor allem zur Neutralisierung aufsteigender Magensäure im unteren Ösophagusbereich (physiologischer Reflux).

Zum Vergleich die Werte im Blutplasma: [Na+] ~140 mM, [Cl-] ~100 mM, [HCO3-] ~25 mM, [K+]  ~5 mM

    Basal sezernierter Speichel verliert in den Ausführungsgängen einen Großteil des zunächst sezernierten Kochsalzes, das rückresorbiert wird, und ist daher ist stark verdünnt (50-90 mOsm);
 
     intensiver Speichelfluss erlaubt hingegen nur geringe Rückresorption, das Resultat ist dann beinahe isotoner Speichel ( ~270 mOsm).
 

Reflektorische Steuerung
  
Die basale Speichelsekretion dient der Befeuchtung der Mundschleimhaut und beträgt 0,3-0,6 ml/min (bei unter 0,1 ml/min spricht man von Hyposalivation, die Folge ist Mundtrockenheit: Xerostomie ). Zu den Reizen, die zu reflektorischer Steigerung der Salivation führen, zählen Vorstellung (zephale Phase z.B. bei Anblick oder Geruch leckerer Speisen), Kauen, geschmacksintensive Stoffe. Die Speichelbildung wird gehemmt in Situationen wie Angst, Ermüdung, Dehydration oder Schlaf.

Die Sekretionsleistung der Azini unterliegt neuronaler (parasympathische und auch - wenn auch schwächer - sympathische Impulse steigern sie), aber keiner hormonellen Kontrolle. Parasympathische (cholinerge) Impulse steigern nicht nur die Sekretionsrate der Azinusepithelzellen, sondern regen auch die Kontraktion (um die Azini angeordneter) myoepithelialer Zellen an und fördern in versorgenden Blutgefäßen die Vasodilatation (wodurch die Durchblutung des Drüsengewebes steigt). Die resultierende Anregung des Stoffwechsels und Sauerstoffverbrauchs führt auch zu weiterer Bildung vasodilatierender Substanzen (wie Bradykinin).

Stoffwechselanregung fördert auch das Wachstum des Drüsengewebes, und fehlender parasympathischer Einfluss (Durchtrennung der Nervenfasern) führt zu Atrophie der Speicheldrüsen. Ähnlich anabol, wenn auch schwächer, wirken sympathische Impulse.

Signalstoffe, welche den Ca++-Spiegel in den Drüsenepithelzellen steigern (wie Acetylcholin, VIP, Substanz P), erhöhen vor allem das azinäre Sekretvolumen; solche, die eher auf cAMP wirken (wie über ß-Rezeptoren), steigern den Enzym- und Schleimgehalt des Speichels.
 

Abbildung: Parasympathische Steuerung der Tränen- und Speichelsekretion
Nach einer Vorlage in Wilson-Pauwels et al, Cranial Nerves - Function & Dysfunction. Mcgraw-Hill Professional, 3rd ef. 2010
Sympathische Fasern (präganglionär) wurzeln in den Thorakalsegmenten 1 bis 3 und schalten im oberen Halsganglion (ggl. cervicale superior) um. Postganglionäre Fasern ziehen über Äste der a. carotis externa zu den Speicheldrüsen (nicht dargestellt) und bewirken die Produktion geringer Mengen muzinarmen Speichels.

Parasympathische Fasern (präganglionär) wurzeln in der medulla oblongata. Über den Facialisnerven (N. VII) gelangen sie zum ganglion submandibulare; postganglionäre Fasern versorgen die Submandibular- und Sublingualdrüse. Über den N. glossopharyngeus (N. IX) gelangen Fasern zum ggl. oticum; postganglionäre Projektionen erfolgen von hier - über den N. auriculotemporalis des N. trigeminus - zur Parotisdrüse (nicht dargestellt). Diese Systeme steigern die Sekretion generell

Der Salivationsreflex wird im Hirnstamm gesteuert (nuclei salivatorii, Abbildung). Er erhöht die basale Speichelsekretion durch entsprechende psychische oder sensorische Reize auf ein Mehrfaches des Basalwertes (>0,7 bis mehrere ml/min). Schon die Vorstellung einer leckeren Mahlzeit kann den Speichelfluss verzehnfachen.

Die reflektorische Steuerung berücksichtigt den Kontakt der Mundschleimhaut mit dem Inhalt, Geruchs- und Geschmacksempfindungen, Informationen von anderen Sinnesorganen (z.B. Anblick der Speisen) sowie psychische Faktoren.
 

Abbildung: Reflektorische Steuerung der Speichelsekretion
Antreibende Faktoren auf die Speichelkerne (nuclei salivatorii) sind Geschmacks- und Geruchsreize, Anregung von Rezeptoren beim Kauen etc. Gehemmt werden die Kerne bei Müdigkeit, Schlaf, Angst usw.
 
Im ganglion submandibulare schalten parasympathische Fasern aus der chorda tympani um, postganglionäre Fasern ziehen zu den Sublingual- und Submandibulardrüsen.
 
Das ganglion oticum wird mit parasympathischen Fasern des N. glossopharyngeus (IX) aus dem nucleus salivatorius inferior versorgt (Jacobsonsche Anastomose). Von hier ziehen postganglionäre Fasern zur Ohrspeicheldrüse

Anregung der Speichelbildung: Die Innervation der Speicheldrüsen ist sowohl sympathisch (noradrenerg) als auch parasympathisch (cholinerg).

     Parasympathische Fasern gelangen über Hirnnerven zum Organ. Sie steigern die Sekretion, es wird vermehrt dünnflüssiger Speichel sezerniert, der wenig Glykoproteine enthält ("Spülspeichel" bei salziger, saurer oder bitterer Nahrung). Die Durchblutung steigt in den Speicheldrüsen (VIP wirkt als Kotransmitter).
 
     Sympathische Fasern gelangen über Blutgefäße zu den Speicheldrüsen. Sie bewirken in den glandulae submandibulares die Produktion wasserarmen (viskösen, muzinhältigen) Speichels. Sympathische Aktivität regt kontraktile Zellen in den Endstücken an und verengt die Ausführungsgänge; dadurch steigen hier sowohl der hydrostatische Druck als auch die Kontaktzeit, während der parazelluläre Rückstrom von Flüssigkeit erschwert ist.
 
     Weiters fördert Substanz P (Tachykinin) die Speichelsekretion.

Generell steuern autonome Nerven nicht nur Speichelsekretion und Drüsendurchblutung, sondern auch Metabolismus und Wachstum sowie glattmuskuläre Aktivität.
 
Der Parasympathikus regt die Speichelbildung an
 
Blockade der cholinergen Rezeptoren hemmt die Salivation
 
Afferenzen zum Hirnstamm (Beeinflussung des Salivationsreflexes) kommen von Geschmacks-, Geruchssinn sowie weiteren sensorischen Informationen im Mundbereich (Mechano- und Thermosensibilität) sowie aus dem Gastrointestinaltrakt (Chemosensibilität). Das Reflexzentrum ist der im tiefen Hirnstamm (medulla oblongata + kaudale pons) liegende nucleus tractus solitarii. Dieser koordiniert Speichelfluss, Kau- und Schluckbewegung und beeinflusst auch die Insulinfreisetzung.

Auch in den Brechreflex ist die Salivation involviert (Schutzfunktion).
 

 
Speichelprobenabnahmen ( Abbildung) erfolgen üblicherweise morgens, im nüchternen Zustand, mittels unter die Zunge gelegten Baumwollröllchens, evt. mit Zitronensäure präpariert, um den Speichelfluss anzuregen - die Baumwollrolle (ca. 9 cm lang, 17 mm Durchmesser) wird anschließend in ein Zentrifugiergefäß gebracht und der Speichel abzentrifugiert (1000 g für 2 Minuten, Raumtemperatur).

Abbildung: Gewinnung einer Speichelprobe
Kombiniert nach Vorlagen in scimart.com / nasdoline.org
Die Baumwollrolle kann mit Geschmackstoffen imprägniert sein, um den Salivationsreflex anzuregen

Speichelproben enthalten auch Mundschleimhautzellen. Aus diesen kann ein genetischer Fingerabdruck (DNA-Profil) gewonnen werden, was forensische Bedeutung hat.

   Insbesondere die Elektrolytwerte sind vom Speichelfluss abhängig, da das primär gebildete Sekret in den Ausführungsgängen modifiziert wird - umso stärker, je mehr Zeit dafür zur Verfügung steht, d.h. je niedriger die Sekretionsrate ist.

Speichelproben können zu vielfältigen diagnostischen Fragestellungen herangezogen werden, etwa für Genanalysen, oder auch zu forensischen Zwecken (Vaterschaftsnachweis etc).

Entsprechung zu Blutwerten: Einige der im Speichel sezernierten Stoffe korrespondieren mit entsprechenden Größen im Blut, was diagnostisch nutzbar ist:
 
     Die Konzentration von Testosteron, Östradiol, Östriol, Progesteron im Speichel korrelieren mit der jeweiligen Serumkonzentration (an freiem, d.h. nicht gebundenem Hormon)
 
     Die Sekretion von alpha-Amylase hängt von der sympatho-adrenalen Aktivität ab, zusammen mit Speichelcortisol quantifiziert sie das Ausmaß von psychischem Stress
 
     Speichel-Melatonin korreliert mit zirkadianen Rhythmen.

Speichelproben können auch zur Abschätzung eines Kariesrisikos verwendet werden (Speichel- oder Karies-Risiko-Test: Ein Kaugummi o.ä. wird mehrere Minuten gekaut, was Bakterien aus Zahnbelag löst; der Speichel wird gesammelt, auf einen Nähboden gebracht, 2-4 Tage bebrütet und dann die Bakterienzahl ermittelt).

Bei mangelnder Speichelsekretion, wie beim Sicca- oder Sjögren-Syndrom (chronische Entzündung und Unterfunktion von Tränen- und Speicheldrüsen, meist als Autoimmungeschehen), trocknet die Mund- und Rachenschleimhaut aus, und es kommt zu bakterieller Überwucherung, Pilzbewuchs und Geschwürbildungen. Schluckstörungen sind die Folge.

   Opiate wirken sekretionshemmend, indem sie die NaCl-Resorption fördern und die Chloridsekretion hemmen. Daher werden sie bei schweren Durchfällen therapeutisch eingesetzt - vor allem solche mit betont peripherer (nicht zentraler) Wirkung. Enkephalinasehemmer reduzieren den Abbau von Opiaten und sind nebenwirkungsärmer als diese.
 

 
     Der GI-Trakt bildet täglich 6-8 Liter Sekret: 0,5-1,5 l Speichel, 2 l Magensaft, ≤2 l Pankreassekret, 0,5-1 l Galle, 1-2 l aus Dünn- und Dickdarm. Zu den Funktionen gehören: Gleitfähigkeit und Schleimhautschutz (Muzine), Verdünnung, Veränderung des pH-Wertes, Abwehr (Lysozym, IgA), Emulgierung (Gallensäuren), Enzymaktivität (Proteasen, Lipasen, Kohlenhydrat- und Nukleinsäurespaltung). Die Resorption von Wasser ist osmotisch an die von Salz gekoppelt; Störungen der Salzresorption führen zu Wasserverlust / Diarrhoe. Trinkt man hypotone Flüssigkeit, wird Wasser resorbiert, bis die Osmolalität ausgeglichen ist; umgekehrt regt hypertoner Darminhalt die Bildung dünnflüssigen Sekrets an. Saurer / hypertoner Mageninhalt im Duodenum senkt die Aktivität der Belegzellen, das Pankreas bildet bicarbonatreiches Sekret (Sekretin)
 
      Der Speichelfluss beträgt basal 0,3-0,6 ml/min und kann - durch Kinine angeregt - bis zum Zehnfachen ansteigen. Speichel befeuchtet den Mundraum und erleichtert Kauen, Schlucken und Sprechen, ist für das Schmecken essentiell und enthält IgA und Lysozym (Immunschutz). Speichel ist basisch und neutralisiert Magensaft, der in den Ösophagus gelangt ist (Schutzfunktion bei gastro-ösophagealem Reflux). Ptyalin aus den Ohrspeicheldrüsen spaltet Stärke und wirkt im Magen so lange nach, bis es durch niedrigen pH-Wert neutralisiert wird. Zungengrundlipase ist auch im sauren pH-Bereich aktiv und übernimmt zusammen mit der Magenlipase 15-30% der Fettaufspaltung
 
      Speichel stammt zu ~70% aus den gll. submandibulares (serös und muzinös), ~25% aus den Parotisdrüsen (serös, enzymreich) und einigen % aus den gll. sublinguales (muzinös). Azinus-Epithelzellen sezernieren Kochsalz (apikal: Chloridkanal, basolateral: Na/K-Pumpe, Na/K/2Cl-Cotransporter, Chlorid-Bicarbonat-Austauscher), Wasser strömt nach (parazellulär, transzellulär mittels Aquaporinen). Das Primärsekret ist plasmaisoton, die Ausführungsgänge resorbieren Kochsalz und sezernieren Muzin, einige Enzyme, etwas Kaliumbicarbonat. Die Ausführungsgänge (Streifenkörper) resorbieren aktiv Kochsalz, sezernieren Kaliumbicarbonat; Natrium wandert transzellulär (Na/K-Pumpe), Chlorid auch parazellulär Richtung Blut. Der fertige Speichel ist hypoton (bis ~50 mOsm/l bei niedriger Sekretionsrate, ~270 mOsm bei maximalem Speichelfluss), enthält wenig Kochsalz, aber relativ viel Kalium. Aldosteron erhöht die Zahl apikaler Natrium- und Kaliumkanäle und verstärkt dadurch die Resorption von Natrium und die Sekretion von Kalium
 
      Die Azini sind neuronal gesteuert: Parasympathische Impulse steigern die Sekretionsrate, regen myoepitheliale Zellen an und wirken vasodilatatorisch / perfusionssteigernd; Durchtrennung der Nervenfasern führt zu Drüsenatrophie. Acetylcholin erhöht das zelluläre Ca++ und die azinäre Sekretion; Katecholamine erhöhen cAMP (über ß-Rezeptoren), Enzym- und Schleimgehalt des Speichels. Der Salivationsreflex wird im Hirnstamm gesteuert: Der nucleus tractus solitarii koordiniert Speichelfluss, Kau- und Schluckbewegung, Insulinfreisetzung. Die Aktivität der nuclei salivatorii richtet sich nach Geruchs- und Geschmacksempfindungen, Anblick der Speisen, Meldungen aus dem Gastrointestinaltrakt (Chemosensibilität). Gehemmt wird der Reflex bei Müdigkeit, Schlaf, Angst. Sympathische Fasern bewirken über die gll. submandibulares die Produktion viskösen, muzinhältigen Speichels, verengen die Ausführungsgänge (erhöht Druck und Kontaktzeit). Parasympathische Fasern kommen über Hirnnerven, steigern die Sekretion dünnflüssigen Speichels ("Spülspeichel")
 

 




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