Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert


Spezielle Endokrinologie

Hormone des Hypophysenvorder- und zwischenlappens
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay
Galaktorrhoe: γάλα, γάλακτος, = Milch, ῥέω = fließen
glando-trop: auf eine Drüse (glans) hin gerichtet
Kortikotropin:
cortex = Rinde, τρεπω = drehen, wenden, auf .. richten
Prolaktin: lac = Milch
Sheehan-Syndrom: Harold L. Sheehan
Somatomedin: σωμα = Körper
Struma (lat) = Drüsenschwellung


Der Hypophysenvorderlappen hat azido- und basophile sowie chromophobe Zellen und bildet Somatotropin (Wachstumshormon, hGH = human growth hormone), Prolaktin, und mehrere glandotrope Hormone (TSH - Schilddrüse, ACTH - Nebennierenrinde, FSH / LH - Geschlechtsorgane).

Das Wachstumshormon wird in mehreren Pulsen pro Tag freigesetzt (am stärksten gegen Mitternacht) sowie bei Stresseinfluss. Es wirkt über Rezeptoren, die den Zytokinrezeptoren ähneln, anabol auf die meisten Zellen des Körpers. Es regt die Bildung von Somatomedinen an, vor allem IGF-I (insulin-like growth factor); dieses fördert das Wachstum über Wirkung an Rezeptoren, die den Insulinrezeptoren ähnlich sind.

Prolaktin bereitet während der Gravidität die Brust auf die Milchproduktion vor und hat zahlreiche weitere Wirkungen. Auch seine Freisetzung erfolgt pulsatil (90-Minuten-Rhythmus), am intensivsten in den Morgenstunden. Beim Stillreflex löst der Saugreiz an der Brustwarze intensive Prolaktinproduktion aus. Fördernd auf die Prolaktinfreisetzung wirken weiters TRH, GHRH, Östrogene; hemmend Dopamin (daher die alte Bezeichnung prolaktin-inhibiting factor).

Thyreotropin regt akut die Schilddrüse zur Ausschüttung ihrer Hormone und Aufnahme von Jodid an. Über längere Zeit bewirkt es Schilddrüsenwachstum.

Kortikotropin (ACTH) wird vor allem in der Nacht und frühmorgens gebildet - in etwa zweistündigen Pulsen. Es stimuliert die Nebenniere zur Produktion von Kortisol und anderen Steroidhormonen, und wirkt lipolytisch.

Gonadotropine (FSH, LH) regen die Bildung von Gameten und Geschlechtshormonen an.
Mit entsprechenden GnRH-Pulsen steigt ihr Blutspiegel alle ≈3 Stunden.

Zellen des Hypophysenz
wischenlappenssezernieren Melanotropine (Melanozyten-stimulierende Hormone, MSH); diese steuern die Melanin- (Pigment-) synthese in Pigmentzellen (Melanozyten).


Rückkopplung und zirkumventrikuläre Organe Somatotropin (hGH) Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF1, IGF2) Prolaktin Thyreotropin (TSH) Kortikotropin (ACTH) Gonadotropine (LH / ICSH, FSH)  MSH, Lipotropine, ß-Endorphin, Metenkephalin

Der Hypophysenvorderlappen bildet trope Hormone -  somatotrop (GH) und glandotrop (ACTH, TSH, FSH, LH, Prolaktin), sie steuern die Hormonfreisetzung peripherer Drüsen (Glukokortikoide, Schilddrüsenhormone, Geschlechtshormone), Ovulation und Spermatogenese, Wachstum und Brustdrüsenentwicklung. Man spricht von endokrinen Achsen:
 
        hypothalamisch-hypophysär-adrenal (CRH - ACTH - Kortikoide)
 
        hypothalamisch-hypophysär-thyreoid (TRH - TSH - Schilddrüsenhormone)
 
        hypothalamisch-hypophysär-ovariell (GnRH - LH / FSH / Östrogene, Progesteron..)
 
        hypothalamisch-hypophysär-testikulär (GnRH - LH / FSH / Testosteron..)
 
        hypothalamisch-hypophysär-hepatisch (GHRH / Somatostatin - GH - Leber)  

Diese Achsen folgen gemeinsamen funktionellen Prinzipien, wie Einbeziehung höherer Regelziele (zeit-, situations- und altersabhängig), Regulation auf Sollwerte, funktionelle Hierarchien, negative Rückkopplung durch periphere Hormone, pulsatile Ausschüttung (um der Herunterregulierung von Hormonrezeptoren zu entgehen).
 
Anmerkung: "TROP" kommt von τρεπω = auf etwas gerichtet sein - Tropine richten ihre Wirkung auf ein bestimmtes Zielorgen. "TROPH" hingegen steht für τροφή = Ernährung (z.B. in atroph, hypertroph) - in vielen (vor allem amerikanischen) Büchern ist fälschlich von "trophen" Hormonen ("somatotroph" etc) die Rede.
 
Die Hormonbildung des Hypophysenvorderlappens steht unter dem Einfluss hypothalamischer Liberine und Statine
 

>Abbildung: Zirkumventrikuläre Organe
Nach einer Vorlage bei University of Texas Health Science Center, Houston 2010

 Zirkumventrikuläre Organe (subfornikales Organ, organum vasculosum laminae terminalis, eminentia mediana des Hypophysenstiels, area postrema, Zirbeldrüse = Epiphyse) sind "Eintrittspforten" für periphere hormonelle Signale, die als Rückkopplung auf steuernde neuronale Zentren einwirken.
 
Beispielsweise hemmt Kortisol im Blut die Freisetzung von CRH im Hypothalamus und von ACTH in der Hypophyse

Periphere Hormone beeinflussen das Verhalten des Hypothalamus (negative Rückkopplung) bezüglich seiner Bildung von Liberinen (Releasinghormonen) und Statinen (Inhibitinghormonen):

  An den zirkumventrikulären Organen (>Abbildung: Eminentia mediana des Hypophysenstiels, Organum vasculosum laminae terminalis, Area postrema am kaudalen Ende der Rautengrube, Subfornikalorgan, Subkommissuralorgan, Zirbeldrüse, plexus chorioideus) ist die Blut-Hirn-Schranke nicht wirksam, im Gegensatz zu anderen Hirnteilen. Hier können (auch wasserlösliche) Signalstoffe durch die Kapillarwände ins Gehirngewebe treten.

Die parvozellulären Kerne des Hypothalamus bilden Hormone, deren Wirkung auf den Hypophysenvorderlappen gerichtet sind (hypophyseotrope Hormone, Tropine, Liberine) plus GH und Prolaktin. Dazu kommen sternförmige Zellen (folliculostellate cells), die mit spezialisierten (TSH-, LH/FSH-, ACTH-, GH-, Prolaktin-) Zellen des Vorderlappens parakrinen Kontakt aufnehmen (mittels Zytokinen, Wachstumsfaktoren und NO; mit Follistatin und Activin regulieren sie darüber hinaus spezifisch die Aktivität von FSH-Zellen) und deren Aktivität ihrerseits von Kortisol, Östradiol, Somatostatin u.a. reguliert wird. Auf diese Weise werden die Zellen des Vorderlappens funktionell koordiniert.

Hormone des Vorderlappens richten ihre Wirkung auf periphere Organe bzw. Gewebe (trope Hormone:
hGH (Somatotropin), TSH (Thyreotropin), LH (luteotropes Hormon), FSH (follikelstimulierendes Hormon), ACTH (adrenokortikotropes Hormon), Prolaktin).

Basophile
Zellen des Vorderlappens sind kortikotrop (ACTH), thyreotrop (TSH) und gonadotrop (LH, FSH); eosinophile somatotrop (GH) und laktotrop (Prolaktin).
 
Somatotropin (GH)
  

<Abbildung: Wachstumshormon-Bursts im Blutplasma
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

5-minütige Blutabnahmesequenz, 23-jährige Frau. Die Sekretionsschübe sind in der ersten Hälfte der Schlafphase am ausgeprägtesten, morgens sind die Blutwerte am niedrigsten (zirkadiane Charakteristik)


hGH (human growth hormone, GH, Wachstumshormon, STH = Somatotropin ist Teil einer Proteinfamilie, zu der auch Prolaktin und hPL gehören. Es wird von einigen hundert azidophilen GH-produzierenden Vorderlappenzellen sezerniert.

Durch alternatives splicing entstehen zwei Formen, 176 (20 kDa) bzw. 191 (22 kDa) Aminosäuren lang (≈75% des zirkulierenden GH).Die zwei Formen des Hormons werden im Kreislauf an Transportproteine gebunden (5-50%). Dadurch verlängert sich die biologische Halbwertszeit der gebundenen Fraktion bis auf das Zehnfache des ungebundenen Hormons. Der gebundene Anteil fungiert als Hormonreservoir und dämpft die Schwankungen, die durch pulsatile Hormonfreisetzung aus der Hypophyse auftreten.

Die Bildung und Sekretion von Somatostatin unterliegt einem zirkadianen Rhythmus: Höchste Werte frühmorgens (vor dem Aufwachen), niedrigste untertags. Der Rhythmus ist an das Schlafmuster gekoppelt (Produktion im Tiefschlaf, bei Nachtarbeit verlagert sich das Maximum entsprechend in den Tag - phase shift). Die Freisetzung ist pulsatil (3-4 Pulse / 24h).

Somatotropin ist anabol wirksam (Anregung der Glukoneogenese, Proteinsynthese u.a.) und regt in der Leber die Bildung von
IGF-1 (Somatomedin C ) - und damit das Körperwachstum an (IGF: insulinähnliche Wachstumsfaktoren, insulinlike growth factors).
 
  Zur Steuerung des Wachstumshormon-Systems (GH / IGFs) s. auch dort
    
GH und Lebensalter: Die GH-Bildung ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen; am höchsten bei Neugeborenen, sinkt dann auf einen mittleren Spiegel von ≈4 Jahren bis Erreichen der Pubertät und nimmt dann weiter ab.

GH-Rezeptor: Somatotropin wirkt über einen Tyrosinkinase-assoziierten Rezeptor, der zur Familie der GH - Prolaktin - Erythropoetinrezeptoren gehört (GH kann auch Prolaktinrezeptoren anregen). Zwei Monomere binden (extrazellulär) gemeinsam ein GH-Molekül, das Dimer hat an sich keine Tyrosinkinase-Aktivität; stattdessen werden (intrazellulär) zwei Moleküle JAK2 (Janus-Kinase) angedockt und als Tyrosinkinase auto-aktiviert (JAK-STAT-Mechanismus). Der Komplex phosphoryliert zytoplasmatische Proteine, diese regen einen Glukosetransporter an (Glukoseaufnahme in die Zelle) und steuern die Expression verschiedener Gene, u.a. das für IGF-1.

Wirkungen: Wachstumshormon vermehrt Körpereiweiss, schont körpereigene Kohlenhydratreserven ("Sparhormon") und baut Fettspeicher ab (vor allem im Hungerzustand). GH ist anabol wirksam: Es steigert die Eiweißsynthese, bedingt u.a. durch verbesserte Aminosäureaufnahme in die Zelle (diesbezüglich ist GH insulin-synergistisch).

Gleichzeitig fördert GH die Mobilisierung energiereicher Substanzen aus Speichergewebe - erhöhte Glukoneogenese in der Leber - und wirkt insofern insulin-antagonistisch. GH hemmt die Glukoseutilisation, was den Blutzuckerspiegel steigert, und es regt die Lipolyse in Fettzellen und die Freisetzung von Fettsäuren ins Blut an (Insulin fördert umgekehrt die Umwandlung von Kohlenhydraten zu Fetten). Umgekehrt fördert Hypoglykämie die Ausschüttung von Somatotropin (das als Komponente des "kontrainsulinären" Systems gesehen werden kann).

Insgesamt fördert GH - zusammen mit IGFs - das Wachstum von Knochen und Knorpel (Längen- und periostal) und viszeralen Organen.

Der Blutzuckerspiegel wird durch
GH-Freisetzung zweiphasig beeinflusst:

  
  Zunächst fällt der Glukosespiegel durch Somatomedinwirkung,

  
  nach etwa einer Stunde nimmt er durch die insulin-antagonistische Wirkung des GH zu.

Anpassung an Stress und Hunger: Ist der Somatotropinspiegel für längere Zeit erhöht, wirkt das diabetogen: GH überspielt IGF-Effekte und mobilisiert Energieträger bei gleichzeitiger Reduktion ihres Verbrauchs - der Blutzuckerspiegel steigt an.

GH fördert die Bildung von IGF-1, das wiederum seine Ausschüttung aus der Hypophyse hemmt.
 
GH-Überschuss führt zu Riesenwuchs, GH-Mangel von klein auf bedingt (hypophysären) Zwergwuchs. Überproduktion nach Schluss der Epiphysenfugen (GH-produzierender Hypophysentumor) führt zu Akromegalie (Knochenwucherung an den Akren = Knochenspitzen und -kanten).
 
 
>Abbildung: Wirkungen der Wachstumshormone (GH / IGFs)
Nach einer Vorlage in Berne & Levy Physiology, Mosby, 6th ed. 2010

GH wirkt auf Fettgewebe (Abnahme), Leber (u.a. Bildung von IGFs), Muskel (Zunahme) und Chondrozyten (Längenwacxhstum) sowie zahlreiche weitere Gewebe (anabol). IGFs wirken in gleichem Sinne auf Knochen, Knorpel und andere Gewebe (anabol)

Praktisch das gesamte zirkulierende IGF ist an IGF-Bindungsprotein (IGFBP) gebunden, das mit IGF und einem Begleitprotein (ALS: acid labile subunit) als Komplex im Blut vorliegt und die biologische Halbwertszeit der IGFs auf bis zu 12 Stunden verlängert

Die systemischen Wirkungen des Somatotropins im Einzelnen (vgl. >Abbildung):
 
           Förderung des Längenwachstums und der Mineralisierung im Knochen - insbesondere über insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs, s. unten). GH wirkt anabol: Der Einbau von Aminosäuren in Zellen nimmt zu, Proteolyse und Stickstoffausscheidung (und Harnstoffproduktion) sinken. Vielleicht ist der Verlust an Muskelmasse mit zunehmendem Alter zum Teil mit einer Abnahme der GH-Produktion erklärbar.
 
           Direkte  insulinantagonistische Wirkungen auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel (Insulinresisistenz): Unabhängig von IGFs, wird durch STH die Glukoseverwertung gebremst und die Glukosefreisetzung aus der Leber angeregt - das hebt den Blutzuckerspiegel ("kontrainsulinäres" Hormon). Der Blutzuckerspiegel sinkt zuerst unter IGF-Wirkung ab, nach etwa einer Stunde nimmt er durch insulin-antagonistische Wirkung zu.
 
Mit 2-3stündiger Verzögerung wird außerdem die Oxidation von Fettsäuren angeregt, was u.a. den Abbau viszeralen Fettgewebes begünstigt. GH ist ein lipolytisches Hormon, es aktiviert die hormonsensitive Lipase; Neutralfette werden mobilisiert, der Fettsäurespiegel im Blut steigt an, Muskel und Leber können mehr Energie umsetzen. Die Glukoseaufnahme (insbesondere in Muskulatur und Fettgewebe) nimmt ab, der Glukosespiegel steigt an (diabetogene, "anti-insulinäre" Wirkung des GH).
 
Insulin- und GH-Spiegel verändern sich normalerweise gegenphasig. Kurzfristiges Fasten (niedriger Insulinspiegel) erhöht den GH-Spiegel im Blut (Fettsäureverwertung). Vermutlich verhindert hohes GH im Hungerzustand eine Unterbrechung des Wachstumsprozesses: STH fördert die Proteinsynthese über IGF1 / IGF2 und wirkt muskelaufbauend (anabol). Längerfristiges Fasten senkt allerdings den GH-Spiegel (Schonung der Fettdepots).
 
           Erhöhung der Muskelmasse, Wachstum innerer Organe (Leber, Nieren, Milz, Immungewebe), Intensivierung der glomerulären Filtration in der Niere, Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten, Anregung hepatischer Glukoneogenese (via IGF-1), Förderung der Erythropoese.
 
           GH regt das Immunsystem an.




<Abbildung: Einflüsse auf die hypothalamische Koordination des GH-Systems
Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011

Die Neurone im Hypothalamus unterliegen einer komplexen Steuerung durch andere Neurone, die u.a. Serotonin, CRH, Katecholamine, NPY, Prolaktin oder Galanin als Transmitter nutzen. Die Freisetzung von Wachstumshormon (Somatotropin) aus dem Hypophysenvorderlappen wird direkt durch GHRH (+) und Somatostatin (-) beeinflusst.
 
IGF-1 hemmt die Aktivität von GH-produzierenden Vorderlappenzellen und GHRH-Neuronen (nicht gezeigt). GHRH erhöht, Somatostatin senkt die Aktivität von Proteinkinase A und damit die GH-Sekretion in GH-Neuronen des Vorderlappens. GH hemmt seinerseits die Aktivität von GHRH-Neuronen (short loop feedback), und fördert die Aktivität von NPY- und Somatostatinneuronen.
 
Aus der Peripherie kommen fördernde (z.B. Ghrelin) und hemmende Impulse (z.B. IGF-1)

  GHS-Rezeptoren = Ghrelinrezeptoren (im ventromedialen Hypothalamuskern, nucleus arcuatus, ventralen Tegmentum)    GHRH = GH-Releasinghormon

Steuerung: Die Freisetzung von GH wird primär durch GHRH ausgelöst und durch Somatostatin gehemmt. Die Beeinflussung der GH-Freisetzung ist aber viel komplexer (<Abbildung):
   Im Hypothalamus wirken Somatostatin- (-), Galanin- (+), Prolaktin- (+) und katecholaminerge (+) Neuronen auf GHRH-produzierende Neuronen des Hypothalamus, Ghrelin wirkt anregend

   Somatostatinneurone im Hypothalamus werden von GH angeregt und von NPY- (+), cholinergen (-), serotononergen (-) und CRH-Neuronen (+) beeinflusst
   GH koppelt auf NPY- (+) und Somatostatin- (+) Neuronen zurück und regt das Fettgewebe an, dieses produziert Leptin, das NPY-Neuronen bremst
 
Folgende Faktoren bewirken eine Anregung der Sekretion von hGH:

      Glutamat, GABA (durch Hemmung von Somatostatinneuronen), GHRH, TRH, Noradrenalin2-Rezeptoren), Azetylcholin (muskarinerg), Serotonin, Dopamin, Östrogene und Testosteron (insbesondere in der Pubertät: Wachstumsschub), Schilddrüsenhormone, Leptin

      Das "Magenhormon" Ghrelin, das seinerseits auch die GHRH-Ausschüttung stimuliert (GHRH und Ghrelin sind die stärksten Stimuli für die GH-Ausschüttung) und neben diesem die Somatotropinausschüttung fördert. Es wirkt über metabotrope Rezeptoren an Zellen der Hypophyse, des Hypothalamus und anderen Gehirnarealen, und ist ein appetitförderndes Hormon

  
   Hungerbedingte Hypogklykämie (<60 mg/dl) sowie Aminosäuren (vor allem Arginin - eiweißreiche Kost) führen zu deutlicher Steigerung des Wachstumshormonspiegels

      Akuter Stress (Mobilisierung von Energiereserven), Erregung (emotional), körperliche Aktivität

      Tiefer Schlaf stimuliert die GH-Freisetzung intensiv


Zu den Faktoren, welche die Sekretion von Somatotropin steigern, gehören Ghrelin und Hypoglykämie.


Die Sekretion von GH wird gehemmt durch
 
     GH selbst (autokrin), GABA
 
     Somatomedine (IGFs: insulinähnliche Wachstumsfaktoren, durch Somatotropin induziert; IGF-1 hat negative Rückkopplung auf den Hypothalamus)
 
     Somatostatin (GHIH)
 
     Hohen Blutzuckerspiegel (klinische Testmöglichkeit: Glukosebelastung sollte bei intaktem Regelkreis die GH-Ausschüttung senken)
 
     Erhöhung der Konzentration von freien Fettsäuren im Kreislauf (Mechanismus unklar)
 
     Senkung der Konzentration an Aminosäuren im Kreislauf (insbesondere Arginin)
 
     längerfristige Erhöhung der Glukokortikoide
 
     Gestagene
 
     Adrenalin (ß-Rezeptoren)
 
     Adipositas
 
     Kälteeinwirkung

  Wachstumshormon (hGH, Somatotropes Hormon, Somatotropin)
Freisetzung pulsatil (dazwischen ≈3-stündige Pausen), am stärksten um Mitternacht, niedrigste Werte morgens (Standard-Abnahmezeit)
Serumwerte zwischen den Pulsen <5 µg/l, während der Pulse 10-45 µg/l
Basale Serumspiegel: Vor der Pubertät 1-10 µg/l, dann 0,3-4 µg/l
Stimulation durch körperliche Belastung, hormonell (Somatoliberin, Insulin u.a.)

Adoleszente produzieren ≈700 µg/d, Erwachsene ≈400 µg/d

Biologische Halbwertszeit 10-60 min

GH-Wirkung verlängert durch die Halbwertszeit der (an IGF-Bindungsprotein gebundenen) Somatomedine, welche mehrere Stunden beträgt


 
  Substitution: hGH ist artspezifisch: Bei Somatotropinmangel kann nur humanes GH wirksam werden, GH anderer Spezies ist weitgehend unwirksam. Zur Therapie eines Wachstumshormonmangels wird gentechnologisch erzeugtes hGH verwendet.
  
Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs)
 
Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs, früher als Sotamomedine bezeichnet) haben Strukturähnlichkeit mit Insulin und wirken endo-, para- und autokrin. Sowohl die Expression von IGFs als auch die von IGF-Bindungsproteinen (IGFBP) unterliegt der Kontrolle durch GH, damit scheint der Leber eine (mittelbare) Rolle bei der Wachstumsregulierung zuzukommen. Zirkulierendes IGF ist an IGF-Bindungsprotein gebunden, das mit IGF und einem Begleitprotein (ALS: acid labile subunit) als Komplex im Blut vorliegt. Dieser Komplex stabilisiert IGFs und erhöht ihre biologische Halbwertszeit auf bis zu 12 Stunden.

IGFs werden von zahlreichen Geweben, vor allem aber von der Leber produziert (>Abbildung oben). IGF-1 ist der wichtigste periphere Effektor des Wachstumshormons und bewirkt negative Rückkopplung an Hypophyse (GH) und Hypothalamus (GHRH, <Abbildung oben). IGF-1 ist bei erwachsenen Personen die prädominante IGF-Form, während IGF-2 beim Fetus überwiegt.

Metabolischer Status: GH und IGFs werden sezerniert, wenn "frische" Aminosäuren verfügbar sind. Nach Einnahme einer kalorien- und proteinreichen Kost steigt der Blutspiegel von Insulin, GH und IGFs. Nimmt man Nahrung zu sich, die Kohlenhydrate (und Fette), aber kaum Aminosäuren enthält (proteinarm), dann sinkt die Sekretion von GH und IGFs, da diese Situation nicht förderlich für die Proteinsynthese ist - Insulin wird gleichzeitig ausgeschüttet, um die Energieträger zu verwerten. In der postdigestiven Phase bzw. im Hungerzustand (der für das Wachstum nicht förderlich ist) steigt zwar der GH-
, nicht aber IGF-Spiegel (es entfällt die negative Rückkopplung der IGFs auf die GH-Ausschüttung, GH wirkt fettmobilisierend und blutzuckersteigernd).

    IGF-1 (42% Strukturhomologie mit Insulin) wirkt über Typ 1-IGF-Rezeptoren. Es wird hauptsächlich von der Leber - aber auch von Zellen in Zielorganen - gebildet (am stärksten während des pubertären Wachstumsschubs) und zu 98% an IGF-Bindungsproteine gebunden im Blut transportiert. Es steigert Nukleinsäure- und Proteinsynthese sowie die Mitoserate in Knochenwachstumszonen (mitogene Wirkung). Seine Bildung wird durch Somatotropin angeregt; andererseits stimuliert es die Somatostatinfreisetzung aus dem Hypothalamus (negative Rückkopplung, Abbildungen). Der IGF-1-Spiegel korreliert bei Kindern mit dem Wachstumstempo. Seine Bildungsrate hängt von zahlreichen weiteren physiologischen Faktoren ab, wie Alter, Geschlecht, Tageszeit, Stress, körperliche Belastung.


    IGF-2 wirkt über Typ I-IGF-Rezeptoren sowie Typ 2-IGF-Mannose 6-Phosphat-Rezeptoren (diese sind nicht insulinrezeptor-ähnlich und haben keine Tyrosinkinase-Aktivität). Es wird ebenfalls vor allem von der Leber synthetisiert (angeregt durch Somatotropin), regt in der Schwangerschaft das intrauterine Wachstum des Feten an und hat im Zyklus der Frau eine gonadotropine Wirkung (Kofaktor zu LH und FSH).


Bioverfügbarkeit: Somatomedine werden - obwohl Peptide - im Blut an Bindungsproteine (IGF-BP 1 bis 6) gekoppelt transportiert. Das erhöht ihre Halbwertszeit auf mehrere Stunden und glättet sozusagen die biologische Wirkung der pulsatilen GH-Freisetzung. IGFs sind (im Gegensatz zu Insulin) im Blut zum Großteil (bis 99%) an Plasmaproteine gebunden. Die Art dieser Bindung wirkt sich auf die biologische Halbwertszeit und damit Bioverfügbarkeit aus, die zwischen Minuten und Stunden betragen kann, abhängig von der Kapillarwand-Durchgängigkeit.

IGF-Rezeptoren: Der IGF-1-Rezeptor ist homolog zum Insulinrezeptor (Tyrosinkinase); an ihn binden sowohl IGF1 als auch IGF2 und entfalten so ihre Wirkung. (Insulin in hoher Konzentration kann über ihn wachstumsfördernd wirken.) Der IGF-2-Rezeptor hingegen hat keine endokrine Wirkung, sondern ist ein Clearance-Rezeptor, er vermittelt Endozytose und entfernt so den Bindungspartner (IGF) aus dem Extrazellulärraum.

Wirkungen: IGFs regulieren das Wachstum des Feten - vor der Geburt ist ihre Expression nicht durch GH reguliert (postnatal schon, und für das Wachstum ist dann zusätzlich GH erforderlich, aber vor allem durch IGF1 angeregt). Die Anregung der Proliferation und Reifung der Chondrozyten durch GH erfolgt im Wesentlichen über die Induktion von IGF1.

IGFs wirken auf den Hypothalamus negativ rückkoppelnd: Sie hemmen die Freisetzung von GH.
  
Prolaktin
  
 
<Abbildung: Steuerung der Prolaktin-Sekretion
Modifiziert nach Brown RE, An introduction to neuroendocrinology. Cambridge University Press 1994

Prolaktin hat zahlreiche Wirkungen: Immunmodulation, insulinantagonistisch, Hemmung der GnRH-Freisetzung, Verhaltensänderungen.
 
Angeregt wird die Ausschüttung durch Serotonin, TRH; gehemmt durch Dopamin und GABA. Rückkopplung durch Östrogene erfolgt auf der Ebene des Vorderlappens (Prolaktin) und des Hypothalamus (Serotonin, Dopamin). Stressreize können auch anregend auf die Serotoninbildung wirken. In letzter Zeit wurden auch anregende Wirkungen weiterer endokriner Faktoren nachgewiesen (Angiotensin, Vasopressin, VIP, etc).

    5-HT, Serotonin    ACh, Azetylcholin    DA, Dopamin    GABA, gamma-Aminobuttersäure    NA, A = Noradrenalin, Adrenalin    VIP = vasoaktives intestinales Peptid


Prolaktin ist ein Peptidhormon (199 Aminosäuren) aus laktotropen azidophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens. Es wirkt vor allem bei Frauen, während der Gravidität und zur Vorbereitung der Brustdrüsen auf die Laktation, die postpartal angeregt wird. Das Hormon regt Wachstums und Differenzierung alveolärer und duktaler Zellen in der Brustdrüse an.

Darüber hinaus ist es ein multifunktionales Hormon (daher die alternative Bezeichnung
"Versatilin"), die physiologische Bedeutung solcher Effekte ist unklar.

Die Sekretion von Prolaktin unterliegt dem Einfluss zahlreicher Neurotransmitter, wobei die Inhibition durch Dopamin der wichtigste Einfluss ist. Auch Stress und diverse Sinnesreize (Licht, Gerüche, Geräusche), sowie CCK, Somatostatin und Opioide hemmen die Prolaktinausschüttung.
 

Dopamin ist der bedeutendste Inhibitor der Prolaktinausschüttung.
 
Wird der hypothalamisch-hypophysäre Pfortaderkreislauf unterbrochen (chirurgisch, traumatisch), sinkt die Sekretion der meisten Vorderlappenhormone (ACTH, TSH, GH, FSH, LH - fehlende Anregung durch trope Hormone), während die Prolaktinsekretion zunimmt (fehlende Inhibition durch Dopamin).

Die Ausschüttung von Prolaktin aus der Hypophyse erfolgt pulsatil (alle ≈90 Minuten) und ist zirkadian beeinflusst (höchste Werte gegen Ende der Schlafperiode), die Amplituden der Prolaktin-Peaks sind bei Frauen höher als bei Männern, vermutlich wegen schon pränatal erfolgter
androgenbedingter Prägung der Neurone.

 


>Abbildung: Prolaktinrezeptor
Nach Bernard V, Young J, Chanson P, Binart N. New insights in prolactin: pathological implications. Nature Rev Endocrinol 2015; 11: 265-75

Der Prolaktinrezeptor dimerisiert bei Bindung des Hormons und funktioniert über den JAK/STAT-Mechanismus

 
AKT = Proteinkinase B, überträgt Phosphatgruppen, kommt in allen Gewebetypen vor    MAPK = MAP-Kinase    PI3K = Phosphoinositid-3-Kinase, ist an der Signaltransduktion verschiedenster Zellen beteiligt    PTEN = Phosphatase and tensin homolog, multifunktionales Enzym, hydrolysiert Phosphate   insbesondere an Signalmolekülen, z.B. Phospholipides    SOCS = Suppressor of cytokine signaling, hemmt JAK-STAT-Signaltransduktion

Der Prolaktinrezeptor gehört zur Zytokin - GH - Prolaktin - Erythropoetin - Rezeptorfamilie. Diesen Rezeptoren ist gemeinsam, dass die bei Bindung ihres Liganden dimerisieren und über das JAK-Kinase - STAT-System die Transkription von Zielgenen aktivieren (>Abbildung).
 
Wirkungen des Prolaktins:
 
    Prolaktin stimuliert die Freisetzung von Vasopressin und Oxytozin aus dem Hinterlappen, was die Laktation unterstützt
 
    Prolaktin stellt das Verhaltensmuster in Richtung Fürsorglichkeit um (Eltern!) und hemmt beim Mann den Sexualantrieb (fördert Dopaminausschüttung) sowie die Gonadotropinproduktion
 
    Prolaktin wird auch beim Orgasmus freigesetzt und hat u.a. einen beruhigenden (auch schlafinduzierenden) Effekt
 
    Prolaktin wirkt insulinantagonistisch.

Regulation:
Saugreiz an der Brust der Mutter, Östrogene sowie Hypoglykämie fördern, Dysstress hemmt die Prolaktinsekretion (welche Signalmoleküle unter physiologischen Bedingungen genau die Prolaktinsekretion anregen, ist ungeklärt). Die Prolaktinwerte steigen während der Gravidität stark an, bleiben während der Stillperiode hoch und sinken danach wieder ab. Solange die Prolaktinsekretion erhöht ist, ist die Gonadotropinfreisetzung aus der Hypophyse reduziert (Laktationsamenorrhoe).

   
  Es gibt Hinweise auf die Existenz eines Prolaktin releasing factor, dessen Natur unklar ist. Die Prolaktinausschüttung wird (zumindest experimentell) durch mehrere hypothalamische Faktoren angeregt, wie TRH und Somatoliberin (GH-RH). 
  
Negative Rückkopplung: Erhöhung des Prolaktinspiegels (Hyperprolaktinämie) vermindert die pulsatile GnRH- und damit die LH-Freisetzung.
 
     Dopamin aus tubero-infundibulären TIDA-Neuronen (tuberoinfundibular dopamine) hemmt via D2-Rezeptoren die Prolaktinfreisetzung laktotropher Zellen im Hypophysenvorderlappen (früher: Prolactin inhibiting factor PIF). GABA hemmt die Dopaminfreisetzung und fördert so die Prolaktinfreisetzung. TRH (Prolaktin bremst die TRH-Freisetzung - Selbstbeschränkung).
Fällt die Wirkung von Dopamin aus, kommt es zu spontanem Einschießen der Milch ohne physiologischen Auslöser (Galaktorrhoe ).
 
  Dopamin-D2-Antagonisten (z.B. Cabergolin) werden zur Hemmung der Prolaktinsekretion eingesetzt (Abstillen, Reduktion prolaktinsezernierender Hypophysenadenome).

Zahlreiche periphere Faktoren wirken sich auf die Prolaktinsekretion aus (<Abbildung oben):

     Östrogene regen das Wachstum prolaktinproduzierender Zellen an, stimulieren direkt die Prolaktinsekretion und hemmen die Dopaminfreisetzung (<Abbildung). In der Schwangerschaft nehmen die Östrogenspiegel stetig zu, damit auch die Prolaktinfreisetzung
 

     Ghrelin, Angiotensin II, Substanz P, Glukagon, GIP, VIP regen die Prolaktinfreisetzung an 
 
Prolaktinüberschuss kann Galaktorrhoe und Amenorrhoe bewirken.
 
  Prolaktin, Blutserum
Am höchsten während des Schlafs bzw. morgens, am niedrigsten nachmittags (3:1). Referenzwerte (8-10 Uhr):
Männer 2-18 µg/l
Frauen: Follikelphase 2-18, Lutealphase 4,4-25, postmenopausal 1,8-20 µg/l
Schwangere: 1. TM bis 75, 2. TM bis 150, 3. TM bis 300 µg/l
Stillende: 50-300 µg/l (=ng/ml)
 
Biologische Halbwertszeit im Kreislauf ≈20 Minuten
   
Thyreotropin (TSH)
 

Thyreotropin (TSH) ist eines der drei Glykoproteinhormone des Vorderlappens (zusammen mit den Gonadotropinen FSH und LH). Die Glykosylierung erhöht die Stabilität im Kreislauf und damit die biologische Halbwertszeit (das gilt auch für hCG) und verbessert die Spezifität / Affinität der Bindung an den jeweiligen Rezeptor.
 
Jedes dieser Hormone ist ein Heterodimer: Es besteht aus zwei Untereinheiten, dem
α-Glykoprotein (α-glycoprotein subunit GSU), das FSH, LH und TSH gemeinsam ist; und der β-Untereinheit (β-subunit) - diese ist spezifisch für das jeweilige Hormon (β-TSH, β-FSH, β-LH). Die Regulierung der TSH-Ausschüttung über T3/T4 (negative Rückkopplung) erfolgt über die ß-Unereinheit, deren Expression im Hypophysenvorderlappen durch Schilddrüsenhormone reprimiert wird.
 
   
<Abbildung: TSH-Rezeptor und zelluläre Wirkmechanismen
Nach Bagriacik EU, Yaman M, Haznedar R, Sucak G, Delibasi T.
TSH-induced gene expression involves regulation of self-renewal and differentiation-related genes in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells. J Endocrinol 2012; 212: 169-78

Die intrazelluläre Wirkkaskade läuft über G-Proteine (Gs → Anregung der Adenylatzyklase, Gq → der Phospholipase C) - vielleicht auch den JAK-Weg - zur Veränderung von Transkriptionsvorgängen

PKA = Proteinkinase A, PKC = Proteinkinase C


Die TSH-Produktion basophiler Zellen des Vorderlappens steht unter der Kontrolle von TRH, das über metabotrope Rezeptoren (TRH-R1 und TRH-R2) die Hormonbildung über Phospholipase C, IP3, Ca++ und Proteinkinase C anregt.

Wirkungen: TSH regt in
Follikelepithelzellen der Schilddrüse innerhalb von Minuten die Sekretion von T3 und T4 an. Jodidaufnahme und Peroxidase-Aktivität sowie Glukoseaufnahme (NADPH, das für die Peroxidasereaktion gebraucht wird) nehmen zu, die Follikelepithelzellen der Schilddrüse bilden Pseudopodien aus und endozytieren Kolloid, T4 und T3 werden vom Thyreoglobulin vermehrt entfernt und zum Kreislauf gebracht.
 
Nach Stunden bis Tagen ist die Synthese zahlreicher Proteine (wie Natrium-Jodid-Transporter an der basolateralen Membran, Thyreoglobulin, Peroxidase) durch entsprechende Genanregung erhöht.
 
Über längere Zeit, insbesondere bei höherer Konzentration, stimuliert es Vaskularisierung und Wachstum (bis hin zu Hypertrophie / Hyperplasie, insbesondere bei Jodmangel: Struma ) des Organs.

Der metabotrope TSH-Rezeptor (<Abbildung) bindet das Hormonmolekül mittels einer besonders großen (N-terminalen) extrazellulären Domäne (vgl. Gonadotropine) und ist G-Protein-gekoppelt. Er mobilisiert über Adenylatzyklase (cAMP) und Phospholipase C (IP3-Mechanismus) Proteinkinasen und steuert auf diese Weise die Transkription von Zielgenen in den Follikelepithelzellen der Schilddrüse.

Thyreotropin (Serum)
0,4-4 mIU/l (unbehandelt)
Kinder: Neugeborene 1,3-20, 3. Tag 1,1-17, 10 Wochen 0.6-10, 1 Jahr 0,4-7 mIU/l, oberer Grenzwert mit zunehmendem Alter kontinulerlich sinkend auf Erwachsenenniveau
Halbwertszeit 50 Minuten

  Die Bildung von Thyreotropin wird durch TRH gefördert,

  durch T3 und T4 (negative Rückkopplung) sowie durch Somatostatin gehemmt.
 
TRH stimuliert TSH stimuliert T3 / T4.
 
Die Sekretion (basophile Vorderlappenzellen) ist am frühen Morgen am höchsten, am späten Nachmittag am niedrigsten (zirkadiane Rhythmik). Diese Rhythmik ist allerdings ziemlich schwach, sodass die TSH-Konzentration im Blut über den Tag relativ konstant ist.

Jodmangel führt zu ungenügender Bildung von T3 und T4 (Hypothyreose). Dies regt durch negative Rückkopplung die Bildung großer Mengen TSH an, die Schilddrüse wächst über das normale Ausmaß (Jodmangelkropf), normale Hormonkonzentrationen werden bei fehlendem Jodangebot dennoch nicht erreicht, die Symptome der Hypothyreose bleiben bestehen.
 
Kortikotropin (ACTH)
  
Die Wirkungen des (Adreno-) Kortikotropins (=adrenokortikotropen Hormons, ACTH) können folgendermaßen gruppiert werden:

    Akute Effekte stellen sich innerhalb von Minuten ein. Cholesterin wird rasch aus Lipidtröpfchen mobilisiert (posttranslationale Aktivierung hormonsensitiver Lipase, die anschließend zur äußeren Mitochondrienmmembran transportiert wird), die Expression von StAR nimmt zu, der Pregnenolonspiegel in den Zielzellen steigt an (Ausgangssubstanz für Steroidhormone).

    Langsame Effekte treten im Rahmen mehrerer Stunden auf. Sie sind durch die Expression von Enzymen und Koenzymen für die Steroidhormonbildung gekennzeichnet. ACTH steigert auch die Expression von LDL-Rezeptoren.

    Trophische Effekte auf die zona fasciculata und reticularis machen sich über Wochen bis Monate bemerkbar. Diese Zonen atrophieren bei chronischem ACTH-Mangel (wie er bei Behandlung mit unphysiologisch hohen Dosen von Glukokortikoid-Analoga auftritt - Suppression der CRH- und ACTH-Ausschüttung infolge negativer Rückkopplung).


>Abbildung: Pulsatil-zirkadiane Sekretion von ACTH und Kortisol beim Menschen
Nach Lightman SL, Conway-Campbell BL, The crucial role of pulsatile activity of the HPA axis for continuous dynamic equilibration. Nature Rev Neurosci 2010; 11: 710-8

Die Blutproben wurden durch automatisierte Abnahme (alle 50 min) gewonnen. Verzögerung zwischen ACTH-Pulsen und Kortisolantworten (negative Rückkopplung)


Auslösend für die Bildung von ACTH ist eine Erhöhung des cAMP-Spiegels durch Wirkung des Kortikoliberins. Das aus 39 Aminosäuren bestehende ACTH stammt aus basophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens. Es entsteht aus der Vorstufe Proopiomelanokortin (POMC) - bei der Spaltung von POMC (durch eine Prohormon-Konvertase) entstehen auch Melanophoren-stimulierende Hormone (α-, β-, γ-FSH), Lipotropin (β-LPH), Metenkephalin und β-Endorphin.

Bedingt durch zirkadiane Rhythmen des CRH, zeigt ACTH eine deutliche zirkadiane Rhythmik - mit Maximalwerten am frühen Morgen und einem Minimum am späten Nachmittag bis etwa Mitternacht (>Abbildung).

  Kortikotropin / ACTH (Blutserum)
6-10 Uhr: 10-60 ng/l (2,2-13,2 pM/l) -- 20-22 Uhr: 6-30 ng/l (1,3-6,6 pM/l)
Neugeborene ≈10-16 mM/l, 8. Lebenstag bis 5 Lebensjahr 3,5-4,9 pM/l etc.
Biologische Halbwertszeit 3-7 (≈10) min (je nach Literaturquelle)
(Wirkung freigesetzten ACTHs dauert ≈90 min an)

  

<Abbildung: Regulationsachse Gehirn → Nebenniere
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Stress regt die CRH-Ausschüttung im Hypothalamus an. Das Bild zeigt die hierarchische Abfolge der Aktivierung von Hypophyse (ACTH-Freisetzung) und Nebennierenrinde (Produktion von Kortisol).
 
ACTH
übt negative Rückkopplungswirkung am Hypothalamus (kurze Feedbackschleife), Kortisol an beiden übergeordneten Stellen (Hypothalamus, Hypophyse) aus (lange Feedbackschleife).

   AC = Adenylatzyklase    PKA = Proteinkinase A


Die Freisetzung von Kortikotropin erfolgt in Stößen (pulsatil) und nach einem ausgeprägten 24-Stunden-Rhythmus (zirkadian), daher ist der Kortisolspiegel tageszeitabhängig.

Dieser Rhythmus wird übertrumpft durch starken Stresseinfluss (psychisch oder physisch, Geburt, Traumen / Operationen, massive Infektion), dann erfolgt ein ACTH-Anstieg im Blut innerhalb von Minuten. Dieser Anstieg wird verursacht durch stressbedingte Steigerung des CRH- und Vasopressinspiegels im Blut sowie direkte Anregung durch das Gehirn (<Abbildung).
Stress stimuliert auch die Freisetzung des Wachstumshormons und hemmt die Sekretion von TRH.

Negative Rückkkopplung erfolgt über Kortisol zum Hypothalamus mit Bremsung der Bildung von CRH (=Kortikoliberin, Kortikotropin-Releasinghormon, CRF). Hoher Glukokortikoidspiegel im Blut unterdrückt die Expression von POMC und CRH. Das Resultat ist erniedrigte ACTH- und Glukokortikoid-Produktion.

Dauergabe von Kortison unterdrückt auf diese Weise langfristig die Kortisolproduktion der Nebennierenrinde. Folge ist ein chronisches Fehlen physiologischer Glukokortikoidwirkungen und damit u.a. Muskel- und Knochenatrophie (Frakturneigung), Insulinresistenz, evt. Wachstumsstörungen etc.
 
ACTH
wirkt über Melanokortinrezeptoren (MCR, <Abbildung). Diese G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) kommen als 5 Subtypen vor (MC1R bis MC5R). Über cAMP und Proteinkinasen aktivieren sie Proteine in der Zielzelle. ACTH wirkt über MC2R (Melanokortin-2-Rezeptoren).

ACTH bewirkt

      Bildung (de novo-Synthese) und Freisetzung von Kortisol (aus der zona fasciculata), aber auch Sexualhormonen (zona reticularis) und Aldosteron (zona glomerulosa der Nebennierenrinde).
Cholesterinesterase zur Bereitstellung von freiem Cholesterin, Enzyme des Pentosephosphatweges und der Steroidsynthese werden angeregt.

      Im Fettgewebe regt ACTH die Lipolyse an, was Azetyl-CoA mobilisiert, das von der Leber für die Neusynthese von Cholesterin gebraucht wird.

     ACTH hat eine (nicht sehr bedeutsame) anregende Wirkung auf die Bildung von Aldosteron in der Nebennierenrinde. Wesentlich stärker ist hier der anregende Effekt von Angiotensin II, Volumen- und Salzmangel sowie Kaliumüberschuss im Extrazellulärraum.

  Dauerstress kann zu Sollwertverstellungen im Hypothalamus führen: CRH wird trotz hohen Kortisolspiegels im Blut freigesetzt (tertiärer Hyperkortisolismus). Stress aktiviert verschiedene Transmitter, wie Serotonin; diese regen die Freisetzung von CRH an, der ACTH-Spiegel steigt stärker an, als für eine maximale Anregung der Nebenniere nötig wäre.

  Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden führt infolge der dauerhaften Unterdrückung der ACTH-Freisetzung (negative Rückkopplung in Hypothalamus und Hypophyse) zu Atrophie der Nebennierenrinde.

Zytokine (vor allem IL-1, IL-2 und IL-6) regen die
hypothalamisch-hypophysär-adrenale Achse an. So besteht eine intensive Beziehung zum Immunsystem, die in beide Richtungen wirkt.
 
Gonadotropine (LH, FSH)
   

>Abbildung: Hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse
Nach Pinilla L, Aguilar E, Dieguez C, Millar RP, Tena-Sempere M, Kisspeptins and Reproduction: Physiological Roles and Regulatory Mechanisms. Physiol Rev 2012; 92: 1235-316

Hypothalamische GnRH-Zellen (blau) stehen unter dem Einfluss anregender (grün) und hemmender Neurotransmitter (rot). Feedback (+ anregend, - hemmend) erfolgt über Östradiol (E2) und Progesteron (P), Testosteron (T), weiters über Leptin aus Fettzellen sowie weitere metabolische Hormone.

    Glu, Glutamat    GABA, γ-AminoButtersäure    EOP, endogene opioide Peptide    NA, Noradrenalin    NKB, Neurokinin-B    Dyn, Dynorphin    RFRP, RF-related peptides (RF steht für Arg-Phe)

Die Gonadotropine (gonadotropen Hormone) FSH und LH bestehen aus zwei Untereinheiten, dem α-Glykoprotein, das sie mit TSH gemeinsam haben; und der β-Untereinheit, die spezifisch ist für das jeweilige Hormon (β-FSH, β-LH). FSH und LH werden von identischen Vorderlappenzellen produziert (diese sind duale Hormonproduzenten), allerdings in separierten Granula gespeichert und in unterschiedlicher (nicht äquimolarer) Menge sezerniert - glandotrope Zellen können ihr FSH/LH-Sekretionsverhältnis modulieren.

Gonadotropine steuern die hormonelle Aktivität von Ovarien und Hoden; die Bezeichnungen
follikelstimulierende (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) richten sich nach den Wirkungen auf den weiblichen Organismus (Follikel, Gelbkörper; beim Mann hat man LH auch als ICSH = interstitial cell stimulating hormone, interstitielle Zellen stimulierendes Hormon bezeichnet).

Die Freisetzung der Gonadotropine wird (gemeinsam) durch Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH, LHRH) angeregt (>Abbildung).
GnRH-Peaks alle 60-90 Minuten (hohe Frequenz) codieren die Freisetzung von LH, GnRH-Peaks alle 2-3 Stunden (niedrige Frequenz) die von FSH.
 
  LH

Die Sekretion von LH aus der Hypophyse erfolgt am stärksten in den Morgenstunden. Testosteron hemmt seine Freisetzung ebenso wie Östradiol und Progesteron (negative Rückkopplung).
  Exogenes Progesteron hemmt auch beim Mann die Gonadotropinfunktion (mögliches Antikonzeptivum).

Beim
Mann regt LH die Testosteronbildung in den Leydig'schen Zwischenzellen des Hodens an.
Bei der Frau stimuliert LH die Östrogensynthese (Follikelphase), die Ovulation, sowie Progesteronbildung (Lutelaphase) im Ovar. (FSH regt die Entwicklung der Follikel an.)
   
  LH (Lutropin) - Serum
Männer 1,4-9,2 IU/l
Frauen: Pubertät ≈10 IU/l  *  Follikelphase 1,9-12,5 IU/l  *  Ovulationsphase 8,7-76 (bis 95?) IU/l  *  Lutealphase 0,5-16,9 IU/l  *  Postmenopausal 15,9-54 IU/l
Biologische Halbwertszeit  wenige Minuten
 
LH-Wirkung hat auch hCG, das aber nicht aus dem Hypothalamus, sondern der Plazenta stammt.
 
FSH

FSH (follikelstimulierendes Hormon) fördert die Entwicklung der Gameten und die Bildung gonadaler Hormone. Bei der Frau regt es Eizellen, Follikelwachstum und Eisprung an, beim Mann das Wachstum der Hodenkanälchen, die Spermatogenese. FSH regt die Bildung von Inhibin bei beiden Geschlechtern an - bei der Frau in Granulosa-Zellen, beim Mann in Sertoli-Zellen, deren Wachstum sowie die Synthese von androgenbindendem Protein (dieses fördert die Testosteronanreicherung im Hoden, die für die Samenbildung essentiell ist) ebenfalls gefördert wird.


  FSH (Follitropin) - Serum, Plasma
Männer: <40 Jahre <6 IU/l, ≥40 Jahre <13 IU/l
Frauen: Pubertät 2-3 IU/l  *   Follikelphase 2,5-10,2 IU/l  *  Ovulationsphase 3,4-33,4 IU/l  *  Lutealphase 1,5-9,1 IU/l  *  Postmenopausal 23-116 IU/l
Biologische Halbwertszeit  wenige Minuten


Die negative Rückkopplung auf Hypothalamus (Gonadotropinausschüttung) und Hypophyse (Gonadoliberin) erfolgt bei Frauen über Östradiol und Progesteron, bei Männern über Testosteron, Dihydrotestosteron und (nur auf den HVL) Inhibin.
 
  Über die Wirkung der Gonadotropine bei Zyklus und Eisprung s. dort
  

<Abbildung: Gonadotropinsekretion einer Vorderlappenzelle
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Inhibine (hemmen FSH-Freisetzung) und Aktivine (fördern FSH-Freisetzung) sind aus einem gemeinsamen Set an Peptiduntereinheiten zusammengesetzt (α, βA, βB), die durch Disulfidbrücken miteinander verknüpft sind


     Gonadotrope Wirkung hat auch das aus der Plazenta stammende Choriongonadotropin (hCG; h für human). Dieses Hormon sichert die Frühschwangerschaft (verhindert die Ablösung der Uterusschleimhaut, indem es den Gelbkörper zu weiterer Hormonproduktion anregt), solange die eigene Steroidproduktion der Plazenta noch nicht intensiv genug ist, um eine Abbruchblutung zu verhindern.

   
  Die Proteine Activin und Follistatin  aus den sternförmigen (=activin-binding protein, FSH-suppressing protein)folliculostellate cells regulieren die Aktivität von FSH-Zellen.

Frauen bilden während und nach der Menopause vermehrt hypophysäre Gonadotropine, da durch den starken menopausalen Abfall der Steroidkonzentration negative Rückkopplung weitgehend ausbleibt.
 
    Näheres s. dort
 
  Gonadotropinrezeptoren- für LH / hCG und für FSH - sind metabotrop (G-Protein-gekoppelt, <Abbildung) und fördern über Adenylatzyklase die Bildung von cAMP, bei höheren Konzentrationen auch PKC und den Ca++-Signalweg.

Gonadotropinrezeptoren
befinden sich auf Zellen des Hodens, Ovars, des Uterus und der Brust, aber auch an anderen Stellen (Gehirn, Haut, Hormondrüsen etc). Mit einer besonders großen (N-terminalen) extrazellulären Domäne binden sie LH / FSH.

Ihre Zahl an der Zellmembran kann erhöht oder vermindert (reguliert) werden.
Stetig (nichtpulsatil) ins Blut freigesetztes GnRH bewirkt nach kurzer Anregung auf die FSH/LH-Ausschüttung eine Refrakterität (Rezeptor-Downregulation) mit reduzierter Gonadotropin- und damit Sexualhormonproduktion. Das gilt auch für GnRH-Analoga; diese können als Depot-Präparat Östrogenmangel bewirken, was z.B. zur Behandlung von Mammakarzinomen genutzt wird.
 
 
Endokrine Zellen der Adenohypophyse
 
Nach White / Harrison / Mehlmann, Endocrine and reproductive physiology, 5th ed. 2019 (Elsevier)


Kortikotrop
Thyreotrop
Gonadotrop
Somatotrop
Laktotrop
primäre hypothalamische Regulation durch
CRH
TRH
GnRH
GHRH (+) / Somatostatin (-)
Dopamin (-) / PRF (+)
sezerniertes tropes Hormon
ACTH
TSH
FSH, LH
GH
Prolaktin
Rezeptor
MC2R
TSH-R
FSH- und LH-R
GH-R
PRL-R
endokrine Zieldrüse
Nebenniere
Schilddrüse
Theka- und Granulosa-zellen, Leydig- und Sertoli-Zellen
Leber
metabolische Effekte
-
Negativ rückkoppelndes peripheres Hormon
Kortisol
T3
Östrogene (auch positives feedback)
Progesteron
Testosteron
Inhibin
IGF-1
-
 

Spaltprodukte des POMC: MSH, Lipotropine, ß-Endorphin, Metenkephalin
  
>Abbildung: Spaltung des Vorläufermoleküls POMC

Die Proprotein-Konvertasen PC1 (erster Schritt) und PC2 (zweiter Schritt) spalten Proopiomelanokortin in mehrere hormonell aktive Produkte (PC1 und PC2 erkennen spezifisch Aminosäurepaare: Arg-Lys, Arg-Arg oder Lys-Lys). Zuerst entstehen ACTH und ß-Lipotropin (PC1), dann die weiter unten gezeigten Produkte.

   CLIP = corticotropin-like intermediate lobe peptide


  Adenohypophyse und POMC. Mehrere Wirksubstanzen entstehen aus der Spaltung des Vorläufermoleküls POMC (Pro-Opio-Melano-Cortin) in Zellen des Vorder- und Zwischenlappens (>Abbildung): Kortikotropin, Lipotropine, Melanotropine und Endorphine. Im erstern Schritt entstehen ACTH und Lipotropin; im zweiten gegebenenfalls weitere Spaltprodukte, deren physiologische Bedeutung z.T. unklar ist.

Welche davon in bestimmten Zellen entstehen, hängt von derer jeweiligen Enzymausstattung ab: Im Vorderlappen wird ß-Lipotropin (ß-LPH) vollständig weitergespalten, d.h. die Zellen
sezernieren gleichzeitig ACTH, ß-Endorphin und γ-Lipotropin; der Zwischenlappen wandelt das gesamte ACTH zu α-MSH um.

ß-Endorphin und γ-Lipotropin haben keine gesicherte endokrine Wirkung. Das im Gehirn sowie im Vorder- und Zwischenlappen der Hypophyse gebildete ß-Endorphin ist als Neuropeptid vielfach aktiv (involviert in Lernen, Gedächtnis, Blutdruck- und Thermoregulation, Schmerzdämpfung u.a.).

Die Sekretion des im Zwischenlappen gebildeten Melanotropin (
α-MSH) steht unter mehrfacher Kontrolle: Dopamin und GABA hemmen, Noradrenalin (ß-adrenerg) und Glutamat fördern die Sekretion. α-MSH steuert die Melanozyten (Pigmentsynthese) und beteiligt sich an diversen vegetativen Steuerungen (Nahrungsaufnahme, Immunfunktionen).
 
    Über Metenkephalin s. dort, über ACTH s. oben





Sheehan-Syndrom: Unter bzw. nach einer mit Komplikationen behafteten Geburt kann - in seltenen Fällen - bei der Mutter wegen intensiven Blutverlusts / Kreislaufschock eine kritische Unterdurchblutung (Ischämie) der Hypophyse zu Funktionsausfall und erniedrigter bis fehlender Sekretion von Vorderlappenhomonen führen. Die Folgen sind ein Ausfall an Prolaktin (fehlende Milchproduktion), später Hypothyreose (kein TSH), Nebenniereninsuffizienz (fehlendes ACTH), Ovarialinsuffizienz (FSH, LH). Die Vorderlappenhormone müssen substituiert werden, um normale Funktionen wiederherzustellen.

Überschuss an Wachstumshormon: Erhöhte GH-Spiegel vor Schluss der Epiphysenfugen führt zu Gigantismus (Riesenwuchs), nach
Schluss der Epiphysenfugen zu Akromegalie (vergrößerte innere Organe, Bluthochdruck, erhöhte Blutzuckerwerte, Dickenzunahme der Knochen, Vergrößerung von Zunge, Kinnpartie, Händen, Füßen, Supraorbitalwülsten).

Wachstumshormonmangel und Blutzuckerspiegel: Neben den wachstumsfördernden Effekten des GH-IGF-Systems hat das Wachstumshormon auch wichtige metabolische Effekte. So leiden Kinder mit GH-Mangel unter Unterzuckerung (Hypoglykämie) und Schwäche in Nüchternperioden.



Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.