Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Ernährung und Verdauungssystem

  Darmnervensystem; Motorik und Transport, Sensorik, Sekretion
© H. Hinghofer-Szalkay

Auerbach-scher Plexus: Leopold  Auerbach
Cajal-Zellen: Santiago Ramon y Cajal
gastro-kolisch:
γαστήρ = Bauch, κόλον = Darm, Wurst
Ileus: εἰλέιν = einschließen
Meissner-scher Plexus: Georg  Meissner
Migräne: Herleitung von ἡμικρανία = halber Schädel (nicht : migrare)
myentericus: μυς, μυός = Muskel, ἔντερον = Darm
plexus: plectere = flechten
Sekret: secernere = trennen, absondern
submucosus:
sub = unter, mucus = Schleim (mucosa: Schleimhaut)


Die Motorik des gastrointestinalen Systems  ist vielfältig: Verschluss (Sphinkter), Transport (Peristaltik), Speicherung (Akkommodation), Durchmischung (Segmentier-, Pendelbewegung, nichtpropulsive Peristaltik). Interstitielle (Cajal-) Zellen sind die Quelle für Spontanaktivität und basalen Organrhythmus (BER: basal electrical rhythm) verschiedener Darmabschnitte.

Das enterale Nervensystem funktioniert weitgehend autonom und enthält mehrere Zelltypen (cholinerge, adrenerge, serotoninerge, purinerge, GABAerge). Das vegetative (autonome) System ist ihm "aufgeschaltet" und stellt funktionelle Beziehungen her - einerseits zwischen verschiedenen Darmabschnitten (z.B. gastro-kolischer Reflex), andererseits mit dem Zentralnervensystem.

Im Nüchternzustand (interdigestive Phase) dienen alle 5-10 Minuten auftretende peristaltische Wellen - vom Magen bis zum Colon (MMC: migratory myoelectric complex) - der Reinigung des Darmes und dem Transport unverdaulicher Reste Richtung Enddarm.

Im Rahmen der Peristaltik aktiviert die Dehnung eines Darmabschnittes Kontraktion vor diesem  Abschnitt (aszendierender exzitatorischer Reflex) und Erschlaffung hinter ihm (deszendierender inhibitorischer Reflex) - vermittelt durch Neurone im plexus myentericus: Die einen fördern, die anderen hemmen Muskelzellen. Gleitet der Darminhalt weiter, verlagert sich mit ihm die Dehnungszone und damit das Reflexmuster.



Transportmotorik, Phasen der Verdauung Elektromechanische Koppelung Enterales Nervensystem Sekretion im Darm Sensorik Motorik SIP-Synzytium und Schrittmacherfunktion Interdigestive Phase und migrierender Motorkomplex (MMC)

Core messages
  
Das gastrointestinale System hat Autonomie, wird aber auch neural und humoral gesteuert
  
Die Transportfunktion im Darm  ist entsprechend den lokalen Anforderungen unterschiedlich organisiert und gesteuert:

    Die Speiseröhre verfügt über Transportperistaltik (an der sich quergestreifte und glatte Muskelzellen gemeinsam beteiligen) mit einer Geschwindigkeit von über 200 cm/min

    Der Magenfundus ist auf die Speicherung aufgenommenen Chymus spezialisiert, der Corpusanteil auf Mischperistaltik, der Antrumanteil auf mechanische Zerkleinerung

    Im Dünndarm beträgt die durchschnittliche Transportgeschwindigkeit 1-4 cm/min, die Transportperistaltik bewegt sich mit 30-120 cm/min voran); und

    Im Dickdarm ~0,05-0,5 cm/min, wobei vorgeschaltete Darmabschnitte Einfluss nehmen (gastro-kolischer Reflex: Dehnung der Magenwand führt zu Kontraktionen des Colons - nervös und wahrscheinlich auch hormonell bedingt -, was den Darminhalt Richtung Sigmoid schiebt und Stuhldrang auslöst) und auch gegenläufiger Transport vorkommt.
 

>Abbildung: Nervöse Steuerung des Gastrointestinaltrakts
Nach einer Vorlage bei Pearson Education, Inc / Benjamin Cummings 2004

Kurze Reflexbögen laufen auf der Ebene des Darms ab, lange involvieren das Zentralnervensystem


Die Aktivierung des Verdauungssystems erfolgt koordiniert (>Abbildung), d.h. Motorik und Sekretion müssen aufeinander abgestimmt dann erfolgen, wenn es etwas zu verdauen gibt (und nur dann, um die Schleimhaut nicht durch Peptidasen u.a. zu gefährden). Ist der Darm leer, sorgen interdigestive Bewegungsmuster für seine "Reinigung".

Die Koordination der Vorgänge schließt außer dem angebrachten Maß an digestivem Aufwand (Enzyme, Akivatoren, pH, Puffer, Muzin) auch eine Rückwärtshemmung (Weitertransport von Chymus nur in verkraftbarer Menge) und Vorwärtsstimulierung ein (Vorbereitung distaler Darmabschnitte).

Aus der Perspektive der Gesamtsteuerung - Anregung durch das Gehirn, den Magen und den Darm - unterscheidet man eine zephale, gastrische und intestinale Phase:
 
  Die zephale Phase geht vom Gehirn aus: Verschiedene Sinnesreize, die mit der Nahrung zusammenhängen (auch die bloße Vorstellung davon), können über Zwischenhirn / limbisches System und Vagusnerv zu Sekretion - Salivation, Bildung von Magen- und Pankreassaft - sowie Hormonfreisetzung (vor allem Gastrin) führen. Im Magen zählen verschiedene Zellen zu Adressaten der cholinergen Impulse: Angeregt werden Parietalzellen (Salzsäureproduktion steigt auf ~40% des Maximums), Hauptzellen (Pepsinogen), ECL-Zellen (Histamin), G-Zellen (Gastrin); gehemmt werden D-Zellen (Somatostatin).
 
  Die gastrische Phase ("Magenphase") dauert während der Füllung des Magens an: Dehnungsrezeptoren aktivieren vago-vagale Reflexe (sowohl die Afferenz als auch die Efferenz läuft über Fasern des N. vagus) und diese aktivieren die Verdauungstätigkeit wie in der zephalen Phase. Dazu kommen lokale Reflexe des enteralen Nervensystems. Zusammen ergibt das u.a. die volle Magensaftproduktion. G-Zellen werden chemosensitiv zur Gastrinbildung angeregt ("Saftlocker" in den Speisen, z.B. Peptide in Bouillon, Alkohol, Kaffee); benachbarte D-Zellen hemmen sie, wenn der pH-Wert im Magen unter 3 absinkt (Selbstschutz). Ghrelin stimuliert das Hungerzentrum.
 
  Die intestinale Phase wird vom oberen Dünndarm beigesteuert: Sie beginnt, sobald der Chymus in diese Zone eintritt. Zellen in den Darmkrypten, dem Pankreas und den Gallengängen werden von dieser Phase beeinflusst:
 
     pH-empfindliche S-Zellen produzieren Sekretin, das die Gastrinbildung hemmt und die Sekretion bikarbonatreichen Sekrets fördert;
 
     monomere Verdauungsprodukte (emulgiertes Fett, Glukose, Aminosäuren) regen K-Zellen an, welche GIP freisetzen und so die Magentätigkeit einbremsen;
 
     dieselben Monomere veranlassen I-Zellen zur Bildung von CCK, was die Magenaktivität dämpft und zu pankreatischer Enzymbildung (Verdauung), Kontraktion der Gallenblase und Relaxation des spincter Oddi führt (Gallenfluss). Außerdem werden orexigene Impulse im Hypothalamus supprimiert (z.B. durch PYY).
 
Elektromechanische Kopplung
 
Von der Erregung zur mechanischen Antwort. Die Aktivierung der glatten Muskulatur erfolgt (wie bei quergestreifter Muskulatur) durch Übertragung elektrischer Impulse (spikes, Aktionspotentiale) auf eine Reaktion zwischen Aktin- und Myosinmolekülen (elektro-mechanische Kopplung) - und damit Tonuserhöhung bzw. Kontraktion.
 

<Abbildung: Elektromechanische Kopplung in glatter Muskulatur
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Aktionspotentiale (spikes) an der glatten Muskelzelle führen zu Kationeneinstrom und erhöhen die Kalziumkonzentration im Zytoplasma (Calcium-spark). Freigewordene Ca-Ionen stehen dann für die elektro-mechanische Kopplung zur Verfügung, Kontraktion (Tonus-Erhöhung) der Zelle ist die Folge.
 
Der Ca-Speicher im sarkoplasmatischen Retikulum füllt sich sowohl aus dem Extrazellulär- (ORAI ist das Gen, das den Bauplan des speicheraktivierten Ca-Kanals CRAC codiert) als auch aus dem Intrazellulärraum (SERCA)

  BKCa: big calcium-activated potassium channel  STIC: spontaneous transient inward currents   STIM: stromal interaction molecule  STOC: spontaneous transient outward currents


Im Mittelpunkt dieser Verknüpfung von elektrischem Signal zu mechanischer Antwort stehen Ca2+-Ionen, die aus intrazellulären Speichern (sarkoplasmatisches Retikulum) als auch aus dem Extrazellulärraum in das Zytoplasma der Muskelzellen eindringen.

Dazu braucht es verschiedene Typen von Kalziumkanälen, die teils in der Außenmembran (Store-operated calcium channel, caveolar voltage-gated calcium channel), teils in der Wand des sarkoplasmatischen Retikulums (IP3-Rezeptor, Ryanodinrezeptor) zu finden sind. Eine Kalziumpumpe (SERCA: Sarco / endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) befördert Kalziumionen anschließend unter Energieverbrauch (ATPase!) wieder in den sarkoplasmatischen Speicher.

Geht der sarkoplasmatische Kalziumspeicher zur Neige, dann aggregieren STIM1-Moleküle (Stromal interaction molecule) in der sarkoplasmatischen Membran und bringen
Kalziumkanäle in der Außenmembran (Calcium release-activated calcium channel, CRAC) dazu, Kalzium in die Zelle einzulassen (<Abbildung). Dadurch werden die Kalziumspeicher wieder aufgefüllt.
 
Das Darmnervensystem kann verschiedene Motilitätsmuster generieren:

       Propulsive Peristaltik - von Speiseröhre bis Dickdarm beobachtbar - transportiert den Inhalt in Richtung oral → aboral.
 
       Nicht-propulsive Peristaltik im Dünndarm dient der Durchmischung des Darminhalts
 
       Akkommodation - Erweiterung ohne Druckanstieg (Erschlaffung, Compliancesteigerung) zur intermediären Speicherung - findet sich im Fundusteil des Magens sowie im Colon ascendens und im Rektum
 
       Pendelbewegungen und Segmentationsbewegungen des Dünn- und Dickdarms "reiben" den Chymus an der Darmschleimhaut entlang und dienen der Durchmischung
 
       Tonische Dauerkontraktion der Schließmuskel (Cardia, Pylurus, Iliocoecalsphincter) stellen funktionelle Darmabschnitte mit spezialisierten Funktionen her

Rhythmische Segmentations- und Pendelbewegungen erfolgen im Magen mit einer Frequenz von 3/min, im Duodenum ~12/min, im Jejunum ~10/min, im Ileum ~8/min, im Colon ~3/min.
 

Enterales Nervensystem
  
Hierarchie der funktionellen Struktur: Das für die Kontrolle der Tätigkeiten des GI-Systems sehr bedeutsame autonome Nervensystem ist hierarchisch gestuft aufgebaut. Diese Struktur spiegelt die phylogenetische Evolution wider. Jede Ebene verfügt über unabhängige, in sich strukturierte adaptive Muster. Die übergeordnete Koordination - mit Berücksichtigung der Gesamtsituation des Organismus im Zusammenhang mit Umweltfaktoren - erfolgt auf der Ebene des Gehirns, hier vor allem im limbischen System und Hirnstamm (inklusive Hypothalamus).
 
   
>Abbildung: Hierarchische Gliederung der vegetativ-nervösen Steuerung des gastrointestinalen Systems
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Lokale Mechanismen laufen auf der Ebene des Darmnervensystems ab. Darüber sind hierarchisch komplexere Reflexschleifen gestülpt - auf der Ebene autonomer Ganglien, des Rückenmarks, des Hirnstamms. Das Gehirn beteiligt sich über die zentrale Schaltstelle Hypothalamus, von hier aus erfolgen auch endokrine Regelungen (Hypophyse), werden motorische Programme abgerufen und komplexe Muster bearbeitet (Hunger / Sättigung, Osmoregulation / Durst, Ernährungsverhalten u.a.)


Man kann folgende Ebenen unterscheiden:

      Enterales Nervensystems (1 in der >Abbildung)
 

      Autonome Ganglien (2; eine analoge Steuerungsebene ist schon bei Würmern ausgebildet. Das ggl. cervicale superior enthält ~106 Nervenzellen)
 
      Rückenmark (3) - diese Stufe findet sich allgemein bei Chordaten (Rückensaitentieren)
 
      Hirnstamm (4 - "Reptiliengehirn")
 
      Höhere Zentren im Gehirn, insbesondere Hypothalamus (5).

Adressat dieses gestuften Kontrollsystems ist das Darmnervensystem. Der Parasympathikus - vertreten durch die Vagus- und Pelvicusnerven - wirkt über seine Efferenzen überwiegend anregend, der Sympathikus überwiegend hemmend auf den Darm. Beide Systeme führen auch afferente Fasern (~75% der Fasern im N. vagus sind afferent), die Information über den Zustand des Darms an Rückenmark und Gehirn leiten und regulative Antworten auslösen (z.B. vago-vagale Reflexe).

Das aus mehreren Millionen Neuronen (vergleichbar der Zahl an Neuronen im gesamten Rückenmark) bestehende enterale Nervensystem (Darmnervensystem) - von Speiseröhre bis Analsphinkter, inklusive Gallenwege und Pankreas - koordiniert
 
     Motorik der glatten Muskulatur,
 
     sekretorische und resorptive Aktivitäten der Mukosa,
 
     Durchblutung und
 
     Neuroimmunfunktionen.

Das System arbeitet in hohem Grade autonom - seine Funktion bleibt auch in Abwesenheit sympathischer / parasympathischer Steuerung weitgehend erhalten.

Die Mehrzahl der Neuronen des Darmnervensystems liegt innerhalb des plexus myentericus Auerbach (in der Muskelwand) und plexus submucosus Meissner (an die Mukosa anschließend). Spezialisierte Nervenzellen fördern oder hemmen (je nach Transmitterstoff und Rezeptorbestückung) - örtlich und zeitlich gezielt - Motorik (verschiedene Bewegungsmuster), Sekretion (Wasser, Elektrolyte, Hormone) und Perfusion (Gefäßtonus - Vasodilatation → angeregte, Vasokonstriktion → reduzierte Durchblutung), Resorption sowie Bildung von Signalstoffen.
 

<Abbildung: Darmwand und Darmnerven
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, Elsevier 2003

Das enterale Nervensystem enthält sensorische, motorische und Interneuronen. Autonome Nerven können direkt, oder indirekt über Neuronen im plexus myentericus und submucosus wirken (vgl. folgende >Abbildung)

Lokale Transmitter: Das Darmnervensystem nutzt zur Generierung dieser verschiedenen Muster spezialisierte Neurone:

       Cholinerg - hier gibt es

      präganglionäre Neurone sowie
 

      intrinsisch primär afferente Neurone (IPAN), diese bilden u.a. den afferenten Schenkel lokaler Reflexe für die Transportmotorik und können durch Serotonin oder den Darminhalt stimuliert werden;
 
     
Adrenerg (postganglionär sympathische) - diese rufen an α- und ß-Rezeptoren unterschiedliche Wirkungen hervor.
 
      Dopaminerg
 
      Nicht-adrenerg / nicht-cholinerg (NANC):

      GABAerg
 
      Serotoninerg (5-HT) - der Großteil (~90%) des im Körper erzeugten Serotonins befindet sich im Darm, vorwiegend in enterochromaffinen Zellen, zu einem kleinen Teil in Neuronen des Darmnervensystems. Enterochromaffine Zellen sind die Hauptproduzenten von Serotonin, das sie vesikulär speichern und auf Dehnungsreize sowie die Anwesenheit bestimmter (insbesondere irritierender) Darminhaltsstoffe hin sowohl luminal als auch basolateral freigesetzen. Sie erzeugen das im Kreislauf zirkulierende Serotonin.

Serotonin wirkt sowohl lokal (im Darm auf mindestens 6 Rezeptor-Subtypen; typischerweise
kontrahierend und beschleunigend, Entfernung schädlicher Substanzen, Auslösung von Durchfall) als auch systemisch: Giftstoffe können Serotoninrezeptoren im Brechzentrum des Hirnstamms aktivieren und den Brechreflex auslösen. Sympathische, parasympathische und intrinsische Neurone des Darmnervensystems regulieren das Serotoninsystem. Freigesetztes Serotonin regt auch afferente Nervenfasern (Vagus) an, die auf den Hirnstamm projizieren.

Mechanische oder chemische Reizung der Mukosa
führt zur Serotoninfreisetzung aus enterochromaffinen Zellen. Das Serotonin wirkt parakrin auf spinal-afferente (über 5-HT3-Rezeptoren schmerzauslösend), vagale
(über 5-HT3-Rezeptoren emetisch) und enterale Neuronen (über 5-HT3- und 5-HT4-Rezeptoren motilitätssteigernd). Serotoninagonisten fördern Darmpassage und Stuhlfrequenz; Antagonisten haben hingegen antiemetische und schmerzlindernde Wirkung und wirken "antikinetisch"
 
      Purinerg (ATP)
 
      Peptiderg - z.B. nutzt das Darmnervensystem vasoaktives intestinales Peptid (VIP)Enkephaline (ENK)Substanz P (SP)Galanin (GAL)Dynorphin (DYN). Oft sind mehrere Transmitter in denselben Neuronen kolokalisiert.

Enkephaline finden sich sowohl in in der Mukosa als auch in der glatten Muskulatur des gastrointestinalen Trakts. Sie verlangsamen die Darmpassage
wahrscheinlich durch Beteiligung an peristaltischen Abläufen und verringern auch die Sekretion.
 
   Das erklärt die Wirksamkeit von Opiaten zur Durchfallsbehandlung.
 
      Nitriderg (NO)
 
Motilin und Somatostatin (SOM) sind weiters wichtige Regulatoren der Motilität sowie der Resorption von Flüssigkeit.



   
>Abbildung: Darmnervensystem und Transmitter
Nach einer Vorlage in Katzung / Trevor: Basic and Clinical Phyrmacology, 13th ed, McGraw-Hill 2014

Efferenzen von autonomen Zentren erreichen den Darm über sympathische (NA: Noradrenalin) und parasympathische Fasern (ACh: Azetylcholin).
 
Extrinsisch-primär afferente Neuronen (EPAN) senden sensorische Impulse zum ZNS.
 
Intrinsich-primär afferente Neuronen (IPAN) verteilen Information innerhalb des Darmnervensystems.
 
Exzitatorische (EN) und inhibitorische (IN) Neurone verwenden verschiedene primäre Transmitter, wie Neuropeptide (NP) und Serotonin (5HT). Diese Architektur ermöglicht u.a. peristaltischen Transport.
 
In der Schleimhaut finden sich u.a. absorptive (AC), sekretorische (SC) und enterochromaffine Zellen (EC), letztere geben Serotonin an ihre Umgebung ab


Anregung der glatten Muskulatur erfolgt vor allem durch Azetylcholin und Substanz P. Transmitter kommen z.T. kombiniert in Neuronen vor, z.B. in ACh/ENK/SP-Neuronen - diese sind cholinerg und verwenden Substanz P sowie (z.T.) Enkephalin als Kotransmitter. Sie erregen die Ringmuskulatur, oft ziehen ihre Axone einige Millimeter oralwärts, bevor sie in die Ringmuskulatur eintreten. Dadurch entfalten sie aszendierende exzitatorische Wirkung: Sie erzeugen einen Kontraktionsring hinter dem umfassten Bolus.

Relaxation der glatten Muskulatur erfolgt vor allem durch Plexus-myentericus-Neurone, die Stickstoffmonoxid (NO) und vasoaktives intestinales Peptid (VIP) als Transmitter verwenden. Ihre Axone ziehen vor dem Eintritt in die Ringmuskulatur einige Millimeter analwärts und entfalten eine deszendierende inhibitorische Wirkung, d.h. sie bilden einen Erschlaffungsring, der dem umfassten Bolus vorangeht und dadurch das Wandern der peristaltischen Welle erleichtert.

Diese intestinalen Reflexmuster werden durch sensorische Neurone vermittelt
(IPAN: Intrinsich-primär afferente Neuronen, >Abbildung), die u.a. durch mechanische Dehnung der Darmwand (durch einen umfassten Chymus-Bolus) angeregt werden. Die zahlreichen afferenten Fasern können durch Serotonin oder den Darminhalt stimuliert werden. Sensorische Afferenzen projizieren zum ZNS (EPAN: Extrinsich-primär afferente Neuronen; im N. vagus sind 80% der Fasern afferent).
 
Sekretion im Darm
 
In den Plexus submucosus ziehende cholinerge Fasern mit Neuropeptid Y, Dynorphin, Galanin oder VIP als Kotransmitter wirken sekretionsanregend (ACh/NPY-Neuronen, DYN/GAL/VIP-Neuronen) auf Zellen in Lieberkühn'schen Krypten und der submukösen tubuloalveolären Brunner'schen Drüsen, deren Sekret viel Bikarbonat, weiters Enteropeptidase (aktiviert pankreatische Proteasen) und Muzine enthält. Diese Drüsen werden einerseits durch Histamin und andere Entzündungsmediatoren direkt angeregt, andererseits durch intrinsische (somatostatinerge) und sympathische (noradrenerge) Neuronen gehemmt.

Diese letzteren Neurone werden wiedertum durch
Entzündungsmediatoren gehemmt, sodass Histamin sowohl direkt (exzitatorische somatische Rezeptoren am cholinergen sekretomotorischen Neuron) als auch indirekt sekretionsfördernd wirkt (indirekte Anregung durch Disinhibition).
 
 
<Abbildung: Steuerung der Sekretion im Dünndarm
Modifiziert nach Wood JD. Neuropathophysiology of functional gastrointestinal disorders. World J Gastroenterol 2007; 13: 1313-32


Sekretomotorische cholinerge Neurone des Darmnervensystems innervieren Zellen intestinaler (Lieberkühn'sche) Krypten und Brunner'scher Drüsen (bikarbonatreiches Sekret mit Muzin und Enteropeptidase). Kollateralen zu Blutgefäßen bewirken verstärkte Perfusion und unterstützen so die Sekretionstätigkeit.
 
Intrinsische Nervenfasern des Darmnervensystems (Transmitter: Somatostatin) sowie sympathische Fasern (noradrenerg) hemmen sekretomotorische Fasern; sie werden ihrerseits durch Histamin (präsynaptisch) gehemmt, die doppelte Inhibition ergibt indirekte Anregung der Sekretion.
 
Herabgesetzte Aktivität cholinerger sekretomotorischer Neurone (z.B. durch Opioidwirkung) bewirkt Obstipation, Übererregung führt zu neurogener Diarrhoe, z.B. bei entzündlichen Prozessen wie colitis ulcerosa, Mastzelldegranulation bei Nahrungsmittelunverträglichkeit, oder Einwirkung von Enterotoxinen, z.B. Choleratoxin


Parasympathisch-präganglionäre Fasern (cholinerg: ACh) innervieren sowohl erregende als auch hemmende Interneurone des Darmnervensystems.

Sympathisch-postganglionäre (adrenerg: NA/NPY) wirken gefäßverengend, andere (NA/SOM) hemmen DYN/GAL/VIP-Neurone und hemmen so indirekt die Sekretion; wieder andere hemmen erregende Interneurone im plexus myentericus und dämpfen so die motorische Aktivität. Auch gibt es Neurone, die vom plexus myentericus auf sympathische Ganglien projizieren.

Das
Darmnervensystem wird durch Efferenzen des vegetativen Nervensystems moduliert, um die Situation des gesamten Organismus entsprechend zu berücksichtigen. So wird die Darmtätigkeit in einen Gesamtrahmen eingebunden, beispielsweise

  reduziert eine erhöhte Kreislaufanforderung (körperliche Arbeit, orthostatischer Stress, Wärmebelastung) Durchblutung und Aktivität im Darm (hoher Sympathikustonus);
 

  umgekehrt wird die Verdauungstätigkeit in einer "trophotropen" Situation gefördert (hoher Vagustonus).

Der Parasympathikus innerviert (mit nur ca. zweitausend extrinsischen Fasern) sowohl erregende als auch hemmende Neurone des Darmnervensystems; sympathische Fasern (Noradrenalin / Neropeptid Y) wirken vasokonstriktorisch. Es gibt auch Neurone, die vom plexus myentericus auf sympathische Ganglien zurückprojizieren.

Lokale Reflexe können über prävertebrale Ganglien ziehen und bewirken z.B. bei Dehnung eines proximalen Darmabschnitts die Relaxation eines weiter distal gelegenen. Das ZNS ist an solchen Reflexmustern, die weite Teile des Darms gemeinsam umfassen, nicht beteiligt (intestino-intestinale Reflexe).
 
Sensorik
  
Sensorische (afferente) Neuronen führen Information über den Zustand des Darms - Dehnungs-, chemische und Schmerzreize - an prävertebrale Ganglien, Rückenmark und Gehirn und lösen regulative Antworten aus (z.B. vago-vagale Reflexe). Die intrinsisch afferenten Fasern aus dem Darm sind cholinerg und können parakrin durch Serotonin angeregt werden. Etwa 4/5 der Fasern im N. vagus sind afferenter Natur.

Primär afferente Neurone
senden sensorische Impulse zum ZNS (extrinsisch primär afferente Neurone, EPANs) und verteilen Information innerhalb des Darmnervensystems, bilden auch den afferenten Schenkel lokaler Reflexe für die Transportmotorik
(intrinsisch primär afferente Neurone, IPANs).

Über das Hinterhorn des Rückenmarks erfolgen thalamische und kortikale Projektionen (viszerosensorisches Rindengebiet der Insel). Sie bilden einerseits afferente Schenkel viszeraler Reflexe, andererseits führen sie zu bewussten Empfindungen (wie Übelkeit, Stuhldrang, Schmerz - viszerosensible Afferenzen).


  Näheres über Afferenzen aus dem Darm s. dort
 
Motorik
  

Der plexus myentericus (Auerbach-Plexus ) in der muscularis-Schichte des Oesophagus, Magens und Darms (zwischen Longitudinal- und Zirkulärschichte gelegen) wird sowohl von sympathischen als auch parasympathischen Fasern angesteuert und dient der Steuerung der Motorik. Seine Neuronen werden durch präganglionär parasympathische Fasern angeregt, durch postganglionär sympathische (teils indirekt, d.h. durch Interaktion mit parasympathischen Fasern) über α2-Rezeptoren gehemmt. Kontraktion von Gefäßen und Sphinkteren ist α1-Rezeptor-vermittelt.
 

>Abbildung:
Segmentationsmotorik
Nach Liu L, Hila A, Towfighian S: A Review of Locomotion Systems for Capsule Endoscopy. IEEE Rev Biomed Engin 2015; 8:138-51

Lokale Kontraktionen der Ringsmuskulatur schnüren den Darm an verschiedenen Stellen abwechselnd ab (rosa Pfeile). Der Chymus wird dadurch in Längsrichtung - teils vorwärts, teils rückwärts - verschoben, was seine Durchmischung fördert. Durch Resorption von Stoffen nimmt sein Volumen zusehends ab


Der Darm zeigt - dem Muster nach - Segmentationen, Massenbewegungen und peristaltische Transportmotorik:

  Segmentationsbewegungen (>Abbildung): Dünn- und Dickdarm vollführen vor allem in der digestiven Phase unkoordinierte, lokal begrenzte, gürtelartige Kontraktionen, die den Darm vorübergehend in "Segmente" gliedern (daher der Name).

Diese Kontraktionen dienen der Durchmischung des Inhalts, der dabei teils nach oral, teils nach aboral verschoben wird und dabei neue Kontaktpunkte zur Schleimhaut findet und mit Sekret durchmischt wird. Soll der Inhalt koordiniert nach aboral weiterwandern, setzen im Dickdarm "Massenbewegungen" statt, insbesondere im Dünndarm Peristaltik (s. unten).
 

>Abbildung: Zwei Massenbewegungen im Dickdarm (Röntgenbefund)
Nach
Nach einer Vorlage in Johnson: Gastrointestinal Physiology, 9th ed., Mosby 2019
B:  Aus dem distalen Ileum gelangt (vom Patienten geschlucktes) Kontrastmittel (Bariumsulfat) in Caecum und colon ascendens

C:  Erste Massenbewegung: Mit wachsender Füllung des colon ascendens bildet sich eine Segmentation, von der aus (rosa Pfeil) Kontrastmittel analwärts in eine Zone (colon transversum) geschoben wird, in der die Haustrierungen vorübergehend verschwinden (Entspannung der Muskulatur)

D:  Die Haustrierungen kehren zurück

E:  Zweite Massenbewegung: Das Kontrastmittel wird Richtung colon descendens weitergeschoben, distale Haustren verschwinden

F:  Kontrastmittel im gesamten Dickdarm; Haustrierung kehrt zurück


  Massenbewegungen sind kraftvolle Kontraktionen des Colon, kombiniert mit einer Relaxation der analwärts von der Kontraktionszone gelegenen Muskulatur und damit einem Verschwinden der Haustrierung (<Abbildung). Der Darminhalt wird einerseits aus dem Kontraktionsbereich gepresst, andererseis erhöht die distal angrenzende Zone ihre Dehnbarkeit. Auf diese Weise wird das Sigmoid im Rahmen einer oder mehrerer Massenbewegung(en) in den Vorgang einbezogen. Stuhldrang tritt auf, wenn auch das Rectum gefüllt und seine Wand - die mit Dehnungsrezeptoren bestückt ist - unter Spannung gesetzt wird.
 

  Peristaltik: Für diese koordinierte Transportmotorik kooperieren sensorische Nervenzellen mit oralwärts projizierenden ACh/ENK/SP-Neurone und aboralwärts projizierenden NO/VIP-Neuronen:



      Ausgehend von der Dehnung eines Darmabschnittes, erregen von hier aus oralwärts projizierende plexus-myentericus-Neurone (die als Kotransmitter Enkephaline oder Substanz P verwenden) die Ringmuskulatur in einer einige Millimeter weit reichenden Kontraktionszone (aszendierender exzitatorischer Reflex).

      Gleichzeitig hemmen Neurone mit Stickstoffmonoxid (NO) und vasoaktivem intestinalen Peptid (VIP) als Transmitter aboralwärts gelegene Zellen der Ringmuskulatur (deszendierender inhibitorischer Reflex: Dilatationszone).

 

>Abbildung: Propulsive Peristaltik

Die Ringmuskelschicht (stratum circulare) bildet auf der oralwärts gelegenen Seite des Bolus Kontraktionswellen, deren Position sich mit der Fortbewegung (blauer Pfeil) aboralwärts verlagert (gelbe Wellenlinien).
 
Die Längsmuskelschicht (stratum longitudinale) zieht sich über dem Bolus zusammen, der Darm verkürzt sich über dem Bolus und schiebt den Inhalt aboralwärts weiter.
 
Dieses Muster wird durch synaptische Verschaltungen im enteralen Nervensystems aufgebaut und bewegt sich mit der Verschiebung des Dehnungsreizes in der Wand (Dehnungsrezeptoren) über das Darmrohr. Es wiederholt sich in einer Weise, die den ganzen peristaltischen Komplex nach distal gleiten lässt


Eine Erschlaffungswelle geht also einer Kontraktionswelle voraus. Zusammen ergibt sich ein Muster, das  als Peristaltik bezeichnet wird und den Darminhalt von oral nach aboral weiterbefördert. Das Reflexmuster wandert analwärts, angeregt im jeweils gedehnten Darmsegment.
 
SIP-Synzytium, Schrittmacherfunktion und elektrische Aktivität
   
Langsame Kontraktionswellen entstehen durch ein komplexes Zusammenspiel von glatten Muskelfasern mit spezialisierten interstitiellen (sogenannten Cajal-) Zellen (ICC: Interstitial Cajal cell) und Darmnervenzellen. Isolierte ICCs zeigen Membraneigenschaften, die sie als Schrittmacherzellen qualifizieren; in Abwesenheit von ICCs in der Darmwand bleiben langsame Kontraktionswellen aus. Die Frequenz der Kontraktionswellen steigt mit metabolischer Aktivität und Temperatur, durch neurale oder humorale Faktoren sind sie hingegen kaum beeinflussbar (im Gegensatz zu Spike-Entladungen, die Ca++-abhängig sind und stark auf Hormone und neuronale Impulse ansprechen).
 

 <Abbildung: System Cajal-, Nerven-, glatte Muskelzellen im Darm
Nach Kurahashi M,  Mutafova-Yambolieva V, Koh SD, Sanders KM. Platelet-derived growth factor receptor-α-positive cells and not smooth muscle cells mediate purinergic hyperpolarization in murine colonic muscles. Amer J Physiol 2014; 307: C561-70

Das Bild zeigt das SIP-Synzytium, bestehend aus glatten Muskelzellen (Smooth muscle), Interstitiellen (Cajal-) Zellen und intramuskulären PDGFRα+ (Platelet-derived growth factor receptor A -positiven) Zellen. Diese sind über gap junctions elektrisch verbunden, was transzelluläre Erregungsübertragung ermöglicht

 
  ADPR, Adenosin 5-Diphosphat-Ribose    β-NAD, β-Nikotinamid-Adenin-Dinucleotid    ER, endoplasmatisches (sarkoplasmatisches) Retikulum    P2YR, Purinrezeptoren    SK3, kalziumaktivierte Kaliumkanäle (small conductance calcium-activated potassium channel 3)


Als Schrittmacher fungieren in der glatten Muskulatur des Darmrohres interstitielle (Cajal-
) Zellen (<Abbildung) in Magen, Dünn- und Dickdarm. Von ihnen geht ein basaler Organrhythmus (basal electrical rhythm, BER) aus: Rhythmisch oszillierende Potentialschwankungen der glatten Muskelzellen entstehen durch das Zusammenspiel von Cajal- und enterischen Nervenzellen, und die resultierenden Depolarisationsphasen triggern unter -45 mV Membranpotential Entladungen ("spikes"), was Kontraktionen auslöst.

Ca++-Verfügbarkeit: Dabei sind die Zellen der Longitudinalschicht eher auf einströmendes (extrazelluläres) Kalzium angewiesen, während solche der Zirkulärschicht gut auf intrazelluläre Speicher für die elektromechanische Kopplung zurückgreifen können.


Die verschiedenen Darmanschnitte weisen jeweils einen typischen Grundrhythmus ihrer motorischen Aktivität auf (basaler Organrhythmus). Muskel- und Nervenzellen in der Darmwand bilden das sogenannte SIP-Synzytium (<Abbildung), bestehend aus glatten Muskelzellen (smooth muscle), interstitiellen (Cajal-) Zellen und intramuskulären PDGFRα+ (platelet-derived growth factor-receptor α-positive) Zellen.

Diese Zellen sind über gap junctions elektrisch verbunden (transzelluläre Erregungsübertragung), sodass sich Zustandsänderungen über den Zellverband fortpflanzen.
 

Gap junctions verbinden die glatten Muskelzellen der Darmwand zu einem funktionellen Synzytium, das Änderungen des Membranpotentials transzellulär überträgt.
    
So breitet sich - z.B. purinerg bewirkte - Aufladung (Hyperpolarisierung) auf umliegende glatte Muskelzellen fort und stellt den Darm ruhig. Umgekehrt führt Freisetzung von Ca++-Ionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum zu Kontraktionswellen. Der basale Organrhythmus triggert aktionspotentialartige Entladungen, und diese (teils über Kalziumeinstrom) die Kontraktion.

Die Transportperistaltik hat im Darm eine Geschwindigkeit zwischen 30 und 120 cm/min, der Darminhalt wird pro Minute um etwa 1-4 cm weiterbewegt.

Intestinale Motilität: Die Beweglichkeit des Darms hat mehrfache Bedeutung:

      Transport,

      Aufbereitung und Resorption von Flüssigkeit, Nahrung, Elektrolyten, Vitaminen, Spurenelementen und anderen Wirkstoffen,

      Ausscheidung.

Die glatten Muskelzellen werden durch viele Reize mit fördernder oder hemmender Wirkung beeinflusst (Dehnung, Überträgerstoffe, Hormone).
Parasympathische Efferenzen fördern die Peristaltik, indem sie motorische Neurone nikotinisch-cholinerg anregen und Sphinkteren hemmen. Sympathische Fasern hemmen wiederum die parasympathischen Wirkungen und bremsen damit die Transportbewegung.

  Der plexus submucosus (Meissner-Plexus ) liegt zwischen Mukosa (Darmschleimhaut) und Muskelschicht, er wird von parasympathischen Fasern kontaktiert und steuert die Funktion der Mukosa (Sekretion, Absorption; Epithelmotorik; Immunvorgänge).

Hier finden sich sekretionsfördernde cholinerge Neurone mit Neuropeptid Y, sowie Neurone mit Dynorphin, Galanin und VIP als Kotransmitter.

Letztere werden inhibiert durch noradrenerge Neurone mit Somatostatin als Kotransmitter; diese Fasern wirken damit sekretionshemmend.
 
Interdigestive Phase und migrierender Motorkomplex (MMC)
 
In der interdigestiven Phase - wenn der Darm leer ist (Nüchternzustand) - hat die Peristaltik eine "Ausputzerfunktion", die auch das Bakterienwachstum kontrolliert. Während dieser Zeit ist der Pylorustonus niedrig, sodass große Brocken (bis >2 cm) aus dem Magen in den Dünndarm gelangen können. Auf diese Weise wird der Magen von Resten "gereinigt".
 

>Abbildung: Migrierende Motorkomplexe (MMC's)
Nach einer Vorlage bei Ganong's Review of Medical Physiology (24th ed.), McGrawHill Inc.

MMC's wandern bei leerem Magen-Darm-Trakt mit einer Geschwindigkeit von ca. 5 cm pro Minute stetig vom Magen colonwärts (rosa Pfeile). Sie werden durch Nahrungsaufnahme vollständig unterdrückt (Verweildauer: grün) und tauchen 90-120 Minuten später wieder auf.
 

Gezeigt sind Phasen 2 (gelb) und 3 (blau)


Vom Magen bis zum Colon laufen dann in etwa stündlichen Intervallen (je nach Darmabschnitt verschieden) Kontraktionswellen, die durch elektrische Entladungswellen (MMC: migrating motor complex, migratory myoelectric complex) getriggert werden.

Die vom MMC getriggerten peristaltischen Wellen begünstigen den Transport unverdaulicher Reste Richtung Enddarm. Sie wandern mit einer ziemlich konstanten Geschwindigkeit von etwa 5 cm/min (>Abbildung).

In dieser "Reinigungsphase" werden Magen-, Gallen- und Bauchspeicheldrüsensekret gebildet, was einer "inneren Spülung" des Darms entspricht. Auch hindert der MMC Bakterien an einem retrograden Aufstieg vom Dick- in den Dünndarm. Ausgangspunkt des MMC ist der Magen, wo etwa alle 5-10 Minuten eine neue Aktivitätswelle ausgelöst wird. Die Dauer einer einzelnen MMC beträgt etwa eine Minute; Motilin beteiligt sich vermutlich an der Regulierung.

Das Nüchtern-Aktivitätsmuster der MMC's in Magen und Dünndarm gliedert man in mehrere Phasen:

    Phase 1: Ruhephase ohne motorische oder sekretorische Tätigkeit
 
    Phase 2: Unkoordinierte Motorik niedriger Intensität
 
    Phase 3: Starke Kontraktionen, Luft im Magen wird zusammengepresst (erzeugt "Magenknurren")





Schädigung oder mangelhafte Anlage der Darmnerven bedingt Störungen von Tonus und Peristaltik (z.B. Hirschsprung´sche Krankheit = Megacolon congenitum: Transportbehinderung im Dickdarm durch fehlende Darmnerven - Therapie: Entfernung des betroffenen Darmstücks).

Einige Medikamente werden nach einer Mahlzeit besonders rasch resorbiert, vermutlich, weil ihre Anwesenheit die Durchblutung des Splanchnikusgebietes steigert. Herzinsuffizienz oder Hypovolämie senken umgekehrt die Aufnahme von Medikamenten aus dem Darm.

Krankheitsbilder, welche die Motilität reduzieren (z.B. diabetische Neuropathie, Migräne
), können die Magenentleerung und damit Resorptionsvorgänge verzögern. Umgekehrt können Medikamente die Darmmotorik beeinflussen und damit die Aufnahme anderer Pharmaka beschleunigen oder bremsen.

Akut kritische Situationen ergeben sich aus einem Darmverschluss (Ileus ), der einen Transportstop im Darm bedingt. Dieser kann mechanisch (etwa durch Einklemmung) oder funktionell durch Darmlähmung (Paralyse) bedingt sein.

Ein paralytischer Ileus ist (im Gegensatz zum mechanischen) durch Abwesenheit intestinaler Muskelaktivität gekennzeichnet ("Totenstille" im Abdomen; die Anwesenheit von Darmgeräuschen schließt einen paralytischen Ileus aus).

Paralytischer Ileus kann zustande kommen durch

      massiven Sympathikuseinfluss ("reflektorischer" Ileus, z.B. bei operativen Eingriffen im Bauchraum)

      metabolische Entgleisungen - Sepsis, diabetisches Koma, Urämie, Hypokaliämie, Elektrolytstoffwechselstörungen ("metabolischer" Ileus)

      Gifte ("toxischer" Ileus, etwa nach diffuser Peritonitis)

 

  Über Therapieoptionen bei Ileuserkrankung, die von antiinflammatorischen Reflexmechanismen Gebrauch machen s. dort
 

 
      Die zephale Phase der Verdauung wird durch Sinnesreize (auch die Vorstellung davon) ausgelöst und führt über limbisches System, Hirnstamm und Vagusnerv zu Sekretion und Hormonfreisetzung (Magensäureproduktion auf ~40% des Maximums, Pepsinogen, Gastrin). Die gastrische Phase über vago-vagale Reflexe ergibt die volle Aktivierung des Magens, G-Zellen reagieren auf Peptide und andere Saftlocker im Mageninhalt. Sinkt der pH-Wert unter 3, wird die Aktivität gehemmt (Selbstschutz). Die intestinale Phase wird vom oberen Dünndarm getriggert: pH-empfindliche S-Zellen produzieren Sekretin, bikarbonatreiches Sekret entsteht. Emulgiertes Fett, Glukose, Aminosäuren regen K-Zellen (GIP hemmt die Magentätigkeit) und I-Zellen an (CCK stimuliert die Sekretion enzymreichen Speichels und die Gallenblasenmotorik, entspannt den sphincter Oddi und hemmt die Magenaktivität)
 
      Aktionspotentiale an glatten Muskelzellen erhöhen [Ca++] im Zytoplasma (Calcium-spark), das aktiviert elektromechanische Kopplung und Tonuserhöhung. Der Ca-Speicher im sarkoplasmatischen Retikulum füllt sich sowohl aus dem Extrazellulär- (CRAC) als auch dem Intrazellulärraum (SERCA)
 
      Das Darmnervensystem generiert propulsive Peristaltik (oral → aboral), Pendel- und Segmentationsbewegungen in Dünn- und Dickdarm (Durchmischung: Magen 3/min, Duodenum ~12/min, Jejunum ~10/min, Ileum ~8/min, Colon ~3/min), Akkommodation (vorübergehende Erschlaffung: Magenfundus, Colon ascendens, Rectum), tonische Dauerkontraktion der Schließmuskel (Cardia, Pylurus, Iliocoecalsphincter). Lokale Reflexe können über prävertebrale Ganglien ziehen und bewirken z.B. bei Dehnung eines proximalen Darmabschnitts Relaxation eines weiter distal gelegenen (intestino-intestinale Reflexe). Einige Projektionen erfolgen auf Thalamus und Insel (viszerosensorisch). Sie leiten viszerale Reflexe ein und führen zu bewussten Empfindungen (Übelkeit, Stuhldrang, Schmerz)
 
      Je nach Transmitter und Rezeptorbestückung fördern oder hemmen Neuronen des enteralen Nervensystems (mehrere 106, vor allem im plexus myentericus und submucosus) Motorik, Sekretion, Perfusion und Neuroimmunfunktionen - auch in Abwesenheit sympathischer / parasympathischer Steuerung. Die Neuronen sind cholinerg (Kotransmitter: Substanz P, Enkephalin), adrenerg (NPY), dopaminerg, GABAerg, serotoninerg (enterochromaffine Zellen), purinerg, peptiderg, nitriderg. Extrinsisch-primär afferente Neuronen (EPAN) senden sensorische Impulse zum ZNS, intrinsich-primär afferente Neuronen (IPAN) verteilen Information innerhalb des Darmnervensystems. Aufgeschaltet sind Ganglien, Rückenmark, Hirnstamm, hypothalamisch-hypophysäres System (Hunger / Sättigung, Osmoregulation / Durst etc). Der Parasympathikus (Vagus, Pelvicusnerven) wirkt überwiegend anregend, der Sympathikus hemmend auf den Darm. Afferente Fasern (N. vagus ~75%) melden den Zustand der Peripherie und lösen regulative Antworten (z.B. vago-vagale Reflexe) aus
 
      In den Plexus submucosus ziehende cholinerge Fasern (Kotransmitter: Neuropeptid Y, Dynorphin, Galanin, VIP) regen die Sekretion an (Muzine, Bikarbonat, Enteropeptidase); somatostatinerge und noradrenerge Neuronen hemmen die Sekretion. Kollateralen zu Blutgefäßen bewirken verstärkte Perfusion und unterstützen die Sekretion. Histamin wirkt sekretionsfördernd
 
      Peristaltik beginnt mit der Dehnung eines Dünndarmabschnittes, von dem aus oralwärts projizierende Neurone die Ringmuskulatur anregen (aszendierender exzitatorischer Reflex: Kontraktionsring), andere (NO, VIP) aboralwärts erschlaffen (deszendierender inhibitorischer Reflex: Dilatationszone). Dieses Muster bewegt sich mit der Verschiebung des Dehnungsreizes über das Darmrohr, der peristaltische Komplex gleitet nach distal. In der interdigestiven Phase hat die Peristaltik eine "Ausputzerfunktion", die auch das Bakterienwachstum kontrolliert. Bei leerem Magen-Darm-Trakt wandern migrierende Motorkomplexe (MMC, Dauer: 1 min) mit ~5 cm/min vom Magen colonwärts, das bringt unverdauliche Reste zum Enddarm. In dieser Reinigungsphase gebildetes Magen-, Gallen- und Bauchspeicheldrüsensekret spült den Darm und erschwert retrograden Aufstieg von Mikroorganismen. MMCs können Magenknurren verursachen, Nahrungsaufnahme unterdrückt MMCs vollständig
 
      Langsame Kontraktionswellen in Magen, Dünn- und Dickdarm entstehen durch ein komplexes Zusammenspiel: Das SIP-Synzytium aus glatten Muskelzellen (smooth muscle), interstitiellen (Cajal-) Zellen und intramuskulären PDGFRα+ Zellen ist über gap junctions verbunden (Erregungsübertragung). Vom Zusammenspiel dieser Zellen geht ein - nach Darmabschnitt spezifischer - basaler Organrhythmus aus: Oszillierende Potentialschwankungen der glatten Muskelzellen triggern Entladungen, diese lösen Kontraktionen aus. - Massenbewegungen kombiniert mit distaler Relaxation (Verschwinden der Haustrierung) transportieren den Dickdarminhalt. Stuhldrang tritt auf, wenn das Rectum gefüllt und seine mit Dehnungsrezeptoren bestückte Wand unter Spannung gesetzt wird
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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