Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

  
Integrative Funktionen des Nervensystems, Physiologie des Verhaltens
  Glia und Liquor
© H. Hinghofer-Szalkay

Arachnoidea: ἀράχνη = Spinne (Spinnwebenhaut), ειδής = ähnlich
Aquaeductus Sylvii: Franciscus Sylvius
Astrozyt: ἄστρον = Stern ("Sternzelle")
Davson-Gleichung: Hugh Davson
Ependym: επένδυμα = Oberkleid
Glia: γλία = Leim
 Foramina Luschka: Hubert v. Luschka Foramen Magendie: Francois Magendie Foramen Monroi: Alexander Monro (2.)
Meningen: μῆνιγξ = Haut
 Oligodendrozyt: ὀλίγος = wenig, δένδρον = Baum
 Pacchioni-Granulationen:  Antonio Pacchioni
plexus chorioideus: plexus = Netzwerk, χόριον = (den Fetus einschließende) Membran
Virchow-Robin-Raum: Rudolf Virchow, Charles-Philippe Robin
Gliazellen helfen bei Signalvermittlung und Stoffwechselsteuerung und bilden "Gliotransmitter" (Glutamat, GABA u.a.), die über längere Strecken breite Wirkung entfalten können ("Volumentransmission"). Zu ihnen zählen Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen.

 Astrozyten schmiegen sich eng an Nervenzellen, andere Astrozyten und Blutgefäße. Sie legen einen zerebralen Glykogenvorrat an (Energiespeicher), den sie auch metabolisieren (Laktatbildung) - Hypoglykämiephasen von mehreren Minuten Dauer können so überbrückt werden. Sie nehmen synaptisch freigesetzte Transmitter sowie freigesetztes Kalium auf (Pufferfunktion), stabilisieren Entladungsfolgen zentraler Rhythmusgeneratoren und sind Teil der Blut-Hirn-Schranke.

 Oligodendrozyten bilden Myelinscheiden aus, manche regulieren auch die extrazelluläre Umgebung der Nervenzellen (Satelliten-Oligodendrozyten).

Mikroglia macht das Immunsystem des Gehirns aus; diese Zellen reagieren auf entsprechende Signale (Chemokine), reparieren beschädigte Nervenzellen und entsorgen - z.T. als Makrophagen - Zellfragmente.

 Der Liquor cerebrospinalis - produziert vom plexus chorioideus - stützt (mechanisch) und schützt (immunologisch) das Nervengewebe, erleichtert die Durchblutung und liefert ein optimales neuronal microenvironment.

Der Liquordruck trägt zur Stabilisierung des Gehirns und seiner Durchblutung bei und ist lageabhängig (hydrostatische Druckgradienten); bei Lumbalpunktion in Seitenlage beträgt er normalerweise 1-2 kPa.


Übersicht Aufgaben der Glia Astrozyten Blut-Hirn-Schranke Oligodendrozyten  Mikroglia Liquor cerebrospinalis  Liquor: Zusammensetzung  Intrakranieller Druck

Core messages
   
Die Hirnhäute (Meningen ) umgeben das gesamte ZNS und bestehen aus mehreren Lagen ( Abbildung):


  Abbildung: Hirnhäute
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2011

     Die dura mater (harte Hirnhaut) ist eine kompakte bindegewebige äußere Schutzschicht. Sie liegt unter dem Schädelknochen, an das innere Periost angelagert. Sie bildet vier Einfaltungen: Die falx cerebri, das tentorium cerebelli, die falx cerebelli und das diaphragma sellae.

    Die Arachnoidea (Spinnwebenhaut) besteht aus dünnen Zelllagen, die mittels tight junctions miteinander verknüpft sind. Die Arachnoidea bildet auch eine Schichte zwischen Liquor und Blutgefäßen im Subarachnoidalraum (zwischen Arachnoidea und Pia mater) und kann hier Fremdmaterial phagozytieren.

    Die pia mater liegt der Gehirnoberfläche (über eine Basalmembran einer fast kontinuierlichen Lage von Astrozyten, der glia limitans) als dünne Bindegewebsschicht direkt auf. Sie bedeckt auch Blutgefäße, die aus dem Subarachnoidalraum zum Gehirn ziehen.

Die Funktion der Hirnhäute besteht in mechanischem Schutz des Nervengewebes (Flüssigkeitskissen), Stützfunktion ("Aufhängung" von Blutgefäßen, die durch den Subarachnoidalraum ziehen), Reinigungsfunktion (Phagozytose von Peptiden wie Amyloid, Abbau / Entfernung diverser Stoffwechselprodukte), Weiterleitung geringer Mengen Liquor in die Tiefe des Gehirns (über periarterielle Spalten, die als spatium perivasculare bzw. Virchow-Robin-Raum bezeichnet werden).

Man nimmt an, dass diese Flüssigkeit über die glia limitans (Astrozyten) in die extrazelluläre Flüssigkeit des Gehirns übertritt und dann über perivenöse Spalträume wieder in den Liquor übertritt. Druckpulsationen der arteriellen Gefäße scheinen den Flüssigkeitsstrom anzutreiben. Dieses glymphatische System ("Glia" / "lymphatisch") stellt vermutlich ein extrazelluläres Spülsystem dar, ähnlich dem Lymphkreislauf. So kann z.B. die Entfernung von Glutamat aus perineuronalen Räumen einer Übererregung von Nervenzellen vorbeugen. Aus dem Gehirn solchermaßen (letzlich über meningeale lymphathische Gefäße) abtransportierte (auch potentiell schädliche) Stoffe können dann von Leber und Nieren abgebaut und aus dem Körper entfernt werden.

Gliazellen schützen, unterstützen, isolieren, kommunizieren
 
Ursprünglich hat man der Glia pure Stütz- und nutritive Aufgaben zugebilligt, mittlerweile gelten Gliazellen als "unerregbare Neurone" mit großer Bedeutung für die interzelluläre Kommunikation im Nervengewebe. Sie exprimieren zahlreiche Transporter- und Rezeptormoleküle (mit denen sie auf Signale benachbarter Zellen reagieren) und sezernieren diverse Mediatoren, u.a. Wachstumsfaktoren, Serin und Glutamat. Auch über elektrische Kontakte (gap junctions) kommunizieren sie mit anderen Gliazellen.
 

Abbildung: Neurone, Gliazellen und Kapillaren
Nach einer Vorlage in Butler / Brown / Stephenson / Speakman, Animal Physiology - An Environmental Perspective, Oxford University Press 2021
Astrozyten dienen als intrazelluläres Transportsystem für Atemgase und Substrate zwischen Neuronen und Kapillaren, die sie mit ihren fußähnlichen Fortsätzen umhüllen.
 
Mikrogliazellen kontaktieren im Ruhezustand Astrozytenfortsätze; werden sie aktiviert, lösen sie sich ab, migrieren zwischen den Zellen des ZNS und spielen eine tragende Rolle bei der Immunabwehr

Der Spaltraum zwischen Zellen im Gehirn ist durchschnittlich nur etwa 20 nm weit. Wegen der enormen Oberfläche der Zellen beträgt das Volumen der extrazellulären Flüssigkeit im Gehirngewebe (brain extracellular fluid) dennoch ca. 20% des gesamten Hirnvolumens (dieser Wert kann sich bei hoher Aktivität in kürzester Zeit auf ~17% des Hirnvolumens reduzieren, bei akuter Hypoxie sogar auf bis zu 5% - durch Anschwellen der Zellen). Stoffe diffundieren durch solch winzige Spalträume nur schwer (tortuosity) - normalerweise um ~60% reduziert -, umso weniger, je enger die Spalträume sind. Die Regulation des extrazellulären Anteils des Gehirnvolumens ist daher entscheidend für Versorgung (Sauerstoff, Glucose, Aminosäuren, Vitamine, Spurenelemente) und Abtransport (Signalstoffe, Wachstumsfaktoren, CO2, metabolische Endprodukte).
 
Zellschwellung im Gehirngewebe behindert den Stoffaustausch.
 
Gliazellen beteiligen sich in besonderer Weise an den notwendigen Transportprozessen. Sie sind im Gehirn zahlreicher als Neuronen (man schätzt ihre Zahl ungefähr auf das Zehnfache derjeniger an Neuronen) und machen insgesamt knapp die Hälfte der Gehirnmasse aus; sie bleiben lebenslang teilungsfähig.

Es gibt zwei große Gruppen an Gliazellen: Makroglia - hierher gehören Astrozyten (sie kommunizieren mit Neuronen und ummanteln vor allem deren synaptische Zonen) und myelinbildende Zellen (Oligodendroglia im ZNS, Schwann-Zellen in peripheren Nerven) - und Mikroglia, die Immunpolizei des Gehirns. Die Ventrikel und der Zentralkanal sind weiters ausgekleidet mit einer einzelligen, mit Mikrovilli und Kinozilien ausgestatteten epithelialen Schicht von Ependymzellen (diese kleiden auch die plexus chorioidei aus).

Gliazellen spielen bei Signalvermittlung und Stoffwechselsteuerung im Gehirn eine wichtige Rolle und setzen Transmitterstoffe frei ( Abbildung).
 

Abbildung: Kommunikation zwischen Glia- und Nervenzelle
Nach Del Rio R, Quintanilla RA, Orellana JA, Retama MA, Neuron-Glia Crosstalk in the Autonomic Nervous System and Its Possible Role in the Progression of Metabolic Syndrome: A New Hypothesis. Front Physiol 2015 Dec 1;6:35050
Auch Gliazellen setzen Transmitter (wie Glutamat, ATP, D-Serin) frei - teils durch SNARE-abhängige Exozytose (1), teils wohl auch über alternative Mechanismen, wie durch Connexin- / Pannexin- (P2X7-) Halbkanäle (HC, 2). Das sind gap-junction-Strukturproteine, deren längerfristige Aktivierung den Austausch von Gliotransmittern erlaubt (3), u.a. in Astrozyten (4), durch Anionenkanäle (VRAC: volume-regulated anion channels, 5) sowie andere Kanäle und Kotransporter (7).
  
Auch ein Transport von Makromolekülen, Viren oder Organellen über Vesikel ist möglich (6). Nerven- und Gliazellen können weiters Stoffe und Signale über Nanotubuli (8), Rezeptor-Liganden-Interaktion (9) und gap junctions (10) austauschen

Zu diesen "Gliotransmittern" zählen Glutamat, GABA, D-Serin, ATP, Wachstumsfaktoren und Laktat. Diese wandern nach ihrer Freisetzung nicht selten über relativ große Strecken und bedingen so eine breite Wirkung in ihrer Umgebung ("Volumentransmission"). Für alle diese Stoffe existieren spezifische (auch Laktat-) Rezeptoren.

Regeneration: Gliazellen können sich zeitlebens regenerieren, was vor allem dann geschieht, wenn das Nervengewebe verletzt wurde. Zur Glia des Gehirns zählen Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen; dazu kommen spezielle Zellen wie die Bergmann-Glia im Kleinhirn.
  

Abbildung: Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia und Ependym unterstützen das neuronale Gewebe
Nach einer Abbildung der Rice University bei cnx.org
Astrozyten können mit bis zu 30.000 anderen Zellen Kontakt aufnehmen und sind die häufigsten Gliazellen im ZNS; Oligodendrozyten bilden Myelinscheiden und beeinflussen so die Leitungsgeschwindigkeit; Mikrogliazellen sind immunkompetent und können sich in Phagozyten verwandeln.
 
Das Ependym   ist eine einzellige Schicht von Gliazellen mit langen Zilienfortsätzen. Es kleidet die Ventrikelwände und plexus chorioidei aus, wo Liquor zwischen den Ependymzellen in das Interstitium des Gehirns eintreten kann. Die Zilien helfen beim Transport des Liquor durch Ventrikel und Verbindungsgänge.

In der Peripherie finden sich Satelliten- oder Mantelzellen, Schwann'sche Zellen, enterische Gliazellen und Müller-Zellen in der Netzhaut. Daran erkennt man die vielfältigen Funktionen, die Gliazellen sowohl im Gehirn als auch in peripheren Geweben erfüllen.
 
Gliazellen werden 1856 von Rudolf Virchow als "Nervenkitt" bezeichnet. Gheorghe Marinescu erkennt 1896, dass Gliazellen Neuronen phagozytieren können. Die Unterteilung von Gliazellen in vier Gruppen erfolgt 1920 durch Pio del Rio-Hortega. 1966 zeigen Stephen Kuffler und Mitarbeiter, dass Gliazellen auf neuronale Impulse reagieren. 1970 beschreibt Pasko Rakic, wie sich wachsende Neuronen an radiären Gliazellen orientieren.
 
Gliazellen sind keine passiven, "stillen" Begleitzellen, sondern sehr aktiv und anpassungsfähig. Sie exprimieren Rezeptoren und Transporter und setzen Mediatoren frei. Das meiste Glutamin, das die Neuronen im ZNS zur Glutamatbildung verwenden, beziehen sie von Gliazellen (diese nehmen bei neuronaler Aktivität den Transmitter auf und können ihn bei Bedarf wieder bereitstellen).


Astrozyten
  
Astrozyten sind im Gehirn des Menschen zahlreicher als Neuronen. Man kennt sie in mehreren Spielarten: Protoplasmatische Astrozyten in der grauen Substanz, eng mit Synapsen und Blutgefäßen verknüpft; fibrilläre Astrozyten in der weißen Substanz, in Kontakt mit Ranvier-Schnürringen der Axone; weiters radiäre Gliazellen, die als Leitstrukturen und Ersatzzellen dienen (Bergmann-Glia im Kleinhirn - diese verfügt über Glutamatrezeptoren -, Müller-Zellen in der Netzhaut).

Astrozyten sezernieren synaptogene Faktoren, welche die Bildung neuer Synapsen fördern, können andererseits überschüssige Synapsen durch Phagozytose eliminieren (beides unterstützt vermutlich Lern- und Gedächtnisleistungen), wirken als Radikalfänger, beteiligen sich an der Blut-Hirn-Schranke und spielen eine zentrale Rolle bei der Verknüpfung von neuronaler Aktivität und lokaler Durchblutung (neurovascular coupling):
 

Abbildung: Astrozyten als zentrale Mediatoren des neurovaskulären coupling
Nach Shih EK, Robinson MB. Role of Astrocytic Mitochondria in Limiting Ischemic Brain Injury? Physiology 2018; 33: 99-112
Links: Astrozyten nehmen aus Nervenzellen freigesetztes Glutamat mittels GLT (Glutamattransporter) / GLAST (Glutamate aspartate transporter) auf.

Rechts (stärker vergrößert): Die Glutamataufnahme triggert die Freisetzung von Calciumionen (Ca++) und dieses die Aktivierung vasoaktiver Faktoren - Arachidonsäuremetabolite: über COX-1 (Zyklooxygenase) Prostaglandine (PGE2, relaxierend), über Zytochrome (CYP450) 20-Hydroxyeikosatetraensäure (20-HETE, konstringierend).

Der Gesamteffekt auf die Arteriolen kann durch den Betrag des Sauerstoffpartialdrucks (pO2) und die Größe des Calciumsignals beeinflusst sein.
  
Die Aufnahme von Glutamat in Astrozyten immobilisiert weiters Mitochondrien durch geänderte Bindung von Enzymen (Miro, Trak - diese formen mit Kinesinen und Dyneinen einen mitochondrialen Motorkomplex zum Transport an Mikrotubuli).
  
Auf diese Weise stoppt das Calciumsignal die Mitochondrien - die vermutlich an der Steuerung der Durchblutung beteiligt sind - im erregten Gebiet

Außerdem reagieren Gliazellen auf die Anwesenheit von Glutamat mit Freisetzung von D-Serin; dieses ist ein Ko-Agonist zu Glutamat und setzt Calciumionen frei, was wiederum andere Astrozyten aktiviert.

Ein Teil des synaptisch freigesetzten Glutamats wird von Astrozyten aufgenommen, zu Glutamin umgebaut und wieder verwendet; dieser Prozess kann zu Glutamatanreicherung führen, was toxisch wirkt - z.B. bei Traumen, Ischämie oder Hypoglykämie (Exzitotoxizität).
Glutamattoxizität: In solchen Situationen nimmt der intrazelluläre ATP-Spiegel und die Aktivität der Na-K-Pumpe ab, Natrium reichert sich in den Zellen und Kalium extrazellulär an, die Zellmembranen depolarisieren. Gliazellen können nur wenig oder kein Glutamat mehr aufnehmen, es tritt sogar aus den Zellen aus, was das ionale Ungleichgewicht weiter verschlimmert und die Erregbarkeit der Nervenzellen weiter steigert - ein circulus vitiosus.
 
Astrozyten-Neuronen-Quotient: Mit zunehmender Komplexität der Hirnstruktur nimmt die Relation Astrozytenanzahl zu Neuronenanzahl zu (Mensch 1,4 - zum Vergleich: Katze 1,1,  Ratte 0,4).
 

Abbildung: Lokalisierung verschiedener Glucosetransporter im Gehirn
Nach Maher F, Vannucci SJ, Simpson IA: Glucose transporter proteins in brain. FASEB J 1994; 8: 1003-11
Die verschiedenen Glucosetransporter (GLUT) sind unterschiedlich stark glykosyliert.
 
GLUT1 sichert die basale Versorgung aller Körperzellen (auch Erythrozyten) mit Glucose und wird bei Hypoglycämie vermehrt exprimiert. Im ZNS findet er sich insbesondere im Bereich der Blut-Hirn- Schranke;
 
GLUT3 wird vor allem von Neuronen gebildet und primär im Axon und in Dendriten eingelagert. Er dient ebenfalls der basalen Versorgung, hat aber hohe Transportkapazität (ein Mehrfaches von GLUT1) und hohe Affinität zu Glucose. Das ermöglicht suffiziente Glucoseversorgung der Nervenzellen trotz des niedrigen Glucosespiegels in ihrer unmittelbaren Umgebung (1-2 mM, im Vergleich: 5-6 mM im Blutplasma);
 
GLUT5 ermöglicht die Aufnahme von Fructose in die Zelle

Astrozyten haben Kontakt
 
      zu Nervenzellen, anderen Astrozyten (ein Astrozyt kann bis zu 3.105 andere Zellen erreichen) und Oligodendrozyten (mittels gap junctions) sowie

      zu Blutgefäßen (sie beteiligen sich an der Sauerstoff- und Glucoseversorgung des Hirngewebes).

Über gap junctions können zwischen zahlreichen Zellen Wasser und Ionen (u.a. Ca++-Wolken) über Strecken von mehreren hundert µm ausgetauscht werden, was auch Signalaustausch ermöglicht, der u.a. die lokale Durchblutung verändert.

Glucose ist die ultimative Energiequelle für Nervenzellen. Bezüglich der Versorgung des Gehirns ist die unterschiedliche Ausstattung mit Glucosetransportern bemerkenswert ( Abbildung):
  
      Glucose würde über die Blut-Hirn-Schranke völlig unzureichend diffundieren, wären da nicht GLUT 1 an den zerebralen Endothelzellen (Typ 55K, sehr reichlich) und an der Astroglia (Typ 45K), GLUT 3 an den Nervenzellen selbst.

Mikroglia verfügt hauptsächlich über GLUT 5-Transporter.

Kinder mit kongenitaler GLUT 1-Defizienz haben niedrige Glucosespiegel im Liquor (bei normalem Blutzuckerspiegel), was zu Krampfneigung und Entwicklungsstörungen führt.
 

Abbildung: Astrozyten und Laktatversorgung der Nervenzellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Der direkte Transportweg ("para-astrozytär") führt an den Gliazellen vorbei, der "trans-astrozytäre" durch die Glia hindurch.
  
Sowohl Endothelzellen als auch Astrozyten verfügen über GLUT1-Transporter, das ermöglicht den Übertritt von Glucose aus dem Blut in das Interstitium und Gliagewebe.
  
Neuronen verfügen über zwei Energiequellen: Glucose aus dem Interstitium (Aufnahme über GLUT3) oder Laktat aus den Astrozyten. Bei der Oxidation von zwei Molekülen Laktat zu CO2 entstehen insgesamt 36 Mol ATP.

 GLUT 1 / 3, Glucosetransporter   MCT 1 / 2, Monocarboxylattransporter

        Versorgung der Neuronen mit Laktat: Astrozyten speichern so gut wie den gesamten Glykogenvorrat des Gehirns. Dieser kann genutzt werden, wenn die Glucosezufuhr über das Blut unzureichend ist; fällt die Glucoseversorgung gänzlich aus, kann der Energiebedarf des Gehirns für maximal 5 Minuten aus diesem Vorrat gespeist werden (Astrozyten verfügen über die dazu notwendigen Enzyme).

Glykogen wird bis auf die Stufe Pyruvat / Laktat abgebaut. Dieses wird mittels Monocarboxylattransportern (MCT) an umliegende Neuronen weitergereicht, wo es zu Pyruvat rückverwandelt und anschließend im Zitratzyklus metabolisiert wird ( Abbildung). Dieser Weg ist wahrscheinlich immer dann aktuell, wenn es zu intensiverer Neuronenaktivität kommt und kann stetig zur Verfügung gestellt werden, zum Unterschied von möglicherweise stark schwankenden Werten des Blutzuckerspiegels ("Substratpufferung").
  

Abbildung: Aquaporin 4 (AQP4) an Astrozyten
Nach Verkman AS, Anderson  MO, Papadopoulos MC. Aquaporins: important but elusive drug targets. Nature Rev Drug Discov 2014; 13: 259-77
Aquaporine erleichtern den Übertritt von Wasser durch die Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke

       Astrozyten sind mit Aquaporin 4 ausgestattet, was den Wasserdurchtritt durch Grenzflächen des ZNS ermöglicht (Abbildungen). Aquaporine sind ubiquitär (auch in Bakterien, Archeen) vorkommende Zellmembranbestandteile mit ähnlicher Proteinstruktur. Sie erhöhen die Wasserleitfähigkeit der Membran (bis zu mehreren 109 Wassermolekülen pro Sekunde).

Besonders dicht sind Aquaporine in Nierentubuli, sezernierenden Drüsenzellen, Erythrozyten, Kapillarwänden, Lungenalveolen und in der Wand der Gallenblase zu finden, also überall dort, wo ein reger Wasseraustausch notwendig ist. Im Gehirn spielen sie u.a. im Kontext der Blut-Hirn-Schranke eine Rolle (das hier verwendete Aquaporin 4 findet sich auch in Nierengewebe).

       Transmitteraufnahme: Astrozyten nehmen synaptisch freigesetzten Transmitter auf und bauen diesen ab (Glutamat, Dopamin, Noradrernalin, Adrenalin, Serotonin). Dadurch verhindern sie eine Überreizung postsynaptischer Strukturen. Glutaminsynthetase der Gliazelle macht aus dem aufgenommenen Glutamin Glutamat, das wiederum als unmittelbare Glutamat-Vorstufe der Nervenzelle retourniert wird.

Durch den geringen Abstand und die Ausstattung mit Rezeptoren sowie Ionenkanälen können Astrozyten eng mit Neuronen kommunizieren. Das inkludiert die vorübergehende Aufnahme von Kaliumionen aus dem perisynaptischen Raum ("Kalium-Pufferung").
    

Abbildung: Tripartite Glutamatsynapse
Nach Popoli M, Yan Z, McEwen BS, Sanacora G: The stressed s<napse: the impact of stress and glucocorticoids on glutamate transmission. Nature Rev Neurosci 2011; 13: 22-37
Neuronen bilden Glutamat neu aus Glucose, oder aus Glutamin, das von Gliazellen bereitgestellt wird. Die Glutaminaufnahme erfolgt über einen Natrium-gekoppelten Aminosäuretransporter, die Verpackung in Vesikel über einen vesikulären Glutamat-Transporter.
  
SNARE-Komplexe vermitteln Interaktion und Fusion mit der präsynaptischen Membran.
  
Nach seiner Freisetzung in den synaptischen Spalt bindet Glutamat an metabotrope sowie an ionotrope - NMDA- und AMPA- Rezeptoren (NMDAR, AMPAR) - prä- und postsynaptisch sowie an Gliazellen.
  
Aminosäuretransporter (EAAT: Excitatory amino acid transporter) nehmen Glutamat aus dem synaptischen Spalt auf. Gliazellen wandeln in Glutamin um (Glutaminsynthetase, neue Bezeichnung Glutamat-Ammonium-Ligase) und retournieren dieses an die Nervenzelle

Morphologisch wird dieses Zusammenwirken durch Beteiligung am Synapsenaufbau deutlich (tripartite Synapsen): An diesen werden Astrozyten durch Neurotransmitter (via Bindung an Rezeptoren) aktiviert, was intrazellulär Ca++ mobilisiert und zur Freisetzung von Gliotransmittern führt ( Abbildung).

Gliotransmitter sind von Gliazellen freigesetzte Signalstoffe, welche der Kommunikation zwischen Neuronen und Gliazellen dienen. Sie können von jeder Art Gliazellen sezerniert werden, in erster Linie aber von Astrozyten, die mit ihrer verzweigten Gestalt viele umliegende Zellen kontaktieren - auch bidirektional. Wahrscheinlich kann ein Astrozyt mit mehr als 105 Synapsen interagieren ("tripartite" Synapsen s. Abbildung). Astrozyten setzen vor allem Glutamat und ATP frei; weitere Gliotransmitter sind Homozystein, Taurin, ANF und TNF-alpha).

Gliotransmitter haben spezifische Aufgaben, sie regulieren die Entwicklung und Funktion von Synapsen und beeinflussen die Freisetzung von Neurotransmittern und Hormonen. Gliotransmission erfolgt sowohl zwischen Glia- und Nervenzellen als auch zwischen verschiedenen Gliazellen (Astrozyten, Oligodendroglia, Mikroglia). In angeregten Zellen entsteht ein Calciumsignal (Calcium wave) - Calciumionen können durch NMDA-Rezeptoren eintreten ( Abbildung) -, das u.a. die Freisetzung von Gliotransmittern anregt.

Astrozyten nehmen Glutamat über Transporter für exzitatorische Transmitter (EAAT: Excitatory amino acid transporter) sowie das inhibitorische GABA auf; die Aufnahme sichert einen extrazellulären Glutamatspiegel, der einen Spiegel von etwa 1 µM nicht wesentlich überschreitet. Das stabilisiert die Neuronen, die durch starken Anstieg extrazellulären Glutamats übererregbar würden.

Gliotransmission erfolgt nicht nur im ZNS, sondern auch im peripheren Nervensystem, z.B. zwischen Müller-Zellen und retinalen Nervenzellen.
 
Abbildung: Kaliumaufnahme durch Astrozyten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Jedes Aktionspotential führt in seiner Repolarisationsphase zu einem Austritt von Kalium aus der Nervenzelle, die Kaliumkonzentration im Interstitium steigt. Astrozyten wirken puffernd auf das extrazelluläre [K+], indem sie Kalium zwischenspeichern (Kaliumkanäle, Na/K-Pumpe, Na/K/Cl-Kotransporter).
  
Die erhöhte Kaliummenge kann z.T. über gap junctions in benachbarte Astrozyten weitergegeben werden (nächste Abbildung)

       Astrozyten regulieren auch den extrazellulären Kaliumspiegel in der unmittelban Umgebung der Nervenzellen unmittelbar ausgesetzt sind und der bei intensiver neuronaler Aktivität merklich ansteigt ( Abbildung).

Astrozyten haben ein höheres Ruhemembranpotential (-85 mV) als Nervenzellen (-65 mV). Das deutet auf eine vergleichsweise höhere K+-Selektivität der Astrozytenmembran hin (Kalium-Gleichgewichtspotential -90 mV). Astrozyten verfügen über verschiedene spannungsgesteuerte Kaliumkanäle und sind sehr abhängig vom extrazellulären Kaliumwert. Steigt dieser z.B. (in vitro) von 4 auf 20 mM (in vitro - physiologischer "Plafond" ~ 12 mM), depolarisieren Astrozyten fünffach stärker als Neuronen (um ~25 mV, Nervenzellen nur um ~5 mV).
 
     Diese Eigenschaft puffert den extrazellulären Kaliumspiegel für Neuronen, die ja bei Aktivität Kalium freisetzen (K+ buffering) - lokale Anhäufung extrazellulären Kaliums würde das Membranpotential reduzieren und die physiologische Ansprechbarkeit der Nervenzelle verändern.
 
   Über die Abhängigkeit von Gleichgewichtspotentialen für verschiedene Kationen und Anionen vom intra / extrazellulären Ionenmuster bei Astrozyten und Nervenzellen s. dort
 
Astrozyten haben einige Na+- und Ca++-Kanäle, aber kein schnelles Natriumsystem und bilden keine Aktionspotentiale. Aber sie können Nachbarzellen - Gliazellen, Nervenzellen, Endothelzellen - depolarisieren und damit deren Erregbarkeit verändern.
 
Astrozyten sind über gap junctions mit Nachbarzellen verbunden, bilden aber keine Aktionspotentiale
 
 

Abbildung: "Gliakette": Kaliumtransport durch Astrozyten
Nach einer Voalge in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Kaliumionen werden von aktiven Nervenzellen im Zuge von Aktionspotentialsalven an den Extrazellulärraum abgegeben (oben: [K+] ~12 mM).
  
Gliazellen nehmen Kalium mittels aktiven Kaliumtransports durch die Zellmembran auf und befördern sie über gap junctions durch mehrere Astrozyten hindurch (funktionelles Synzytium, intrazelluläre Kaliumkonzentration ~108 mM), bis sie in Zonen nomineller extrazellulärer Kalium-Konzentration (unten: ~4 mM) via Kaliumkanäle wieder in den Extrazellulärraum austreten.
  
Über gap junctions können Astrozyten auch andere Ionen und organische Moleküle (bis 1 kDa) austauschen, sowie elektrischen Strom fließen lassen (funktionelles Synzytium)

Lokale Pufferung des Kaliumspiegels: "Gliaketten" transportieren Kaliumionen von Orten hoher extrazellulärer Kaliumkonzentration (hoher Erregungspegel von Neuronen) auf intrazellulärem Weg in Zonen niedriger ("normaler") Kaliumkonzentration, wo Kalium dann wieder an die extrazelluläre Flüssigkeit abgegeben wird ( Abbildung). Das ergibt einen räumlichen Pufferungseffekt, der exzessive Anhäufung extrazellulären Kaliums verhindert - der lokale extrazelluläre [K+] steigt höchstens auf 10-12 mM an (ceiling level).
 
Umgekehrt können Astrozyten bei niedriger neuronaler Aktivität  K+ und Cl- in den lokalen Extrazellullärraum schleusen und so ebenfalls dessen Elektrolytmuster stabilisieren.

Die gesteigerte Aufnahme von Kalium im Falle hoher Aktivität benachbarter Nervenzellen triggert in Astrozyten den Glucoseabbau und führt zu intensiverem Laktatnachschub an die (aktiven) Nervenzellen. Gleichzeitig kommt es zu Verlagerung von Bicarbonat in Astrozyten (elektrogener Na+/HCO3--Kotransport) und senkt den extrazellulären pH - dies senkt wahrscheinlich die Erregbarkeit der Nervenzelle (negative Rückkopplung).

Astrozyten beeinflussen also die ionale Zusammensetzung der extrazellulären Umgebung der umliegenden Nervenzellen. Dadurch wirken sie sich auch nicht nur auf deren Membranpotential, sondern auch (bei Überschreitung des Schwellenpotentials) auf das Triggern von Aktionspotentialen aus.

So ist z.B. anzunehmen, dass Astrozyten entscheidend an der Auslösung und Stabilisierung rhythmisch auftretender neuronaler Entladungs-Bursts und damit an der Funktion zentraler Rhythmusgeneratoren (Central pattern generators, CPG's) beteiligt sind - wie bei Kau-, Atem- oder Gehbewegungen.
 
Blut-Hirn-Schranke
 s. auch dort
 
Neuronen sind empfindlich: Blut ist für sie keine geeignete Umgebung, da hier einige Stoffkonzentrationen deutlich schwanken - z.B. der Spiegel von Aminosäuren (der nach proteinreichen Mahlzeiten stark ansteigt), von denen einige als Neurotransmitter wirken und damit die Informationsübertragung im Gehirn breitflächig stören könnten. Das Gehirn muss vor solchen Faktoren durch spezifische Barrieren zwischen Blutbahn und Nervengewebe geschützt werden - die sogenannte Blut-Hirn-Schranke. Atemgase, Wasser (Anwesenheit von Aquaporin 4 in Astrozytenendfüßchen), fettlösliche Substanzen und zahlreiche Wirkstoffe (Alkohol, Nikotin, Koffein, Psychopharmaka..) können die Blut-Hirn-Schranke passieren.

Die Blut-Hirn-Schranke wird strukturell aufgebaut durch Endothel, glatte Muskulatur und Bindegewebe (Pia, Arachnoidea). Sie reguliert den Durchtritt von Ionen (der plexus chorioideus reguliert auch die Zusammensetzung des Liqour), ist ziemlich undurchlässig für H+ und Bicarbonat, aber gut durchlässig für CO2.
Änderungen des arteriellen pCO2 werden mit einer Zeitkonstante von ~60 Sekunden an den liquor cerebrospinalis übertragen. Das bedeutet, dass der Liquor-pCO2 Änderungen im arteriellen pCO2 widerspiegelt. Identisch sind die Werte aber nicht, denn die Gehirnzellen produzieren ständig CO2, sodass der Liquor-pCO2 üblicherweise um bis zu 10 mmHg höher liegt als der pCO2 im arteriellen Blut - und der pH etwas niedriger (~7,32) als im Blutplasma (7,4). Die Pufferkapazität ist im Liquor geringer als im Blut, denn die Proteinkonzentration ist sehr niedrig (0,15-0,45 g/l) verglichen mit Blutplasma (66-86 g/l).
 
   Zu den kleinen Molekülen, welchen die Passage der Blut-Hirn-Schranke weitgehend verwehrt ist, zählen Ammoniak (potentiell neurotoxisch, wird von Astrozyten rasch zu Glutamin metabolisiert), Aminosäuren (einige wirken als Neurotransmitter, wie Glutamat oder Glyzin) und Katecholamine (auch sie wirken als Neurotransmitter, z.B. Dopamin oder Noradrenalin).

Endothelzellen zerebraler Kapillaren sind auch enzymatisch aktiv: So können sie bioaktive Moleküle um- und abbauen (auch Peptide). So wird z.B. Dopamin durch kapilläre Monoaminooxidasen abgebaut, bevor es die Neuronen erreichen könnte.
 
  In die Blutbahn appliziertes Dopamin ist zur Behandlung eines Mb. Parkinson ungeeignet; L-DOPA wird hingegen von den zerebralen Blutgefäßen nicht abgebaut, wird über kapilläre neutrale Aminosäuretransporter (SLC-Transporter) über die Kapillarwand gebracht und ist therapeutisch wirksam.

Eine Passage von Ionen und anderen hydrophilen Substanzen ist durch rezeptorvermittelte Transzytose möglich (z.B. für Insulin). Zirkumventrikuläre Organe sind von der Blut-Hirn-Schranke ausgenommen. Spezielle Transportsysteme existieren ebenfalls, z.B. für Glucose (GLUT1).
  Zum Gehirn als "immunprivilegiertes Organ" s. dort

Zwischen Zellen der Gefäßwand sowie Nerven- und Gliazellen (neurovaskuläre Einheit) finden komplexe Interaktionen statt:
 

 Abbildung: Neurovaskuläre Einheit
Nach Sweeney MD,  Zhao Z,  Montagne A,  Nelson AR, Zlokovi BV. Blood-Brain Barrier: From Physiology to Disease and Back. Physiol Rev. 2019;99:21-78
Oben: Struktur der perivaskulären Räume im ZNS. Der blaue Pfeil deutet die Strömung von liquor cerebrospinalis durch den Subarachnoidalraum an.
  
Die neurovaskuläre Einheit ist ein komplexer Apparat: Sie umfasst außer einer Lage Endothelzellen - diese bilden eine sehr dichte, selektive Membran, - Nerven- und Gliazellen (Astrozyten, Mikroglia, Oligodendrozyten) sowie Perizyten und glatte Muskelzellen (Arteriolen, Venolen).
  
Bei Arteriolen (links) trennt die Basalmembran Endothel- und glatte Muskelzellen, die wiederum von Piazellen umhüllt sind. Außen folgt der Virchow-Robin-Raum zwischen Pia und der Glia limitans, die von Astrozytenfüßchen gebildet wird. Die verschiedenen Zellen werden von Nervenfasern kontaktiert.
  
Bei Kapillaren (rechts) teilen sich Endothelzellen und Perizyten die Basalmembran. Astrozyten-Endfüßchen sind auch hier vorhanden.

Unten: Zellen der neurovaskulären Einheit regulieren die Integrität der Blut-Hirn-Schranke, die Durchblutung, Interaktionen in der extrazellulären Matrix, die Entfernung von Transmittermolekülen, Gefäßneubildung und Neurogenese


Astrozyten und Durchblutung: Steigende neuronale Aktivität führt in angrenzenden Astrozyten zu Calciumausschüttung (calcium waves), insbesondere in deren Endfüßchen, die an Blutgefäße (auch Arteriolen) grenzen. Dadurch kommt es zu Vasodilatation und Perfusionssteigerung, das Gewebe erhält mehr Sauerstoff.
  Über die indirekte Bestimmung der Gehirndurchblutung über das BOLD-Signal s. dort
 
       Das zerebrale Endothel bildet die Blut-Hirn-Schranke - an dieser beteiligen sich Astrozyten, indem sie - mit gap junctions verbundene - Fortsätze dicht um die Kapillaren aufbauen (tight junctions am apikalen Pol der Endothelzellen begrenzen die parazelluläre Durchtrittsmöglichkeit für Moleküle). An perivaskulären Fortsätzen findet sich Aquaporin 4, das den Austausch von Wasser und damit osmotischen Ausgleich ermöglicht. Zerebrale Endothelzellen sind durch zahlreiche Brückenmoleküle miteinander verbunden, was für die Eigenschaften der Blut-Hirn-Schranke wesentlich ist:

      Direkt an der basolateralen Membran finden sich u.a. VE (vascular-endothelial) Cadherin sowie PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1). Gap junctions verbinden die Endothelzellen.
 
      Nahe der apikalen Membran finden sich tight junctions, sie dichten die Zelllage interzellulär ab (Claudin, Occludin u.a.). An diesen Stellen finden sich mechanische Verstrebungen mit dem Zytoskelett.
 
       Astrozyten haben im Bereich der Blut-Hirn-Schranke mehrere Aufgaben:

      Sie versorgen Neurone mit Energie. Diese wird aus Glykogen, das die Astrozyten als zellulärer Speicher anlegen (Astrozyten enthalten so gut wie das gesamte Glykogen im Gehirn), mobilisiert und als Laktat an die Neuronen übertragen - falls die Glucoseversorgung aus dem Blut nicht ausreichend ist (Hypoglykämie) oder für kurze Perioden extremer neuronaler Aktivität. (Diese Notversorgung reicht nur für wenige Minuten.)
 
Aus einem Molekül Glucose entstehen 2 Moleküle Laktat, diese liefern fast gleich viel Energie (28 Moleküle ATP) wie ein Molekül Glucose (30 Moleküle ATP). Dies ist ein fortlaufender Prozess, und der Laktatspiegel wird so in der Mikroumgebung der Neuronen ziemlich konstant gehalten (substrate buffering). Bei steigendem extrazellulären Kaliumgehalt (durch neuronale Aktivität) nimmt die Bereitstellung von Laktat zu, was die Aktivität der Neuronen unterstützt.

      Sie nehmen freigesetzte Transmittermoleküle (wie Glyzin, GABA) auf und beugen Übererregung vor (insbesondere dämpfen sie die potenziell neurotoxische Wirkung von Glutamat), und schirmen Synapsen ab - die Transmitterwirkung bleibt örtlich begrenzt.

      Sie bilden Wachstumsfaktoren, die in ihrer Umgebung funktionserhaltend wirken, sowie Zytokine. In Abwesenheit von Astrozyten nimmt die Synapsenbildung in der betroffenen Region auf ~20% des Normalwerts ab.

      Sie bilden mindestens 20 verschiedene Neurotransmitter (die sie auch aus dem Extrazellulärraum aufnehmen können - darunter Glutamat und GABA) sowie Rezeptoren, die Neurotransmitter binden. Sowohl für die Abgabe als auch die Aufnahme der Transmitter gibt es spezielle Membrantransporter. Bindung von Transmittern beeinflusst (wie bei Nervenzellen) Membrankanäle und damit Ionenflüsse und Membranpotential.

Das Epithel der Arachnoidea bildet die mittlere Schicht der Meningen.
 
Der plexus chorioideus produziert den liquor cerebrospinalis ( s. unten).
 
Diese Zellen bilden zusammen die neurovaskuläre Einheit ( Abbildung), bestehend aus Endothel-, Glia-, glatten Muskel- und Nervenzellen. Ihre Interaktion sichert mehrere Funktionen, zu denen außer der Dichtigkeit / Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke u.a. Perfusion, Clearance von Transmittermolekülen, und Neubildung von Gewebe zählen.

Über das GABA-recycling durch Gliazellen s. dort
 
Oligodendrozyten
   
Oligodendrozyten bilden um Neuriten des ZNS die Myelinscheide aus ( Abbildung oben); das Myelin der Oligodendrozyten unterscheidet sich von dem, das Schwann'sche Zellen in der Peripherie bilden. Im Gegensatz zu diesen übernehmen Oligodendrozyten die Isolierung von Abschnitten nicht nur jeweils einer, sondern gleichzeitig mehrerer (bis zu ~30) Nervenfasern. Dabei werden jeweils nur kurze (~1 µm) Abschnitte eines Axons bedeckt, dazwischen liegen Internodien frei, was die Leitungsgeschwindigkeit erhöht (saltatorische Erregungsleitung). Je dicker die vom Oligodendrozyten gebildete Myelinscheide, desto höher ist die Leitungsgeschwindigkeit des Axons.

Es gibt auch Oligodendrozyten, die nicht der Myelinisierung, sondern der Regulierung der extrazellulären Umgebung der Nervenzellen dienen (Satelliten-Oligodendrozyten).

Erkrankungsbedingter Verlust der Myelinisierung von Neuriten im ZNS hat entsprechende Leitungsstörungen zur Folge. Vorläuferzellen der Oligodendroglia sind in der Lage, zum verletzten Gewebe zu migrieren (gesteuert durch Wachstumsfaktoren), zu vollwertigen Oligodendrozyten heranzureifen und neue Myelinscheiden auszubilden (Heilungsprozess).

Oligodendrozyten können die Myelinisierung von Leitungsbahnen in Abhängigkeit von deren Beanspruchung ändern, wie sich z.B. im Rahmen von Lernvorgängen im Gehirn zeigt.
 

 Mikroglia
 
Die Mikroglia macht etwa 10% des Gliagewebes im Gehirn aus und besteht aus mobilen immunkompetenten Zellen, welche das Abwehrsystem des Gehirns regulieren. Mikrogliazellen überprüfen mit ihren zahlreichen, vielfach verzweigten Fortsätzen Neuronen auf Intaktheit - Schäden werden behoben, Zellfragmente entsorgt -, bilden neurotrophe Substanzen und verfügen über eine Reihe verschiedener Rezeptoren. Bleiben Signale von Nachbarzellen (z.B. Chemokine aus Neuronen) aus, wird die Mikroglia aktiviert.
 

Abbildung: Mikroglia verfügt über zahlreiche Rezeptoren für diverse Transmitterstoffe
Nach Gundersen V, Storm-Mathisen J, Bergersen LH. Neuroglial Transmission. Physiol Rev 2015; 95: 695-726
Mikrogliazellen beteiligen sich an der synaptischen Übertragung. Dazu verfügen sie über eine Vielzahl an Rezeptoren, und ihre Fortsätze sind beweglich.
 
Gezeigt sind Rezeptoren (R) für Acetylcholin (Ach), ATP (P2X-R, PY2-R), GABA,  Glutamat (AMPA, mGlu), Katecholamine (Adrenozeptoren), Serotonin

Mikrogliazellen verfügen über zahlreiche Rezeptoren, auf diese Weise sind sie u.a. von Transmitterstoffen, die von benachbarten Neuriten freigesetzt werden, unmittelbar beeinflussbar ( Abbildung).

Mikrogliazellen können sich rasch zu Makrophagen verwandeln. Bei neurodegenerativen Erkrankungen (Parkinson, Alzheimer) kann die Aktivierung der Mikroglia unheilvolle Folgen haben.
Liquor cerebrospinalis
 
Um jedes individuelle Neuron liegt dessen spezielle Umgebung (neuronal microenvironment), das aus extrazellulärer Flüssigkeit (brain extracellular fluid), Kapillaren, Gliazellen und Nachbarneuronen besteht. Die Aktivität der Nervenzelle beeinflusst die Zusammensetzung der extrazellulären Flüssigkeit und vice versa. Zusätzlich wirkt sich der liquor cerebrospinalis auf die zerebrale extrazelluläre Flüssigkeit aus. Der Liquor ist ein Ultrafiltrat des Blutplasmas, Transportvorgänge verändern die Zusammensetzung ( s. unten).

Der Liquor cerebrospinalis (die Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit) wird zum Großteil (60-80%) von den zottenförmigen, gut durchbluteten, auf Taenien aufgehängten, epithelialen plexus chorioidei in der Wand der Gehirnventrikel kontinuierlich gebildet (hauptsächlich von den Seitenventrikeln, an Fornix und Hippocampus; III. Ventrikel: am Thalamus; und am Dach des IV. Ventrikels). Etwa 30% entstehen in der Mikrozirkulation des Gehirngewebes (über Virchow-Robin-Räume und den Abfluss von Filtrat in den Liquor s. oben).

Die Seitenventrikel sind über foramina mit dem III., und dieser über den aquaeductus cerebri (Sylvi'sche Wasserleitung) mit dem IV. Ventrikel verbunden; er findet einerseits im Zentralkanal des Rückenmarks seine Fortsetzung, andererseits strömt Liquor aus dem IV. Ventrikel durch foramina in den Subarachnoidalraum. Eine erwachsene Person hat etwa 150 ml Liquor (~30 ml in den Ventrikeln und ~120 ml in den subarachnoidalen Räumen des Gehirns und des Rückenmarks).

Die plexus chorioidei (Adergeflechte, "Zottenwulste") bilden eine Trennschicht zwischen Liquor  und Hirngewe. Sie bebestehen aus Kapillaren und um diese angeordneten neuroepithelialen Ependymzellen als Perizyten - Gliazellen mit Kinozilien und Mikrovilli - sowie Bindegewebe. Diese Strukturen bilden Ausstülpungen in der die Ventrikel auskleidenden Ependymschichte und sind mit Blutgefäßen versehen.
Ultrafiltration: Die Kapillaren der Plexus sind vom fenestrierten Typ und damit relativ durchlässig, sie liegen außerhalb der Blut-Hirn-Schranke; sie filtrieren druckabhängig Ultrafiltrat in das Stroma.
Selektiver Transport: Das Epithel des Ependyms bildet hingegen eine - aus einer einzelligen Schicht bestehende - selektive Barriere (zwischen den Zellen liegen tight junctions). Wasser und Atemgase gelangen leicht durch diese Schicht; für Elektrolyte, Nährstoffe (Glucose), Vitamine, Spurenelemente ist nur regulierte Passage möglich (einschließlich aktivem Transport in beide Richtungen). Auch Peptide und einige Proteine können in den liquor cerebrospinalis gelangen (Zusammensetzung s. Tabellen unten). Pharmaka passieren diese Barriere mit sehr unterschiedlicher Geschwindigkeit (z.B. Penicillin schwer, Erythromycin hingegen leicht).

Die spezifische Durchblutung der plexus ist etwa 10-fach höher als die des Gehirns, sie sind mit autonomen Nerven versorgt, sympathische scheinen die Liquorproduktion zu drosseln.

Liquorproduktion: Die Tägliche Neubildung von Liquor beträgt ~500 ml.
 

Abbildung: Liquorräume und Liquorfluss
Nach einer Vorlage bei Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings
Der Liquor cerebrospinalis (die Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit) dient sowohl dem physikalischen als auch chemischen Schutz des Nervengewebes. Etwa 500 ml Liquor werden pro Tag produziert und aus dem Ventrikel- bzw. Gangsystem wieder abtransportiert. Das bedeutet: In 24 Stunden wird das Dreifache des gesamten Liquorvolumens umgesetzt.
 
Der plexus chorioideus ähnelt dem Nierengewebe: Er besteht im Wesentlichen aus Transportepithel (ependymale Zellen) und Kapillaren. Er produziert den Liquor; dieser umspült das Nervengewebe (inklusive Rückenmark) und wird im Schädel mittels Arachnoidalzotten (Pacchionischen Granulationen, arachnoid granulations) in das venöse Blut der Hirnsinus abtransportiert. Die grünen Pfeile deuten die Fließrichtung des Liquor an


 Der Abfluss des Liquor erfolgt
 
      von den Seitenventrikeln über die foramina interventriculares (Monroi ) zum 3. Ventrikel,
 
      von hier über den aqueductus cerebri (Sylvii ) zum 4. Ventrikel,
 
      und aus diesem über das foramen Magendie (mediane Apertur) und die beiden foramina Luschka (linke und rechte laterale Apertur) in den Subarachnoidalraum.

Anschließend wird der Liquor über Pacchioni-Granulationen (granulationes arachnoidales) aus dem Gehirnbereich, und über Wurzeltaschen der Hirn- und Rückenmarksnerven in das venöse Blut befördert (teilweise durch Transzytose). Der Anteil der Resorption der zerebrospinalen Flüssigkeit durch villi arachnoidales im Rückenmarksbereich ist von den Umständen abhängig (knapp 40% im Ruhezustand, ~75% bei körperlicher Belastung).

Ventilfunktion: Liquor kann in den Granulationen und Wurzeltaschen nur in Richtung venöse Sinus wandern, nicht umgekehrt (Blut gelangt nicht in den Liquor). Diese Bewegung ist druckabhängig (die Resorption nimmt mit dem Druck im Liquorraum zu), sodass sich der Liquordruck normalerweise automatisch auf den Gleichgewichtswert (~1,1 kPa) einpendelt. Es besteht also eine Autoregulation des Hirndrucks ( Abbildung):
 

Abbildung: Bildung und Resorption des Liquor cerebrospinalis
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Die Produktion des Liquor ist so gut wie unabhängig vom Liquordruck (rote Linie). Die Resorption ist druckabhängig:

Sie beginnt mit einem intrakraniellen Druck von etwa 70 mm H2O (0,7 kPa) und steigt von dort an linear mit dem Druck.

Bei einem Druck von etwa 112 mm H2O (1,12 kPa) ist die Resorption exakt gleich groß wie die Neubildung; bei diesem Druckwert herrscht ein dynamisches Gleichgewicht.

Steigt der intrakranielle Druck weiter an, wird mehr Liquor resorbiert als produziert, das Liquorvolumen nimmt ab (und damit der Druck)
Die Neubildung des Liquor ist weitgehend unempfindlich gegenüber den herrschenden hydrostatischen Druckverhältnisseen im Gehirn, nicht aber die Resorption: Diese steigt ab einem unteren Schwellenwert (0,7 kPa) linear mit dem Druck an. Daraus ergibt sich, dass bei geringem Druck die Liquormenge automatisch zu-, bei erhöhtem abnimmt und sich Liquordruck und -volumen bei einem Sollwert - ~1,12 kPa und ~150 ml - einpendeln.

Der produzierte Liquor fließt von den Hirnventrikeln in den subarachnoidalen Raum und von dort über villi arachnoidales und Nervenwurzeltaschen zurück zum Blutkreislauf. Der Ausflusswiderstand trägt zum Betrag des Liquordrucks bei - kurzfristig steigt dieser außerdem durch Blutverlagerungen in den (starren) Schädel (mit arteriellen Pulsationen, s. >Animation unten), wie sie z.B. bei Lageänderungen (Wechsel von aufrechter zu liegender Position) auftreten.

Der Schädel einer erwachsenen Person beinhaltet etwa 150 ml Blut, davon ~100 ml venöses (die Durchblutungsrate des Schädels beträgt ~800 ml/min); Änderungen des intrakraniellen Blutvolumens äußern sich unmittelbar in Druckschwankungen im gesamten hydrostatischen System.

Steigt das intrakranielle Volumen, kommt es zu einem exponentiellen Anstieg des intrakraniellen Drucks (d.h. die intrakranielle Compliance nimmt mit dem Volumen ab; zu dieser Compliance trägt vor allem der spinale Anteil des Systems bei, der ja außerhalb der Schädelkapsel liegt).

Die dem allgemeinen Strömungsgesetz analoge Formulierung wird als Davson-Gleichung bezeichnet: Statt Strömung = Druckdifferenz / Widerstand  heisst es hier
 
ICP = Pv + F x R
 
wobei ICP = intrakranieller Druck (Liquordruck), Pv= (venöser) Druck im sinus sagittalis superior (das venöse Blut fließt in erster Linie über die Jugularvenen ab), F = Liquorbildungsrate (analog "Strömung") - mehr als 500 ml pro Tag -, und R = Abflusswiderstand. Diese Relation ist eine Vereinfachung; komplizierende Faktoren sind z.B. kollabierte venöse Gefäße. Die Beziehung zwischen ICP und Volumen ist nichtlinear - mit steigendem Hirndruck sinkt die Compliance (stärkeres Anwachsen des Hirndrucks pro Einheit Volumenzunahme).

Der Liquor stabilisiert das chemische Muster der extrazellulären Flüssigkeit (neuronal microenvironment) und hat mechanische Stütz- und Polsterungsfunktion. Die Hirnmasse (~1400 Gramm) "schwebt" fast "schwerelos", sie verhält sich in der Schädelkapsel mechanisch äquivalent einer frei aufgehängten Masse von <50 Gramm.

Aufgaben des Liquor: Der mit den Druckpulsen im Gefäßsystem bewegte Liquor

    stützt und schützt das Gehirngewebe mechanisch ("Stoßdämpferfunktion" - die effektive Gehirnmasse ist durch die Einlagerung in Flüssigkeit mit kaum geringerem (1,007) spezifischen Gewicht wie das Nervengewebe (1,040) stark reduziert),

    wirkt hämodynamisch (Blutdruck) und biochemisch (Zusammensetzung) stabilisierend,

    entfernt neuroendokrine Faktoren und metabolische Endprodukte aus dem Gehirngewebe ("glymphatisches" System s. oben), weiters

    verleiht er dem Nervensystem immunologischen Schutz.

Der Druck im Liquorraum hängt u.a. von Messstelle und Lagerung ab, bei Lumbalpunktion in Seitenlage werden Werte zwischen 1 und 2 kPa gemessen. Der hydrostatische Indifferenzpunkt im Liquorsystem liegt im Übergangsbereich von Hals- und Brustwirbelsäule (die "Null-Ebene" befindet sich in sitzender Position im Bereich des oberen Halsmarks, d.h. der Liquordruck gleicht hier dem Außendruck - weiter oben herrscht "Unterdruck", weiter unten finden sich "positive" Druckbeträge, mit 10 cm Höhenunterschied jeweils um 1 kPa).
 

Abbildung: Ependymale Sekretion des liquor cerebrospinalis
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Die apikale Membran der Ependymzellen des plexus chorioideus verfügt über einen K+-Cl--Kotransporter, eine K+-Permease, eine Cl--Permease, und die Na+-K+-Pumpe. Die basolaterale Membran verfügt über einen HCO3--Cl--Austauscher, einen H+-Na+-Austauscher und einen Na+-K+-2Cl--Symporter.
 
  CA = Carboanhydrase

Die Zellen der tela chorioidea (Teil der pia mater) verfügen über Ionenkanal- und -transportsysteme ( Abbildung) und Aquaporine, welche zur Produktion der (mit ~290 mOsm isotonen) Liquorflüssigkeit nötig sind. Diese ist kein simples Filtrat des Blutes; ihre Zusammensetzung (s. unten) weicht von der des Plasmas ab. Verantwortlich dafür ist das einschichtige Epithel des Ependyms, das (vergleichbar dem renalen Tubulusepithel) die kapillär filtrierte Flüssigkeit sekundär modifiziert.

So ist in der zerebrospinalen Flüssigkeit (s. Tabellen unten) die Konzentration an Aminosäuren nur etwa 1/4 derjeniger des Blutplasmas. Die Kaliumkonzentration ist ebenfalls niedriger, der Chloridwert geringgradig (um ~3 mM) höher als im Blutplasma (kaum Proteine!). Der pH der Liquorflüssigkeit ist mit 7,3 niedriger als im Blut (7,4), was ebenfalls auf das weitgehende Fehlen von Protein (Puffer) zurückgeht.

Eine erwachsene Person verfügt über etwa 100-200 ml Liquor (~20% in den Ventrikeln, ~80% in den subarachnoidalen Räumen von Gehirn und Rückenmark). Die Neubildung beträgt 0,3-0,4 ml/min (etwa 20 ml/h oder ein halber Liter pro Tag), d.h. die gesamte Liquorflüssigkeit wird am Tag mehrfach (~3-mal) ausgetauscht. Etwa 70% der Liquorbildung entfällt auf die plexus chorioidei der Gehirnventrikel, ~30% auf extrachorioidale Quellen (Ependym, Kapillar-Astrozyten-Komplexe der Blut-Hirn-Schranke).

Das aus Gliazellen aufgebaute und die inneren Flüssigkeitsräume des ZNS auskleidende Ependym verfügt über Flimmerhaare, welche den Liquor tangential fortbewegen.
        Zum Mechanismus des Zilienschlags in Flimmerepithelien s. dort

Die Liquorbildung ist weitgehend unabhängig vom zerebrospinalen Flüssigkeitsdruck und erfolgt zu ~60% durch Ependymzellen (diese bilden die "Haut" der Hirnventrikel) in den plexus chorioidei, der Rest stammt von Blutgefäßen in den Ventrikelwänden. Dieser Vorgang beinhaltet aktiven Transport (Blut-Liquor-Schranke), sodass die ionale Zusammensetzung des Liquors reguliert werden kann.

Der Proteingehalt des Liquors ist sehr niedrig (0,2 g/l - im Blutplasma 70 g/l), daher ist kaum proteingebundenes Calcium vorhanden. Die Calciumkonzentration im Liquor entspricht der des freien Calciums im Blutplasma (1,2 mM/l).
 

Mit zunehmendem Druck im Liquorraum nimmt die Resorption der zerebrospinalen Flüssigkeit zu. Die Resorption beginnt bei einem Liquordruck von 0,7 kPa; ein Gleichgewichtszustand (Sekretion = Absorption) besteht bei 1,1 kPa (normaler mittlerer Liquordruck); die Resorption steigt linear mit dem Liquordruck, z.B. ~1 ml/min bei 2 kPa (Druckwerte sind allenfalls auf hydrostatische Höhenunterschiede zu korrigieren).


Zusammensetzung des Liquor
 
Die Zusammensetzung des liquor ist der des Blutserums zwar ähnlich, allerdings bestehen wichtige Unterschiede:
Sehr geringe Proteinkonzentration: Der Liquor / Blutplasma-Quotient beträgt 0,004 (Ultrafiltrat des Blutplasma),
daher auch der niedrigere pH-Wert (7,33) im Vergleich zu Blut (7.40)
Liquor / Blutplasma-Quotienten <1,0 finden sich für Aminosäuren (0,27), Kalium (0,66), Glucose (0,67), Calcium (0,7), Bicarbonat (0,92) und Natrium (0,96).
Liquor / Blutplasma-Quotienten >1,0 finden sich für Chlorid (1,03), ionisiertes Phosphat (1,2), ionisiertes Magnesium (1,8).
 
  Die Konzentrationswerte werden an der Blut-Hirn-Schranke genau reguliert.
    Die Kaliumkonzentration im Liquor von Säugetieren beträgt stabil ~3 mM (auch wenn sich der Kaliumwert im Blutplasma ändert - Hypo- oder Hyperkaliämie),
    [Ca++] beträgt 1,0-1,5 mM (da so gut wie kein Protein im Liquor vorhanden ist, gibt es hier fast nur freies Calcium),
    die Magnesiumkonzentration übersteigt mit 1,1 mM die Blutwerte um ca. 50%,
    der Glucosewert ist mit 3-4 mM auf 60-80% des Plasma-Nüchternwerts einreguliert und ändert sich auch dann nicht, wenn der Blutzuckerspiegel um ein Mehrfaches schwankt.

Die folgenden Tabellen geben Mittelwerte und zeigen, wo Unterschiede zu extrazellulärer / interstitieller Flüssigkeit (Plasma = Blutplasma) bestehen (Liquor gilt als transzelluläre Flüssigkeit) und wo nicht:
 
Liquor cerebrospinalis: Osmolalität, pH, Blutgaswerte
Osmolalität 290 mOsm
 (wie Plasma)		 pO2
wie gemischt-venöses Blut (40 mmHg)
pH 7,33
(Blut 7,40)		 pCO2 wie gemischt-venöses Blut (46 mmHg)
Bicarbonat 22 mM
(Plasma 24)



Liquor cerebrospinalis: Mineralstoffe
Na+ 145 mM
(Plasma 145)		 Ca++
(frei)
 		1,1 mM
(Plasma 1,3)
K+ 2,9 mM
(Plasma 4,6)
 Mg++
(frei)
 1,1 mM
 (Plasma 0,6)
Cl- 113 mM
(Plasma 100)		 Phosphat
(primär + sekundär)
 0,9 mM
(Plasma 0,75)


Liquor cerebrospinalis: Organische Substanzen / Zellen
Harnstoff 4 mM
 (wie Plasma)		 Glucose 3-4 mM
(Plasma 5)
Laktat 1,7 mM
 (wie Plasma)
 Kreatinin 80 µM
 (wie Plasma)
Aminosäuren 0,7 mM
(Plasma 2,6)		 Cholesterin 0,2 mg/dl
(Plasma 175)
Protein 0,3 g/l
(Plasma 70)		 Leukozyten
 		0-5/mm3
(Blut 4000-11000)
  
Blutdruck, Respiration und Liquordruck: In den liquorgefüllten Räumen ist deutliche Pulsation um bis zu ±0,2 kPa zu beobachten ( Animation). Die pulssynchronen Volumenänderungen betragen ~0,1% des intrakraniellen Volumens, entsprechend ungefähr 1% der Liquormenge und reichen aus, Austauschvorgänge zwischen Liquor und Hirngewebe deutlich zu unterstützen. Die Oszillationen sind puls-, aber auch atemsynchron.
 
Animation: Pulsationen des liquor cerebrospinalis
Quelle: Nevit Dilmen / Wikipedia
Die pulssynchronen Volumenänderungen betragen ~0,1% des intrakraniellen Volumens
Intrakranielle Druckverhältnisse
 
Der intrakranielle Druck (Hirndruck, Liquordruck, intracranial / cerebrospinal fluid pressure) ist der Druck der Gehirnflüssigkeit innerhalb der Schädelkapsel; er beträgt um die 1,1 kPa (11 cm H2O) oder ~12 mmHg.

Er ergibt sich aus dem Gleichgewicht von Produktion und Abfluss des liqour cerebrospinalis ( s. oben) und ist in einem engen Bereich von 1-2 kPa (7-15 mmHg) reguliert. Er ist auch lageabhängig (im Liegen höher als in aufrechter Körperposition), ähnlich dem Augeninnendruck.

Aufgrund der engen hydrostatischen Kopplung besteht zwischen Gewebe-, interstitiellem, Liquor- und Blutdruck im Cranium eine enge Beziehung.

Intrakranielle Druckwerte über ~3 kPa gelten als pathologisch (Abflusshindernisse: Tumore, Hämatome u.a.) und müssen therapeutisch reduziert werden, um Perfusionsbehinderung und permanenten Schädigungen vorzubeugen.

 
     Gliazellen - Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia - sind regenerationsfähig, unterstützen den Stoffwechsel der Neuronen, stabilisieren interstitielle Elektrolyt- und Transmitterkonzentrationen,  exprimieren Rezeptoren und Transporter, und bilden selbst "Gliotransmitter" (Glutamat, GABA, D-Serin, ATP, Wachstumsfaktoren), die breite Wirkung in der Umgebung entfalten ("Volumentransmission")
 
     Astrozyten verknüpfen neuronale Aktivität und lokale Durchblutung und beteiligen sich an der Sauerstoff- und Glucoseversorgung des Hirngewebes. Glucose kann die Blut-Hirn-Schranke wegen der Anwesenheit von GLUT 1 an zerebralen Endothelzellen und Astroglia überwinden
 
     Astrozyten speichern den zerebralen Glykogenvorrat. Bei unzureichender Glucoseversorgung des Gehirns springen Astrozyten ein und bilden aus Glykogen Laktat. Dieses gelangt mittels Transportern an umliegende Neuronen, wird hier zu Pyruvat rückverwandelt und anschließend im Zitratzyklus metabolisiert
 
     Astrozyten verfügen in ihrer Membran über Aquaporin 4 und erleichtern so den Wasserdurchtritt durch Grenzflächen des Gehirns (Blut-Hirn-Schranke)
 
     Gliotransmitter beeinflussen die Freisetzung von Neurotransmittern und Hormonen sowie Entwicklung und Funktion von Synapsen. Sie wirken sowohl zwischen Glia- und Nervenzellen als auch zwischen Astrozyten, Oligodendroglia und Mikroglia
 
     Astrozyten regulieren den extrazellulären Kaliumspiegel: Spannungsgesteuerte Kaliumkanäle machen sie abhängig vom extrazellulären Kaliumwert. Lokale Anhäufung extrazellulären Kaliums wird weitgehend verhindert, was die Ansprechbarkeit der Nervenzellen stabilisiert. Astrozyten sind über gap junctions mit Nachbarzellen verbunden ("Gliaketten"), sie bilden selbst keine Aktionspotentiale
 
     Oligodendrozyten bilden im ZNS Myelinscheiden (erhöhte Leitungsgeschwindigkeit) an jeweils mehreren Nervenfasern. Einige Oligodendrozyten beteiligen sich an der Stabilisierung der extrazellulären Umgebung von Nervenzellen (Satelliten-Oligodendrozyten)
 
     Mikroglia sind mobile Immunzellen. Sie überprüfen Neuronen auf Intaktheit, beheben Schäden, entfernen Zellfragmente, bilden neurotrophe Substanzen und verfügen über Rezeptoren für Transmitterstoffe
 
     Der Liquor cerebrospinalis (100-200 ml, 1/5 Ventrikel, 4/5 subarachnoidale Räume des ZNS) ist ein Produkt des plexus chorioideus. Er fließt von den Hirnventrikeln in den subarachnoidalen Raum und von dort zurück in den Blutkreislauf. Der Ausflusswiderstand trägt zum Betrag des Liquordrucks bei. Die intrakranielle Compliance nimmt mit dem Volumen ab
 
     Der Liquor bewegt sich synchron zu Druckpulsen im Gefäßsystem. Er stützt und schützt das Gehirn, wirkt hämodynamisch und biochemisch stabilisierend und verleiht dem Nervensystem immunologischen Schutz
 
     Der hydrostatische Druck der Gehirnflüssigkeit innerhalb der Schädelkapsel (intrakranieller Druck, Hirndruck, Liquordruck) beträgt 1-2 kPa und ergibt sich aus dem Gleichgewicht von Produktion (~60% Ependymzellen, ~40% Blutgefäße der Ventrikelwände) und Abfluss (Pacchioni-Granulationen, Wurzeltaschen der Hirn- und Rückenmarksnerven) des liqour cerebrospinalis
 

 



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