Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Wirkungsweise von Steroid- und Thyroidhormonen


 

© H. Hinghofer-Szalkay 

Östrogen: οἶστρος = Leidenschaft, Stachel
Retinsäure: retina = Netzhaut (rete = Netz)
Steroid: στερεός = fest, εἶδος = Aussehen - abgeleitet von Cholesterin, das im 18. Jh. in Gallensteinen gefunden wurde (χολή = Galle)
Testosteron: testis = Hoden, στερεός = fest (>Steroid)
Thyr-: θυρεός = türähnliches (
θυρα = Türe) Schild (Schilddrüse)



Fettlösliche Hormone - also Steroidhormone, Vitamin-D-Hormon und Schilddrüsenhormone - wirken über intrazelluläre Rezeptoren, d.h. sie diffundieren durch die Zellmembran in die Zelle und suchen sich dort ihren Rezeptor.

Steroidhormon-Rezeptoren haben im "Ruhezustand" Hitzeschockprotein gebunden, das gegen das Hormon "getauscht" werden kann. Rezeptoren, die ihr Hormon gebunden haben, gelangen in den Zellkern, binden an hormone response elements (HRE) und initiieren die Proteinsynthese.

Die Superfamilie der Steroid- und Thyroidrezeptoren bindet Aldosteron, Kortisol, Östrogene, Progesteron, Testosteron, Schilddrüsenhormone, Kalzitriol u.a.

Im Blutplasma werden lipophile Hormone an Protein gebunden transportiert (Transportproteine), gelangen deshalb nur langsam aus dem Blut - je intensiver die Bindung, desto langsamer - und haben eine Halbwertszeit von wenigen Minuten (Progesteron) bis zu Tagen (T3, T4). Der Transport erfolgt teils unspezifisch (an Albumin), teils spezifisch (sexualhormonbindendes Globulin SHBG, Transkortin CBG, thyroxinbindendes Präalbumin, thyroxinbindendes Globulin). Nur der freie Anteil ist biologisch aktiv; der gebundene Anteil stellt eine Hormonreserve dar.
 
 
Überblick Rezeptoren Bildung und Wirkung von Steroidhormonen

>Abbildung: Steroidsynthese aus Cholesterin
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Für die Steroidsynthese wird als Ausgangsmolekül Cholesterin benötigt. Dieses stammt aus zwei Quellen: 80% werden über LDL-Partikel aus dem Blut aufgenommen (rezeptormediierte Enozytose mittels coated pits), 20% können - von Zellen der Nebennierenrinde sowie der Gonaden - aus Azetyl-Koenzym A neu gebildet werden

Steroid- und Schilddrüsenhormone sowie Vitamin-D-Hormon wirken kaum über membranständige Rezeptoren, können daher auch Second-messenger-Verstärkungen nicht in dem Maße nützen, wie sie anderen Hormone zugänglich sind. Stattdessen wirken sie direkt auf intrazelluläre (nukleäre) Rezeptoren und damit sehr gezielt auf die Ablesung der Erbinformation ein - mit dem Ziel veränderter Transkription, Translation und Komplettierung entsprechender Proteine.

Bildungsgeschwindigkeit: Dieser Vorgang dauert entsprechend lang, und im Gegensatz zu raschen Reaktionen über Rezeptoren in der Zellmembran und deren second-messenger- Verstärkungsmechanismen (Neurotransmitter, Peptidhormone) tritt ihre Wirkung verzögert ein
(Minuten bis Stunden).

Die "Superfamilie" der Steroid- und Thyroid- Rezeptoren umfasst mehr als 40 Mitglieder; sie alle verfügen über eine

     Hormone binding domain
, die spezifisch für jedes Hormon ist und nur dieses bindet. Andererseits verfügt es über eine

     DNA binding domain.

Das Rezeptormolekül hat also eine hormonerkennende und eine entsprechende DNS-erkennende Domäne. Es ermöglicht so eine präzise Aktivierung der betreffenden Hormonwirkung - und zwar nur dann, wenn es Hormon in der Zelle vorfindet.




 
<Abbildung: Steroide lösen Proteinsynthese aus
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Hormone dieser Gruppe wirken nicht indirekt über membranständige Rezeptoren, sondern direkt in der Zielzelle. Die meisten von ihnen (Steroidhormone, Vitamin-D-Hormon) können ohne weiteres durch Zellmembranen dringen: Sie sind lipophil und gelangen mittels Diffusion in die Zelle. Nur die elektrisch polaren Schilddrüsenhormone bedürfen dazu eines membranständigen Transporters.

Das Hormon trifft auf einen zytoplasmatischen Rezeptor (dieser koppelt dabei Hitzeschockprotein ab). Der Hormon-Rezeptor-Komplex wird in den Zellkern transloziert (oder das Hormon bindet direkt im Zellkern an seinen Rezeptor), bindet an ein Hormone response element der DNS und gibt an Zielgenen die Transkription frei (Proteinsynthese)

Die Rezeptoren dimerisieren nach Anlagerung "ihres" Hormons - dabei dissoziiert ein vorher gebundenes heat shock protein (HSP), und sie können sie den Zellkern betreten - und binden in dieser Form an DNA-Sequenzen, welche als Hormone response elements (HRE) bezeichnet werden. Dadurch werden Transkriptionsvorgänge aktiviert und die Synthese von Proteinen eingeleitet (Abbildungen).

Die Gruppe der Steroidhormon-Rezeptoren umfasst

  Glukokortikoidrezeptoren - sie werden fast überall im Körper in z.T. organspezifischer Form ausgebildet. Sie regulieren den Stoffwechsel, aber auch körperliche Entwicklungs- und Immunfunktionen

  Mineralkortikoidrezeptoren (Aldosteronrezeptoren) - sie finden sich im Zytosol und binden an Mineral- und Glukokortikoide gleich gut. Sie werden von Zellen exprimiert, die am Flüssigkeitshaushalt beteiligt sind (Nieren, Colon, Schweißdrüsen), aber auch von anderen (ZNS, Herz, braunes Fettgewebe, Epithelzellen). Ihre Aktivierung erhöht u.a. das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen und den Blutdruck

  Östrogenrezeptoren wirken vor allem als DNS-bindender Transkriptionsfaktor und beeinflussen so die Genexpression der Zielzellen

  Ähnliches gilt für Progesteronrezeptoren; ist kein Hormon gebunden, hemmt dies die Transkription der entsprechenden Genabschnitte

  Androgenrezeptoren werden in den meisten Geweben exprimiert. Sie erhalten nicht nur während der Entwicklung des Embryos und der Pubertät, sondern während des gesamten Lebens die Ausprägung des männlichen Erscheinungsbilds und Verhaltens

  Schilddrüsenhormonrezeptoren binden T3 und T4. Sie regulieren den Stoffwechsel, spielen eine kritische Rolle für die Entwicklung des Organismus und wirken stark auf die Herzfrequenz ein

  Vitamin D- (Kalzitriol)-Rezeptoren treten in verschidedenen allelen Variationen auf (Polymorphismus) und binden vorzugsweise Vit.D3 - 1,25(OH)2 (um zwei Zehnerpotenzen stärker als 25(OH)D3 und 24,25(OH)2D3)

  Retinsäurerezeptoren treten in mehreren Formen auf (α, β, γ) und werden durch all-trans- sowie 9-cis-Retinsäure aktiviert, d.h. sie wirken dann als Transkriptionsfaktoren, was u.a. für die Funktionsfähigkeit des Nervengewebes wichtig ist
 

 

>Abbildung: Steroidhormonbildung
Nach einer Vorlage bei Häggström M, Richfield D (2014). "Diagram of the pathways of human steroidogenesis". Wikiversity Journal of Medicine 1 (1)

Violett: Mineralkortikoide (Aldosteron), grün: Glukokortikoide (Kortisol), gelb: Gestagene (Progesteron), blau: Androgene (Testosteron), rosa: Östrogene. Enzyme in rechteckigen Kästchen gezeigt
   
In Fettgewebe können aus Androgenen durch Aromatisierung erhebliche Mengen Östrogene gebildet werden


   Über molekulare Mechanismen der Wirkung von Östrogenen auf Zielzellen s. dort

      Steroide entstehen in Zellen (>Abbildung), welche über entsprechende Enzyme verfügen, welche die Neusynthese der Steroide ermöglichen (Steroide werden im Gegensatz zu Proteohormonen frisch synthetisiert, werden nicht auf Vorrat in der Zelle vesikulär gespeichert - Membranen stellen für sie kein Hindernis dar).

Nur bei Bedarf werden sie aus Cholesterin (dessen Ester werden dazu hydrolysiert) neu gebildet und an den Exrazellulärraum abgegeben, nachdem sie durch Zytoplasma und Zellmembran diffundiert sind.

Produktions- vs. Sekretionsrate: Da Steroide nicht nur von "klassischen" hormonsezernierenden Drüsen, sondern auch von "peripheren" Körperzellen aus Vorstufen enzymatisch gebildet werden, unterscheidet man Sekretion (aus entsprechenden Drüsen) und zusätzliche Gewebsbildung. Die Summe ist die Produktionsrate, diese ist immer höher als die Sekretionsrate:
 
Hormon-Produktionsrate (gesamt) =
Sekretionsrate (aus Hormondrüsen) + zusätzliche Synthese (Gewebe)
 
Transportproteine: Im Blutplasma werden hydrophobe Hormone an Protein gebunden, entziehen sich dadurch teilweise einem raschen Abbau und haben eine Halbwertszeit von Minuten (Progesteron ≈5, Testosteron , Östradiol und Aldosteron 10-20, Kortisol 50-100) bis Tagen (T3, T4).

Der Transport erfolgt teils unspezifisch (Albumin), teils spezifisch (sexualhormonbindendes Globulin SHBG, Transkortin CBG, thyroxinbindendes Präalbumin, thyroxinbindendes Globulin). Diese Proteine regulieren Bioverfügbarkeit und Lebensdauer der Hormone. Der freie Anteil (Tabelle) ist der biologisch aktive, d.h. er gelangt zur Zelle und kann dort auf Rezeptoren wirken. Der gebundene Anteil stellt einen rasch verfügbaren Speicher dar, die Bindung an Transporthormone ist unterschiedlich stark bzw. spezifisch (schwach an Albumin). Durch die starke Bindung von Steroiden an Trägerproteine im Plasma ergeben sich relativ lange biologische Halbwertszeiten (anders als bei den meisten Proteohormonen, die frei im Plasma vorliegen).

 
Transport von Steroidhormonen im Blutplasma
Modifiziert nach Wilkinson / Brown: An Introduction to Neuroendocrinology, 2nd ed., Cambridge University Press 2015
.  Zahlen gerundet
Steroid
Konzentration gesamt (nM/l)
% frei (nicht gebunden)
% gebunden
CBG
Albumin
SHBG
Halbwertszeit (min)
Kortisol
400
4
90
6
0,1
50-100
Aldosteron
0,4
40
20
40
0,1
≈10
Progesteron
0,6
2,4
17
80
0,6
≈5
Testosteron
20
2,0
3
40
55
≈10
Östradiol
0,1
2,0
0
68
30
20

     Inaktiviert werden Schilddrüsenhormonehauptsächlich über Abspaltung der Jodatome aus dem Molekül (Dejodasen) sowie durch Sulfatierung / Glukuronierung / Entfernung der Abbauprodukte über die Galle. Steroidhormone werden hauptsächlich durch Glukuronierung in lösliche Form gebracht und dann über den Harn, zu einem geringeren Teil auch über die Galle ausgeschieden.


<Abbildung: Unterschiede in der Signalstoffbindung
Nach: Prossnitz ER et al, Estrogen signaling through the transmembrane G protein-coupled receptor GPR30. Annu Rev Physiol. 2008; 70: 165-90

Steroidhormone diffundierem (da lipidlöslich) durch die Zellmembran, binden an Rezeptoren im Zytoplasma und im Zellkern (ER = Östrogenrezeptor) und lösen so Hormonwirkungen aus. Peptidhormone - hier: Wachstumsfaktor EGF - verbleiben an der Zellmembran (nicht lipidlöslich), binden hier an Rezeptormoleküle und aktivieren sekundäre intrazelluläre Mechanismen (PLC = Phospholipase C)

Der Östrogenrezeptor GPR30 (G protein-coupled estrogen receptor 1) aktiviert über G-Protein intrazelluläre Signalkaskaden, u.a. über cAMP, Src (eine Tyrosinkinase) und Sphingosinkinase (diese bildet Sphingosin-1-phosphat). In diese Signalkaskade scheinen
Matrix-Metalloproteasen (MMP) und HB-EGF (Heparin-binding EGF-like growth factor, ein mitogenes Glykoprotein) - und Aktivierung von EGF-Rezeptoren - involviert zu sein. Folge ist die Akltivierung von Phospholipase C, IP3 sowie die Mobilisierung von Kalziumionen (IP3R: IP3-Rezeptor)

Weiters werden MAP-Kinasen (MAPK) und Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K) aktiviert, was zahlreiche Sekundärmechanismen im Zytosol sowie - zusammen mit "klassischen" Östrogenrezeptoren - Kernproteinen (Transkriptionsfaktoren) an der DNS beeinflusst


Steroidhormone werden je nach Typ von verschiedenen Enzymen inaktiviert, wie Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen. Anschließend kommt es auch hier zwecks Wasserlöslichkeit zu Sulfatierung, Glukuronierung und biliärer Ausscheidung.

     Über Stoffwechsewirkungen von Kortisol und Aldosteron s. dort

  In das Schilddrüsengewebe eingelagert befinden sich die Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen), welche über Parathormon (ein Proteohormon) den Kalziumhaushalt mitsteuern. Dieser wird auch durch das (steroidähnliche) Vitamin-D-Hormon beeinflusst. Vitamin-D-Hormon ist für die Kalkeinlagerung im Knochen unverzichtbar.


Über die Physiologie der Schilddrüsenhormone s. dort

Über die Physiologie der Sexualhormone s. dort


Eine Reise durch die Physiologie


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