Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Speicher-, Transport- und Löslichkeitsfunktionen


 

© H. Hinghofer-Szalkay 
amphiphil: ἀμφί = beidseitig, φίλος = liebend
Apoprotein: ἀπό = von .. weg, getrennt von, πρῶτος = Erster, Vorrangiger (Protein: "grundlegend")
Biomolekül: βίος = Leben, molecula = kleine Masse
Cholesterinester:
χολή = Galle, στερεός = fest, Ester aus „Essigäther“ (Leopold Gmelin 1850)
Lezithin: λέκιθος = Eidotter
Mizelle: mica = Klümpchen, kleiner Bissen



Etwa 15% des gesamten Blutvolumens (ca. 750 ml, gleich viel wie im gesamten Arteriensystem) befinden sich typischerweise in den Gefäßen der Leber, bis zur Hälfte davon ist - z.B. bei Lagewechsel des Körpers oder nach Blutverlust - mobilisierbar: Die Gefäße verhalten sich weitgehend druckpassiv, bei verringerter Perfusion werden sie enger und geben dadurch Blut ab (Entspeicherung, Umverteilung).

Außerdem produziert die Leber Hepcidin, das die Resorption von Eisen im Darm hemmt, indem es Ferroportin an der Dünndarm-Mukosazelle blockiert ("Eisenbremse").

Die Leber hält Kohlenhydrate (als Glykogen) und Aminosäuren (als Proteine) für Stunden bis Tage in Vorrat, und legt Langzeitspeicher von Vitaminen (Kobalamin bis zu mehreren Jahren) und Spurenelementen an.

Im Fettstoffwechsel spielt die Leber eine mehrfache Rolle: Einerseits synthetisiert sie Apoproteine, die für den Transport von Lipiden im Extrazellulärraum benötigt werden; andererseits kann sie aus Fettsäuren Ketonkörper (zur "Notversorgung" im Hungerzustand) herstellen (Hepatozyten speichern normalerweise kein Fett, Ito-Zellen schon).

Partikel im Blut für den Lipidtransport sind vor allem die kurzlebigen Chylomikronen (vorwiegend für Triglyzeride), VLDL, LDL und HDL (in dieser Reihenfolge nimmt die Verweildauer im Plasma zu, der Lipidanteil und Durchmesser der Partikel ab).


Aufgaben und Eigenschaften der Lipoproteine Vorwärts-Lipidtransport Reverser Lipidtransport  Substratspeicherung
 

<Abbildung: Zusammensetzung von Lipidpartikeln
Nach einer Vorlage bei Santa Monica College (Paul Wissmann)

Der Triglyzeridanteil nimmt mit zunehmender Dichte (Chylomikronen → HDL) ab, der Proteinanteil zu. Die cholesterinreichste Fraktion ist LDL

Mit Ausnahme der gut löslichen Fettsäuren werden Lipide - wegen ihrer schlechten Wasserlöslichkeit - über Vermittlung von Eiweißmolekülen in Lipoprotein-Partikeln transportiert (die wegen des hohen Lipidanteils eigentlich Proteolipide heißen müssten).

Die dazu benutzten Apoproteine werden zum Großteil in der Leber gebildet (ApoB48 hingegen ausschließlich in der Darmmukosa, ApoA in Darmschleimhaut und Leber), verfügen über amphiphile  (sowohl lipophile als auch hydrophile) Sequenzen und erfüllen mehrere Aufgaben, insbesondere

  Transport (Löslichkeit) und

  Signalvermittlung (Rezeptorbindung).
 
Eiweiße haben eine relativ hohe (>1,1 g/ml) und Fette eine niedrige (um ≈0,9 g/ml) Massendichte - daher verhalten sich der Eiweißanteil von Lipoproteinpartikeln direkt und der Fettanteil indirekt proportional zur Dichte der Partikel.

Dementsprechend spricht man von Partikeln hoher (HDL) oder niedriger Dichte (LDL) - H high, L low, IDL intermediate, VLDL very low, DL density Lipoprotein.

Ein LDL-ähnliches Lipoprotein ist Lipoprotein A - Lp(a) -, es verfügt über ein zusätzliches Apolipoprotein und wird in der Leber gebildet. Erhöhte Plasmakonzentrationen stellen möglicherweise einen unabhängigen Risikofaktor dar (Thromboserisiko vor allem bei Kindern).

Die Lipoproteinpartikel unterscheiden sich weiters in Größe, Zusammensetzung, Lebensdauer und Funktion (TAG = Triglyzeride, Neutralfette):



Chylomikronen
VLDL
LDL
HDL
Durchmesser
100-1000 nm
≈50 nm
≈20 nm
≈10 nm
Transportierte Lipide
TAG (85%)
50% TAG
20% Phospholipide
10-20% Cholesterinester
40% Cholesterinester
20% Phospholipide
10% TAG
20-25% Phospholipide
15-20% Cholesterinester
Apoproteine
B48, E, C
C, B100, E
B100 C, A, E
Proteinanteil

≈10%
≈20%
≈50%
Verweildauer
Minuten
Stunden
Tage
Bildungsort Darm
Leber
 
Referenzbereiche s. dort


>Abbildung: Lipidtransport - von der Leber, zur Leber
Nach Wasan et al, Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: implications for drug discovery. Nat Rev Drug Discovery 2008; 7: 84-99

ABCA1 - auch Cholesterol efflux regulatory protein (CERP)   ABCG1: ATP-Binding Cassette Transporter, befördern u.a. Cholesterin und Phospholipide   Apo, Apoprotein   CE, Cholesterinester (amphiphil)   CETP, Cholesterinester-Transferprotein, ein aus der Leber stammendes und ins Blut abgegebenes (hier hauptsächlich an HDL gebundenes) Protein, das Poren in Zellmembranen bildet und den Cholesterintransport unterstützt   FC, freies Cholesterin (nicht wasserlöslich)   FFA, freie Fettsäuren   HDL, High density lipoprotein   LCAT, Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase - sie verestert Cholesterin im Blut und macht es so besser löslich   LDL, Low density lipoprotein   LPL, Lipoproteinlipase - sie spaltet Neutralfette von Lipoproteinen ab und macht sie für die Zellen verfügbar   SRB1, Scavenger receptor - nimmt im Zielgewebe Cholesterinester aus HDL auf   TG, Triglyzeride   VLDL, Very low density lipoprotein

Siehe auch Leber und Lipidstoffwechsel


  "Vorwärts-Transport":  Lipide in die Peripherie
 
Der Lipidtransfer von Darm und Leber in Richtung Peripherie wird als Vorwärts-Transport bezeichnet. Dieser versorgt periphere Zellen vor allem mit Triglyzeriden, Fettsäuren und Cholesterin.

  Langkettige Fettsäuren werden vor ihrer Aufnahme in die Darmschleimhautzelle in
Mizellen verpackt, wodurch ihre Löslichkeit bis um 6 Zehnerpotenzen ansteigt (Mizellen sind einige Nanometer groß und sind Aggregate aneinandergelagerter amphiphiler Moleküle, z.B. Phospholipide, in wässriger Lösung).

Aufgabe der (kurzlebigen) Chylomikronen (<Abbildung) ist es dann, Nahrungsfette (vorwiegend Neurtralfette, also Triglyzeride, und Cholesterin) in die Peripherie zu bringen (Chylomikronen sind Lipoproteinpartikel von 0,1-1,0 µm Durchmesser und einer Dichte von unter 1 g/l).
Dazu werden in den Mukosazellen des Darms die resorbierten Lipide von endoplasmatischem Retikulum und Golgi-Apparat mit ApoB48 (dessen Isoformen in Leber bzw. Darm gebildet werden) zusammengebracht, als Chylomikronen verpackt und in die Lymphe weitergereicht (Chylus = Darmlymphe).


<Abbildung: Chylomikron
Nach einer Vorlage bei Santa Monica College (Paul Wissmann)


So gelangen sie über den Venenwinkel direkt in den systemischen Kreislauf (unter Umgehung von Pfortader und Leber). Die Verwertung erfolgt dann entweder

      als Speicherfett (Adipozyten) oder

      für Membran- und Signalmoleküle (praktisch alle Zellen).

Im Blut "tanken" Chylomikronen nebenbei Apolipoproteine von HDL-Partikeln - dies spart bei der Proteinsynthese:


  ApoC zur Aktivierung der Lipoproteinlipase, die Neutralfette abspaltet und für die Zellen verfügbar macht

  ApoE - dieses vermittelt die Endozytose der Partikel in die Leber.
 
Erst nach Abgabe der meisten Lipide an die Peripherie "passen" die nun kleineren Chylomikronen durch die Wand der Lebersinusoide (große Chylomikronen können nicht in den Disse-Raum gelangen, da die Porengröße der Lebersinusoide bei ≈0,4 µm liegt). Verbliebene "Reste" (remnants) der Chylomikronen werden über ApoE-Rezeptoren von Hepatozyten aufgenommen und abgebaut.

  Hepatozyten packen Fette, die in die Leber gelangt sind und von ihr nicht unmittelbar verwertet wurden, zusammen mit entsprechenden Apoproteinen (s. Tabelle) in VLDL-Partikel, diese bringen Triglyzeride, Phospholipide und Cholesterin von der Leber zu den Geweben - um und geben sie wiederum in das Blut ab.

Lipoproteinlipase (LPL) setzt aus VLDL freie Fettsäuren (FFA) und Monoglyzerid frei.
Die VLDL-Partikel werden umgebildet und werden zum Angriffspunkt von Lipid-Transfer-Proteinen (wie dasjenige für Cholesterinester - CETP: Das aus der Leber stammende Cholesterinester-Transferprotein wird an HDL gebunden im Blut transportiert und in Zellmembranen Poren auf, die sich am Cholesterintransport beteiligen).


Neutralfette werden ins Fettgewebe deponiert, dadurch werden die Partikel kleiner (und dichter) - zu IDL.



>Abbildung: ACAT und LCAT
Modifiziert nach Vaziri ND, HDL abnormalities in nephrotic syndrome and chronic kidney disease. Nature Rev Nephrol 2016; 12: 37-47

ABCA = ATP-Binding Cassette Transporter   CEH = Cholesterinester-Hydrolase   CETP = Cholesterinester-Transferprotein   SRB1 = HDL-Docking-Rezeptor (Scavenger receptor class B member 1)

IDL-Partikel werden zum größeren Teil von der Leber aufgenommen, ≈30% durch weitere Abspaltung von Neutralfetten (hepatische Lipase) schließlich zu LDL-Partikeln. Diese enthalten viel Cholesterin, das von peripheren Zellen für den Eigenbedarf aufgenommen wird.

Cholesterin ist in seiner veresterten Form besser wasserlöslich und in der Leber rascher abbaubar; in den Plasma-Lipoproteinen liegt Cholesterin zu 70% verestert vor. Die Veresterung erfolgt (>Abbildung)

   in der Zelle durch ACAT (Azetyl-CoA-Azetyltransferase) oder

   im Blut durch LCAT (Lecithin-Cholesterin-Azyltransferase, bildet aus Cholesterin und Lezithin Cholesterinester).

LDL-Partikel verweilen einige Tage im Blut und stellen einen rasch verfügbaren Cholesterinpool dar - z.B. für Zellen, die Steroidhormone produzieren. Schließlich werden die LDL-Partikel rezeptorvermittelt über
ApoB100 in die Leber oder über LDL-Rezeptoren von der Peripherie aufgenommen.


  "Rückwärts- (reverser) Transport":  Cholesterin zur Leber

Cholesterin wird zum Teil auch mit der Nahrung zugeführt (maximale Resorptionskapazität ≈0,5 g/d), zum Teil im Körper neu gebildet (1-2 g/d - insgesamt ≈20 enzymatische Stufen) - hauptsächlich von Leber- und Darmmukosazellen, aber auch von anderen Zellen, so vom Gehirn für den Eigenbedarf (Cholesterin kann die Blut-Hirn-Schranke schwer passieren).

Cholesterin wird mittels HDL-Partikeln zur Leber transportiert. Dieser Lipidtransport wird als "Rückwärts- (reverser) Transport" bezeichnet (>Abbildung): HDL sammelt überschüssiges Cholesterin in der Peripherie ein und transportiert es

      zur Leber (Gallensäuren, Ausscheidung)

      oder zu Zellen, die Cholesterin benötigen (Steroidhormonsynthese).

Für den Rückwärts-Transport (also die Cholesterinentsorgung über die Leber) bilden Hepatozyten Apolipoprotein A1 (ApoA1), dieses bindet an ABCA1-Transportproteine
(ATP-binding cassette A1), die an der Außenhaut peripherer Zellen sitzen und dem Cholesterintransport dienen.


>Abbildung: HDL-Synthese und Cholesterintransport
Nach Besler C, Lüscher TF, Landmesser U. Molecular mechanisms of vascular effects of High‐density lipoprotein: alterations in cardiovascular disease. EMBO Mol Med 2012; 4: 251-68

Leber und Darm sezernieren lipidfreies Apo-I, dieses nimmt vermittels hepatischen und intestinalen Transporters (ABCA1) Phospholipide und freies Cholesterin auf. Frisches ("naszentes")  HDL nimmt über Phospholipidtransporter (PLTP) weiteres Phospholipid und freies Cholesterin aus peripheren Geweben sowie aus triglyzeridreichen Lipoproteinen auf. LCAT auf HDL-Partikeln verestert einen Teil des freien Cholesterins zu Cholesterinestern und bildet so den hydrophoben Kern der HDL-Partikel ("HDL-Reifung"). HDL-assoziiertes Cholesterin wird entweder direkt zur Leber gebracht (Scavenger-Rezeptor SR-B1) oder nach Transfer zu VLDL/LDL-Partikeln (über hepatische LDL-Rezeptoren)

ABCA1, ATP binding cassette transporter A-1   ABCG1, ATP binding cassette transporter G‐1    BA, Gallensäuren   CE, Cholesterinester   CETP, Cholesterinester-Transferprotein   FC, freies Cholesterin   LCAT, Lezithin-Cholesterin-Azyltransferase   PL, Phospholipid   PLTP, Phospholipid-Transferprotein   SR-B1, Scavenger-Rezeptor Klasse B1   TG, Triglyzerid

Auf diesem Weg kann ApoA1 freies Cholesterin (FC) aufnehmen, die Partikel verwandeln sich zu HDL unter der Mitwirkung von

   Lezithin-Cholesterin-Azyltransferase (LCAT) - von der Leber gebildet, findet es sich im Blut auf der Oberfläche von HDL-Partikeln. Als "Cholesterinfänger" nimmt es auch Phosphatidylcholin aus Chylomikronen, VLDL-Partikeln und Membranresten auf und beteiligt sich an der Aufnahme von Cholesterin aus extrahepatischen Geweben

   Phospholipid-Transferprotein (PLTP) wird von zahlreichen Geweben in das Blut abgegeben und beschleunigt die Diffusion von Lipiden in HDL-Partikel
 
   Cholesterinester-Transferprotein (CETP) stammt aus Leberzellen und vermittelt die Übertragung von Cholesterinestern von HDL- auf LDL- und VLDL-Partikel
 
Fertige HDL-Partikel sammeln weiter freies Cholesterin mittels ATP binding cassette-Transporter G1 (ABCG1). (HDL-Cholesterin gilt als "gut", im Gegensatz zu LDL-Cholesterin.) Dann werden sie durch hepatische HDL-Rezeptoren (scavenger receptor B1 - SRB1) aus dem Blut entfernt.

Das Ergebnis des reversen Transports ist die "Entsorgung" von Cholesterin aus der Peripherie.
Ausgeschieden wird Cholesterin über den Darm - in Form abgeschilferten Darmepithels und als Gallensäuren (Cholesterin muss daher nicht abgebaut werden).



Speicherung

Biomoleküle können über verschiedene Zeiträume gespeichert und wieder verfügbar gemacht werden:

  Kurzzeitspeicherung von Blut in den Lebergefäßen (Sekunden bis Minuten). Die Gefäße im Pfortadersystem verhalten sich druckpassiv, sie zeigen keine Autoregulation: Bei verringerter Perfusion (sinkende Füllung von arterieller Seite) nimmt ihre Dehnung ab, sie werden enger und reduzieren die in ihnen gespeicherte Blutmenge (→ DeJager-Krogh-Mechanismus).
  Die Leber enthält ≈15% des gesamten Blutvolumens. Das hat wichtige Konsequenzen für eine allfällige Mobilisierbarkeit für Notfälle im Kreislauf: Etwa die Hälfte davon (350-400 ml bei 5 Liter Blutvolumen!) kann mobilisiert werden, z.B. bei starkem Blutverlust.

  Speicherung von Kohlenhydraten (als Glykogen) und Aminosäuren (als Proteine) in den Leberzellen (Stunden bis Tage). Die Speicherung in der Form von Makromolekülen hat den Vorteil, dass es zu keiner merklichen Auswirkung auf den osmotischen Druck in den Leberzellen kommt (wenige Makromoleküle statt vieler Glukosemoleküle).


<Abbildung: Beteiligung der Leber an der Regulierung des Eisenmetabolismus

Nach einer Vorlage in hepcidinanalysis.com

Rechts: Die intestinale Eisenresorption beträgt normalerweise 1-2 g/d, sie wird durch hepatisches Hepcidin auf niedrigem Niveau gehalten (Schutz vor Eisenüberlastung des Körpers). Sauerstoffmangel hebt diese Hemmwirkung auf, die Hepcidinbildung wird heruntergefahren, und die Eisentransportkapazität des Dünndarms nimmt zu.
 
Links: Eisen wird an Transferrin (Tf) gebunden im Kreislauf transportiert. Das rote Knochenmark enthält ca. 300 mg Eisen. Dieses wird zur Neubildung von Hämoglobin verwendet. In den Erythrozyten (also im Blut) befinden sich ca. 2500 mg Eisen (Hämoglobin). Makrophagen bauen ausgemusterte Erythrozyten ab (Milz) und enthalten etwa 600 mg Eisen, das rezirkuliert (in den Transferrinpool zurückkehrt). Auch diese Eisenverwertung wird durch Hepcidin gehemmt
 
  
  S. auch  dort

  Langzeitspeicherung von Vitaminen (A, D, K, B12 - letzteres bis zu 3-5 Jahre) und Spurenelementen (Eisen in Ferritin, Hämosiderin; Kupfer, Zink).
  Die Leber produziert u.a. Hepcidin, welches die Resorption von Eisen im Darm hemmt. Es tut dies, indem es an Ferroportin bindet und dessen Hilfsfunktion bei der "Umlagerung" des Eisens von der Dünndarm-Mukosazelle auf Transferrin blockiert.

Sauerstoffmangel hemmt die Hepcidinbildung (<Abbildung), der Darm nimmt vermehrt Eisen auf, die Erythropoese steigt an und die Sauerstofftransportkapazität des Blutes nimmt zu (negative Rückkopplung).

 
Metabolische Pufferfunktion: Die Vorräte in der Leber helfen, Zufuhrlücken zu überbrücken (Beispiel: saisonale Schwankungen verfügbarer Nahrungsmittel, Vitamine, Spurenelemente).



Eine Reise durch die Physiologie


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