Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Wirkungsweise lipophiler Hormone

© H. Hinghofer-Szalkay 

Östrogen: οἶστρος = Leidenschaft, Stachel
Retinsäure: retina = Netzhaut (rete = Netz)
Steroid: στερεός = fest, εἶδος = Aussehen - abgeleitet von Cholesterin, das im 18. Jh. in Gallensteinen gefunden wurde (χολή = Galle)
Testosteron: testis = Hoden, στερεός = fest (>Steroid)
Thyr-: θυρεός = türähnliches (
θυρα = Türe) Schild (Schilddrüse)



Fettlösliche Hormone - Steroidhormone, Vitamin-D-Hormon und Schilddrüsenhormone - wirken über intrazelluläre Rezeptoren, d.h. sie diffundieren in die Zelle und binden dort an ihren Rezeptor.

Steroidhormon-Rezeptoren haben Hitzeschockprotein (HSP) gebunden. Gelangt das passende Hormon in die Zelle, wird es gegen HSP getauscht, es entsteht ein Hormon-Rezeptor-Komplex. Dieser gelangt in den Zellkern, bindet an hormone response elements (HRE) und initiiert die Synthese bestimmter Zielproteine.

Die Superfamilie der Steroid- und Thyroidrezeptoren bindet Kortikoide (Aldosteron, Cortisol), Sexualhormone (Östrogene, Progesteron, Testosteron), Schilddrüsenhormone, Calcitriol.

Im Blutplasma werden lipophile Hormone an Protein gebunden transportiert (Transportproteine), gelangen deshalb nur eingeschränkt aus dem Blut zu den Gewebszellen - je intensiver die Bindung, desto langsamer. Der Transport erfolgt teils unspezifisch (an Albumin), teils spezifisch (sexualhormonbindendes Globulin SHBG, Transkortin CBG, thyroxinbindendes Präalbumin, thyroxinbindendes Globulin). Nur der freie Anteil ist biologisch aktiv; der gebundene Anteil stellt eine Hormonreserve dar.
 
 
Überblick Rezeptoren Bildung und Wirkung von Steroidhormone

Core messages
 
Besonderheiten fettlöslicher Signalstoffe

Steroid- und Schilddrüsenhormone sowie Vitamin-D-Hormon wirken kaum über membranständige Rezeptoren, können daher auch Second-messenger-Verstärkungen nicht in dem Maße nützen, wie sie anderen Hormone zugänglich sind. Stattdessen wirken sie direkt auf intrazelluläre (nukleäre) Rezeptoren und damit sehr gezielt auf die Ablesung der Erbinformation ein - mit dem Ziel veränderter Transkription, Translation und Komplettierung entsprechender Proteine.
 

>Abbildung: Steroidsynthese aus Cholesterin
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Für die Steroidsynthese wird als Ausgangsmolekül Cholesterin benötigt. Cholesterin stammt aus zwei Quellen:
 
     80% werden über LDL-Partikel aus dem Blut aufgenommen (rezeptormediierte Enozytose mittels coated pits)
 
     20% werden von Nebennierenrinde und Gonaden aus Acetyl-Koenzym A neu gebildet


Bildungsgeschwindigkeit: Dieser Vorgang dauert entsprechend lang, und im Gegensatz zu raschen Reaktionen über Rezeptoren in der Zellmembran und deren second-messenger- Verstärkungsmechanismen (Neurotransmitter, Peptidhormone) tritt ihre Wirkung verzögert ein (Minuten bis Stunden).

Die "Superfamilie" der Steroid- und Thyroid- Rezeptoren umfasst mehr als 40 Mitglieder; sie alle verfügen über eine

     Hormone binding domain
, die spezifisch für jedes Hormon ist und nur dieses bindet. Andererseits verfügt es über eine

     DNA binding domain.

Das Rezeptormolekül hat also eine hormonerkennende und eine entsprechende DNA-erkennende Domäne. Es ermöglicht so eine präzise Aktivierung der betreffenden Hormonwirkung - und zwar nur dann, wenn es Hormon in der Zelle vorfindet.

 
Rezeptoren
 
Die Rezeptoren dimerisieren nach Anlagerung "ihres" Hormons - dabei dissoziiert ein vorher gebundenes heat shock protein (HSP), und dann können sie den Zellkern betreten - und binden in dieser Form an DNA-Sequenzen, welche als Hormone response elements (HRE) bezeichnet werden. Dadurch werden Transkriptionsvorgänge aktiviert und die Synthese von Proteinen eingeleitet (Abbildungen).
 

<Abbildung: Steroide lösen Proteinsynthese aus
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Hormone dieser Gruppe wirken nicht indirekt über membranständige Rezeptoren, sondern direkt in der Zielzelle.
 
Die meisten von ihnen (Steroidhormone, Vitamin-D-Hormon) können ohne weiteres durch Zellmembranen dringen: Sie sind lipophil und gelangen mittels Diffusion in die Zelle.
 
Nur die elektrisch polaren Schilddrüsenhormone bedürfen dazu eines membranständigen Transporters.
 
Das Hormon trifft auf einen zytoplasmatischen Rezeptor (dieser koppelt dabei Hitzeschockprotein ab). Der Hormon-Rezeptor-Komplex wird in den Zellkern transloziert (oder das Hormon bindet direkt im Zellkern an seinen Rezeptor), bindet an ein Hormone response element der DNA und gibt an Zielgenen die Transkription frei (Proteinsynthese)


Die Gruppe der intrazellulären Rezeptoren umfasst

  
  Glukokortikoidrezeptoren - sie werden fast überall im Körper in z.T. organspezifischer Form ausgebildet. Sie regulieren den Stoffwechsel, aber auch körperliche Entwicklungs- und Immunfunktionen

  
  Mineralkortikoidrezeptoren (Aldosteronrezeptoren) - sie finden sich im Zytosol und binden an Mineral- und Glukokortikoide gleich gut. Sie werden von Zellen exprimiert, die am Flüssigkeitshaushalt beteiligt sind (Nieren, Colon, Schweißdrüsen), aber auch von anderen (ZNS, Herz, braunes Fettgewebe, Epithelzellen). Ihre Aktivierung erhöht u.a. das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen und den Blutdruck

  
  Östrogenrezeptoren wirken vor allem als DNA-bindender Transkriptionsfaktor und beeinflussen so die Genexpression der Zielzellen

  
  Ähnliches gilt für Progesteronrezeptoren; ist kein Hormon gebunden, hemmt dies die Transkription der entsprechenden Genabschnitte

  
  Androgenrezeptoren werden in den meisten Geweben exprimiert. Sie erhalten nicht nur während der Entwicklung des Embryos und der Pubertät, sondern während des gesamten Lebens die Ausprägung des männlichen Erscheinungsbilds und Verhaltens

  
  Vitamin D- (Calcitriol)-Rezeptoren treten in allelen Variationen auf (Polymorphismus) und binden vorzugsweise Vit.D3 - 1,25(OH)2 (um zwei Zehnerpotenzen stärker als 25(OH)D3 und 24,25(OH)2D3)

  
   Retinsäurerezeptoren treten in mehreren Formen auf (α, β, γ) und werden durch all-trans- sowie 9-cis-Retinsäure aktiviert, d.h. sie wirken dann als Transkriptionsfaktoren, was u.a. für die Funktionsfähigkeit des Nervengewebes wichtig ist

  
  Schilddrüsenhormonrezeptoren binden T3 und T4. Sie regulieren den Stoffwechsel, spielen eine kritische Rolle für die Entwicklung des Organismus und wirken stark auf die Herzfrequenz ein
 
Bildung und Wirkung von Steroidhormonen
  
    Steroide entstehen in Zellen, welche über entsprechende Enzyme verfügen, welche die Neusynthese der Steroide ermöglichen (>Abbildung). Nur bei Bedarf werden sie aus Cholesterin (dessen Ester werden dazu hydrolysiert) neu gebildet und an den Exrazellulärraum abgegeben, nachdem sie durch Zytoplasma und Zellmembran diffundiert sind.


>Abbildung: Steroidhormonbildung
Nach einer Vorlage bei Häggström M, Richfield D (2014). "Diagram of the pathways of human steroidogenesis". Wikiversity Journal of Medicine 1 (1)

Violett: Mineralkortikoide (Aldosteron), grün: Glukokortikoide (Cortisol), gelb: Gestagene (Progesteron), blau: Androgene (Testosteron), rosa: Östrogene. Enzyme in rechteckigen Kästchen gezeigt.
 
In Fettgewebe können aus Androgenen durch Aromatisierung erhebliche Mengen Östrogene gebildet werden


Cholesterin ist die Ausgangssubstanz aller Steroide (>Abbildung); es wird von der Zelle teils aus Acetat neu gebildet, teils aus dem Extrazellulärraum aufgenommen - über rezeptorvermittelte Endozytose hauptsächlich aus LDL-Partikeln -, z.B. in der zona fasciculata der Nebennierenrinde.

Die intrazelluläre Speicherung erfolgt als Cholesterinester (die Veresterung erfolgt durch ACAT: Acyl-CoA-Cholesterintransferase) in Form von Lipidtröpfchen im Zytoplasma.
Das im Zytoplasma gespeicherte Cholesterin kann dann jederzeit durch HSL (hormonsensitive Lipase) zu freiem Cholesterin zurückverwandelt werden (dieser Vorgang wird in der Nebenniere durch ACTH angeregt).
 
     ACAT wirkt also in Richtung Speicherung von Cholesterinestern in Fetttröpfchen, HSL in die Gegenrichtung (Mobilisierung von freiem Cholesterin).

Freies Cholesterin wird - offenbar über Wirkung des Transporters StAR (steroidogenic acute regulatory protein) - über die äußere Mitochondrienmembran gebracht, um an die innere Mitochondrienmembran zu gelangen (dies ist ein geschwindigkeitslimitierender Schritt).
An der inneren Mitochondrienmembran sitzt das (P-450 seitenkettenspaltende) Enzym CYP11A1, das aus Cholesterin Pregnenolon entstehen lässt. Dies ist die Ausgangssubstanz aller weiteren Steroidhormone, die in Nebennierenrinde, Ovar, Hoden oder Plazenta gebildet werden.

Zur Verwandlung des Cholesterins zu einem bestimmten Steroidhormon bedarf es bestimmter Enzyme (>Abbildung). So entsteht aus Pregnonolon durch Einwirkung von 3ß-HSD2 (Hydroxysteroiddehydrogenase) Progesteron - einerseits selbst als Gestagen wirksam, andererseits eine Vorstufe für Mineral- und Glukokortikoide, Testosteron und Östrogene.

Produktions- vs. Sekretionsrate: Da Steroide nicht nur von "klassischen" hormonsezernierenden Drüsen, sondern auch von "peripheren" Körperzellen aus Vorstufen enzymatisch gebildet werden, unterscheidet man Sekretion (aus entsprechenden Drüsen) und zusätzliche Gewebsbildung. Die Summe ist die Produktionsrate, diese ist immer höher als die Sekretionsrate:
 
Hormon-Produktionsrate (gesamt) =
Sekretionsrate (aus Hormondrüsen) + zusätzliche Synthese (Gewebe)
 
Steroidhormone entstehen in der Nebennierenrinde, in Ovarien, Testes, und in der Plazenta. Die Ausgangssubstanz für die Zellen, die sie produzieren, ist Cholesterin; dieses kann von der Zelle selbst produziert, aber auch von cholesterinreichen Lipoproteinen (LDL, HDL) gewonnen werden. Das erste Produkt ist immer Pregnenolon (>Abbildung), von dort divergieren die weiteren Synthesewege (bis zu 6 enzymatische Stufen).

Da Steroide fettlöslich sind und nicht in der Zelle gespeichert werden können, erfolgt die Regulation ihrer Synthese über Aufnahme, Speicherung (in Lipidtröpfchen) und Mobilisierung von Cholesterin andererseits, Expression und Aktivität von Enzymen andererseits. Diese Enzyme finden sich in der Wand des glatten endoplasmatischen Retikulums sowie in Mitochondrien (beide Zellorganellen sind in steroidhormon-produzierenden Zellen reichlich vorhanden). Die fertigen Hormone können die Zelle
aufgrund ihrer Fettlöslichkeit problemlos verlassen.

Manchmal werden primär sezernierte Steroidhormone dann noch weiter verändert (periphere Konversion). Beispielsweise wird Testosteron in Fett-, Muskel- und anderen Geweben durch Wirkung einer (peripheren) Aromatase zu Östradiol verwandelt; an der plazentaren Steroidsynthese wirken Mutter und Fetus mit.

Steroidhormone
wirken über nukleäre Rezeptoren. Man unterscheidet folgende Kategorien:

     Progestine (21 C), z.B. Progesteron. Wirkung vor allem über den Progesteronrezeptor

     Mineralcorticoide (21 C), z.B. Aldosteron. Wirkung vor allem über den Mineralcorticoidrezeptor

     Glukocorticoide (21 C), z.B. Cortisol. Wirkung vor allem über den Glucocorticoidrezeptor

     Androgene (19 C), z.B. Testosteron. Wirkung vor allem über den Androgenrezeptor

     Östrogene (18 C), z.B. Östradiol, Östriol. Wirkung vor allem über den Östrogenrezeptor (<Abbildung unten)

     Cholecalciferol (Vitamin-D-Hormon, 1,25-(OH)2-D3), ein Secosteroid, d.h. einer von 4 Sechserringen ist aufgebrochen. Wirkung über den Vitamin-D-Rezeptor

Cross-talk: In unterschiedlichem Ausmaß können Steroidhormone an Rezeptoren wirken, die Hauptangriffspunkt anderer Steroide sind (beispielsweise greifen synthetische Progesterone gut an Androgenrezeptoren an).

Rasche und verzögerte Hormonwirkung: Neben nukleären (intrazellulären) Rezeptoren gibt es auch Membranrezeptoren für Steroide, auf diese Weise sind rasche Wirkungen erklärbar (second messenger, intrazelluläre Verstärkung, Wirkung auf Ionenkanäle u.a. innerhalb von Sekunden bis Minuten). Wirkungen an "klassischen" nukleären Hormonrezeptoren funktionieren über Zellkern, Transkription und Proteinsynthese und machen sich entsprechend verzögert (Minuten bis Stunden) bemerkbar.


Transportproteine
: Im Blutplasma werden hydrophobe Hormone an
Plasmaproteine gebunden, entziehen sich dadurch teilweise einem raschen Abbau und haben eine Halbwertszeit von Minuten (Progesteron ~5, Testosteron , Östradiol und Aldosteron 10-20, Cortisol 50-100) bis Tagen (T3, T4).

Die Proteinbindung fettlöslicher Hormone im Kreislauf erfolgt teils unspezifisch (Albumin), teils spezifisch (sexualhormonbindendes Globulin SHBG, Transkortin CBG, thyroxinbindendes Präalbumin, thyroxinbindendes Globulin TBG). Diese Proteine regulieren Bioverfügbarkeit und Lebensdauer der Hormone. Der freie Anteil (Tabelle) ist der biologisch aktive, d.h. er gelangt zur Zelle und kann dort auf Rezeptoren wirken.

Der gebundene Anteil stellt einen rasch verfügbaren Speicher dar, die Bindung an Transporthormone ist unterschiedlich stark bzw. spezifisch (schwach an Albumin). Durch die starke Bindung von Steroiden an Trägerproteine im Plasma ergeben sich relativ lange biologische Halbwertszeiten (anders als bei den meisten Proteohormonen, die frei im Plasma vorliegen).

 
 
Transport von Steroidhormonen im Blutplasma


Modifiziert nach Wilkinson / Brown: An Introduction to Neuroendocrinology, 2nd ed., Cambridge University Press 2015. Zahlen gerundet

Steroid
Konzentration gesamt (nM/l)
% frei (nicht gebunden)
% gebunden
CBG
Albumin
SHBG
Halbwertszeit (min)
Cortisol
400
4
90
6
0,1
50-100
Aldosteron
0,4
40
20
40
0,1
~10
Progesteron
0,6
2,4
17
80
0,6
~5
Testosteron
20
2,0
3
40
55
~10
Östradiol
0,1
2,0
0
68
30
20
 
   Inaktiviert werden Steroidhormone hauptsächlich über Sulfatierung und Glukuronierung, Jodothyronine (Schilddrüsenhomone) über Abspaltung der Jodatome (Dejodasen). Sie werden dadurch in eine biologisch inaktive und besser lösliche Form gebracht. Letzteres reduziert die Bindung an Plasmaproteine und erleichtert die Ausscheidung über den Harn, zu einem geringeren Teil auch über die Galle.
 

<Abbildung: Unterschiede in der Signalstoffbindung
Nach Prossnitz ER et al, Estrogen signaling through the transmembrane G protein-coupled receptor GPR30. Annu Rev Physiol. 2008; 70: 165-90

Steroidhormone diffundierem (da lipidlöslich) durch die Zellmembran, binden an Rezeptoren im Zytoplasma und im Zellkern (ER = Östrogenrezeptor) und lösen so Hormonwirkungen aus.
 
Peptidhormone - hier: Wachstumsfaktor EGF - verbleiben an der Zellmembran (nicht lipidlöslich), binden hier an Rezeptormoleküle und aktivieren sekundäre intrazelluläre Mechanismen (PLC = Phospholipase C).
 
Der Östrogenrezeptor GPR30 (G protein-coupled estrogen receptor 1) aktiviert über G-Protein intrazelluläre Signalkaskaden, u.a. über cAMP, Src (eine Tyrosinkinase) und Sphingosinkinase (diese bildet Sphingosin-1-phosphat).
 
In diese Signalkaskade scheinen Matrix-Metalloproteasen (MMP) und HB-EGF (Heparin-binding EGF-like growth factor, ein mitogenes Glykoprotein) - und Aktivierung von EGF-Rezeptoren - involviert zu sein. Folge ist die Akltivierung von Phospholipase C, IP3 sowie die Mobilisierung von Calciumionen (IP3R: IP3-Rezeptor).
 
Weiters werden MAP-Kinasen und Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K) aktiviert, was zahlreiche Sekundärmechanismen im Zytosol sowie - zusammen mit "klassischen" Östrogenrezeptoren - Kernproteinen (Transkriptionsfaktoren) an der DNA beeinflusst

Steroidhormone werden je nach Typ von verschiedenen Enzymen inaktiviert, wie Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen. Anschließend kommt es auch hier zwecks Wasserlöslichkeit zu Sulfatierung, Glukuronierung und biliärer Ausscheidung.
 
Über molekulare Mechanismen der Wirkung von Östrogenen auf Zielzellen s. dort

Über Stoffwechsewirkungen von Cortisol und Aldosteron s. dort

Über die Physiologie der Schilddrüsenhormone s. dort
 
Über die Physiologie der Sexualhormone s. dort
 
Charakteristika von Steroidhormonen
Synthese durch enzymatische Aktivität aus Cholesterin
Keine Speicherung in Vesikeln (Fettlöslichkeit)
Regulation über Enzyme (gesteuerte Zwischenschritte)
Transport im Blut in eiweißgebundener Form (Bindungsproteine)
Wirkung über intrazelluläre Rezeptoren (nukleär)
Orale Gabe möglich

 

 
      Cholesterin ist die Ausgangssubstanz aller Steroide. Zu ~4/5 wird es mittels rezeptormediierter Enozytose (coated pits) aus LDL-Partikeln aus dem Blut aufgenommen, ~1/5 wird bedarfsabhängig aus Acetat neu gebildet. Die intrazelluläre Speicherung erfolgt als Cholesterinester (ACAT: Acyl-CoA-Cholesterintransferase) in zytoplasmatischen Lipidtröpfchen. Hormonsensitive Lipase (HSL) setzt daraus freies Cholesterin frei (ACTH-Effekt in der Nebennierenrinde). Dieses gelangt an die innere Mitochondrienmembran (geschwindigkeitslimitierender Schritt), das Enzym CYP11A1 erzeugt daraus Pregnenolon, die Ausgangssubstanz aller weiteren Steroidhormone (bis zu 6 enzymatische Stufen in Mitochondrien und glattem endoplasmatischem Retikulum)
 
     Steroidhormone entstehen in Nebennierenrinde, Ovarien, Testes, Plazenta. Sie haben folgende Eigenschaftern: Synthese durch enzymatische Aktivität aus Cholesterin, keine Speicherung in Vesikeln, Regulation über enzymatische Zwischenschritte, Transport im Blut an Bindungsproteinen, Wirkung über intrazelluläre Rezeptoren, orale Gabe möglich
 
      Die Produktionsrate setzt sich zusammen aus der Sekretionsrate spezifischer Hormondrüsen und zusätzlicher Synthese im Gewebe. Sezernierte Steroidhormone können weiter verändert werden (periphere Konversion), z.B. verwandelt Aromatase in Fett-, Muskel- und anderen Geweben Testosteron zu Östradiol, beteiligen sich Mutter und Fetus gemeinsam an der plazentaren Steroidsynthese
 
      Steroidhormone können an Rezeptoren wirken, die Hauptangriffspunkt anderer Steroide sind (Cross-talk). Bei Anlagerung des Hormons dissoziieren die Rezeptoren HSP ab und dimerisieren; sie haben eine hormonerkennende und eine DNA-erkennende Domäne. Letztere lagert sich an HRE, das startet die Genexpression. Neben nukleären gibt es auch Membranrezeptoren für Steroide, sie wirken innerhalb von Sekunden bis Minuten (second messenger, intrazelluläre Verstärkung, Wirkung auf Ionenkanäle)
 
      Hydrophobe Hormone binden im Blutplasma an Transportproteine, teils unspezifisch (Albumin), teils spezifisch (sexualhormonbindendes Globulin SHBG, Transkortin CBG, thyroxinbindendes Präalbumin, thyroxinbindendes Globulin TBG). Sie entziehen sich dadurch raschem Abbau und haben eine Halbwertszeit von Minuten (Progesteron ~5, Testosteron / Östradiol / Aldosteron 10-20, Cortisol 50-100) bis Tagen (T3, T4). Diese Proteine regulieren Bioverfügbarkeit und Lebensdauer der Hormone und sind ein rasch verfügbarer Speicher. Der freie Anteil des Hormons ist biologisch aktiv
 
      Steroidhormone werden je nach Typ enzymatisch inaktiviert (z.B. Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen), Schilddrüsenhomone über Dejodierung, anschließend sulfatiert / glukoruniert, renal und biliär ausgeschieden
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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