Integrative
Funktionen des Nervensystems, Physiologie des Verhaltens
Glia und Liquor
© H. Hinghofer-Szalkay
Arachnoidea: ἀράχνη = Spinne (Spinnwebenhaut)
Aquaeductus Sylvii: Franciscus Sylvius
Astrozyt: ἄστρον = Stern ("Sternzelle")
Davson-Gleichung: Hugh Davson
Ependym: επένδυμα = Oberkleid
Glia: γλία = Leim
Foramina Luschka: Hubert v. Luschka 
foramen Magendie: Francois Magendie foramen Monroi: Alexander Monro (2.)
Oligodendrozyt: ὀλίγος = wenig, δένδρον = Baum
Pacchioni-Granulationen: Antonio Pacchioni
plexus chorioideus: plexus = Netzwerk, χόριον = (den Fetus einschließende) Membran
Gliazellen
helfen bei Signalvermittlung und Stoffwechselsteuerung und bilden auch
"Gliotransmitter" (Glutamat, GABA u.a.), die über längere Strecken
breite Wirkung entfalten ("Volumentransmission"). Zu ihnen zählen vor
allem Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen.
Astrozyten schmiegen
sich eng an Nervenzellen, andere Astrozyten und Blutgefäße. Sie legen
einen zerebralen Glykogenvorrat an (Energiespeicher), den sie auch
metabolisieren (Laktatbildung) - Hypoglykämiephasen von mehreren
Minuten Dauer können überbrückt werden. Sie nehmen synaptisch
freigesetzte Transmitter sowie freigesetztes Kalium auf
(Pufferfunktion), stabilisieren Entladungsfolgen zentraler
Rhythmusgeneratoren und sind Teil der Blut-Hirn-Schranke.
Oligodendrozyten bilden Myelinscheiden aus, manche regulieren auch die extrazelluläre Umgebung der Nervenzellen (Satelliten-Oligodendrozyten).
Mikroglia sind das
Immunsystem des Gehirns; sie reagieren auf Signale (Chemokine),
reparieren beschädigte Nervenzellen und entsorgen - z.T. als
Makrophagen - Zellfragmente.
Der Liquor cerebrospinalis -
produziert vom plexus chorioideus - stützt (mechanisch) und schützt
(immunologisch) das Nervengewebe, erleichtert die Durchblutung und
liefert ein optimales neuronal microenvironment.
Der Liquordruck trägt zur Stabilisierung des Gehirns und seiner Durchblutung bei und ist lageabhängig; bei Lumbalpunktion in Seitenlage beträgt er normalerweise 1-2 kPa.
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Auch Gliazellen setzen Transmitter wie z.B. Glutamat frei - teils durch Exozytose (1), teils wohl auch durch Connexin- / Pannexin- (P2X7-) Halbkanäle (HC, 2). Das sind gap-junction-Strukturproteine, deren längerfristige Aktivierung den Austausch von Gliotransmittern erlaubt (3), u.a. in Astrozyten (4), durch Anionenkanäle (VRAC: volume-regulated anion channels, 5) sowie andere Kanäle und Kotransporter (7).
Auch ein Transport von Makromolekülen, Viren oder Organellen über Vesikel ist möglich (6). Nerven- und Gliazellen können weiters Stoffe und Signale über Nanotubuli (8), Rezeptor-Liganden-Interaktion (9) und gap junctions (10) austauschen
Gliazellen 
sind im Gehirn mindestens so zahlreich wie Neuronen (≈85 Milliarden), obwohl sie nur ≈1/5 der Gehirnmasse ausmachen. Sie spielen bei Signalvermittlung und Stoffwechselsteuerung im
Gehirn eine
wichtige Rolle und setzen Transmitterstoffe frei (>Abbildung).
Zu diesen "Gliotransmittern"
zählen Glutamat, GABA, D-Serin, ATP, Wachstumsfaktoren und Laktat. Diese wandern nach ihrer Freisetzung nicht
selten über relativ große Strecken und bedingen so eine breite Wirkung
in ihrer Umgebung ("Volumentransmission"). Für alle diese Stoffe existieren spezifische
(auch Laktat-) Rezeptoren.
Regeneration: Gliazellen können sich zeitlebens regenerieren, was vor
allem dann geschieht, wenn das Nervengewebe verletzt wurde. Zur Glia des Gehirns zählen Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen; dazu kommen spezielle Zellen wie die Bergmann-Glia im Kleinhirn.
<Abbildung: Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia und Ependym unterstützen das neuronale Gewebe
Nach einer Abbildung der Rice University bei cnx.org
Astrozyten können mit bis zu 30.000 anderen Zellen Kontakt aufnehmen und sind die häufigsten Gliazellen im ZNS; Oligodendrozyten bilden Myelinscheiden und beeinflussen so die Leitungsgeschwindigkeit; Mikrogliazellen sind immunkompetent und können sich in Phagozyten verwandeln
In der Peripherie finden sich Satelliten- oder Mantelzellen, Schwann'sche Zellen, enterische Gliazellen und Müller-Zellen
in der Netzhaut. Daran erkennt man die vielfältigen Funktionen, die
Gliazellen sowohl im Gehirn als auch in peripheren Geweben erfüllen.
Gliazellen werden 1856 von Rudolf Virchow als "Nervenkitt" bezeichnet. Gheorghe Marinescu
erkennt 1896, dass Gliazellen Neuronen phagozytieren können. Die
Unterteilung von Gliazellen in vier Gruppen erfolgt 1920 durch Pio del Rio-Hortega. 1966 zeigen Stephen Kuffler und Mitarbeiter, dass Gliazellen auf neuronale Impulse reagieren. 1970 beschreibt Pasko Rakic, wie sich wachsende Neuronen an radiären Gliazellen orientieren.
Gliazellen
sind keine passiven, "stillen" Begleitzellen, sondern sehr aktiv und
anpassungsfähig. Sie exprimieren Rezeptoren und Transporter und setzen
Mediatoren frei. Das meiste
Glutamin, das die Neuronen im ZNS zur
Glutamatbildung verwenden, beziehen sie von Gliazellen (diese nehmen
bei neuronaler Aktivität den Transmitter auf und können ihn bei Bedarf
wieder bereitstellen).
Astrozyten spielen eine zentrale Rolle bei der Verknüpfung von neuronaler Aktivität und lokaler Durchblutung (neurovascular coupling):
>Abbildung: Astrozyten als zentrale Mediatoren des neurovaskulären coupling
Nach Shih EK, Robinson MB. Role of Astrocytic Mitochondria in Limiting Ischemic Brain Injury? Physiology 2018; 33: 99-112
Links: Astrozyten
nehmen aus Nervenzellen freigesetztes Glutamat
mittels GLT (Glutamattransporter) / GLAST (Glutamate aspartate transporter) auf.
Rechts (stärker vergrößert): Die Glutamataufnahme triggert die Freisetzung von Kalziumionen (Ca++) und dieses die Aktivierung vasoaktiver Faktoren - Arachidonsäuremetabolite: über COX-1 (Zyklooxygenase) Prostaglandine (PGE2, relaxierend), über Zytochrome (CYP450) 20-Hydroxyeikosatetraensäure (20-HETE, konstringierend).
Der Gesamteffekt auf die Arteriolen kann durch den Betrag des Sauerstoffpartialdrucks (pO2) und die Größe des Kalziumsignals beeinflusst sein.
Die Aufnahme von Glutamat in Astrozyten immobilisiert weiters Mitochondrien durch geänderte Bindung von Enzymen (Miro, Trak
- diese formen mit Kinesin und Dynein einen mitochondrialen
Motorkomplex zum Transport an Mikrotubuli).
Auf diese Weise stoppt das
Kalziumsignal die Mitochondrien - die vermutlich an der Steuerung der Durchblutung beteiligt sind - im erregten Gebiet
Außerdem
reagieren Gliazellen auf die Anwesenheit von Glutamat mit Freisetzung
von D-Serin; dieses ist ein Ko-Agonist zu Glutamat und setzt
Kalziumionen frei, was wiederum andere Astrozyten aktiviert.
Ein Teil des synaptisch freigesetzten Glutamats wird von Astrozyten
aufgenommen, zu
Glutamin umgebaut und wieder verwendet; dieser Prozess kann zu
Glutamatanreicherung führen, was toxisch wirkt -
z.B. bei Traumen, Ischämie oder Hypoglykämie (Exzitotoxizität).
Glutamattoxizität: In solchen Situationen nimmt der intrazelluläre ATP-Spiegel und die
Aktivität der Na-K-Pumpe ab, Natrium reichert sich in den Zellen und
Kalium extrazellulär an, die
Zellmembranen depolarisieren. Gliazellen können nur wenig oder kein
Glutamat mehr aufnehmen, es tritt sogar aus den Zellen aus, was das
ionale Ungleichgewicht weiter verschlimmert und die Erregbarkeit der Nervenzellen weiter steigert - ein circulus vitiosus.
Astrozyten-Neuronen-Quotient: Mit zunehmender Komplexität der
Hirnstruktur nimmt die Relation Astrozytenanzahl zu Neuronenanzahl zu (Mensch
1,4 - zum Vergleich: Katze 1,1, Ratte 0,4).
<Abbildung: Lokalisierung verschiedener Glukosetransporter im Gehirn
Nach Maher F, Vannucci SJ, Simpson IA: Glucose transporter proteins in brain. FASEB J 1994; 8: 1003-11
Die verschiedenen Glukosetransporter (GLUT) sind unterschiedlich stark glykosyliert
Astrozyten haben Kontakt
zu Nervenzellen, anderen Astrozyten (ein Astrozyt kann bis zu 3.105
andere Zellen erreichen) und Oligodendrozyten (mittels gap junctions) sowie
zu
Blutgefäßen (sie beteiligen sich an der Sauerstoff- und
Glukoseversorgung des Hirngewebes).
Glukose ist die ultimative Energiequelle für Nervenzellen. Bezüglich
der Versorgung des Gehirns ist die unterschiedliche Ausstattung mit
Glukosetransportern bemerkenswert (<Abbildung):
Glukose
würde über die Blut-Hirn-Schranke völlig unzureichend diffundieren,
wären da nicht GLUT 1 an den zerebralen Endothelzellen (Typ 55K, sehr
reichlich) und an der Astroglia (Typ 45K), GLUT 3 an den Nervenzellen
selbst.
Mikroglia verfügt hauptsächlich über GLUT 5-Transporter.
Kinder mit kongenitaler GLUT 1-Defizienz haben niedrige Glukosespiegel im Liquor (bei normalem Blutzuckerspiegel), was zu Krampfneigung und Entwicklunsstörungen führt.
>Abbildung: Astrozyten und Laktatversorgung der Nervenzellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Sowohl
Endothelzellen als auch Astrozyten verfügen über GLUT1-Transporter, das
ermöglicht den Übertritt von Glukose aus dem Blut in das Interstitium
und Gliagewebe.
Neuronen
verfügen über zwei Energiequellen: Glukose aus dem Interstitium (Aufnahme über GLUT3) oder Laktat aus
den Astrozyten. Bei der Oxidation von zwei Molekülen Laktat zu CO2 entstehen insgesamt 36 Mol ATP.
GLUT 1 / 3, Glukosetransporter
MCT 1 / 2, Monokarboxylattransporter
Astrozyten und Versorgung der Neuronen mit Laktat. Astrozyten speichern so gut wie den gesamten Glykogenvorrat
des Gehirns. Dieser kann genutzt werden, wenn die Glukosezufuhr über
das Blut unzureichend ist; fällt die Glukoseversorgung gänzlich aus,
kann der Energiebedarf des Gehirns für maximal 5 Minuten aus diesem
Vorrat gespeist werden (Astrozyten verfügen über die dazu notwendigen
Enzyme).
Glykogen wird bis auf die Stufe Pyruvat / Laktat abgebaut.
Dieses wird mittels Monokarboxylattransportern (MCT) an umliegende
Neuronen weitergereicht, wo es zu Pyruvat rückverwandelt und
anschließend im Zitratzyklus metabolisiert wird (>Abbildung). Dieser
Weg ist wahrscheinlich immer dann aktuell, wenn es zu intensiverer Neuronenaktivität kommt.
Astrozyten sind mit Aquaporin 4 ausgestattet, was den Wasserdurchtritt durch Grenzflächen des ZNS ermöglicht (>Abbildung). Aquaporine
sind ubiquitär (auch in Bakterien, Archeen) vorkommende
Zellmembranbestandteile mit ähnlicher Proteinstruktur. Sie erhöhen die
Wasserleitfähigkeit der Membran (bis zu mehreren 109
Wassermolekülen pro Sekunde).
Aquaporine erleichtern den Übertritt von Wasser durch die Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke
Besonders dicht sind Aquaporine in Nierentubuli,
sezernierenden Drüsenzellen, Erythrozyten, Kapillarwänden,
Lungenalveolen und in der Wand der Gallenblase zu finden, also überall
dort, wo ein reger Wasseraustausch notwendig ist. Im Gehirn spielen sie
u.a. im Kontext der Blut-Hirn-Schranke eine Rolle (das hier verwendete
Aquaporin 4 findet sich auch in Nierengewebe).
Astrozyten versorgen Nervenzellen mit Energie: Sie legen den Glykogenvorrat des Gehirns an und verfügen
über alle Ezyme, die zur Metabolisierung dieses Energiespeichers
notwendig sind. Auf diese Weise kann die Funktion des Gehirns auch bei
mangelndem Blutzucker für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten
aufrechterhalten werden.
Dabei geben Astrozyten nicht Glukose in den
Extrazellulärraum ab, sondern reichen Laktat
zur oxidativen Nutzung an Nervenzellen weiter.
Diese
Energiequelle kann stetig zur Verfügung gestellt werden, zum
Unterschied von möglicherweise stark schwankenden Werten des
Blutzuckerspiegels ("Substratpufferung").
>Abbildung: Tripartite Glutamatsynapse
Nach
Popoli M, Yan Z, McEwen BS, Sanacora G: The stressed s<napse: the
impact of stress and glucocorticoids on glutamate transmission. Nature
Rev Neurosci 2011; 13: 22-37
Neuronen bilden Glutamat neu aus Glukose, oder aus Glutamin, das von Gliazellen bereitgestellt wird. Die Glutaminaufnahme erfolgt über einen Natrium-gekoppelten Aminosäuretransporter, die Verpackung in Vesikel über einen vesikulären Glutamat-Transporter.
SNARE-Komplexe vermitteln Interaktion und Fusion
mit der präsynaptischen Membran.
Nach seiner Freisetzung in den
synaptischen Spalt bindet Glutamat an metabotrope sowie an ionotrope - NMDA- und AMPA- Rezeptoren (NMDAR, AMPAR)
- prä- und postsynaptisch sowie an Gliazellen.
Aminosäuretransporter
nehmen Glutamat aus dem synaptischen Spalt auf, vorwiegend an
Gliazellen. Diese wandeln in Glutamin um (Glutaminsynthetase) und
retournieren dieses an die Nervenzelle
Astrozyten
nehmen synaptisch freigesetzten Transmitter auf und verhindern dadurch
eine Überreizung postsynaptischer Strukturen - Beispiel Glutamat-Aufnahme
(>Abbildung).
Sie verfügen auch über Rezeptoren für Neurotransmitter
und können selbst neuroaktive Substanzen sezernieren.
Morphologisch wird dieses Zusammenwirken durch Beteiligung am Synapsenaufbau deutlich (tripartite Synapsen): An diesen werden Astrozyten durch Neurotransmitter (via Bindung an Rezeptoren) aktiviert, was intrazellulär Ca++ mobilisiert und zur Freisetzung von Gliotransmittern führt.
Gliotransmitter sind von Gliazellen freigesetzte Signalstoffe, welche der Kommunikation zwischen Neuronen und Gliazellen dienen. Sie können
von jeder Art Gliazellen sezerniert werden, in erster Linie aber von
Astrozyten, die mit ihrer verzweigten Gestalt viele umliegende Zellen
kontaktieren - auch bidirektional. Wahrscheinlich kann ein Astrozyt mit
mehr als 105 Synapsen interagieren ("tripartite" Synapsen s.
>Abbildung). Astrozyten setzen vor allem Glutamat und ATP frei;
weitere Gliotransmitter sind Homozystein, Taurin, ANF und TNF-alpha).
Gliotransmitter haben spezifische Aufgaben, sie
regulieren die Entwicklung und Funktion von Synapsen und beeinflussen
die Freisetzung von Neurotransmittern und Hormonen. Gliotransmission
erfolgt sowohl zwischen Glia- und Nervenzellen als auch zwischen
verschiedenen Gliazellen (Astrozyten, Oligodendroglia, Mikroglia). In
angeregten Zellen entsteht ein Kalziumsignal (Calcium wave) - Kalziumionen können durch NMDA-Rezeptoren eintreten (>Abbildung) -, das u.a. die Freisetzung von Gliotransmittern anregt.
Gliotransmission erfolgt nicht nur im ZNS, sondern auch im peripheren Nervensystem, z.B. zwischen Müller-Zellen und retinalen Nervenzellen.
<Abbildung: Kalium, Neuron und Astrozyt
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Jedes
Aktionspotential führt in seiner Repolarisationsphase zu einem Austritt
von Kalium aus der Nervenzelle, die Kaliumkonzentration im Interstitium
steigt. Astrozyten wirken puffernd auf das extrazelluläre [K+], indem sie Kalium zwischenspeichern (Kaliumkanäle, Na/K-Pumpe, Na/K/Cl-Kotransporter).
Die erhöhte Kaliummenge kann z.T. über gap junctions in benachbarte Astrozyten weitergegeben werden (nächste >Abbildung)
Astrozyten regulieren auch den extrazellulären Kaliumspiegel,
dem sich Nervenzellen unmittelbar ausgesetzt sehen und der bei
intensiver neuronaler Aktivität merklich ansteigt (<Abbildung).
Astrozyten haben
ein höheres Ruhemembranpotential (-85 mV) als Nervenzellen (-65 mV).
Das deutet auf eine vergleichsweise höhere K+-Selektivität der Astrozytenmembran hin (Kalium-Gleichgewichtspotential
-90 mV).
Tatsächlich verfügen Astrozyten über verschiedene
spannungsgesteuerte Kaliumkanäle, und sie sind sehr abhängig vom
extrazellulären Kaliumwert. Steigt dieser z.B. (in vitro) von 4 auf 20
mM (physiologischer "Plafond" ≈ 12 mM), depolarisieren Astrozyten um ≈25 mV (Nervenzellen nur um ≈5 mV).
Diese Eigenschaft puffert den extrazellulären Kaliumspiegel für
Neuronen, die ja bei Aktivität Kalium freisetzen - lokale Anhäufung
extrazellulären Kaliums würde das Membranpotential reduzieren und die
physiologische Ansprechbarkeit der Nervenzelle verändern.
Über die Abhängigkeit von Gleichgewichtspotentialen für verschiedene Kationen und Anionen vom intra / extrazellulären Ionenmuster bei Astrozyten und Nervenzellen s. dort
Aktionspotentiale bilden Astrozyten nicht,
sie haben kein schnelles Natriumsystem. Sie übermitteln hingegen
Depolarisation über gap junctions auf Nachbarzellen - andere Astrozyten
Oligodendrogliazellen, Nervenzellen, auch Endothelzellen.
Astrozyten sind über gap junctions mit Nachbarzellen verbunden, bilden aber keine Aktionspotentiale.
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>Abbildung: "Gliakette": Kaliumtransport durch Astrozyten
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Kaliumionen
werden von aktiven
Nervenzellen im Zuge von Aktionspotentialsalven an den Extrazellulärraum abgegeben (oben: [K+] ≈12 mM).
Gliazellen nehmen Kalium mittels aktiven Kaliumtransports durch die Zellmembran auf und befördern sie über gap junctions
durch mehrere
Astrozyten hindurch (funktionelles Synzytium,
intrazelluläre Kaliumkonzentration ≈108 mM), bis sie in Zonen nomineller extrazellulärer
Kalium-Konzentration
(unten: ≈4 mM) via Kaliumkanäle wieder in den Extrazellulärraum austreten
"Gliaketten"
transportieren also Kaliumnionen von Orten hoher extrazellulärer
Kaliumkonzentration (hoher Erregungspegel von Neuronen) auf
intrazellulärem Weg in Zonen niedriger ("normaler")
Kaliumkonzentration, wo Kalium dann wieder an die extrazelluläre
Flüssigkeit abgegeben wird (>Abbildung). Das ergibt einen räumlichen Pufferungseffekt, der exzessive Anhäufung extrazellulären Kaliums verhindert..
Die gesteigerte Aufnahme von Kalium im Falle hoher Aktivität
benachbarter Nervenzellen triggert in Astrozyten den Glukoseabbau und
führt zu intensiverem Laktatnachschub an die (aktiven) Nervenzellen -
s. oben. Gleichzeitig kommt es zu Verlagerung von Bikarbonat in
Astrozyten (elektrogener Na+/HCO3--Kotransport) und senkt den
extrazellulären pH - dies senkt wahrscheinlich die Erregbarkeit der
Nervenzelle (negative Rückkopplung).
Astrozyten beeinflussen also die ionale Zusammensetzung der
extrazellulären Umgebung der umliegenden Nervenzellen. Dadurch wirken
sie sich auch nicht nur auf deren Membranpotential, sondern auch (bei
Überschreitung des Schwellenpotentials)
auf das Triggern von Aktionspotentialen aus.
So ist z.B. anzunehmen, dass
Astrozyten entscheidend an der Auslösung und Stabilisierung rhythmisch
auftretender neuronaler Entladungs-Bursts und damit an der Funktion
zentraler Rhythmusgeneratoren (Central pattern generators, CPG's) beteiligt sind - wie bei Kau-, Atem- oder Gehbewegungen.
Spezifische Barrieren existieren an mehreren Stellen,
wobei eine komplexe Interaktion zwischen Zellen der Gefäßwand sowie
Nerven- und Gliazellen stattfindet (Neurovaskuläre Einheit):
<Abbildung: Neurovaskuläre Einheit
Nach Sweeney MD, Zhao Z, Montagne A,
Nelson AR, Zlokovi BV. Blood-Brain Barrier: From Physiology to
Disease and Back. Physiol Rev. 2019;99:21-78
Oben:
Struktur der perivaskulären Räume im ZNS. Der blaue Pfeil deutet die
Strömung von liquor cerebrospinalis durch den Subarachnoidalraum an.
Die neurovaskuläre Einheit
ist ein komplexer Apparat: Sie umfasst außer einer Lage Endothelzellen
- diese bilden eine sehr dichte, selektive Membran, - Nerven- und
Gliazellen (Astrozyten, Mikroglia, Oligodendrozyten) sowie Perizyten
und glatte Muskelzellen (Arteriolen, Venolen).
Bei Arteriolen (links)
trennt die Basalmembran Endothel- und glatte Muskelzellen, die wiederum
von Piazellen umhüllt sind. Außen folgt der Virchow-Robin-Raum zwischen
Pia und der Glia limitans, die von Astrozytenfüßchen gebildet wird. Die
verschiedenen Zellen werden von Nervenfasern kontaktiert.
Bei Kapillaren (rechts)
teilen sich Endothelzellen und Perizyten die Basalmembran. Astrozyten-Endfüßchen sind
auch hier vorhanden.
Unten:
Zellen der neurovaskulären Einheit regulieren die Integrität der
Blut-Hirn-Schranke, die Durchblutung, Interaktionen in der
extrazellulären Matrix, die Entfernung von Transmittermolekülen,
Gefäßneubildung und Neurogenese
Das zerebrale Endothel bildet die Blut-Hirn-Schranke - an dieser beteiligen sich Astrozyten,
indem sie - mit gap junctions verbundene - Fortsätze dicht um die
Kapillaren aufbauen (tight junctions am apikalen Pol der Endothelzellen begrenzen die parazelluläre Durchtrittsmöglichkeit für Moleküle). An perivaskulären Fortsätzen findet sich Aquaporin 4, das den Austausch von Wasser und damit osmotischen Ausgleich ermöglicht. Zerebrale Endothelzellen sind durch zahlreiche Brückenmoleküle miteinander verbunden, was für die Eigenschaften der Blut-Hirn-Schranke wesentlich ist:
Direkt an der basolateralen Membran finden sich u.a. VE (vascular-endothelial) Cadherin sowie PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion
molecule-1). Gap junctions verbinden die Endothelzellen.
Nahe der apikalen Membran finden sich tight junctions,
sie dichten die Zelllage interzellulär ab (Claudin, Occludin u.a.). An
diesen Stellen finden sich mechanische Verstrebungen mit dem
Zytoskelett.
Astrozyten nehmen freigesetzte Transmittermoleküle (wie Glyzin, GABA) auf und beugen Übererregung vor (insbesondere dämpfen sie die potentiell neurotoxische
Wirkung von Glutamat), und schirmen Synapsen ab - die
Transmitterwirkung bleibt örtlich begrenzt. Auch bilden sie
Wachstumsfaktoren, die in ihrer Umgebung funktionserhaltend wirken
Das Epithel der Arachnoidea bildet die mittlere Schicht der Meningen.
Der plexus chorioideus produziert den liquor cerebrospinalis (s. unten).
Diese Zellen bilden zusammen die neurovaskuläre Einheit
(<Abbildung), bestehend aus Endothel-, Glia-, glatten Muskel- und
Nervenzellen. Ihre Interaktion sichert mehrere Funktionen, zu denen
außer der Dichtigkeit / Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke u.a.
Perfusion, Clearance von Transmittermolekülen, und Neubildung von
Gewebe zählen.
Über das GABA-recycling durch Gliazellen s. dort.
Mehr über die Blut-Hirn-Schranke s. dort.
Oligodendrozyten bilden um Neuriten des ZNS die Myelinscheide aus (<Abbildung oben) und erhöhen dadurch die Leitungsgeschwindigkeit. Im Gegensatz zur Peripherie (Schwann-Zellen) übernehmen Oligodendrozyten in der weißen Substanz des ZNS die Isolation von
Abschnitten nicht nur jeweils einer, sondern gleichzeitig mehrerer Nervenfasern.
Es gibt auch Oligodendrozyten, die
nicht der Myelinisierung, sondern der Regulierung der extrazellulären
Umgebung der Nervenzellen dienen (Satelliten-Oligodendrozyten).
Erkrankungsbedingter Verlust der Myelinisierung von Neuriten im ZNS hat
entsprechende Leitungsstörungen zur Folge. Vorläuferzellen der
Oligodendroglia sind in der Lage, zum verletzten Gewebe zu migrieren
(gesteuert durch Wachstumsfaktoren), zu vollwertigen Oligodendrozyten
heranzureifen und neue Myelinscheiden auszubilden (Heilungsprozess).
Oligodendrozyten können die Myelinisierung von Leitungsbahnen in
Abhängigkeit von deren Beanspruchung ändern, wie sich z.B. im Rahmen
von Lernvorgängen im Gehirn zeigt.
>Abbildung: Mikroglia verfügt über zahlreiche Rezeptoren für diverse Transmitterstoffe
Nach: Gundersen V, Storm-Mathisen J, Bergersen LH. Neuroglial Transmission. Physiol Rev 2015; 95: 695-726
Die Mikroglia
besteht aus mobilen immunkompetenten Zellen, welche das Immunsystem des
Gehirns regulieren. Mikrogliazellen überprüfen Neuronen auf
Intaktheit - Schäden werden behoben, Zellfragmente entsorgt -, bilden
neurotrophe
Substanzen und
verfügen über eine Reihe verschiedener Rezeptoren. Bleiben Signale von Nachbarzellen (z.B. Chemokine aus
Neuronen) aus, wird die Mikroglia aktiviert.
Mikrogliazellen verfügen über zahlreiche Rezeptoren, auf diese Weise
sind sie u.a. von Transmitterstoffen, die von benachbarten Neuriten
freigesetzt werden, unmittelbar beeinflussbar (>Abbildung).
Mikrogliazellen können sich rasch zu Makrophagen verwandeln. Bei
neurodegenerativen Erkrankungen (Parkinson, Alzheimer) kann die Aktivierung der Mikroglia unheilvolle Folgen haben.
Der Liquor cerebrospinalis (die Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit) wird vom plexus chorioideus
kontinuierlich gebildet, fließt von den Hirnventrikeln in den
subarachnoidalen Raum und von dort über villi arachnoidales und
Nervenwurzeltaschen zurück zum Blutkreislauf. Der Ausflusswiderstand
trägt zum Betrag des Liquordrucks bei - kurzfristig steigt dieser
außerdem durch Blutverlagerungen in den (starren) Schädel (mit
arteriellen
Pulsationen, s. >Abbildung unten).
Der Schädel einer erwachsenen
Person beinhaltet etwa 150 ml Blut, davon ≈100 ml venöses (die
Durchblutungsrate des Schädels beträgt ≈800 ml/min); Änderungen des
intrakraniellen Blutvolumens äußern sich unmittelbar in
Druckschwankungen im gesamten hydrostatischen System.
Steigt das
intrakranielle Volumen, kommt es zu einem exponentiellen Anstieg des
intrakraniellen Drucks (d.h. die intrakranielle Compliance
nimmt mit dem Volumen ab; zu dieser Compliance trägt vor allem der
spinale Anteil des Systems bei, der ja außerhalb der Schädelkapsel
liegt).
Die dem allgemeinen Strömungsgesetz analoge Formulierung wird als Davson-Gleichung bezeichnet: Statt Strömung = Druckdifferenz / Widerstand heisst es hier
wobei ICP = intrakranieller Druck (Liquordruck), Pv
= (venöser) Druck im sinus sagittalis superior (das venöse Blut fließt
in erster Linie über die Jugularvenen ab), F = Liquorbildungsrate
(analog "Strömung") - mehr als 500 ml pro Tag -, und R =
Abflusswiderstand. Diese Relation ist eine
Vereinfachung; komplizierende Faktoren sind z.B. kollabierte venöse
Gefäße.
Der Liquor stabilisiert das chemische Muster der extrazellulären Flüssigkeit (neuronal microenvironment) und hat
mechanische Stütz- und Polsterungsfunktion. Die
Hirnmasse (≈1300 Gramm) "schwebt" fast "schwerelos", sie verhält sich
in der Schädelkapsel mechanisch äquivalent einer frei aufgehängten Masse von ≈25 Gramm.
Aufgaben des Liquor: Der
mit den Druckpulsen im Gefäßsystem bewegte Liquor
stützt und schützt das Gehirngewebe mechanisch,
wirkt hämodynamisch (Blutdruck) und biochemisch (Zusammensetzung) stabilisierend,
entfernt
neuroendokrine Faktoren und
metabolische Endprodukte aus dem
Gehirngewebe, weiters
verleiht er dem Nervensystem immunologischen Schutz.
Der Druck im Liquorraum hängt u.a. von Messstelle und Lagerung ab, bei
Lumbalpunktion in Seitenlage werden Werte zwischen 1 und 2 kPa gemessen. Der hydrostatische Indifferenzpunkt
im Liquorsystem liegt im Übergangsbereich von Hals- und
Brustwirbelsäule (die "Null-Ebene" befindet sich in sitzender Position
im Bereich des oberen Halsmarks, d.h. der Liquordruck gleicht hier dem
Außendruck - weiter oben herrscht "Unterdruck", weiter unten finden
sich "positive" Druckbeträge, mit 10 cm Höhenunterschied jeweils um 1
kPa).
<Abbildung: Ependymale Sekretion des liquor cerebrospinalis
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Die apikale Membran der Ependymzellen des plexus chorioideus verfügt über einen K+-Cl--Kotransporter, eine K+-Permease, eine Cl--Permease, und die Na+-K+-Pumpe. Die basolaterale Membran verfügt über einen HCO3--Cl--Austauscher, einen H+-Na+-Austauscher und einen Na+-K+-2Cl--Symporter.
CA = Carboanhydrase
Die Zellen der tela chorioidea
(Teil der pia mater) verfügen über Ionenkanal- und -transportsysteme (<Abbildung) und Aquaporine, welche
zur Produktion der (mit ≈290 mOsm isotonen) Liquorflüssigkeit nötig
sind. Diese ist kein simples Filtrat des Blutes; ihre
Zusammensetzung (s. unten) weicht von der des Plasmas ab. Verantwortlich dafür ist das einschichtige Epithel des Ependyms, das (vergleichbar dem renalen Tubulusepithel) die kapillär filtrierte Flüssigkeit sekundär modifiziert.
So ist in der zerebrospinalen Flüssigkeit (s. Tabellen unten) die Konzentration
an Aminosäuren
nur etwa 1/4 derjeniger
des Blutplasmas. Die
Kaliumkonzentration ist ebenfalls niedriger, der Chloridwert
geringgradig (um ≈3 mM) höher als im Blutplasma (kaum Proteine!). Der
pH der Liquorflüssigkeit ist mit 7,3 niedriger als im Blut (7,4), was
ebenfalls auf das weitgehende Fehlen von Protein (Puffer) zurückgeht.
Eine erwachsene Person verfügt über etwa 100-200 ml Liquor (≈20% ml in den Ventrikeln,
≈80% ml in den subarachnoidalen Räumen von Gehirn und Rückenmark). Die Neubildungbeträgt
0,3-0,4 ml/min (etwa 20 ml/h oder ein halber Liter pro Tag), d.h. die
gesamte Liquorflüssigkeit wird am Tag mehrfach (≈3-mal) ausgetauscht.
Etwa 70% der Liquorbildung entfällt auf die plexus chorioidei der
Gehirnventrikel, ≈30% auf extrachorioidale Quellen (Ependym,
Kapillar-Astrozyten-Komplexe der Blut-Hirn-Schranke).
Die Liquorbildung ist weitgehend unabhängig vom
zerebrospinalen Flüssigkeitsdruck und erfolgt zu ≈60% durch
Ependymzellen (diese bilden die "Haut" der Hirnventrikel) in
den plexus chorioidei, der Rest stammt von Blutgefäßen in den
Ventrikelwänden.
Dieser Vorgang beinhaltet aktiven Transport (Blut-Liquor-Schranke),
sodass die ionale Zusammensetzung des Liquors reguliert werden
kann.
Der Proteingehalt
des Liquors ist sehr niedrig (0,2 g/l - im Blutplasma 70 g/l), daher ist kaum proteingebundenes Kalzium vorhanden. Die Kalziumkonzentration im Liquor entspricht der des freien Kalziums im Blutplasma (1,2 mM/l).
>Abbildung: Pulsationen des liquor cerebrospinalis
Quelle: Nevit Dilmen / Wikipedia
Die pulssynchronen Volumenänderungen betragen ≈0,1% des intrakraniellen Volumens
In den liquorgefüllten Räumen ist deutliche Pulsation um bis zu ±0,2 kPa zu beobachten (>Abbildung); das
unterstützt Austauschvorgänge zwischen Liquor und Hirngewebe. Die Druckschwankungen sind puls-, aber auch atemsynchron.
Intrakranielle Druckverhältnisse
Der intrakranielle Druck
(Hirndruck, Liquordruck) ist der Druck der Gehirnflüssigkeit innerhalb der
Schädelkapsel; er beträgt um die 1,1 kPa (11 cm H2O) oder ≈12 mmHg. Er ergibt sich aus dem Gleichgewicht von Produktion und
Abfluss des liqour cerebrospinalis (s. oben) und ist in einem engen Bereich von
1-2 kPa (7-15 mmHg) reguliert. Er ist auch lageabhängig (im Liegen höher als in aufrechter Körperposition), ähnlich dem Augeninnendruck.
Aufgrund der engen hydrostatischen
Kopplung besteht zwischen Gewebe-, interstitiellem, Liquor- und
Blutdruck im Cranium eine enge Beziehung. Intrakranielle Druckwerte
über ≈3 kPa gelten als pathologisch (Abflusshindernisse: Tumore,
Hämatome u.a.) und müssen therapeutisch reduziert werden, um
Perfusionsbehinderung und permanenten Schädigungen vorzubeugen.
<Abbildung: Liquorräume und Liquorfluss
Nach einer Vorlage bei boundless.com
Im
ZNS besteht ein reger Flüssigkeitsaustausch: Etwa 500 ml Liquor müssen
pro Tag erneuert bzw. aus dem Ventrikel- und Gangsystem abtransportiert
werden
Der Abfluss des liquor erfolgt (<Abbildung)
von
den Seitenventrikeln über die foramina interventriculares (Monroi ) zum 3. Ventrikel,
von hier über den
aqueductus cerebri (Sylvii ) zum 4. Ventrikel,
und aus diesem über das foramen Magendie (medial) und die beiden foramina
Luschka (lateral) zum Subarachnoidalraum.
Über Pacchioni-Granulationen
(granulationes arachnoidales) und
Wurzeltaschen der Hirn- und Rückenmarksnerven wird der Liquor
schließlich in das venöse Blut befördert (teilweise durch Transzytose).
Der Anteil der Resorption der zerebrospinalen Flüssigkeit durch villi arachnoidales im Rückenmarksbereich ist von den Umständen abhängig (knapp 40% im Ruhezustand, ≈75% bei körperlicher Belastung).
Liquor kann in den Granulationen und
Wurzeltaschen nur
in Richtung venöse Sinus wandern, nicht umgekehrt (Ventilfunktion).
Diese Bewegung ist druckabhängig (die Resorption nimmt mit dem Druck im Liquorraum zu), sodass sich der Liquordruck
normalerweise automatisch auf den Gleichgewichtswert (≈1,1 kPa) einpendelt.
Die Zusammensetzung des liquor ist der des Blutserums ähnlich,
allerdings mit einer sehr geringen Proteinkonzentration (daher auch der
niedrigere pH-Wert) und niedrigeren Werten an Aminosäuren, Kalium,
Phosphat:
Eigenschaften und Zusammensetzung des Liquor cerebrospinalis:
| Liquor cerebrospinalis: Osmolalität, pH, Blutgaswerte |
| Osmolalität |
280-300 mOsm
(wie Serum) |
pO2 |
40-44 mmHg
(wie gemischt-venöses Blut) |
| pH |
7,33 (kaum Protein!)
(Blut 7,40) |
pCO2 |
44-50 mmHg
(wie gemischt-venöses Blut) |
| Bikarbonat |
23 mM (Plasma: 25)
|
|
|
| Liquor cerebrospinalis: Mineralstoffe |
| Na+ |
147 mM (135-150)
(Blutserum: ≈150) |
Ca++ |
1,0-1,4 mM
(gleich ionalem Anteil im Plasma) |
| K+ |
2,9 mM (2,6-3,0)
(Plasma: 4,6)
|
Mg++ |
1,2-1,5 mM
(Plasma ≈1) |
| Cl- |
≈115 mM (Plasma ≈100) |
Phosphat |
0,4-0,6 mM (Plasma 1 mM)
|
| Liquor cerebrospinalis: Organische Substanzen |
| Harnstoff |
3-6 mM
(wie Blutserum) |
Glukose |
2,4-4 mM (Blut: 4-5 mM - Glukoseverbrauch!) |
| Laktat |
1,1-2,4 mM
(wie Blutserum, s. anaerobe Schwelle)
|
Kreatinin |
50-110 µM (wie Blutserum) |
| Aminosäuren |
≈0,6 mM
(Blutserum ≈2,4) |
Cholesterin |
0,2 mg/dl (Plasma ≈175) |
| Protein |
0,3 g/l (0,15-0,4) (Blutplasma: ≈70 g/l) |
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