Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

      
Spezielle Endokrinologie
 Hypophysenvorder- und -zwischenlappen
© H. Hinghofer-Szalkay
Galaktorrhoe: γάλα, γάλακτος, = Milch, ῥέω = fließen
glando-trop: auf eine Drüse (glans) hin gerichtet
Corticotropin: cortex = Rinde, τρεπω = drehen, wenden, auf .. richten
Prolaktin: lac = Milch
Sheehan-Syndrom: Harold L. Sheehan
Somatomedin: σωμα = Körper
Struma (lat) = Drüsenschwellung

Der Hypophysenvorderlappen hat azido- und basophile sowie chromophobe Zellen und bildet Somatotropin (Wachstumshormon, hGH = human growth hormone), Prolaktin, und mehrere glandotrope Hormone (TSH - Schilddrüse, ACTH - Nebennierenrinde, FSH / LH - Geschlechtsorgane).

Das Wachstumshormon wird in mehreren Pulsen pro Tag freigesetzt (am stärksten gegen Mitternacht) sowie bei Stresseinfluss. Es wirkt über Rezeptoren, die den Zytokinrezeptoren ähneln, anabol auf die meisten Zellen des Körpers. Es regt die Bildung von Somatomedinen an, vor allem IGF-I (insulin-like growth factor); dieses fördert das Wachstum über Wirkung an Rezeptoren, die den Insulinrezeptoren ähnlich sind.

 Prolaktin bereitet während der Gravidität die Brust auf die Milchproduktion vor und hat zahlreiche weitere Wirkungen. Auch seine Freisetzung erfolgt pulsatil (90-Minuten-Rhythmus), am intensivsten in den Morgenstunden. Beim Stillreflex löst der Saugreiz an der Brustwarze intensive Prolaktinproduktion aus. Fördernd auf die Prolaktinfreisetzung wirken weiters TRH, GHRH, Östrogene; hemmend Dopamin (daher die alte Bezeichnung prolaktin-inhibiting factor).

 Thyreotropin regt akut die Schilddrüse zur Ausschüttung ihrer Hormone und Aufnahme von Jodid an. Über längere Zeit bewirkt es Schilddrüsenwachstum.

Corticotropin (ACTH) wird vor allem in der Nacht und frühmorgens gebildet - in etwa zweistündigen Pulsen. Es stimuliert die Nebenniere zur Produktion von Cortisol und anderen Steroidhormonen, und wirkt lipolytisch.

 Gonadotropine (FSH, LH) regen die Bildung von Gameten und Geschlechtshormonen an. Mit entsprechenden GnRH-Pulsen steigt ihr Blutspiegel alle ~3 Stunden.

Zellen des Hypophysenzwischenlappenssezernieren Melanotropine (Melanozyten-stimulierende Hormone, MSH); diese steuern die Melanin- (Pigment-) synthese in Pigmentzellen (Melanozyten).


Rückkopplung und zirkumventrikuläre Organe Somatotropin (hGH) Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF1, IGF2) Prolactin Thyreotropin (TSH) Corticotropin (ACTH) Gonadotropine (LH / ICSH, FSH)  MSH, Lipotropine, ß-Endorphin, Metenkephalin

Praktische Aspekte       Core messages
Der Hypophysenvorderlappen bildet trope Hormone -  somatotrop (GH) und glandotrop (ACTH, TSH, FSH, LH, Prolaktin), sie steuern die Hormonfreisetzung peripherer Drüsen (Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Geschlechtshormone), Ovulation und Spermatogenese, Wachstum und Brustdrüsenentwicklung. Man spricht von endokrinen Achsen:
 
        hypothalamisch-hypophysär-adrenal (CRH - ACTH - Corticoide)
 
        hypothalamisch-hypophysär-thyreoid (TRH - TSH - Schilddrüsenhormone)
 
        hypothalamisch-hypophysär-ovariell (GnRH - LH / FSH / Östrogene, Progesteron..)
 
        hypothalamisch-hypophysär-testikulär (GnRH - LH / FSH / Testosteron..)
 
        hypothalamisch-hypophysär-hepatisch (GHRH / Somatostatin - GH - Leber)  

Diese Achsen folgen gemeinsamen funktionellen Prinzipien, wie Einbeziehung höherer Regelziele (zeit-, situations- und altersabhängig), Regulation auf Sollwerte, funktionelle Hierarchien, negative Rückkopplung durch periphere Hormone, pulsatile Ausschüttung (um der Herunterregulierung von Hormonrezeptoren zu entgehen).
 
Anmerkung: "-TROP" kommt von τρεπω = auf etwas gerichtet sein, nämlich auf ein bestimmtes Zielorgen. "-TROPH" hingegen steht für τροφή = Ernährung (z.B. in atroph, hypertroph). In vielen (vor allem amerikanischen) Büchern ist fälschlich von "trophen" (statt "tropen") Hormonen ("somatotroph" etc) die Rede. Allmählich scheint eine Korrektur dieser Usancen stattzufinden.
 
Die Hormonbildung des Hypophysenvorderlappens steht unter dem Einfluss hypothalamischer Liberine und Statine
 
Periphere Hormone beeinflussen das Verhalten des Hypothalamus (negative Rückkopplung) bezüglich seiner Bildung von Liberinen (Releasinghormonen) und Statinen (Inhibitinghormonen):
 

 Abbildung: Zirkumventrikuläre Organe
Nach einer Vorlage bei University of Texas Health Science Center, Houston 2010
 Zirkumventrikuläre Organe liegen außerhalb der Blut-Hirn-Schranke (ihre Kapillaren sind relativ durchgängig) und sind Eintrittspforten für verschiedene Stoffe wie z.B. periphere hormonelle Signale, die als Rückkopplung auf steuernde neuronale Zentren einwirken.
  
Man kann dei den zirkumventrikulären Organen solche mit sensorischem von solchen mit  sekretorischem Funktionsschwerpunkt unterscheiden. Sensorisch agieren das organum vasculosum, das subfornikale Organ und die area postrema:

Das organum vasculosum der lamina terminalis (OVLT) enthält Neurone mit Rezeptoren für Angiotensin II (wie im subfornikalen Organ) und projizieren auf osmoregulatorische (Vasopressin bildende) Neurone im Hypothalamus (nucl. supropticus & paraventricularis) sowie den medianen nucl. praeopticus (Durstkontrolle).
  
Das subfornikale Organ (SFO) - in der Nähe des foramen interventriculare (Monroi) und ventral des Fornix gelegen (daher die Bezeichnung) - hat ebenfalls angiotensinempfindliche Neurone und beteiligt sich an der Kontrolle des Salz- und Wasserhaushalts. Erregung seiner Neurone erzeugt unmittelbar Durstgefühl, das bei Inhibition dieser Neurone sofort aufhört. Die Wasseraufnahme wirkt sich positiv auf Blutvolumen und Kreislauf aus.
  
Sekretorische Anteile der zirkumventrikulären Organe sind u.a. die eminentia mediana, die Zirbeldrüse und der Hypophysenhinterlappen:
  
Die Funktion der area postrema ist unklar, hängt aber wahrscheinlich mit der Detektion von Giftstoffen im Blut zusammen, die Erbrechen auslösen können. Auch scheint sie sich an der autonomen Kontrolle der Kreislauffunktionen zu beteiligen.
  
In der eminentia mediana des unteren Hypothalamus erfolgt der Übertritt von Hormonen aus zentralen in periphere neuroendokrine Systeme - als Teil von Rückkopplungsschleifen (z.B. hemmt Cortisol im Blut die Freisetzung von CRH im Hypothalamus - das über den Pfortaderkreislauf des hypothalamisch-hypophysären Systems gelangt - und von ACTH in der Hypophyse).
  
Zur Zirbeldrüse (Epiphyse) s. dort
     An den zirkumventrikulären Organen ( Abbildung: Eminentia mediana des Hypophysenstiels, organum vasculosum laminae terminalis, area postrema am kaudalen Ende der Rautengrube, Subfornikalorgan, Subkommissuralorgan, Zirbeldrüse, plexus chorioideus) ist die Blut-Hirn-Schranke nicht wirksam, im Gegensatz zu anderen Hirnteilen. Hier können (auch wasserlösliche) Signalstoffe durch die Kapillarwände ins Gehirngewebe treten.
Zu zirkumventrikluären Organen s. auch dort
 
Die parvozellulären Kerne des Hypothalamus bilden Hormone, deren Wirkung auf den Hypophysenvorderlappen gerichtet sind (hypophyseotrope Hormone, Tropine, Liberine) plus GH und Prolactin. Dazu kommen sternförmige Zellen (folliculostellate cells), die mit spezialisierten (TSH-, LH/FSH-, ACTH-, GH-, Prolaktin-) Zellen des Vorderlappens parakrinen Kontakt aufnehmen (mittels Zytokinen, Wachstumsfaktoren und NO; mit Follistatin und Activin regulieren sie darüber hinaus spezifisch die Aktivität von FSH-Zellen) und deren Aktivität ihrerseits von Cortisol, Östradiol, Somatostatin u.a. reguliert wird. Auf diese Weise werden die Zellen des Vorderlappens funktionell koordiniert.

Hormone des Vorderlappens richten ihre Wirkung auf periphere Organe bzw. Gewebe (trope Hormone: hGH (Somatotropin), TSH (Thyreotropin), LH (luteotropes Hormon), FSH (follikelstimulierendes Hormon), ACTH (adrenocorticotropes Hormon), Prolaktin).

Basophile Zellen des Vorderlappens sind corticotrop (ACTH), thyreotrop (TSH) und gonadotrop (LH, FSH); eosinophile somatotrop (GH) und laktotrop (Prolaktin).
 

Entsprechung hypothalamisch - hypophysär

Nach Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021
fördernd (releasing)
 		hemmend (inhibiting)
TRH
 		TSH
Prolaktin
 		PIH
Dopamin
 		Prolaktin
CRH
 		ACTH
ß-Lipotropin
 		GHRIH
Somatostatin
 		GH
TSH
GnRH
 		LH
FSH

GHRH
 		GH


Somatotropin (STH, hGH)
  
Das aus 191 Aminosäuren aufgebaute Protein hGH (human growth hormone, GH, Wachstumshormon, STH = Somatotropin ist Teil einer Proteinfamilie, zu der auch Prolaktin und hPL gehören. Es wird von einigen hundert azidophilen GH-produzierenden Vorderlappenzellen sezerniert. Es ist das Hypophysenhormon, das die höchsten Konzentrationswerte im Blutplasma erreichen kann (bis ~45 ng/ml).

Abbildung: Wachstumshormon-Bursts im Blutplasma
 Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
5-minütige Blutabnahmesequenz, 23-jährige Frau. Die Sekretionsschübe sind in der ersten Hälfte der Schlafphase am ausgeprägtesten, morgens sind die Blutwerte am niedrigsten (zirkadiane Charakteristik).
 
Die pulsatile Freisetzung des Hormons bedingt, dass der Blutspiegel um bis zu zwei Zehnerpotenzen oszilliert
 
   GH wird von den somatotropen Zellen der Adenohypophyse zunächst als (größeres) Prohormon gebildet. Anschließend wird es in endoplasmatischem Retikulum und Golgi-Apparat modifiziert, einige kleine Peptide entfernt. Durch alternatives Splicing entstehen mindestens drei molekulare Formen; diese werden in sekretorischen Granula gespeichert, bis sie auf "Kommando" (GHRH) freigesetzt werden.

GH gehört zu einer Familie homologer Hormone mit überlappendem Aktivitätsprofil: Dazu gehören pvGH - die plazentare Variante, auch PGH (placental growth hormone) oder HG2 (growth hormone 2) genannt, die in der Schwangerschaft vorübergehend zur dominierenden Form des Wachstumshormons wird -, das Plazentalaktogen HPL (human placental lactogen), auch als Chorion- Somatomammotropin hCS1 und hCS2 bezeichnet, das u.a. die Insulinempfindlichkeit senkt und den Blutzuckerspiegel steigert -, sowie Prolactin (PRL).

In den Kreislauf abgegeben, wird GH teilweise (die 22-kDa-Fraktion zu ~40%) an Transportproteine gebunden, dadurch verlängert sich die biologische Halbwertszeit bis auf das Zehnfache des ungebundenen Hormons (im Kreislauf begträgt die biologische Halbwertszeit etwa 25 Minuten). Der gebundene Anteil fungiert als Hormonreservoir und dämpft die Schwankungen, die durch pulsatile Hormonfreisetzung aus der Hypophyse auftreten. ~75% des zirkulierenden GH ist die aus 191 Aminosäuren bestehende Form (22 kDa).

Episodische Sekretion: GH wird nicht kontinuierlich, sondern stoßweise in das Blut abgegeben, seine Konzentration ändert sich hier von Minute zu Minute. Die Bildung und Sekretion unterliegt weiters einem zirkadianen Rhythmus: Höchste Werte frühmorgens (vor dem Aufwachen), niedrigste untertags. Der Rhythmus ist an das Schlafmuster gekoppelt (Produktion im Tiefschlaf, bei Nachtarbeit verlagert sich das Maximum entsprechend in den Tag - phase shift). Die Freisetzung ist pulsatil (3-4 Pulse / 24h).

Somatotropin ist anabol wirksam (Anregung der Glukoneogenese, Proteinsynthese u.a.) und regt in der Leber die Bildung von IGF-1 (Somatomedin C ) - und damit das Körperwachstum an (IGF: insulinähnliche Wachstumsfaktoren, insulinlike growth factors).
 
  Zur Steuerung des Wachstumshormon-Systems (GH / IGFs) s. auch dort
    
GH und Lebensalter: Die GH-Bildung ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen; am höchsten bei Neugeborenen, sinkt dann auf einen mittleren Spiegel von ~4 Jahren bis Erreichen der Pubertät und nimmt dann weiter ab.

GH-Rezeptor (GHR): Somatotropin wirkt über einen Tyrosinkinase-assoziierten Rezeptor, der zur Familie der GH - Prolaktin - Erythropoetinrezeptoren gehört (GH kann auch Prolaktinrezeptoren anregen).



Zwei Monomere binden (extrazellulär) gemeinsam ein GH-Molekül, das entstandene Dimer hat an sich keine Tyrosinkinase-Aktivität; stattdessen werden (intrazellulär) zwei Moleküle JAK2 (Januskinase) angedockt und als Tyrosinkinase auto-aktiviert (JAK-STAT-Mechanismus). Der Komplex phosphoryliert zytoplasmatische Proteine, diese regen einen Glucosetransporter an (Glucoseaufnahme in die Zelle) und steuern die Expression verschiedener Gene, u.a. das für IGF-1.
 
Wirkungen: GH hat metabolische Kurzzeitwirkungen (Minuten bis Stunden) auf Muskulatur, Fettgewebe, Leberzellen - nicht unbedingt an Langzeitwirkungen gekoppelt:
 
    GH steigert die Proteinsynthese (anaboler Effekt), bedingt u.a. durch verbesserte Aminosäureaufnahme in die Zelle (diesbezüglich ist GH insulin-synergistisch).

    GH hemmt die Glucoseutilisation (was den Blutzuckerspiegel steigert: "anti-insulinärer" Effekt) und schont so körpereigene Kohlenhydratreserven ("Sparhormon") - in Hepatozyten regt GH die Gluconeogenese an. Der Blutzuckerspiegel sinkt zuerst unter IGF-Wirkung ab, nach etwa einer Stunde nimmt er durch insulin-antagonistische Wirkung zu. Hypoglykämie stimuliert die Ausschüttung von GH (das als Komponente des "kontrainsulinären" Systems gesehen werden kann). Der Blutzuckerspiegel wird durch GH-Freisetzung zweiphasig beeinflusst: Zunächst fällt er kurzfristig durch IGF-Wirkung, nach etwa einer Stunde nimmt er durch die insulinantagonistische Wirkung des GH zu (diabetogener Effekt). Bei Stress und Hunger ist der GH-Spiegel erhöht, IGF-Effekte werden überspielt, Energieträger mobilisiert - der Blutzuckerspiegel steigt an.

    GH baut Fettspeicher ab, vor allem im Hungerzustand. Mit 2-3stündiger Verzögerung wird die Oxidation von Fettsäuren angeregt, was u.a. den Abbau viszeralen Fettgewebes begünstigt. GH ist ein lipolytisches Hormon, es aktiviert die hormonsensitive Lipase; Neutralfette werden mobilisiert, der Fettsäurespiegel im Blut steigt an, Muskel und Leber können mehr Energie umsetzen. Die Glucoseaufnahme (insbesondere in Muskulatur und Fettgewebe) nimmt ab, der Glucosespiegel steigt an (diabetogene, "anti-insulinäre" Wirkung des GH).
 
GH-Überschuss führt zu Riesenwuchs, GH-Mangel von klein auf bedingt (hypophysären) Zwergwuchs. Überproduktion nach Schluss der Epiphysenfugen (GH-produzierender Hypophysentumor) führt zu Akromegalie (Knochenwucherung an den Akren = Knochenspitzen und -kanten).
 
 
Abbildung: Wirkungen der Wachstumshormone (GH / IGFs)
Nach einer Vorlage in Berne & Levy Physiology, Mosby, 6th ed. 2010
GH wirkt auf Fettgewebe (Abnahme), Leber (u.a. Bildung von IGFs), Muskel (Zunahme) und Chondrozyten (Längenwachstum) sowie zahlreiche weitere Gewebe (anabol). IGFs wirken in gleichem Sinne auf Knochen, Knorpel und andere Gewebe (anabol)

Praktisch das gesamte zirkulierende IGF ist an IGF-Bindungsprotein (IGFBP) gebunden, das mit IGF und einem Begleitprotein (ALS: acid labile subunit) als Komplex im Blut vorliegt und die biologische Halbwertszeit der IGFs auf bis zu 12 Stunden verlängert
Zu systemischen und Langzeitwirkungen des Somatotropins gehören (vgl. Abbildung):
 
          Förderung des Längenwachstums und der Mineralisierung im Knochen - insbesondere über insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs, s. unten). GH wirkt anabol: Der Einbau von Aminosäuren in Zellen nimmt zu, Proteolyse und Stickstoffausscheidung (und Harnstoffproduktion) sinken. Vielleicht ist der Verlust an Muskelmasse mit zunehmendem Alter zum Teil mit einer Abnahme der GH-Produktion erklärbar.
 
           Insulin- und GH-Spiegel verändern sich normalerweise gegenphasig. Kurzfristiges Fasten (niedriger Insulinspiegel) erhöht den GH-Spiegel im Blut (Fettsäureverwertung). Vermutlich verhindert hohes GH im Hungerzustand eine Unterbrechung des Wachstumsprozesses: STH fördert die Proteinsynthese über IGF1 / IGF2 und wirkt muskelaufbauend (anabol). Längerfristiges Fasten senkt allerdings den GH-Spiegel (Schonung der Fettdepots).
 
           Erhöhung der Muskelmasse, Wachstum innerer Organe (Leber, Nieren, Milz, Immungewebe), Intensivierung der glomerulären Filtration in der Niere, Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten, Anregung hepatischer Glukoneogenese (via IGF-1), Förderung der Erythropoese.
 
           GH regt das Immunsystem an.
Abbildung: Einflüsse auf die hypothalamische Koordination des GH-Systems
Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011
Die Neurone im Hypothalamus unterliegen einer komplexen Steuerung durch andere Neurone, die u.a. Serotonin, CRH, Katecholamine, NPY, Prolactin oder Galanin als Transmitter nutzen. Die Freisetzung von Wachstumshormon (Somatotropin) aus dem Hypophysenvorderlappen wird direkt durch GHRH (+) und Somatostatin (-) beeinflusst.
 
IGF-1 hemmt die Aktivität von GH-produzierenden Vorderlappenzellen und GHRH-Neuronen (nicht gezeigt). GHRH erhöht, Somatostatin senkt die Aktivität von Proteinkinase A und damit die GH-Sekretion in GH-Neuronen des Vorderlappens. GH hemmt seinerseits die Aktivität von GHRH-Neuronen (short loop feedback), und fördert die Aktivität von NPY- und Somatostatinneuronen.
 
Aus der Peripherie kommen fördernde (z.B. Ghrelin) und hemmende Impulse (z.B. IGF-1)

  GHS-Rezeptoren = Ghrelinrezeptoren (im ventromedialen Hypothalamuskern, nucleus arcuatus, ventralen Tegmentum)    GHRH = GH-Releasinghormon
Steuerung: Die Freisetzung von GH wird primär durch GHRH ausgelöst und durch Somatostatin gehemmt. Die Beeinflussung der GH-Freisetzung ist aber komplexer ( Abbildung):
   Im Hypothalamus wirken Somatostatin- (-), Galanin- (+), Prolactin- (+) und katecholaminerge (+) Neuronen auf GHRH-produzierende Neuronen des Hypothalamus, Ghrelin regt NPY-Neurone an
   Somatostatinneurone im Hypothalamus werden von GH angeregt und von NPY- (+), cholinergen (-), serotononergen (-) und CRH-Neuronen (+) beeinflusst
   GH koppelt auf NPY- (+) und Somatostatin- (+) Neuronen zurück und regt das Fettgewebe an, dieses produziert Leptin, das NPY-Neuronen bremst
 
Folgende Faktoren bewirken eine Anregung der Sekretion von hGH:

       Glutamat, GABA (durch Hemmung von Somatostatinneuronen), GHRH, TRH, Noradrenalin (α2-Rezeptoren), Acetylcholin (muskarinerg), Serotonin, Dopamin, Östrogene und Testosteron (insbesondere in der Pubertät: Wachstumsschub), Schilddrüsenhormone, Leptin

       Das "Magenhormon" Ghrelin, das seinerseits auch die GHRH-Ausschüttung stimuliert (GHRH und Ghrelin sind die stärksten Stimuli für die GH-Ausschüttung) und neben diesem die Somatotropinausschüttung fördert. Es wirkt über metabotrope Rezeptoren an Zellen der Hypophyse, des Hypothalamus und anderen Gehirnarealen, und ist ein appetitförderndes Hormon

      Hungerbedingte Hypogklykämie (<60 mg/dl) - hypothalamischer Glucostat - sowie Aminosäuren (vor allem Arginin - eiweißreiche Kost) führen zu deutlicher Steigerung des Wachstumshormonspiegels

       Erregung (emotional), körperliche Aktivität, akuter Stress (Mobilisierung von Energiereserven),

      Tiefer Schlaf (stimuliert die GH-Freisetzung intensiv)
 
Zu den Faktoren, welche die Sekretion von Somatotropin steigern, gehören Ghrelin und Hypoglykämie
 
Die Sekretion von GH wird gehemmt durch
 
       GH selbst (autokrin), GABA
 
      Somatomedine (IGFs: insulinähnliche Wachstumsfaktoren, durch Somatotropin induziert; IGF-1 hat negative Rückkopplung auf den Hypothalamus)
 
      Somatostatin (GHIH)
 
       Hohen Blutzuckerspiegel (klinische Testmöglichkeit: Glucosebelastung sollte bei intaktem Regelkreis die GH-Ausschüttung senken)
 
       Erhöhung der Konzentration von freien Fettsäuren im Kreislauf (Mechanismus unklar)
 
       Senkung der Konzentration an Aminosäuren im Kreislauf (insbesondere Arginin)
 
       längerfristige Erhöhung der Glucocorticoide
 
       Gestagene
 
       Adrenalin (ß-Rezeptoren)
 
       Adipositas
 
       Kälteeinwirkung
  Wachstumshormon (hGH, Somatotropes Hormon, Somatotropin)
Freisetzung pulsatil (dazwischen ~3-stündige Pausen), am stärksten um Mitternacht, niedrigste Werte morgens (Standard-Abnahmezeit)
Serumwerte zwischen den Pulsen <5 µg/l, während der Pulse 10-45 µg/l
Basale Serumspiegel: Vor der Pubertät 1-10 µg/l, dann 0,3-4 µg/l
Stimulation durch körperliche Belastung, hormonell (Somatoliberin, Insulin u.a.)

Adoleszente produzieren ~700 µg/d, Erwachsene ~400 µg/d

Biologische Halbwertszeit 10-60 min

GH-Wirkung verlängert durch die Halbwertszeit der (an IGF-Bindungsprotein gebundenen) Somatomedine, welche mehrere Stunden beträgt
 

  Substitution: hGH ist artspezifisch: Bei Somatotropinmangel kann nur humanes GH wirksam werden, GH anderer Spezies ist weitgehend unwirksam. Zur Therapie eines Wachstumshormonmangels wird gentechnologisch erzeugtes hGH verwendet.
  
Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs)
 
Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs, früher als Sotamomedine bezeichnet) haben Strukturähnlichkeit mit Insulin. IGF-1 und IGF-2 werden in Geweben wie Muskulatur, Knorpeln, Knochen, Leber und Nieren gebildet und wirken dort para- bzw. autokrin wachstumsanregend; in das Blut abgegeben, agieren sie endokrin und bilden mit dem Wachstumshormon (GH) Feedback-Schleifen zur Regulierung der Hormonausschüttung im hypothalamisch-hypophysäeen System ( Abbildung).
 

Abbildung: Rückkopplungsschleifen für GH und IGF-1
 Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Sowohl das Wachstumshormon (GH, Somatotropin, STH) selbst ("short loop feedback") als auch IGF-1 (indirektes Feedback: Hemmung GHRH, Anregung Somatostatin) bremsen die GH-Sekretion im hypothalamisch-hypophysären Sysytem
Der IGF-1-Blutspiegel ist relativ stabil, er gleicht gewissermaßen die wesentlich stärkeren Oszillationen des GH-Spiegels aus und glättet sozusagen die biologische Wirkung der pulsatilen GH-Freisetzung. Obwohl Peptide, sind IGFs (im Gegensatz zu Insulin) im Blut zum Großteil (bis 99%) an Bindungsproteine (IGF-BP 1 bis 6) gebunden. Die Art dieser Bindung wirkt sich auf die biologische Halbwertszeit und damit Bioverfügbarkeit aus, die zwischen Minuten und Stunden betragen kann, abhängig von der Kapillarwand-Durchgängigkeit.

Sowohl die Expression von IGFs als auch die von IGF-Bindungsproteinen unterliegt der Kontrolle durch GH, damit scheint der Leber (die diese Proteine bildet) eine (mittelbare) Rolle bei der Wachstumsregulierung zuzukommen.

IGF-1 ist der wichtigste periphere Effektor des Wachstumshormons und bewirkt negative Rückkopplung an Hypophyse (GH) und Hypothalamus (GHRH, Abbildung oben). IGF-1 ist bei erwachsenen Personen die prädominante IGF-Form, während IGF-2 beim Fetus überwiegt.

Metabolischer Status: GH und IGFs werden sezerniert, wenn "frische" Aminosäuren verfügbar sind. Nach Einnahme einer kalorien- und proteinreichen Kost steigt der Blutspiegel von Insulin, GH und IGFs.
Nimmt man Nahrung zu sich, die Kohlenhydrate (und Fette), aber kaum Aminosäuren enthält (proteinarm), dann sinkt die Sekretion von GH und IGFs, da diese Situation nicht förderlich für die Proteinsynthese ist - Insulin wird gleichzeitig ausgeschüttet, um die Energieträger zu verwerten.
In der postdigestiven Phase bzw. im Hungerzustand (der für das Wachstum nicht förderlich ist) steigt zwar der GH-, nicht aber IGF-Spiegel (es entfällt die negative Rückkopplung der IGFs auf die GH-Ausschüttung, GH wirkt fettmobilisierend und blutzuckersteigernd).

IGF-Rezeptoren: Der IGF-1-Rezeptor ist homolog zum Insulinrezeptor (Tyrosinkinase); an ihn binden sowohl IGF1 als auch IGF2 und entfalten so ihre Wirkung. (Insulin in hoher Konzentration kann über ihn wachstumsfördernd wirken.) Der IGF-2-Rezeptor hingegen hat keine endokrine Wirkung, sondern ist ein Clearance-Rezeptor, er vermittelt Endozytose und entfernt so den Bindungspartner (IGF) aus dem Extrazellulärraum.
 

Abbildung: Rezeptoren für Insulin, IGF-1 und IGF-2 im Vergleich
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
IGF-1 wirkt über einen heterotetrameren Rezeptor (IGF1R), der dem Insulinrezeptor ähnelt. Wie dieser hat er intratellulär eine Domäne, die als Tyrosinkinase funktioniert.
 
Die Affinität von IGF-1-R gegenüber Insulin ist um zwei Größenordnungen geringer als für IGF-1. Es gibt zahlreiche hybride Rezeptoren im Körper - mit einer αβ-Kette des Insulin- und einer des IGF-1-Rezeptors; auch diese Rezeptoren haben für IGF-1 eine höhere Affinität als für Insulin.
 
IGF-2 wirkt an IGF-1-R ebenfalls, vor allem aber an einem IGF-2-Rezeptor (IGF2R), dessen Struktur deutlich anders ist und der auch nicht als Tyrosinkinase, sondern als Clearance-Rezeptor wirkt

    IGF-1 (42% Strukturhomologie mit Insulin) wirkt über IGF-1-Rezeptoren. Es wird hauptsächlich von der Leber - aber auch von Zellen in Zielorganen - gebildet (am stärksten während des pubertären Wachstumsschubs) und zu 98% an IGF-Bindungsproteine gebunden im Blut transportiert. Leber- und Fettzellen haben relativ wenig IGF-1-Rezeptoren.

IGF-1 fördert das Wachstum bei niedrigeren Konzentrationen als solche, die für einen blutzuckersenkenden Effekt nötig sind. Es steigert Nukleinsäure- und Proteinsynthese sowie die Mitoserate in Knochenwachstumszonen (mitogene Wirkung). Seine Bildung wird durch Somatotropin angeregt; andererseits stimuliert es die Somatostatinfreisetzung aus dem Hypothalamus (negative Rückkopplung, Abbildungen). Der IGF-1-Spiegel korreliert bei Kindern mit dem Wachstumstempo. Seine Bildungsrate hängt von zahlreichen weiteren physiologischen Faktoren ab, wie Alter, Geschlecht, Tageszeit, Stress, körperliche Belastung.


    IGF-2 wirkt über IGF-1und bindet auch an IGF-2- (Mannose 6-Phosphat-) Rezeptoren (diese sind nicht insulinrezeptor-ähnlich und haben keine Tyrosinkinase-Aktivität). Es wird ebenfalls vor allem von der Leber synthetisiert (angeregt durch Somatotropin), regt in der Schwangerschaft das intrauterine Wachstum des Feten an und hat im Zyklus der Frau eine gonadotropine Wirkung (Cofaktor zu LH und FSH).

Der IGF-2-Spiegel im Blut hängt weniger stark vom GH-Spiegel ab als bei IGF-1. Auch IGF-2 regt das Wachstum an und kann akut hypoglykämisch wirken.

Wirkungen: IGFs haben insulinähnliche Wirkung und können den Glucosespiegel im Blut senken.
 
IGFs regulieren weiters das Wachstum des Feten - vor der Geburt ist ihre Expression nicht durch GH reguliert (postnatal schon, und für das Wachstum ist dann zusätzlich GH erforderlich, aber vor allem durch IGF1 angeregt). Die Anregung der Proliferation und Reifung der Chondrozyten durch GH erfolgt im Wesentlichen über die Induktion von IGF1.
 
IGFs wirken auf den Hypothalamus negativ rückkoppelnd: Sie hemmen die Freisetzung von GH.
  
Prolactin
 Mehr über Prolactin und Lactation s. dort
Prolactin  ist ein Peptidhormon (199 Aminosäuren) aus laktotropen azidophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens. Es wirkt vor allem bei Frauen, während der Gravidität und zur Vorbereitung der Brustdrüsen auf die Laktation, die postpartal angeregt wird.
 
 
Abbildung: Steuerung der Prolactin-Sekretion
Modifiziert nach Brown RE, An introduction to neuroendocrinology. Cambridge University Press 1994
Prolactin hat zahlreiche Wirkungen: Immunmodulation, insulinantagonistisch, Hemmung der GnRH-Freisetzung, Verhaltensänderungen.
 
Angeregt wird die Ausschüttung durch Serotonin, TRH; gehemmt durch Dopamin und GABA. Rückkopplung durch Östrogene erfolgt auf der Ebene des Vorderlappens (Prolactin) und des Hypothalamus (Serotonin, Dopamin). Stressreize können auch anregend auf die Serotoninbildung wirken. In letzter Zeit wurden auch anregende Wirkungen weiterer endokriner Faktoren nachgewiesen (Angiotensin, Vasopressin, VIP, etc).
    5-HT, Serotonin    ACh, Acetylcholin    DA, Dopamin    GABA, gamma-Aminobuttersäure    NA, A = Noradrenalin, Adrenalin    VIP = vasoaktives intestinales Peptid

Das Hormon regt Wachstums und Differenzierung alveolärer und duktaler Zellen in der Brustdrüse an.

Darüber hinaus ist es ein multifunktionales Hormon (daher die alternative Bezeichnung "Versatilin"), die physiologische Bedeutung solcher Effekte ist unklar.

Die Sekretion von Prolactin unterliegt dem Einfluss zahlreicher Neurotransmitter, wobei die Inhibition durch Dopamin der wichtigste Einfluss ist. Auch Stress und diverse Sinnesreize (Licht, Gerüche, Geräusche), sowie CCK, Somatostatin und Opioide hemmen die Prolactinausschüttung.
 
Dopamin ist der bedeutendste Inhibitor der Prolactinausschüttung
   
Wird der hypothalamisch-hypophysäre Pfortaderkreislauf unterbrochen (chirurgisch, traumatisch), sinkt die Sekretion der meisten Vorderlappenhormone (ACTH, TSH, GH, FSH, LH - fehlende Anregung durch trope Hormone), während die Prolactinsekretion zunimmt (fehlende Inhibition durch Dopamin).

Die Ausschüttung von Prolactin aus der Hypophyse erfolgt pulsatil (alle ~90 Minuten) und ist zirkadian beeinflusst (höchste Werte gegen Ende der Schlafperiode), die Amplituden der Prolactin-Peaks sind bei Frauen höher als bei Männern, vermutlich wegen schon pränatal erfolgter androgenbedingter Prägung der Neurone.
 

Abbildung: Prolactinrezeptor
Nach Bernard V, Young J, Chanson P, Binart N. New insights in prolactin: pathological implications. Nature Rev Endocrinol 2015; 11: 265-75
Der Prolactinrezeptor dimerisiert bei Bindung des Hormons und funktioniert über den JAK/STAT-Mechanismus

  AKT = Proteinkinase B, überträgt Phosphatgruppen, kommt in allen Gewebetypen vor    MAPK = MAP-Kinase    PI3K = Phosphoinositid-3-Kinase, ist an der Signaltransduktion verschiedenster Zellen beteiligt    PTEN = Phosphatase and tensin homolog, multifunktionales Enzym, hydrolysiert Phosphate   insbesondere an Signalmolekülen, z.B. Phospholipides    SOCS = Suppressor of cytokine signaling, hemmt JAK-STAT-Signaltransduktion

Der Prolactinrezeptor gehört zur Zytokin - GH - Prolactin - Erythropoetin - Rezeptorfamilie. Diesen Rezeptoren ist gemeinsam, dass sie bei Bindung ihres Liganden dimerisieren und über das JAK-Kinase - STAT-System die Transkription von Zielgenen aktivieren ( Abbildung). Nicht nur Zellen in der Brustdrüse exprimieren Prolactinrezeptoren, sonden auch in Ovarien, Gehirn, Herz, Lungen, auch Zellen des Immunsystems. ‚

Die wichtigste Funktion des Prolactins ist die Steuerung der Laktation; der Saugreiz des Babys an der Brust steigert den Prolactinspiegel im Blutplasma innerhalb von 30 Minuten um das 10- bis 100-fache.
 
Wirkungen des Prolactins:
 
    Prolactin stimuliert die Freisetzung von Vasopressin und Oxytozin aus dem Hinterlappen, was die Laktation unterstützt
 
    Prolactin stellt das Verhaltensmuster in Richtung Fürsorglichkeit um (Eltern!) und hemmt beim Mann den Sexualantrieb (fördert Dopaminausschüttung) sowie die Gonadotropinproduktion
 
    Prolactin wird auch beim Orgasmus freigesetzt und hat u.a. einen beruhigenden (auch schlafinduzierenden) Effekt
 
    Prolactin wirkt insulinantagonistisch.

Regulation: Saugreiz an der Brust der Mutter, Östrogene sowie Hypoglykämie fördern, Disstress hemmt die Prolactinsekretion (welche Signalmoleküle unter physiologischen Bedingungen genau die Prolactinsekretion anregen, ist ungeklärt). Die Prolactinwerte steigen während der Gravidität stark an, bleiben während der Stillperiodehoch (Hyperprolactinämie: zuerst 3 Wochen tonisch erhöht, dann auf einen etwas reduzierten Pegel sinkend, von dem aus jedes Stillen den Wert vorübergehend wieder steigert) und sinken danach wieder ab (bei Nichtstillenden in 1-2 Wochen auf den Basiswert). Solange die Prolactinsekretion erhöht ist, ist die Gonadotropinfreisetzung aus der Hypophyse reduziert (Laktationsamenorrhoe).

     Es gibt Hinweise auf die Existenz eines Prolactin releasing factor, dessen Natur unklar ist. Die Prolactinsekretion wird (zumindest experimentell) durch mehrere hypothalamische Faktoren angeregt, wie TRH und Somatoliberin (GH-RH). Jedenfalls ist das Stillen der stärkste Reiz zur Prolactinausschüttung.
    
Hyperprolactinämie (erhöhter Prolactinspiegel) vermindert die pulsatile GnRH- und damit LH-Freisetzung (negative Rückkopplung)
   
      Dopamin aus tubero-infundibulären TIDA-Neuronen (tuberoinfundibular dopamine) hemmt via D2-Rezeptoren die Prolactinfreisetzung laktotroper Zellen im Hypophysenvorderlappen (früher: Prolactin inhibiting factor PIF). GABA hemmt die Dopaminfreisetzung und fördert so die Prolactinfreisetzung. TRH (Prolactin bremst die TRH-Freisetzung - Selbstbeschränkung).
Fällt die Wirkung von Dopamin aus, kommt es zu spontanem Einschießen der Milch ohne physiologischen Auslöser (Galaktorrhoe ).
 
   Dopamin-D2-Agonisten (z.B. Cabergolin) werden zur Hemmung der Prolactinsekretion eingesetzt (Abstillen, Reduktion Prolactinsezernierender Hypophysenadenome).

Zahlreiche periphere Faktoren wirken sich auf die Prolactinsekretion aus ( Abbildung oben):

     Östrogene regen das Wachstum Prolactinproduzierender Zellen an, stimulieren direkt die Prolactinsekretion und hemmen die Dopaminfreisetzung ( Abbildung). In der Schwangerschaft nehmen die Östrogenspiegel stetig zu, damit auch die Prolactinfreisetzung
 

     Ghrelin, Angiotensin II, Substanz P, Glucagon, GIP, VIP regen die Prolactinfreisetzung an 
  
Prolactinüberschuss kann Galaktorrhoe und Amenorrhoe bewirken
 
  Prolactin, Blutserum
Am höchsten während des Schlafs bzw. morgens, am niedrigsten nachmittags (3:1). Referenzwerte (8-10 Uhr):
Männer 2-18 µg/l
Frauen: Follikelphase 2-18, Lutealphase 4,4-25, postmenopausal 1,8-20 µg/l
Schwangere: 1. TM bis 75, 2. TM bis 150, 3. TM bis 300 µg/l
Stillende: 50-300 µg/l (=ng/ml)
 
Biologische Halbwertszeit im Kreislauf ~20 Minuten
   
Thyreotropin (TSH)
 
Thyreotropin (TSH) ist eines der drei Glykoproteinhormone des Vorderlappens (zusammen mit den Gonadotropinen FSH und LH). Die Glykosylierung erhöht die Stabilität im Kreislauf und damit die biologische Halbwertszeit (das gilt auch für hCG) und verbessert die Spezifität / Affinität der Bindung an den jeweiligen Rezeptor.
 
Jedes dieser Hormone ist ein Heterodimer: Es besteht aus zwei Untereinheiten, dem α-Glykoprotein (α-glycoprotein subunit GSU), das FSH, LH, hCG und TSH gemeinsam ist; und dem β-Glykoprotein (β-glycoprotein subunit) - diese ist spezifisch für das jeweilige Hormon (β-TSH, β-FSH, β-LH, ß-hCG). Die Regulierung der TSH-Ausschüttung über T3/T4 (negative Rückkopplung) erfolgt über die ß-Untereinheit, deren Expression im Hypophysenvorderlappen durch Schilddrüsenhormone reprimiert wird.
 
   
Abbildung: TSH-Rezeptor und zelluläre Wirkmechanismen
Nach Bagriacik EU, Yaman M, Haznedar R, Sucak G, Delibasi T. TSH-induced gene expression involves regulation of self-renewal and differentiation-related genes in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells. J Endocrinol 2012; 212: 169-78
Die intrazelluläre Wirkkaskade läuft über G-Proteine (Gs → Anregung der Adenylylcyclase, Gq → der Phospholipase C) - vielleicht auch den JAK-Weg - zur Veränderung von Transkriptionsvorgängen

PKA = Proteinkinase A, PKC = Proteinkinase C

Die TSH-Produktion basophiler Zellen des Vorderlappens steht unter der Kontrolle von TRH, das über metabotrope Rezeptoren (TRH-R1 und TRH-R2) die Hormonbildung über Phospholipase C, IP3, Ca++ und Proteinkinase C anregt.

Wirkungen: TSH regt in Follikelepithelzellen der Schilddrüse innerhalb von Minuten die Sekretion von T3 und T4 an. Jodidaufnahme und Peroxidase-Aktivität sowie Glucoseaufnahme (NADPH, das für die Peroxidasereaktion gebraucht wird) nehmen zu, die Follikelepithelzellen der Schilddrüse bilden Pseudopodien aus und endozytieren Kolloid, T4 und T3 werden vom Thyreoglobulin vermehrt entfernt und zum Kreislauf gebracht.
 
Nach Stunden bis Tagen ist die Synthese zahlreicher Proteine (wie Natrium-Jodid-Transporter an der basolateralen Membran, Thyreoglobulin, Peroxidase) durch entsprechende Genanregung erhöht.
 
Über längere Zeit, insbesondere bei höherer Konzentration, stimuliert es Vaskularisierung und Wachstum (bis hin zu Hypertrophie / Hyperplasie, insbesondere bei Jodmangel: Struma ) des Organs.

Der metabotrope TSH-Rezeptor ( Abbildung) bindet das Hormonmolekül mittels einer besonders großen (N-terminalen) extrazellulären Domäne (vgl. Gonadotropine) und ist G-Protein-gekoppelt. Er mobilisiert über Adenylylcyclase (cAMP) und Phospholipase C (IP3-Mechanismus) Proteinkinasen und steuert auf diese Weise die Transkription von Zielgenen in den Follikelepithelzellen der Schilddrüse.
Thyreotropin (Serum)
0,4-4 mIU/l (unbehandelt)
Kinder: Neugeborene 1,3-20, 3. Tag 1,1-17, 10 Wochen 0.6-10, 1 Jahr 0,4-7 mIU/l, oberer Grenzwert mit zunehmendem Alter kontinulerlich sinkend auf Erwachsenenniveau
Halbwertszeit 50 Minuten

Die Bildung von Thyreotropin
 
       wird durch TRH gefördert,

       durch T3 und T4 (negative Rückkopplung) sowie durch Somatostatin gehemmt.
   
TRH stimuliert TSH, TSH stimuliert T3 / T4
 
Die Sekretion (basophile Vorderlappenzellen) ist am frühen Morgen am höchsten, am späten Nachmittag am niedrigsten (zirkadiane Rhythmik). Diese Rhythmik ist allerdings ziemlich schwach, sodass die TSH-Konzentration im Blut über den Tag relativ konstant ist.

Jodmangel führt zu ungenügender Bildung von T3 und T4 (Hypothyreose). Dies regt durch negative Rückkopplung die Bildung großer Mengen TSH an, die Schilddrüse wächst über das normale Ausmaß (Jodmangelkropf), normale Hormonkonzentrationen werden bei fehlendem Jodangebot dennoch nicht erreicht, die Symptome der Hypothyreose bleiben bestehen.
 
Corticotropin (ACTH)
  
ACTH (adrenocorticotropes Hormon) ist ein aus 39 Aminosäuren bestehemndes Peptidhormon, das die Synthese und Freisetzung von Glucocorticoiden aus der Nebennierenrinde steuert. Es gehört zur Gruppe der Melanocortine und wirkt über Melanocortinrezeptoren (s. unten). Die Wirkungen des ACTH können folgendermaßen gruppiert werden:

    Akute Effekte stellen sich innerhalb von Minuten ein. Cholesterin wird rasch aus Lipidtröpfchen mobilisiert (posttranslationale Aktivierung hormonsensitiver Lipase - einer intrazellulären Lipase, die ein breites Spektrum von Estern hydrolysiert, durch Katecholamine und ACTH aktivierbar ist und zur äußeren Mitochondrienmembran transportiert wird), die Expression des StAR-Proteins nimmt zu, der Pregnenolonspiegel in den Zielzellen steigt an (Ausgangssubstanz für Steroidhormone).

    Langsame Effekte treten im Rahmen mehrerer Stunden auf. Sie sind durch die Expression von Enzymen und Koenzymen für die Steroidhormonbildung gekennzeichnet. ACTH steigert auch die Expression von LDL-Rezeptoren.

    Trophische Effekte auf die zona fasciculata und reticularis machen sich über Wochen bis Monate bemerkbar. Diese inneren Zonen der Nebennierenrinde atrophieren bei chronischem ACTH-Mangel (wie er bei Behandlung mit unphysiologisch hohen Dosen von Glucocorticoid-Analoga auftritt - Suppression der CRH- und ACTH-Ausschüttung infolge negativer Rückkopplung).

Abbildung: Pulsatil-zirkadiane Sekretion von ACTH und Cortisol beim Menschen
Nach Lightman SL, Conway-Campbell BL, The crucial role of pulsatile activity of the HPA axis for continuous dynamic equilibration. Nature Rev Neurosci 2010; 11: 710-8
Die Blutproben wurden durch automatisierte Abnahme (alle 50 min) gewonnen. Verzögerung zwischen ACTH-Pulsen und Cortisolantworten (negative Rückkopplung)

Auslösend für die Bildung von ACTH ist eine Erhöhung des cAMP-Spiegels durch Wirkung des Corticoliberins. Das aus 39 Aminosäuren bestehende ACTH stammt aus basophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens. Es entsteht aus der Vorstufe Proopiomelanocortin (POMC) - bei der Spaltung von POMC (durch eine Prohormon-Konvertase) entstehen auch Melanophoren-stimulierende Hormone (α-, β-, γ-FSH), Lipotropin (β-LPH), Metenkephalin und β-Endorphin.

Bedingt durch zirkadiane Rhythmen des CRH zeigt ACTH eine deutliche zirkadiane Rhythmik - mit Maximalwerten am frühen Morgen und einem Minimum am späten Nachmittag bis etwa Mitternacht ( Abbildung).
  Corticotropin / ACTH (Blutserum)
6-10 Uhr: 10-60 ng/l (2,2-13,2 pM) -- 20-22 Uhr: 6-30 ng/l (1,3-6,6 pM)
Neugeborene ~10-16 pM, 8. Lebenstag bis 5 Lebensjahr 3,5-4,9 pM etc.
Biologische Halbwertszeit 3-7 (~10) min (je nach Literaturquelle)
(Wirkung freigesetzten ACTHs dauert ~90 min an)
  

Abbildung: Regulationsachse Gehirn → Nebenniere
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Stress regt die CRH-Ausschüttung im Hypothalamus an. Das Bild zeigt die hierarchische Abfolge der Aktivierung von Hypophyse (ACTH-Freisetzung) und Nebennierenrinde (Produktion von Cortisol).
 
ACTH übt negative Rückkopplungswirkung am Hypothalamus aus (kurze Feedbackschleife), Cortisol an Hypothalamus sowie Hypophyse (lange Feedbackschleife).

   AC = Adenylylcyclase    PKA = Proteinkinase A

 Die Freisetzung von Corticotropin erfolgt in Stößen (pulsatil) und nach einem ausgeprägten 24-Stunden-Rhythmus (zirkadian), daher ist der Cortisolspiegel tageszeitabhängig.

Dieser Rhythmus wird übertrumpft durch starken Stresseinfluss (psychisch oder physisch, Geburt, Traumen / Operationen, massive Infektion), dann erfolgt ein ACTH-Anstieg im Blut innerhalb von Minuten.

Dieser Anstieg wird verursacht durch stressbedingte Steigerung des CRH- und Vasopressinspiegels im Blut sowie direkte Anregung durch das Gehirn ( Abbildung). Stress stimuliert auch die Freisetzung des Wachstumshormons und hemmt die Sekretion von TRH.

Negative Rückkkopplung erfolgt über Cortisol zum Hypothalamus mit Bremsung der Bildung von CRH (=Corticoliberin, Corticotropin-Releasinghormon, CRF). Hoher Glucocorticoidspiegel im Blut unterdrückt die Expression von POMC und CRH. Das Resultat ist erniedrigte ACTH- und Glucocorticoid-Produktion.
Dauergabe von Cortison unterdrückt auf diese Weise langfristig die Cortisolproduktion der Nebennierenrinde. Folge ist ein chronisches Fehlen physiologischer Glucocorticoidwirkungen und damit u.a. Muskel- und Knochenatrophie (Frakturneigung), Insulinresistenz, evt. Wachstumsstörungen etc.
 
ACTH wirkt über G-Protein-gekoppelte (GPC) Melanocortinrezeptoren (MCR, Abbildung), indem sie über cAMP und Proteinkinasen Proteine aktivieren. Melanocortinrezeptoren kommen als 5 Subtypen vor (MC1R bis MC5R); ACTH wirkt in der Nebenniere über MC2R (Melanocortin-2-Rezeptoren). Direkte antiinflammatorische Wirkung auf Makrophagen übt ACTH über MC3R aus.

ACTH bewirkt

      Bildung (de novo-Synthese) und Freisetzung von Cortisol (aus der zona fasciculata der Nebennierenrinde, aber auch aus anderen Zellen, z.B. Lymphozyten), weniger stark von Sexualhormonen (zona reticularis) und Aldosteron (zona glomerulosa). Cholesterinesterase zur Bereitstellung von freiem Cholesterin, Enzyme des Pentosephosphatweges und der Steroidsynthese werden angeregt.

      Im Fettgewebe regt ACTH die Lipolyse an, was Acetyl-CoA mobilisiert, das von der Leber für die Neusynthese von Cholesterin gebraucht wird.

     ACTH hat eine (nicht sehr bedeutsame) anregende Wirkung auf die Bildung von Aldosteron in der Nebennierenrinde. Wesentlich stärker ist hier der anregende Effekt von Angiotensin II, Volumen- und Salzmangel sowie Kaliumüberschuss im Extrazellulärraum.
Dauerstress kann zu Sollwertverstellungen im Hypothalamus führen: CRH wird trotz hohen Cortisolspiegels im Blut freigesetzt (tertiärer Hypercortisolismus). Stress aktiviert verschiedene Transmitter, wie Serotonin; diese regen die Freisetzung von CRH an, der ACTH-Spiegel steigt stärker an, als für eine maximale Anregung der Nebenniere nötig wäre.

   Langzeitbehandlung mit Corticosteroiden führt infolge der dauerhaften Unterdrückung der ACTH-Freisetzung (negative Rückkopplung in Hypothalamus und Hypophyse) zu Atrophie der Nebennierenrinde.

Zytokine (vor allem IL-1, IL-2 und IL-6) regen die hypothalamisch-hypophysär-adrenale Achse an. So besteht eine intensive Beziehung zum Immunsystem, die in beide Richtungen wirkt.
 
Gonadotropine (LH, FSH)
  
Die Gonadotropine (gonadotropen Hormone) FSH und LH bestehen aus zwei Untereinheiten, dem α-Glykoprotein, das sie mit TSH gemeinsam haben; und der β-Untereinheit, die spezifisch ist für das jeweilige Hormon (β-FSH, β-LH).


Abbildung: Hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse
Nach Pinilla L, Aguilar E, Dieguez C, Millar RP, Tena-Sempere M, Kisspeptins and Reproduction: Physiological Roles and Regulatory Mechanisms. Physiol Rev 2012; 92: 1235-316
Vereinfachte Übersicht, zwischen direkten und indirekten Einflüssen auf GnRH-Neurone wird nicht unterschieden.
 
GnRH-Zellen im Hypothalamus stehen unter synaptischen sowie Glia-Einflüssen und geben GnRH an den hypothalamisch- hypophysären Pfortaderkreislauf ab. GnRH steuert die pulsarile Sekretion von Gonadotropinen (LH, FSH). Feedback (+ positiv, - negativ) erfolgt über Östradiol (E2) und Progesteron (P), Testosteron (T), über Leptin (aus weißem Fettgewebe) sowie weitere metabolische Hormone.
 
Östradiol und Progesteron können anregende oder hemmende Wirkung haben, je nach nach Zyklusphase.
    Glu, Glutamat    GABA, γ-AminoButtersäure    EOP, endogene opioide Peptide    NA, Noradrenalin    NKB, Neurokinin-B    Dyn, Dynorphin    RFRP, RF-related peptides (RF steht für Arg-Phe)
FSH und LH werden von identischen Vorderlappenzellen produziert (diese sind duale Hormonproduzenten), allerdings in separierten Granula gespeichert und in unterschiedlicher (nicht äquimolarer) Menge sezerniert - glandotrope Zellen können ihr FSH/LH-Sekretionsverhältnis modulieren.

Gonadotropine steuern die hormonelle Aktivität von Ovarien und Hoden; die Bezeichnungen follikelstimulierende (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) richten sich nach den Wirkungen auf den weiblichen Organismus (Follikel, Gelbkörper; beim Mann hat man LH auch als ICSH = interstitial cell stimulating hormone, interstitielle Zellen stimulierendes Hormon bezeichnet).

Die Freisetzung der Gonadotropine wird (gemeinsam) durch Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH, LHRH) angeregt ( Abbildung). GnRH-Peaks alle 60-90 Minuten (hohe Frequenz) codieren die Freisetzung von LH, GnRH-Peaks alle 2-3 Stunden (niedrige Frequenz) die von FSH.
 
  LH (=ICSH)

Das "luteinisierende Hormon" LH ist ein heterodimeres Glykoprotein, d.h. es besteht aus zwei Sequenzen (die Alpha-Subeinheit aus 92, die Beta-Subeinheit aus 120 Aminosäuren). Die Sekretion von LH aus der Hypophyse erfolgt am stärksten in den Morgenstunden. Testosteron hemmt seine Freisetzung ebenso wie Östradiol und Progesteron (negative Rückkopplung).

   Progesteron hemmt auch beim Mann die Gonadotropinfunktion (mögliches Antikonzeptivum).

Beim Mann regt LH die Testosteronbildung in den Leydig'schen Zwischenzellen des Hodens an (ICSH: Interstitielle Zellen stimulierendes Hormon). Bei der Frau stimuliert LH die Östrogensynthese (Follikelphase), die Ovulation, sowie Progesteronbildung (Lutelaphase) im Ovar. (FSH regt die Entwicklung der Follikel an.)
   
  LH (Lutropin) - Serum
Männer 1,4-9,2 IU/l
Frauen: Pubertät ~10 IU/l  *  Follikelphase 1,9-12,5 IU/l  *  Ovulationsphase 8,7-76 (bis 95?) IU/l  *  Lutealphase 0,5-16,9 IU/l  *  Postmenopausal 15,9-54 IU/l
Biologische Halbwertszeit  wenige Minuten
 
LH-Wirkung hat auch hCG, das aber nicht aus dem Hypothalamus, sondern der Plazenta stammt.
 
FSH
 
Auch das "follikelstimulierende Hormon" FSH ist ein heterodimeres Glykoprotein (die Alpha-Subeinheit besteht aus 96, die Beta-Subeinheit aus 111 Aminosäuren). FSH fördert die Entwicklung der Gameten und die Bildung gonadaler Hormone.

Bei der Frau regt es Eizellen, Follikelwachstum und Eisprung an, beim Mann das Wachstum der Hodenkanälchen und die Spermatogenese. FSH regt die Bildung von Inhibin bei beiden Geschlechtern an - bei der Frau in Granulosa-Zellen, beim Mann in Sertoli-Zellen, deren Wachstum sowie die Synthese von androgenbindendem Protein (dieses fördert die Testosteronanreicherung im Hoden, die für die Samenbildung essentiell ist) ebenfalls gefördert wird.


  FSH (Follitropin) - Serum, Plasma
Männer: <40 Jahre <6 IU/l, ≥40 Jahre <13 IU/l
Frauen: Pubertät 2-3 IU/l  *   Follikelphase 2,5-10,2 IU/l  *  Ovulationsphase 3,4-33,4 IU/l  *  Lutealphase 1,5-9,1 IU/l  *  Postmenopausal 23-116 IU/l
Biologische Halbwertszeit  wenige Minuten


Die negative Rückkopplung auf Hypothalamus (Gonadotropinausschüttung) und Hypophyse (Gonadoliberin) erfolgt bei Frauen über Östradiol und Progesteron, bei Männern über Testosteron, Dihydrotestosteron und (nur auf den HVL) Inhibin.
 
  Über die Wirkung der Gonadotropine bei Zyklus und Eisprung s. dort
  

Abbildung: Gonadotropinsekretion einer Vorderlappenzelle
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Inhibine (hemmen FSH-Freisetzung) und Aktivine (fördern FSH-Freisetzung) sind aus einem gemeinsamen Set an Peptiduntereinheiten zusammengesetzt (α, βA, βB), die durch Disulfidbrücken miteinander verknüpft sind

     Gonadotrope Wirkung hat auch das aus der Plazenta stammende Choriongonadotropin (hCG; h für human). Dieses Hormon sichert die Frühschwangerschaft (verhindert die Ablösung der Uterusschleimhaut, indem es den Gelbkörper zu weiterer Hormonproduktion anregt), solange die eigene Steroidproduktion der Plazenta noch nicht intensiv genug ist, um eine Abbruchblutung zu verhindern.

      Die Proteine Activin und Follistatin aus den sternförmigen folliculostellate cells regulieren die Aktivität von FSH-Zellen.

 Frauen bilden während und nach der Menopause vermehrt hypophysäre Gonadotropine, da durch den starken menopausalen Abfall der Steroidkonzentration negative Rückkopplung weitgehend ausbleibt.
 
    Näheres s. dort
 
  Gonadotropinrezeptoren- für LH / hCG und für FSH - sind metabotrop (G-Protein-gekoppelt, Abbildung) und fördern über Adenylylcyclase die Bildung von cAMP, bei höheren Konzentrationen auch PKC und den Ca++-Signalweg.

Gonadotropinrezeptoren befinden sich auf Zellen des Hodens, Ovars, des Uterus und der Brust, aber auch an anderen Stellen (Gehirn, Haut, Hormondrüsen etc). Mit einer besonders großen (N-terminalen) extrazellulären Domäne binden sie LH / FSH.

Ihre Zahl an der Zellmembran kann erhöht oder vermindert (reguliert) werden. Stetig (nichtpulsatil) ins Blut freigesetztes GnRH bewirkt nach kurzer Anregung auf die FSH/LH-Ausschüttung eine Refrakterität (Rezeptor-Downregulation) mit reduzierter Gonadotropin- und damit Sexualhormonproduktion.

Das gilt auch für GnRH-Analoga; diese können als Depot-Präparat Östrogenmangel bewirken, was z.B. zur Behandlung von Mammakarzinomen genutzt wird.
 

Endokrine Zellen der Adenohypophyse

Nach White / Harrison / Mehlmann, Endocrine and reproductive physiology, 5th ed. 2019 (Elsevier)

Corticotrop
 		Thyreotrop
 		Gonadotrop
 		Somatotrop
 		Laktotrop
primäre hypo-
thalamische Regulation durch
 		CRH
 		TRH
 		GnRH
 		GHRH (+) / Somatostatin (-)
 		Dopamin (-) / PRF (+)
sezerniertes tropes Hormon
 		ACTH
 		TSH
 		FSH, LH
 		GH
 		Prolactin
Rezeptor
 		MC2R
 		TSH-R
 		FSH- und LH-R
 		GH-R
 		PRL-R
endokrine Zieldrüse
 		Neben-
niere
 		Schild-
drüse
 		Theka- und Granulosa-
zellen, Leydig- und Sertolizellen
 		Leber
metabolische Effekte
 		-
Negativ rückkoppelndes peripheres Hormon
 		Cortisol
 		T3
 		Östrogene (auch positives feedback)
Progesteron
Testosteron
Inhibin
 		IGF-1
 		-
 
Spaltprodukte des POMC: MSH, Lipotropine, ß-Endorphin, Metenkephalin
  
Das sogenannte Melanocortinsystem besteht aus Rückkopplungskreisen im Hypothalamus (nucleus arcuatus), Hirnstamm (POMC-Neurone des nucleus tractus solitarii) und der Peripherie (Zellen mit Melanocortinrezeptoren). Dieses System beteiligt sich an der Steuerung der Aufnahme (Essverhalten) und Abgabe von Energie (Hautdurchblutung etc) und damit des Körpergewichts (Fettspeicher) ind wird u.a. durch zirkadiane Rhythmen beeinflusst (Melatonin fördert die Expression von POMC-Genen). Mehrere Wirksubstanzen entstehen aus der Spaltung des Vorläufermoleküls POMC (Pro-Opio-Melano-Cortin) in Zellen des Vorder- und Zwischenlappens der Hypophyse ( Abbildung): Corticotropin, Lipotropine, Melanotropine (MSH) und Endorphine. Im ersten Schritt entstehen ACTH und Lipotropin, im zweiten (gegebenenfalls) weitere Spaltprodukte (posttranslationale Modifikationen).

Abbildung: Spaltung des Vorläufermoleküls POMC im Melanocortinsystem
Nach einer Vorlage bei vivo.colostate.edu
Die Proprotein-Konvertasen PC1 (erster Schritt) und PC2 (zweiter Schritt) spalten Proopiomelanocortin in mehrere hormonell aktive Produkte (PC1 und PC2 erkennen spezifisch Aminosäurepaare: Arg-Lys, Arg-Arg oder Lys-Lys).
    
Zuerst entstehen ACTH und ß-Lipotropin (PC1), aus dem aminoterminalen Segment γ-MSH, dann die rechts unten gezeigten Produkte. Die aus POMC entstandenen Produkte werden unter der Bezeichnung Melanocortine (Melanocortinpeptide) zusammengefasst
   CLIP = corticotropin-like intermediate lobe peptide

Welche davon in bestimmten Zellen entstehen, hängt von deren jeweiliger Enzymausstattung ab: Im Vorderlappen wird ß-Lipotropin (ß-LPH) vollständig weitergespalten, d.h. die Zellen sezernieren gleichzeitig ACTH, ß-Endorphin und γ-Lipotropin; der Zwischenlappen wandelt das gesamte ACTH zu α-MSH um.

Das im Gehirn sowie im Vorder- und Zwischenlappen der Hypophyse gebildete ß-Endorphin ist als Neuropeptid vielfach aktiv (involviert in Lernen, Gedächtnis, Blutdruck- und Thermoregulation, Schmerzdämpfung u.a.).

Melanotropine (auch: Melanozyten-stimulierende Hormone, MSH, melanocyte-stimulating hormones, Intermedine) sind Neuropeptide. Zu ihnen gehören α-MSH, ß-MSH, γ-MSH. Melanotropine wirken über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Melanocortinrezeptoren), von denen man fünf Subtypen kennt: MC1R bis MC5R.
 
       MC1R findet sich in Melanozyten; es ist der "Pigmentierungsrezeptor". Die jeweilige Kombination aus einem Pool von über 30 verschiedene Allelen des Rezeptorgens beeinflussen den Hauttyp (Hautbräunung, Sonnenbrandneigung bei UV-Bestrahlung).
 
      MC2R wird in der Nebenniere exprimiert, er ist der klassische ACTH-Rezeptor
 
      MC3R findet sich weder in Melanozyten noch in der Nebenniere; er wird von Zellen im Hypothalamus (nahe dem organum vasculosum) exprimiert, auch in der Plazenta und im Darm. Aktiviert wird der MC3R durch ACTH, α-MSH, ß-MSH und γ-MSH
 
      MC4R wird ebenfalls im Gehirn und im Darm (nicht von Plazenta, Melanozyten oder Nebenniere) exprimiert; auch er spricht auf ACTH, α-MSH, ß-MSH und γ-MSH an. Er erhöht (wie MC3R) die normale Körpertemperatur, blockiert aber die Fieberreaktion; er supprimiert das Hungerempfinden und hat vermutlich noch weitere Wirkungen.
 
Defekte des MC4R (autosomal dominant vererbbar) führen zu Fettleibigkeit.

Die Sekretion des im Zwischenlappen gebildeten α-MSH steht unter mehrfacher Kontrolle: Dopamin und GABA hemmen, Noradrenalin (ß-adrenerg) und Glutamat fördern die Sekretion. α-MSH steuert Melanozyten (Pigmentsynthese, Melanogenese) in Haut und Haaren und wirkt - über MC1R und MC3R - auf das Immunsystem (hemmt die Freisetzung von IL-1 und TNFα und Neutrophileninfiltration des °Gewebes, wirkt entzündungshemmend).
 
    Über Enkephaline s. dort, über ACTH s. oben
 



Sheehan-Syndrom: Unter bzw. nach einer mit Komplikationen behafteten Geburt kann - in seltenen Fällen - bei der Mutter wegen intensiven Blutverlusts / Kreislaufschock eine kritische Unterdurchblutung (Ischämie) der Hypophyse zu Funktionsausfall und erniedrigter bis fehlender Sekretion von Vorderlappenhormonen führen. Die Folgen sind ein Ausfall an Prolactin (fehlende Milchproduktion), später Hypothyreose (kein TSH), Nebenniereninsuffizienz (fehlendes ACTH), Ovarialinsuffizienz (FSH, LH). Die Vorderlappenhormone müssen substituiert werden, um normale Funktionen wiederherzustellen.

Überschuss an Wachstumshormon: Erhöhte GH-Spiegel vor Schluss der Epiphysenfugen führt zu Gigantismus (Riesenwuchs), nach Schluss der Epiphysenfugen zu Akromegalie (vergrößerte innere Organe, Bluthochdruck, erhöhte Blutzuckerwerte, Dickenzunahme der Knochen, Vergrößerung von Zunge, Kinnpartie, Händen, Füßen, Supraorbitalwülsten).

Wachstumshormonmangel und Blutzuckerspiegel: Neben den wachstumsfördernden Effekten des GH-IGF-Systems hat das Wachstumshormon auch wichtige metabolische Effekte. So leiden Kinder mit GH-Mangel unter Unterzuckerung (Hypoglykämie) und Schwäche in Nüchternperioden.
 

 
      Trope Hormone der Adenohypophyse steuern Wachstum und Stoffwechsel (GH), Nebennierenrinde (ACTH), Schilddrüse (TSH), Geschlechtsdrüsen (FSH / LH). Periphere Hormone wirken auf Hypothalamus und Hypophyse (Rückkopplung). Das ist möglich, weil die Blut-Hirn-Schranke an zirkumventrikulären Organen (z.B. eminentia mediana) nicht wirksam ist
 
      Somatotropin (GH) wird aus azidophilen Zellen pulsatil freigesetzt (3-4 pro Tag; höchste Werte vor dem Aufwachen) und ist im Blut bis zu 50% an Transportprotein gebunden. Stress, Hypoglykämie, Tiefschlaf, Ghrelin sowie zahlreiche Transmitter stimulieren seine Sekretion. Gehemmt wird die GH-Freisetzung durch GH, IGF und Somatostatin, Hyperglykämie sowie mehrere Hormone und Transmitter. GH wirkt über tyrosinkinase-assoziierte Rezeptoren (JAK-STAT- Mechanismus) anabol (Proteinsynthese), längerfristig blutzuckersteigernd und lipolytisch, und regt die Bildung von IGF-1 in der Leber an. Es fördert das Wachstum von Muskulatur, Knochen, Knorpel und viszeralen Organen, und regt das Immunsystem an. GH-Überschuss führt zu Riesenwuchs, nach Schluss der Epiphysenfugen zu Akromegalie
 
      IGFs sind an IGF-Bindungsprotein (IGFBP) gebunden, ihre biologische Halbwertszeit beträgt bis zu 12 Stunden. Ihr Blutspiegel steigt nach Einnahme proteinreicher Kost. IGF1 ist im Blut bis zu 98% an Bindungsproteine gebunden; es steigert Nukleinsäure- und Proteinsynthese und die Mitoserate in Knochenwachstumszonen. IGF-2 regt das intrauterine Wachstum des Feten an und hat gonadotropine Wirkung im Zyklus. Beide wirken über den IGF-1-Rezeptor (der IGF-2-Rezeptor ist ein Clearance-Rezeptor). IGFs hemmen die Freisetzung von GH
 
      Prolactin wird aus azidophilen Zellen pulsatil (alle ~90 Minuten) freigesetzt, am stärksten vor dem Aufwachen. Saugreiz an der Brust, Östrogene, Ghrelin, Angiotensin II, Substanz P, Glucagon, GIP, VIP und Hypoglykämie fördern, Stress hemmt seine Sekretion. Prolactin regt Wachstum und Differenzierung der Brustdrüse an, stimuliert die Freisetzung von Vasopressin und Oxytozin und wirkt beruhigend. Der Prolactinrezeptor dimerisiert bei Bindung des Hormons und funktioniert über den JAK/STAT-Mechanismus. Dopamin ist der bedeutendste Inhibitor der Prolactinausschüttung, bei hypothalamisch- hypophysärer Unterbrechung nimmt die Prolactinsekretion zu (Galaktorrhoe). Der Prolactinspiegel steigt bei Schwangeren stark an und bleibt während der Stillperiode erhöht - die Gonadotropinfreisetzung ist reduziert (Laktationsamenorrhoe)
 
      Die Sekretion von Thyreotropin (TSH) aus basophilen Zellen ist am frühen Morgen am höchsten; sie wird angeregt durch TRH, gehemmt durch Somatostatin und Schilddrüsenhormone. TSH besteht aus zwei Untereinheiten, dem α-Glykoprotein (gemeinsam mit FSH und LH) und der hormonspezifischen β-Untereinheit, welche negative Rückkopplung bewirkt. TSH steigert in der Schilddrüse Jodid- und Glucoseaufnahme, Kolloid-Endozytose und T3/T4-Sekretion sowie die Synthese zahlreicher Proteine (Na/J-Transporter, Thyreoglobulin, Peroxidase), in höherer Konzentration Vaskularisierung und Wachstum. Der TSH-Rezeptor ist metabotrop (cAMP, Phospholipase C, IP3, Proteinkinasen, Transkription von Zielgenen)
 
      ACTH wird von basophilen Zellen aus Proopiomelanocortin (POMC) gebildet und pulsatil, mit zirkadianer Rhythmik (höchste Werte frühmorgens) sezerniert. Starker Stresseinfluss führt zu prompter Steigerung des ACTH-Spiegels. ACTH bewirkt über metabotrope Melanocortinrezeptoren (5 Subtypen: MC1R bis MC5R) unmittelbar pregnenolonsteigernd, verzögert auf die Steroidhormonsynthese, über längere Zeiträume trophisch auf die Nebennierenrinde (die bei chronischem ACTH-Mangel atrophiert). Im Fettgewebe regt ACTH die Lipolyse an
 
      Die Gonadotropine FSH und LH bestehen aus zwei Untereinheiten (α-Glykoprotein, spezifische β-Untereinheit β-FSH, β-LH) und werden von basophilen Zellen unter Anregung durch GnRH gebildet, gespeichert und freigesetzt - am stärksten morgens. Testosteron, Östradiol und Progesteron hemmen die Freisetzung (negative Rückkopplung). Gonadotropinrezeptoren haben eine besonders große extrazelluläre Domäne und sind metabotrop (cAMP, Ca++-Signalweg). LH regt beim Mann die Testosteronbildung der Leydig'schen Zwischenzellen, bei der Frau Östrogensynthese, Ovulation und Progesteronbildung an; FSH beim Mann Spermatogenese und Wachstum der Hodenkanälchen, bei der Frau Follikelwachstum und Eisprung, bei beiden Geschlechtern die Bildung von Inhibin (dieses hemmt die FSH-Freisetzung). Gonadotrope Wirkung hat auch das aus der Plazenta stammende hCG
 
      Aus POMC (Pro-Opio-Melano-Cortin) bilden Zellen des Vorder- und Zwischenlappens außer ACTH auch Lipotropine, Melanotropine und Endorphine - abhängig von der jeweiligen Enzymausstattung (Vorderlappen ACTH, ß-Endorphin und γ-Lipotropin; Zwischenlappen α-MSH). Das Neuropeptid ß-Endorphin beteiligt sich an Lernen, Gedächtnis, Blutdruck- und Thermoregulation, Schmerzdämpfung. α-MSH steuert die Pigmentsynthese der Melanozyten und ist in die Steuerung von Immunfunktionen und Nahrungsaufnahme involviert
 

 




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