Die Gruppe der intrazellulären Rezeptoren umfasst

     Glukokortikoidrezeptoren - sie werden fast überall im Körper in z.T. organspezifischer Form ausgebildet. Sie regulieren den Stoffwechsel, aber auch körperliche Entwicklungs- und Immunfunktionen

     Mineralkortikoidrezeptoren (Aldosteronrezeptoren) - sie finden sich im Zytosol und binden an Mineral- und Glukokortikoide gleich gut. Sie werden von Zellen exprimiert, die am Flüssigkeitshaushalt beteiligt sind (Nieren, Colon, Schweißdrüsen), aber auch von anderen (ZNS, Herz, braunes Fettgewebe, Epithelzellen). Ihre Aktivierung erhöht u.a. das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen und den Blutdruck

     Östrogenrezeptoren wirken vor allem als DNA-bindender Transkriptionsfaktor und beeinflussen so die Genexpression der Zielzellen

     Ähnliches gilt für Progesteronrezeptoren; ist kein Hormon gebunden, hemmt dies die Transkription der entsprechenden Genabschnitte

     Androgenrezeptoren werden in den meisten Geweben exprimiert. Sie erhalten nicht nur während der Entwicklung des Embryos und der Pubertät, sondern während des gesamten Lebens die Ausprägung des männlichen Erscheinungsbilds und Verhaltens

     Vitamin D- (Calcitriol)-Rezeptoren treten in allelen Variationen auf (Polymorphismus) und binden vorzugsweise Vit.D3 - 1,25(OH)₂ (um zwei Zehnerpotenzen stärker als 25(OH)D₃ und 24,25(OH)₂D₃)

      Retinsäurerezeptoren treten in mehreren Formen auf (α, β, γ) und werden durch all-trans- sowie 9-cis-Retinsäure aktiviert, d.h. sie wirken dann als Transkriptionsfaktoren, was u.a. für die Funktionsfähigkeit des Nervengewebes wichtig ist

     Schilddrüsenhormonrezeptoren binden T3 und T4. Sie regulieren den Stoffwechsel, spielen eine kritische Rolle für die Entwicklung des Organismus und wirken stark auf die Herzfrequenz ein

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Cholesterin ist die Ausgangssubstanz aller Steroide ( Abbildung); es wird von der Zelle teils aus Acetat neu gebildet, teils aus dem Extrazellulärraum aufgenommen - über rezeptorvermittelte Endozytose hauptsächlich aus LDL-Partikeln -, z.B. in der zona fasciculata der Nebennierenrinde.

Die intrazelluläre Speicherung erfolgt als Cholesterinester (die Veresterung erfolgt durch ACAT: Acyl-CoA-Cholesterintransferase) in Form von Lipidtröpfchen im Zytoplasma. Das im Zytoplasma gespeicherte Cholesterin kann dann jederzeit durch HSL (hormonsensitive Lipase) zu freiem Cholesterin zurückverwandelt werden (dieser Vorgang wird in der Nebenniere durch ACTH angeregt).
 
     ACAT wirkt also in Richtung Speicherung von Cholesterinestern in Fetttröpfchen, HSL in die Gegenrichtung (Mobilisierung von freiem Cholesterin).

Freies Cholesterin wird - offenbar über Wirkung des Transporters StAR (steroidogenic acute regulatory protein) - über die äußere Mitochondrienmembran gebracht, um an die innere Mitochondrienmembran zu gelangen (dies ist ein geschwindigkeitslimitierender Schritt). An der inneren Mitochondrienmembran sitzt das (P-450 seitenkettenspaltende) Enzym CYP11A1, das aus Cholesterin Pregnenolon entstehen lässt. Dies ist die Ausgangssubstanz aller weiteren Steroidhormone, die in Nebennierenrinde, Ovar, Hoden oder Plazenta gebildet werden.

Zur Verwandlung des Cholesterins zu einem bestimmten Steroidhormon bedarf es bestimmter Enzyme ( Abbildung). So entsteht aus Pregnonolon durch Einwirkung von 3ß-HSD2 (Hydroxysteroiddehydrogenase) Progesteron - einerseits selbst als Gestagen wirksam, andererseits eine Vorstufe für Mineral- und Glukokortikoide, Testosteron und Östrogene.

Produktions- vs. Sekretionsrate: Da Steroide nicht nur von "klassischen" hormonsezernierenden Drüsen, sondern auch von "peripheren" Körperzellen aus Vorstufen enzymatisch gebildet werden, unterscheidet man Sekretion (aus entsprechenden Drüsen) und zusätzliche Gewebsbildung. Die Summe ist die Produktionsrate, diese ist immer höher als die Sekretionsrate:
 

Hormon-Produktionsrate (gesamt) = Sekretionsrate (aus Hormondrüsen) + zusätzliche Synthese (Gewebe)

 
Steroidhormone entstehen in der Nebennierenrinde, in Ovarien, Testes, und in der Plazenta. Die Ausgangssubstanz für die Zellen, die sie produzieren, ist Cholesterin; dieses kann von der Zelle selbst produziert, aber auch von cholesterinreichen Lipoproteinen (LDL, HDL) gewonnen werden. Das erste Produkt ist immer Pregnenolon (>Abbildung), von dort divergieren die weiteren Synthesewege (bis zu 6 enzymatische Stufen).

Da Steroide fettlöslich sind und nicht in der Zelle gespeichert werden können, erfolgt die Regulation ihrer Synthese über Aufnahme, Speicherung (in Lipidtröpfchen) und Mobilisierung von Cholesterin andererseits, Expression und Aktivität von Enzymen andererseits. Diese Enzyme finden sich in der Wand des glatten endoplasmatischen Retikulums sowie in Mitochondrien (beide Zellorganellen sind in steroidhormon-produzierenden Zellen reichlich vorhanden). Die fertigen Hormone können die Zelle aufgrund ihrer Fettlöslichkeit problemlos verlassen.

Manchmal werden primär sezernierte Steroidhormone dann noch weiter verändert (periphere Konversion). Beispielsweise wird Testosteron in Fett-, Muskel- und anderen Geweben durch Wirkung einer (peripheren) Aromatase zu Östradiol verwandelt; an der plazentaren Steroidsynthese wirken Mutter und Fetus mit.

Steroidhormone wirken über nukleäre Rezeptoren. Man unterscheidet folgende Kategorien:

     Progestine (21 C), z.B. Progesteron. Wirkung vor allem über den Progesteronrezeptor

     Mineralcorticoide (21 C), z.B. Aldosteron. Wirkung vor allem über den Mineralcorticoidrezeptor

     Glukocorticoide (21 C), z.B. Cortisol. Wirkung vor allem über den Glucocorticoidrezeptor

     Androgene (19 C), z.B. Testosteron. Wirkung vor allem über den Androgenrezeptor

     Östrogene (18 C), z.B. Östradiol, Östriol. Wirkung vor allem über den Östrogenrezeptor ( Abbildung unten)

     Cholecalciferol (Vitamin-D-Hormon, 1,25-(OH)₂-D3), ein Secosteroid, d.h. einer von 4 Sechserringen ist aufgebrochen. Wirkung über den Vitamin-D-Rezeptor

Cross-talk: In unterschiedlichem Ausmaß können Steroidhormone an Rezeptoren wirken, die Hauptangriffspunkt anderer Steroide sind (beispielsweise greifen synthetische Progesterone gut an Androgenrezeptoren an).

Rasche und verzögerte Hormonwirkung: Neben nukleären (intrazellulären) Rezeptoren gibt es auch Membranrezeptoren für Steroide, auf diese Weise sind rasche Wirkungen erklärbar (second messenger, intrazelluläre Verstärkung, Wirkung auf Ionenkanäle u.a. innerhalb von Sekunden bis Minuten). Wirkungen an "klassischen" nukleären Hormonrezeptoren funktionieren über Zellkern, Transkription und Proteinsynthese und machen sich entsprechend verzögert (Minuten bis Stunden) bemerkbar.

Transportproteine: Im Blutplasma werden hydrophobe Hormone an Plasmaproteine gebunden, entziehen sich dadurch teilweise einem raschen Abbau und haben eine Halbwertszeit von Minuten (Progesteron ~5, Testosteron , Östradiol und Aldosteron 10-20, Cortisol 50-100) bis Tagen (T3, T4).

Die Proteinbindung fettlöslicher Hormone im Kreislauf erfolgt teils unspezifisch (Albumin), teils spezifisch (sexualhormonbindendes Globulin SHBG, Transkortin CBG, thyroxinbindendes Präalbumin, thyroxinbindendes Globulin TBG). Diese Proteine regulieren Bioverfügbarkeit und Lebensdauer der Hormone. Der freie Anteil (Tabelle) ist der biologisch aktive, d.h. er gelangt zur Zelle und kann dort auf Rezeptoren wirken.

Der gebundene Anteil stellt einen rasch verfügbaren Speicher dar, die Bindung an Transporthormone ist unterschiedlich stark bzw. spezifisch (schwach an Albumin). Durch die starke Bindung von Steroiden an Trägerproteine im Plasma ergeben sich relativ lange biologische Halbwertszeiten (anders als bei den meisten Proteohormonen, die frei im Plasma vorliegen).
 
   Inaktiviert werden Steroidhormone hauptsächlich über Sulfatierung und Glukuronierung, Jodothyronine (Schilddrüsenhomone) über Abspaltung der Jodatome (Dejodasen). Sie werden dadurch in eine biologisch inaktive und besser lösliche Form gebracht. Letzteres reduziert die Bindung an Plasmaproteine und erleichtert die Ausscheidung über den Harn, zu einem geringeren Teil auch über die Galle.
 

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Steroidhormone diffundierem (da lipidlöslich) durch die Zellmembran, binden an Rezeptoren im Zytoplasma und im Zellkern (ER = Östrogenrezeptor) und lösen so Hormonwirkungen aus.
 
Peptidhormone - hier: Wachstumsfaktor EGF - verbleiben an der Zellmembran (nicht lipidlöslich), binden hier an Rezeptormoleküle und aktivieren sekundäre intrazelluläre Mechanismen (PLC = Phospholipase C).
 
Der Östrogenrezeptor GPR30 (G protein-coupled estrogen receptor 1) aktiviert über G-Protein intrazelluläre Signalkaskaden, u.a. über cAMP, Src (eine Tyrosinkinase) und Sphingosinkinase (diese bildet Sphingosin-1-phosphat).
 
In diese Signalkaskade scheinen Matrix-Metalloproteasen (MMP) und HB-EGF (Heparin-binding EGF-like growth factor, ein mitogenes Glykoprotein) - und Aktivierung von EGF-Rezeptoren - involviert zu sein. Folge ist die Akltivierung von Phospholipase C, IP3 sowie die Mobilisierung von Calciumionen (IP3R: IP3-Rezeptor).
 
Weiters werden MAP-Kinasen und Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K) aktiviert, was zahlreiche Sekundärmechanismen im Zytosol sowie - zusammen mit "klassischen" Östrogenrezeptoren - Kernproteinen (Transkriptionsfaktoren) an der DNA beeinflusst

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Steroidhormone werden je nach Typ von verschiedenen Enzymen inaktiviert, wie Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen. Anschließend kommt es auch hier zwecks Wasserlöslichkeit zu Sulfatierung, Glukuronierung und biliärer Ausscheidung.
 
 

Cholesterin ist die Ausgangssubstanz aller Steroide. Zu ~4/5 wird es mittels rezeptormediierter Enozytose (coated pits) aus LDL-Partikeln aus dem Blut aufgenommen, ~1/5 wird bedarfsabhängig aus Acetat neu gebildet. Die intrazelluläre Speicherung erfolgt als Cholesterinester (ACAT: Acyl-CoA-Cholesterintransferase) in zytoplasmatischen Lipidtröpfchen. Hormonsensitive Lipase (HSL) setzt daraus freies Cholesterin frei (ACTH-Effekt in der Nebennierenrinde). Dieses gelangt an die innere Mitochondrienmembran (geschwindigkeitslimitierender Schritt), das Enzym CYP11A1 erzeugt daraus Pregnenolon, die Ausgangssubstanz aller weiteren Steroidhormone (bis zu 6 enzymatische Stufen in Mitochondrien und glattem endoplasmatischem Retikulum)        Steroidhormone entstehen in Nebennierenrinde, Ovarien, Testes, Plazenta. Sie haben folgende Eigenschaftern: Synthese durch enzymatische Aktivität aus Cholesterin, keine Speicherung in Vesikeln, Regulation über enzymatische Zwischenschritte, Transport im Blut an Bindungsproteinen, Wirkung über intrazelluläre Rezeptoren, orale Gabe möglich         Die Produktionsrate setzt sich zusammen aus der Sekretionsrate spezifischer Hormondrüsen und zusätzlicher Synthese im Gewebe. Sezernierte Steroidhormone können weiter verändert werden (periphere Konversion), z.B. verwandelt Aromatase in Fett-, Muskel- und anderen Geweben Testosteron zu Östradiol, beteiligen sich Mutter und Fetus gemeinsam an der plazentaren Steroidsynthese         Steroidhormone können an Rezeptoren wirken, die Hauptangriffspunkt anderer Steroide sind (Cross-talk). Bei Anlagerung des Hormons dissoziieren die Rezeptoren HSP ab und dimerisieren; sie haben eine hormonerkennende und eine DNA-erkennende Domäne. Letztere lagert sich an HRE, das startet die Genexpression. Neben nukleären gibt es auch Membranrezeptoren für Steroide, sie wirken innerhalb von Sekunden bis Minuten (second messenger, intrazelluläre Verstärkung, Wirkung auf Ionenkanäle)         Hydrophobe Hormone binden im Blutplasma an Transportproteine, teils unspezifisch (Albumin), teils spezifisch (sexualhormonbindendes Globulin SHBG, Transkortin CBG, thyroxinbindendes Präalbumin, thyroxinbindendes Globulin TBG). Sie entziehen sich dadurch raschem Abbau und haben eine Halbwertszeit von Minuten (Progesteron ~5, Testosteron / Östradiol / Aldosteron 10-20, Cortisol 50-100) bis Tagen (T3, T4). Diese Proteine regulieren Bioverfügbarkeit und Lebensdauer der Hormone und sind ein rasch verfügbarer Speicher. Der freie Anteil des Hormons ist biologisch aktiv         Steroidhormone werden je nach Typ enzymatisch inaktiviert (z.B. Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen), Schilddrüsenhomone über Dejodierung, anschließend sulfatiert / glukoruniert, renal und biliär ausgeschieden

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