Integration der Organsysteme

Neuroendokrin-immunologische Querbeziehungen

 
 

© H. Hinghofer-Szalkay

Hormon: ὁρμᾶν = antreiben
humoral: humor = Saft, Feuchtigkeit
Tumornekrosefaktor: tumere = geschwollen sein, νέκρωσις = Töten, facere = machen
Zytokine:
κύτος = Gefäß (Zelle), κίνἔω = bewegen






Zwischen dem Nervensystem und der immunologischen Abwehr bestehen enge wechselseitige Beziehungen: Einerseits geben autonome Nervenfasern Neurotransmitter ab, für die Immunzellen in Knochenmark, Thymusdrüse, Milz und Lymphknoten Rezeptoren haben; andererseits können Zytokine den afferenten Impulsfluss zum Stammhirn (nucleus tractus solitarii etc) beeinflussen.

So senkt Noradrenalin die Sekretion von IL-2, NK-Zellen senken ihre zytotoxische Funktion, Makrophagen stoppen die Sekretion von Zytokinen, im Thymus nimmt die Lymphozytenzahl ab. Auch Kofaktoren sympathischer Fasern (VIP, CCK, NPY, Somatostatin) beeinflussen die Tätigkeit von Immunzellen. Parasympathische Fasern hemmen u.a. die Freisetzung von IL-1 unf TNF (cholinerge Wirkung).

Immunzellen produzieren Hormone, z.B. CRH, ACTH, TSH, GH und Prolaktin. Dadurch erlangen sie steuernde Wirkung auf Nebenniere, Schilddrüse, Stoffwechsel etc; umgekehrt beeinflussen endokrine Zellen das Immunsystem. Solche Verknüpfungen erklären auch zum Teil psychosomatische Interaktionen (Placebowirkung usw).


Gehirn und Immunsystem Bidirektionale Kommunikation Chronischer Stress Neuronale und humorale Wege


>Abbildung: Autonom-nervöse und humorale Einflüsse auf Entzündungsvorgänge

Nach Tracey KJ, The inflammatory reflex. Nature 2002; 420: 853-9

Glukokortikoide beeinflussen die Freisetzung zahlreicher Zytokine - teils fördernd, teils hemmend - und wirken auf das Immunsystem ein. Interleukin-1 erleichtert den Austritt von Phagozyten, Lymphozyten u.a. ins Gewebe und regt (als "endogenes Pyrogen") die Fieberreaktion des Hypothalamus an. Afferente Nervenfasern verfügen über IL-1-Rezeptoren und TNF-Rezeptoren. Der Sympathikus reguliert den Entzündungsvorgang via Adrenalin und Noradrenalin, u.a. über die Freisetzung von TNF. Azetylcholin hemmt z.B. am Darm die Freisetzung von IL-1 unf TNF

ACTH,
Adrenokortikotropin    IL-1, Interleukin 1    TNF, Tumornekrosefaktor

Neuroimmunologie beschäftigt sich mit Verknüpfungen von Nerven- und Immunsystem. Zusammen mit endokrinen Mechanismen (Neuro-endokrino-immunologie, Psycho-neuro-immunologie) gibt es weite Überschneidungen im Bereich der Signalmoleküle und Rezeptoren:

  So werden Zytokine auch von anderen als Immunzellen sezerniert

  umgekehrt bilden Immunzellen Hormone (z.B. können Lymphozyten CRH, ACTH, TSH, GH und Prolaktin bilden)

  Hirnzellen verfügen über Zytokinrezeptoren

  natürliche Killerzellen haben ß-adrenerge und Opiatrezeptoren.




Auf diese Weise können Zytokine (wie Interleukin 1, 2, 6, Tumornekrosefaktor - >Abbildung) neuroendokrine Funktionen modifizieren (das äußert sich z.B. in Schlafstörungen, herabgesetztem Antrieb, Gewichtsverlust - "Krankheitsverhalten"; Patienten mit Depression zeigen erhöhte Konzentration proinflammatorischer, und erniedrigte Konzentration antiinflammatorischer Zytokine im Blut) und im Gehirn Stressmechanismen aktivieren; ACTH kann die Freisetzung von Cortisol aus Lymphozyten bewirken.

  Es ergibt sich ein "Beziehungsdreieck" mit bidirektionaler Kommunikation:

  Immunzellen wirken über Zytokine auf Gehirn und endokrine Zellen

  Endokrine Zellen beeinflussen über Hormone Gehirn und Immunsystem

  Nervenzellen bilden Katecholamine und Neuropeptide, auf die Immun- und endokrine Zellen reagieren


<Abbildung: Ein vagal vermittelter entzündungshemmender Reflexweg
Nach: van Bree SHW et al, New therapeutic strategies for postoperative ileus.
Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9: 675-83

Der Reflex wird durch Aktivierung afferenter Vagusfasern ausgelöst, die auf Zytokine ansprechen (die Nerven verfügen über Zytokinrezeptoren). Dies stimuliert den nucleus tractus solitarii, der Informationen aus den Eingeweiden empfängt und motorische Kerne des Vagus anregt. Deren Fasern setzen Azetylcholin im plexus myentericus frei, nikotinische (cholinerge) Rezeptoren werden aktiviert und unterdrücken die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus Makrophagen in der Darmwand

So stehen z.B. die Entwicklung von Immunzellen in Thymusdrüse und Knochenmark unter dem Einfluss des sympathischen und parasympathischen Nervensystems (chronischer Stress verringert in diesen Organen Gewebemasse, während er das Gewicht der Nebennieren erhöht), umgekehrt modifiziert das Immunsystem die Funktion von endokrin aktiven und von Nervenzellen. Das gesamte Netzwerk wird durch äußere Faktoren (physikalisch, chemisch, emotional..) beeinflusst.

Solche physiologischen Verknüpfungen liegen psychosomatischen Interaktionen zugrunde und erklären Phänomene wie Placebowirkung, Meditationseffekte, Suggestion, Biofeedback, Heilwirkung von
Humor (CliniClowns!) usw. 

Psychosoziale Umgebungsfaktoren beeinflussen neurobiologische, endokrine und immunologische Funktionen. Sie wirken sich nachweislich auf die Genexpression aus, indem sie das epigenetische Muster der DNA-Methylierung und die Chromatinstruktur verändern. Dies beeinflusst Faktoren wie das Verarbeiten von Belastung und das Erkrankungsrisiko.

Entzündliche Vorgänge z.B. im Darm können durch vagal-antiinflammatorische Reflexmechanismen eingedämmt werden, was man sich zum Beispiel bei der Behandlung eines Ileus durch entsprechende Stimulierung (mittels Ghrelin oder anderer Wirkstoffe) nutzbar machen kann (<Abbildung).
  Patienten leiden unter Angst und Verunsicherung: Stress und Angst schwächen das Immunsystem. Es ist problematisch, den Patienten "die Wahrheit zu sagen". Zuversicht zu schaffen und Vertrauen zu fördern ist eine primäre Pflicht des medizinischen Personals, das ethische Dilemma (schaden durch informieren?) ist offensichtlich.

Akute Aktivierung des Gehirns (Stresseinfluss) führt über die hypothalamisch-hypophysäre Achse zur Freisetzung entsprechender Hormone (Kortisol, Katecholamine, Somatotropine, Schilddrüsenhormone), die allesamt kontrainsulinär wirken und damit die Energiespeicherung der Zellen konterkarieren (Energiebereitstellung). Akute Aktivierung des Immunsystems (Entzündungsprozesse) regt andererseits die Bildung vieler Zytokine (z.B. Interleukin 6) an und führt zur eigenständigen Bildung von antiinsulinären Stoffen, z.B. Kortisol in der Leber und Katecholaminen in Leukozyten.

Obwohl das Gehirn und das Immunsystem eigentlich um Energie konkurrieren, helfen sie einander kurzfristig, indem sie die Anregung der Hormon- bzw. Zytokinproduktion wechselseitig anregen. So erhöht sich der Interleukin-6-Spiegel
bei psychologischem Stress von seinem Ruhewert (1-2 pg/ml) auf ≈5 pg/ml. Bei Infektionen kann der IL-6-Spiegel wesentlich stärker ansteigen (bei Sepsis bis ≈10.000 pg/ml).



Chronischer Stress, der die Aktivität der hypothalamisch-hypophysär-adrenalen Achse erhöht, spielt eine führende Rolle für die Entstehung von Angst und Depression und schwächt Immunsystem und Wundheilung. Erhöhte Glukokortikoidkonzentration, proinflammatorische Zytokine und dysfunktionale Neurotransmitterausschüttung (Serotonin, Noradrenalin) treten auf. Die Bedeutung solcher Querwirkungen wird durch folgende Tatsachen unterstrichen:

  Chronische Depression steigert die Apoptoserate in, und senkt das Volumen von Hippokampus, Mandelkernen und Frontallappen. Die Mikroglia wird aktiviert und setzt entzündungsfördernde Zytokine frei, Astrozyten und Nervenzellen gehen zugrunde. Die Bildung neurotropher Faktoren - wie BDNF - nimmt ab, Reparaturmechanismen sind weniger wirksam.

  Lebenslange Neigung zu schwerer Depression erhöht das Risiko, an Morbus Alzheimer zu erkranken.

  Im Gehirn von Patienten, die an schwerer Depression und/oder Alzheimer-Krankheit leiden, finden sich Neurotoxine (Chinolinsäure, 3-OH-Kynurenin) aus dem Tryptophanstoffwechsel, welche wahrscheinlich die Entwicklung der neurodegenerativen Erscheinungen verursachen.
 
Das neuroendokrin-immunologische System steht unter dem Einfluss von Zytokinen, Prostaglandinen, Neurotransmittern und Hormonen, pharmakologische Einflussmöglichkeiten sind vielfältig und komplex. Aufgrund der hochgradigen Vernetzung ist es schwierig, ohne Nebeneffekte gezielt auf bestimmte Funktionen hinzuwirken.

Das Phänomen der Neuroimmunmodulation kann negative Auswirkungen von Stress auf die Gesundheit erklären (Ungenügendes Coping kann zur Entwicklung von Krankheiten führen). Dabei spielt die Bewertung der persönlichen Situation durch das limbische System eine Schlüsselrolle.





>Abbildung: Neuronale und humorale Querbeziehungen zwischen Nerven- und Immunsystem
Nach Dantzer R et al, From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci 2008; 9: 46-56

AP, area postrema, ein chemorezeptives zirkumventrikuläres Organ am Boden der Rautengrube, in der  Nähe des nucleus tractus solitarii    BHS, Blut-Hirn-Schranke    BNST, Bed nucleus of the stria terminalis, Bettkern der stria terminalis    CEA, zentraler Amygdalakern    CP, plexus chorioideus    ME, eminentia mediana    NTS, nucleus tractus solitarii    OVLT, organum vasculosum laminae terminalis,  in die Regelung von Körpertemperatur, Hunger und Durst involviert, reagiert auf endogene Pyrogene und beteiligt sich an der Fieberantwort    PAG, periaquäduktales Höhlengrau, beteiligt sich u.a. an Schmerzunterdrückung und reflektorischen Antworten auf Bedrohungsszenarien    PAMPs, pathogen-associated molecular patterns, für  Mikroben unverzichtbare molekulare Muster, die vom Immunsystem erkannt werden    PB, nucleus parabrachialis, vermittelt Information zum Hypothalamus    PVN, nucleus paraventricularis, u.a. in Stressreaktionen involviert    SFO, subfornikales Organ, ein zirkumventrikuläres Gewebe am Dach des III. Ventrikels     SON, nucleus supraopticus, bildet Vasopressin   TLR, toll-like receptor, bindet Liganden wie PAMPs und wird z.B. von Leukozyten exprimiert    VLM, ventrolaterale medulla oblongata

Gehirn und Immunsystem kommunizieren über neuronale und humorale Wege (>Abbildung):

  Neuronale Wege aktivieren PAMPs, Zytokine afferente Nervenfasern (je nach Ort betreffende Nerven - z.B. Vagus bei viszeralen, Trigeminus bei oro-fazialen Entzündungen). Vagale Afferenzen projizieren auf den nucleus tractus solitarii und von dort auf nucl. parabrachialis, ventrolaterale Medulla, nucl. paraventricularis und supraopticus, Amygdala und stria terminalis (siehe Abbildungslegende). Letztere beiden projizieren auf das zentrale Höhlengrau.

Die stria terminalis ist
die wichtigste efferente Bahn der Amygdala zu anderen Hirnregionen (Hypothalamus, regio praeoptica, septum pellucidum habenulae), insbesondere in Belastungssituationen.


<Abbildung: Wirkungen des Sympathikus auf das Immunsystem
Nach: Cole SW, Nagaraja AS, Lutgendorf AK, Green PA, Sood AK. Sympathetic nervous system regulation of the tumour microenvironment. Nature Rev Cancer 2015; 15: 563-72

Beispiel Myelodysplasie: Sympathische Einflüsse - (nor)adrenerg - können Zellfunktion und Genexpression im betroffenen Gebiet auf mehrfache Weise beeinflussen. Das Nebennierenmark reagiert auf Erhöhung des Sympathikustonus mit Adrenalinausschüttung. CCL2 und CSF1 sind Zytokine

Das Gehirn kommuniziert neural über den Sympathikus mit dem Immunsystem (<Abbildung) - Immunzellen verfügen über Rezeptoren für Katecholamine, Serotonin, Substanz P, VIP, Histamin. Der Sympathikus innerviert alle Gewebe des Immunsystems: Knochenmark, Thymusdrüse, Milz, Lymphknoten.

Die Auswirkungen sind vielfältig:

      So senkt
Noradrenalin an T-Zellen deren Sekretion von Interleukin-2,

      NK-Zellen stellen ihre zytotoxische Funktion ein,

      Makrophagen stoppen ihre Sekretion von IL-1 und TNF-α,

      Lymphozytennachbildung und -zahl sinken im Thymus.

Zusätzlich zu Noradrenalin sezernieren sympathische Fasern Kofaktoren wie VIP, CCK, NPY oder Somatostatin; auch diese Neuropeptide regulieren Immunfunktionen.

Läsionen der Gehirnrinde wirken sich auf die Funktionen des Immunsystems aus (rechtsseitige anders als linksseitige);
veränderte Neurotransmitterspiegel in Hypothalamus oder Hirnstamm wirken sich auf die Aktivität des Immunsystems aus; und Hirnschäden (z.B. Ischämie nach Schlaganfall) schwächen die Abwehr und erhöhen damit die Anfälligkeit für Infektionserkrankungen.

  Humorale Wege umfassen z.B. PAMPs, welche das Gehirn auf der Ebene des plexus chorioideus und des zirkumventrikulären Organs (>Abbildung: ME eminantia mediana, OVLT organum vasculosum laminae terminalis, AP area postrema, SFO subfornikales Organ). Im subfornikalen Organ induzieren PAMPs die Freisetzung entzündungsauslösender Zytokine über Phagozyten, die toll-like receptors (TLRs) exprimieren. Die zirkumventrikulären Organe liegen außerhalb der Blut-Hirn-Schranke.

Alle hypothalamischen und hypophysären Hormone beeinflussen das Immunsystem - wie auch Hormone der Nebenniere, der Schilddrüse und der Gonaden. Für alle diese Hormone finden sich an den Immunzellen Rezeptoren.

Effekte von Neurotransmittern / Neuropeptiden auf das Immunsystem
Beispiele (keine vollständige Aufzählung bekannter Effekte)
Nach Wilkinson / Brown: An Introduction to Neuroendocrinology, 2nd ed. 2015. Cambridge University Press
Hormon / Signalstoff
Zytokin / Immunfunktion
α-Endorphin Hemmt Immunglobulinproduktion
α-MSH Hemmt IL 1- und IL 2-Produktion
Azetylcholin
Regt T-Zellen, NK-Zellen und Interferon-γ-Synthese an
ACTH
Hemmt Interferon-γ-Synthese, Immunglobulinbildung und Makrophagenaktivierung über Interferon-γ
Adrenalin
Hemmt IL 1- und IL 2-Produktion
Angiotensin II
Erhöht Interferon-γ-Synthese
ß-Endorphin
Regt Interferon-γ-Synthese und NK-Zell-mediierte Zytotoxizität an, hemmt T-Zell-Proliferation
cAMP
Fördert die Produktion von IL-4 und IL-5, hemmt die von IL-2
CGRP
Regt T-Zellen-Adhäsion sowie die Bildung von IL-2, IL-4 und Interferon-γ an
Katecholamine
Fördern Synthese von Immunglobulinen, senken T- und NK-Zellzahl im Blut, hemmen NK-Zellen
Kortisol
Komplexe Wirkung auf Zytokine - teils Anregung, teils Hemmung
CRH
Aktiviert Makrophagen, senkt Synthese von IL-1 und IL-6
GH
Aktiviert Makrophagen, regt Lymphozytenentwicklung im Thymus an, stimuliert Entwicklung von B-Lymphozyten und Zytokinbildung
GnRH
Steigert Expression von IL-2-Rezeptoren und Proliferation von T- und B-Lymphozyten
Histamin
Hemmt IL-12, TNF und Interferon-γ, erhöht Produktion von IL-10
Inhibin
Hemmt Bildung von Interferon-γ
LH
Stärkt T-Zell-Proliferation
MIF (macrophage inhibitory factor)
Blockiert glukokortikoidbedingte Hemmung der T-Zell-Proliferation und Zytokinbildung
Melatonin
Erhöht Produktion von IL-2, IL-6, IL-11 und Interferon-γ
Metenkephalin
Verstärkt antikörperabhängige Proliferation
NGF
Verstärkt B-Zell-Proliferation, Produktion von IL-6 und IL-2-Rezeptoren
Neuropeptid Y
Erhöht T-Zell-Adhäsion, stimuliert IL-2, IL-4 und Interferon-γ
Östradiol
Verstärkt T-Zell-Proliferation
Oxytozin
Regt Interferon-γ-Synthese an
Prostaglandin E2
Hemmt IL-2-Produktion
Progesteron
Erhöht IL-4-Produktion
Prolaktin
Stärkt T-Zell-Proliferation, erhöht Interferon-γ-Spiegel und Expression von IL-2-Rezeptoren
Serotonin
Hemmt T-Zell-Proliferation und Interferon-γ-induzierte MHC-II-Expression, erhöht NK-Zytotoxizität
Somatostatin
Hemmt T-Zell-Proliferation, Interferon-γ-Produktion, Makrophagen
Substanz P
Regt T-Zell-Proliferation, IL-1, IL-6, TNF an
Testosteron
Erhöht IL-10-Produktion
TSH
Fördert Sekretion von IL-2, GM-CSF, Immunglobulin
Thyroxin
Aktiviert T-Lymphozyten
Vitamin D-Hormon
Hemmt IL-2 und Interferon-γ, fördert IL-4-Bildung
Vasopressin
Regt Interferon-γ-Synthese an
VIP
Hemmt T-Zell-Proliferation und IL-12, regt Produktion von IL-5 und cAMP an

Das neurohumorale Wirkgefüge im Immunsystem ist außerordentlich komplex. Ein derart kompliziertes Muster muss sich phylogenetisch außerordentlich gut bewährt haben. Ein vollständiges, quantitatives Faktenbild und Verständnis (einschlägige mathematische Modelle) muss erst erarbeitet werden; diagnostisch-therapeutische Konsequenzen können nicht in simpler Manier gezogen werden.

Weder das Nerven-, noch das endokrine, noch das Immunsystem stehen funktionell für sich alleine; vielmehr sind sie engmaschig miteinander verknüpft, und daraus ist auch die Tatsache ableitbar, dass sich z.B. psychische Belastungen (Störungen) auch negativ auf die Abwehrkraft (Resilienz) auswirken können.
 
  Über Fieber s. dort

  Nebenniere und Belastung, Zusammenhang mit Immunsystem


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.