Integrative Funktionen des Nervensystems, Physiologie des Verhaltens

Glia und Liquor


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© H. Hinghofer-Szalkay

Arachnoidea: ἀράχνη = Spinne (Spinnwebenhaut)
Aquaeductus Sylvii: Franciscus Sylvius
Astrozyt:
ἄστρον = Stern ("Sternzelle")
Davson-Gleichung: Hugh Davson
Ependym: επένδυμα = Oberkleid
Glia: γλία = Leim
Foramina Luschka: Hubert v. Luschka foramen Magendie: Francois Magendie foramen Monroi: Alexander Monro (2.)
Oligodendrozyt: ὀλίγος = wenig, δένδρον = Baum
Pacchioni-Granulationen:  Antonio Pacchioni
plexus chorioideus:
plexus = Netzwerk, χόριον = (den Fetus einschließende) Membran


Gliazellen helfen bei Signalvermittlung und Stoffwechselsteuerung und bilden auch "Gliotransmitter" (Glutamat, GABA u.a.), die über längere Strecken breite Wirkung entfalten ("Volumentransmission"). Zu ihnen zählen vor allem Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen.

Astrozyten schmiegen sich eng an Nervenzellen, andere Astrozyten und Blutgefäße. Sie legen einen zerebralen Glykogenvorrat an (Energiespeicher), den sie auch metabolisieren (Laktatbildung) - Hypoglykämiephasen von mehreren Minuten Dauer können überbrückt werden. Sie nehmen synaptisch freigesetzte Transmitter sowie freigesetztes Kalium auf (Pufferfunktion), stabilisieren Entladungsfolgen zentraler Rhythmusgeneratoren und sind Teil der Blut-Hirn-Schranke.

Oligodendrozyten bilden Myelinscheiden aus, manche regulieren auch die extrazelluläre Umgebung der Nervenzellen (Satelliten-Oligodendrozyten).

Mikroglia sind das Immunsystem des Gehirns; sie reagieren auf Signale (Chemokine), reparieren beschädigte Nervenzellen und entsorgen - z.T. als Makrophagen - Zellfragmente.

Der Liquor cerebrospinalis - produziert vom plexus chorioideus - stützt (mechanisch) und schützt (immunologisch) das Nervengewebe, erleichtert die Durchblutung und liefert ein optimales neuronal microenvironment.

Der Liquordruck trägt zur Stabilisierung des Gehirns und seiner Durchblutung bei und ist lageabhängig; bei Lumbalpunktion in Seitenlage beträgt er normalerweise 1-2 kPa.

Übersicht Astrozyten Blut-Hirn-Schranke Oligodendrozyten  Mikroglia Liquor cerebrospinalis  Intrakranieller Druck


>Abbildung: Kommunikation zwische Glia- und Nervenzelle
Nach Del Rio R, Quintanilla RA, Orellana JA, Retama MA, Neuron-Glia Crosstalk in the Autonomic Nervous System and Its Possible Role in the Progression of Metabolic Syndrome: A New Hypothesis. Front Physiol 2015 Dec 1;6:35050


Auch Gliazellen setzen Transmitter wie z.B. Glutamat frei - teils durch Exozytose (1), teils wohl auch durch Connexin- / Pannexin- (P2X7-) Halbkanäle (HC, 2). Das sind gap-junction-Strukturproteine, deren längerfristige Aktivierung den Austausch von Gliotransmittern erlaubt (3), u.a. in Astrozyten (4), durch Anionenkanäle (VRAC: volume-regulated anion channels, 5) sowie andere Kanäle und Kotransporter (7). Auch ein Austausch von Makromolekülen, Viren oder Organellen über Vesikel ist möglich (6). Nerven- und Gliazellen können weiters Stoffe und Signale über Nanotubuli (8), Rezeptor-Liganden-Interaktion (9) und gap junctions (10) austauschen

Gliazellen sind im Gehirn mindestens so zahlreich (einige 1011) wie Neuronen, obwohl sie nur ≈1/5 der Gehirnmasse ausmachen. Sie spielen bei Signalvermittlung und Stoffwechselsteuerung im Gehirn eine wichtige Rolle und setzen Transmitterstoffe frei (>Abbildung).

Zu diesen "Gliotransmittern" zählen Glutamat, GABA, D-Serin, ATP, Wachstumsfaktoren und Laktat. Diese wandern nach ihrer Freisetzung nicht selten über relativ große Strecken und bedingen so eine breite Wirkung in ihrer Umgebung ("Volumentransmission").
Für alle diese Stoffe existieren spezifische (auch Laktat-) Rezeptoren.

Regeneration: Gliazellen können sich zeitlebens regenerieren, was vor allem dann geschieht, wenn das Nervengewebe verletzt wurde.
Zur Glia des Gehirns zählen Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen; dazu kommen spezielle Zellen wie die Bergmann-Glia im Kleinhirn.
 

<Abbildung: Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia und Ependym
unterstützen das neuronale Gewebe
Nach einer Abbildung der Rice University bei cnx.org

Astrozyten können mit bis zu 30.000 anderen Zellen Kontakt aufnehmen und sind die häufigsten Gliazellen im ZNS; Oligodendrozyten bilden Myelinscheiden und beeinflussen so die Leitungsgeschwindigkeit; Mikrogliazellen sind immunkompetent und können sich in Phagozyten verwandeln

In der Peripherie finden sich Satelliten- oder Mantelzellen, Schwann'sche Zellen, enterische Gliazellen und Müller-Zellen in der Netzhaut. Daran erkennt man die vielfältigen Funktionen, die Gliazellen sowohl im Gehirn als auch in peripheren Geweben erfüllen.


Gliazellen werden 1856 von Rudolf Virchow als "Nervenkitt" bezeichnet. Gheorghe Marinescu erkennt 1896, dass Gliazellen Neuronen phagozytieren können. Die Unterteilung von Gliazellen in vier Gruppen erfolgt 1920 durch Pio del Rio-Hortega. 1966 zeigen Stephen Kuffler und Mitarbeiter, dass Gliazellen auf neuronale Impulse reagieren. 1970 beschreibt Pasko Rakic, wie sich wachsende Neuronen an radiären Gliazellen orientieren.


Gliazellen sind keine passiven, "stillen" Begleitzellen, sondern sehr aktiv und anpassungsfähig. Sie exprimieren Rezeptoren und Transporter und setzen Mediatoren frei. Das meiste Glutamin, das die Neuronen im ZNS zur Glutamatbildung verwenden, beziehen sie von Gliazellen (diese nehmen bei neuronaler Aktivität den Transmitter auf und können ihn bei Bedarf wieder bereitstellen).

Weiters spielen Astrozyten eine zentrale Rolle bei der Verknüpfung von neuronaler Aktivität und lokaler Durchblutung (neurovascular coupling):

 

   
>Abbildung: Astrozyten als zentrale Mediatoren des neurovaskulären coupling
Nach Shih EK, Robinson MB. Role of Astrocytic Mitochondria in Limiting Ischemic Brain Injury? Physiology 2018; 33: 99-112

Links: Astrozyten nehmen aus Nervenzellen freigesetztes Glutamat mittels GLT (Glutamattransporter) / GLAST (Glutamate aspartate transporter) auf

Rechts (stärker vergrößert): Die Glutamataufnahme triggert die Freisetzung von Kalziumionen (Ca++) und dieses die Aktivierung vasoaktiver Faktoren - Arachidonsäuremetabolite: über COX-1 (Zyklooxygenase) Prostaglandine (PGE2, relaxierend),
über Zytochrome (CYP450) 20-Hydroxyeikosatetraensäure (20-HETE, konstringierend). Der Gesamteffekt auf die Arteriolen kann durch den Betrag des Sauerstoffpartialdrucks (pO2) und die Größe des Kalziumsignals beeinflusst sein

Die Aufnahme von Glutamat in Astrozyten immobilisiert weiters Mitochondrien durch geänderte Bindung von Enzymen (Miro, Trak - diese formen mit Kinesin und Dynein einen mitochondrialen Motorkomplex zum Transport an Mikrotubuli). Auf diese Weise stoppt das Kalziumsignal die Mitochondrien - die
vermutlich an der Steuerung der Durchblutung beteiligt sind - im erregten Gebiet

Außerdem reagieren Gliazellen auf die Anwesenheit von Glutamat mit Freisetzung von D-Serin; dieses ist ein Ko-Agonist zu Glutamat und setzt Kalziumionen frei, was wiederum andere Astrozyten aktiviert.

Ein Teil des synaptisch freigesetzten Glutamats wird von Astrozyten aufgenommen, zu Glutamin umgebaut und wieder verwendet; dieser Prozess kann zu Glutamatanreicherung führen, was toxisch wirkt - z.B. bei Traumen, Ischämie oder Hypoglykämie (Exzitotoxizität).
  Glutamattoxizität: In solchen Situationen nimmt der intrazelluläre ATP-Spiegel und die Aktivität der Na-K-Pumpe ab, Natrium reichert sich in den Zellen und Kalium extrazellulär an, die Zellmembranen depolarisieren. Gliazellen können nur wenig oder kein Glutamat mehr aufnehmen, es tritt sogar aus den Zellen aus, was das ionale Ungleichgewicht weiter verschlimmert und die Erregbarkeit der Nervenzellen weiter steigert - ein circulus vitiosus.

Astrozyten-Neuronen-Quotient: Mit zunehmender Komplexität der Hirnstruktur nimmt die Relation Astrozytenanzahl zu Neuronenanzahl zu (Mensch 1,4 - zum Vergleich: Katze 1,1,  Ratte 0,4).


<Abbildung: Lokalisierung verschiedener Glukosetransporter im Gehirn
Nach Maher F, Vannucci SJ, Simpson IA: Glucose transporter proteins in brain. FASEB J 1994; 8: 1003-11

Die verschiedenen Glukosetransporter (GLUT) sind unterschiedlich stark glykosyliert

  Astrozyten haben Kontakt

      zu Nervenzellen und anderen Astrozyten (ein Astrozyt kann bis zu 3.105 andere Zellen erreichen) sowie

      zu Blutgefäßen (sie beteiligen sich an der Sauerstoff- und Glukoseversorgung des Hirngewebes).

Glukose ist die ultimative Energiequelle für Nervenzellen. Bezüglich der Versorgung des Gehirns ist die unterschiedliche Ausstattung mit Glukosetransportern bemerkenswert (<Abbildung): Glukose würde über die Blut-Hirn-Schranke völlig unzureichend diffundieren, wären da nicht GLUT 1 an den zerebralen Endothelzellen (Typ 55K, sehr reichlich) und an der Astroglia (Typ 45K), GLUT 3 an den Nervenzellen selbst sowie GLUT 5 (Mikroglia).

Kinder mit kongenitaler GLUT 1-Defizienz haben niedrige Glukosespiegel im Liquor (bei normalem Blutzuckerspiegel), was zu Krampfneigung und Entwicklunsstörungen führt.


>Abbildung: Astrozyten und Laktatversorgung der Nervenzellen

Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Neuronen verfügen über zwei Energiequellen: Glukose aus dem Blut oder Laktat aus den Astrozyten. Bei der Oxidation von zwei Molekülen Laktat zu CO2 entstehen insgesamt 36 Mol ATP

GLUT 1 / 3, Glukosetransporter MCT 1 / 2, Monokarboxylattransporter

Astrozyten und Versorgung der Neuronen mit Laktat. Astrozyten speichern so gut wie den gesamten Glykogenvorrat des Gehirns. Dieser kann genutzt werden, wenn die Glukosezufuhr über das Blut unzureichend ist; fällt die Glukoseversorgung gänzlich aus, kann der Energiebedarf des Gehirns für maximal 5 Minuten aus diesem Vorrat gespeist werden (Astrozyten verfügen über die dazu notwendigen Enzyme).

Glykogen wird bis auf die Stufe Pyruvat / Laktat abgebaut. Dieses wird mittels Monokarboxylattransportern (MCT) an umliegende Neuronen weitergereicht, wo es zu Pyruvat rückverwandelt und anschließend im Zitratzyklus metabolisiert wird (>Abbildung). Dieser Weg ist wahrscheinlich immer dann aktuell, wenn es zu intensiverer Neuronenaktivität kommt.

 
  Astrozyten sind mit Aquaporin 4 ausgestattet, was den Wasserdurchtritt durch Grenzflächen des ZNS ermöglicht (>Abbildung). Aquaporine sind ubiquitär (auch in Bakterien, Archeen) vorkommende Zellmembranbestandteile mit ähnlicher Proteinstruktur. Sie erhöhen die Wasserleitfähigkeit der Membran (bis zu mehreren 109 Wassermolekülen pro Sekunde).
 

<Abbildung: Aquaporin 4 (AQP4) an Astrozyten
Nach: Verkman AS, Anderson  MO, Papadopoulos MC. Aquaporins: important but elusive drug targets. Nature Rev Drug Discov 2014; 13: 259-77


Besonders dicht sind Aquaporine in Nierentubuli, sezernierenden Drüsenzellen, Erythrozyten, Kapillarwänden, Lungenalveolen und in der Wand der Gallenblase zu finden, also überall dort, wo ein reger Wasseraustausch notwendig ist. Im Gehirn spielen sie u.a. im Kontext der Blut-Hirn-Schranke eine Rolle (das hier verwendete Aquaporin 4 findet sich auch in Nierengewebe).

  Astrozyten versorgen Nervenzellen mit Energie: Sie legen den Glykogenvorrat des Gehirns an und verfügen über alle Ezyme, die zur Metabolisierung dieses Energiespeichers notwendig sind. Auf diese Weise kann die Funktion des Gehirns auch bei mangelndem Blutzucker für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten aufrechterhalten werden.

Dabei geben Astrozyten nicht Glukose in den Extrazellulärraum ab, sondern reichen Laktat zur oxidativen Nutzung an Nervenzellen weiter.

Diese Energiequelle kann stetig zur Verfügung gestellt werden, zum Unterschied von möglicherweise stark schwankenden Werten des Blutzuckerspiegels ("Substratpufferung").

  

>Abbildung: Tripartite Glutamatsynapse
Nach Popoli M, Yan Z, McEwen BS, Sanacora G: The stressed s<napse: the impact of stress and glucocorticoids on glutamate transmission. Nature Rev Neurosci 2011; 13: 22-37

Neuronen bilden Glutamat neu aus Glukose, oder aus Glutamin, das von Gliazellen bereitgestellt wird. Die Glutaminaufnahme erfolgt über einen Natrium-gekoppelten Aminosäuretransporter, die Verpackung in Vesikel über einen vesikulären Glutamat-Transporter. SNARE-Komplexe vermitteln Interaktion und Fusion mit der präsynaptischen Membran

Nach seiner Freisetzung in den synaptischen Spalt bindet Glutamat an metabotrope sowie an ionotrope - NMDA- und AMPA- Rezeptoren (NMDAR, AMPAR) - prä- und postsynaptisch sowie an Gliazellen. Aminosäuretransporter nehmen Glutamat aus dem synaptischen Spalt auf, vorwiegend an Gliazellen. Diese wandeln in Glutamin um (Glutaminsynthetase) und retournieren dieses an die Nervenzelle


  Astrozyten nehmen synaptisch freigesetzten Transmitter auf und verhindern dadurch eine Überreizung postsynaptischer Strukturen - Beispiel Glutamat-Aufnahme (>Abbildung). Sie verfügen auch über Rezeptoren für Neurotransmitter und können selbst neuroaktive Substanzen sezernieren.

Morphologisch wird dieses Zusammenwirken durch Beteiligung am Synapsenaufbau deutlich (tripartite Synapsen): An diesen werden Astrozyten durch Neurotransmitter (via Bindung an Rezeptoren) aktiviert, was intrazellulär Ca++ mobilisiert (dieses Signal wird über gap junctions an andere Astrozyten weitergegeben: Calcium wave über zahlreiche Nachbarzellen) und zur Freisetzung von Gliotransmittern führt.

 

<Abbildung: Kalium, Neuron und Astrozyt
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Jedes Aktionspotential führt in seiner Repolarisationsphase zu einem Austritt von Kalium aus der Nervenzelle, die Kaliumkonzentration im Interstitium steigt. Astrozyten wirken puffernd auf das extrazelluläre [K+], indem sie Kalium zwischenspeichern (Kaliumkanäle, Na/K-Pumpe, Na/K/Cl-Kotransporter). Die erhöhte Kaliummenge kann z.T. über gap junctions in benachbarte Astrozyten weitergegeben werden (>Abbildung)

  Astrozyten regulieren auch den extrazellulären Kaliumspiegel, dem sich Nervenzellen unmittelbar ausgesetzt sehen und der bei intensiver neuronaler Aktivität merklich ansteigt (<Abbildung). Astrozyten haben ein höheres Ruhemembranpotential (-85 mV) als Nervenzellen (-65 mV). Das deutet auf eine vergleichsweise höhere K+-Selektivität der Astrozytenmembran hin (Kalium-Gleichgewichtspotential -90 mV).

Tatsächlich verfügen Astrozyten über verschiedene spannungsgesteuerte Kaliumkanäle, und sie sind sehr abhängig vom extrazellulären Kaliumwert. Steigt dieser z.B. (in vitro) von 4 auf 20 mM (physiologischer "Plafond" ≈ 12 mM), depolarisieren Astrozyten um ≈25 mV (Nervenzellen nur um ≈5 mV). Diese Eigenschaft puffert den extrazellulären Kaliumspiegel für Neuronen, die ja bei Aktivität Kalium freisetzen.

      Über die Abhängigkeit von Gleichgewichtspotentialen für verschiedene Kationen und Anionen vom intra / extrazellulären Ionenmuster bei Astrozyten und Nervenzellen s. dort
 


>Abbildung: Kaliumtransport durch Astrozyten
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Kaliumionen werden in Zonen hoher extrazellulärer Konzentration (aktive Nervenzellen) aufgenommen und über gap junctions durch mehrere Astrozyten befördert, bis sie in Zonen nomineller Kalium-Konzentration wieder austreten

Die gesteigerte Aufnahme von Kalium im Falle hoher Aktivität benachbarter Nervenzellen triggert in Astrozyten den Glukoseabbau und führt zu intensiverem Laktatnachschub an die (aktiven) Nervenzellen - s. oben. Gleichzeitig kommt es zu Verlagerung von Bikarbonat in Astrozyten (elektrogener Na+/HCO3--Kotransport) und senkt den extrazellulären pH - dies senkt wahrscheinlich die Erregbarkeit der Nervenzelle (negative Rückkopplung).

Astrozyten beeinflussen also die ionale Zusammensetzung der extrazellulären Umgebung der umliegenden Nervenzellen. Dadurch wirken sie sich auch nicht nur auf deren Membranpotential, sondern auch (bei Überschreitung des Schwellenpotentials) auf das Triggern von Aktionspotentialen aus.

So ist z.B. anzunehmen, dass Astrozyten entscheidend an der Auslösung und Stabilisierung rhythmisch auftretender neuronaler Entladungs-Bursts und damit an der Funktion zentraler Rhythmusgeneratoren (Central pattern generators, CPG's) beteiligt sind - wie bei Kau-, Atem- oder Gehbewegungen.

  Spezifische Barrieren existieren an drei Stellen, an denen jeweils tight junctions die parazelluläre Durchtrittsmöglichkeit für Moleküle begrenzen:
 
 
<Abbildung: Hirnhäute
Nach einer Vorlage bei Pearson Education Inc. 2011


  Das zerebrale Endothel bildet die Blut-Hirn-Schranke - an dieser beteiligen sich Astrozyten, indem sie - mit gap junctions verbundene - Fortsätze dicht um die Kapillaren aufbauen (die eigentliche Barriere bilden die mit tight junctions verknüpften Endothelzellen). An ihren perivaskulären Fortsätzen findet sich Aquaporin 4, das den Austausch von Wasser und osmotischen Ausgleich ermöglicht.

Astrozyten
nehmen freigesetzte Transmittermoleküle (wie Glyzin, GABA) auf und beugen Übererregung vor (insbesondere dämpfen sie die potentiell neurotoxische Wirkung von Glutamat), und schirmen Synapsen ab - die Transmitterwirkung bleibt örtlich begrenzt. Auch bilden sie Wachstumsfaktoren, die in ihrer Umgebung funktionserhaltend wirken

  Das Epithel der Arachnoidea bildet die mittlere Schicht der Meningen (<Abbildung)

  Der plexus chorioideus produziert den liquor cerebrospinalis (s. unten)
 
   Über das GABA-recycling durch Gliazellen s. dort.

  
Mehr über die Blut-Hirn-Schranke s. dort.

  Oligodendrozyten bilden um Neuriten die Myelinscheide aus (<Abbildung oben) und erhöhen dadurch die Leitungsgeschwindigkeit. Im Gegensatz zur Peripherie (Schwann-Zellen) übernehmen Oligodendrozyten in der weißen Substanz des ZNS die Isolation von Abschnitten nicht nur einer, sondern mehrerer Nervenfasern.

Es gibt auch Oligodendrozyten, die nicht der Myelinisierung, sondern der Regulierung der extrazellulären Umgebung der Nervenzellen dienen (Satelliten-Oligodendrozyten).

Erkrankungsbedingter Verlust der Myelinisierung von Neuriten im ZNS hat entsprechende Leitungsstörungen zur Folge. Vorläuferzellen der Oligodendroglia sind in der Lage, zum verletzten Gewebe zu migrieren (gesteuert durch Wachstumsfaktoren), zu vollwertigen Oligodendrozyten heranzureifen und neue Myelinscheiden auszubilden (Heilungsprozess).
 

>Abbildung: Mikroglia verfügt über zahlreiche Rezeptoren für diverse Transmitterstoffe
Nach: Gundersen V, Storm-Mathisen J, Bergersen LH. Neuroglial Transmission. Physiol Rev 2015; 95: 695-726

R = Rezeptoren: Für ATP, Serotonin, Katecholamine, Glutamat, Azetylcholin

  Die Mikroglia besteht aus mobilen immunkompetenten Zellen, welche das Immunsystem des Gehirns regulieren. Mikrogliazellen überprüfen Neuronen auf Intaktheit - Schäden werden behoben, Zellfragmente entsorgt -, bilden neurotrophe Substanzen und verfügen über eine Reihe verschiedener Rezeptoren. Bleiben Signale von Nachbarzellen (z.B. Chemokine aus Neuronen) aus, wird die Mikroglia aktiviert.

Mikrogliazellen können sich rasch zu Makrophagen verwandeln. Bei neurodegenerativen Erkrankungen (Parkinson, Alzheimer) kann die Aktivierung der Mikroglia unheilvolle Folgen haben.

  Liquor cerebrospinalis: Der Liquor cerebrospinalis (Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit) wird vom plexus chorioideus kontinuierlich gebildet, fließt von den Hirnventrikeln in den subarachnoidalen Raum und von dort über villi arachnoidales und Nervenwurzeltaschen zurück zum Blutkreislauf. Der Ausflusswiderstand trägt zum Betrag des Liquordrucks bei - kurzfristig steigt dieser außerdem durch Blutverlagerungen in den (starren) Schädel (mit arteriellen Pulsationen, s. >Abbildung unten). Der Schädel einer erwachsenen Person beinhaltet etwa 150 ml Blut, davon ≈100 ml venöses (die Durchblutungsrate des Schädels beträgt ≈800 ml/min); Änderungen des intrakraniellen Blutvolumens äußern sich unmittelbar in Druckschwankungen im gesamten hydrostatischen System. Steigt das intrakranielle Volumen, kommt es zu einem exponentiellen Anstieg des intrakraniellen Drucks (d.h. die intrakranielle Compliance nimmt mit dem Volumen ab; zu dieser Compliance trägt vor allem der spinale Anteil des Systems bei, der ja außerhalb der Schädelkapsel liegt).

Die dem allgemeinen Strömungsgesetz analoge Formulierung wird als Davson-Gleichung
bezeichnet: Statt Strömung = Druckdifferenz / Widerstand  heisst es hier

ICP = Pv + F x R

wobei ICP = intrakranieller Druck (Liquordruck), Pv = (venöser) Druck im sinus sagittalis superior (das venöse Blut fließt in erster Linie über die Jugularvenen ab), F = Liquorbildungsrate (analog "Strömung") - mehr als 500 ml pro Tag -, und R = Abflusswiderstand. Diese Relation ist eine Vereinfachung; komplizierende Faktoren sind z.B. kollabierte venöse Gefäße.

Der Liquor
stabilisiert das chemische Muster der extrazellulären Flüssigkeit (neuronal microenvironment) und hat mechanische Stütz- und Polsterungsfunktion. Die Hirnmasse (≈1300 Gramm) "schwebt" fast "schwerelos", sie verhält sich in der Schädelkapsel mechanisch äquivalent einer frei aufgehängten Masse von ≈25 Gramm.

Aufgaben des Liquor: Der mit den Druckpulsen im Gefäßsystem bewegte Liquor

    stützt und schützt das Gehirngewebe mechanisch,

    wirkt hämodynamisch (Blutdruck) und biochemisch (Zusammensetzung) stabilisierend,

    entfernt neuroendokrine Faktoren und

    metabolische Endprodukte aus dem Gehirngewebe, weiters

    verleiht er dem Nervensystem immunologischen Schutz.

Der Druck im Liquorraum hängt u.a. von Messstelle und Lagerung ab, bei Lumbalpunktion in Seitenlage werden Werte zwischen 1 und 2 kPa gemessen. Der hydrostatische Indifferenzpunkt im Liquorsystem liegt im Übergangsbereich von Hals- und Brustwirbelsäule (die "Null-Ebene" befindet sich in sitzender Position im Bereich des oberen Halsmarks, d.h. der Liquordruck gleicht hier dem Außendruck - weiter oben herrscht "Unterdruck", weiter unten finden sich "positive" Druckbeträge, mit 10 cm Höhenunterschied jeweils um 1 kPa).

 

<Abbildung: Ependymale Sekretion des liquor cerebrospinalis
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die apikale Membran der Ependymzellen des plexus chorioideus verfügt über einen K+-Cl--Kotransporter, eine K+-Permease, eine Cl--Permease, und die Na+-K+-Pumpe. Die basolaterale Membran verfügt über einen HCO3--Cl--Austauscher, einen H+-Na+-Austauscher und einen Na+-K+-2Cl--Symporter

CA = Carboanhydrase


Die Zellen der tela chorioidea (Teil der pia mater) verfügen über Ionenkanal- und -transportsysteme (<Abbildung) und Aquaporine, welche zur Produktion der (mit ≈290 mOsm isotonen) Liquorflüssigkeit nötig sind. Diese ist kein simples Filtrat des Blutes; ihre Zusammensetzung (s. unten) weicht von der des Plasmas ab. Verantwortlich dafür ist das einschichtige Epithel des Ependyms, das (vergleichbar dem renalen Tubulusepithel) die kapillär filtrierte Flüssigkeit sekundär modifiziert.

So ist in
der zerebrospinalen Flüssigkeit (s. Tabellen unten) die Konzentration an Aminosäuren nur etwa 1/4 derjeniger des Blutplasmas. Die Kaliumkonzentration ist ebenfalls niedriger, der Chloridwert geringgradig (um ≈3 mM) höher als im Blutplasma (kaum Proteine!). Der pH der Liquorflüssigkeit ist mit 7,3 niedriger als im Blut (7,4), was ebenfalls auf das weitgehende Fehlen von Protein (Puffer) zurückgeht.

Eine
erwachsene Person verfügt über etwa 100-200 ml Liquor (≈20% ml in den Ventrikeln, ≈80% ml in den subarachnoidalen Räumen von Gehirn und Rückenmark). Die Neubildungbeträgt 0,3-0,4 ml/min (etwa 20 ml/h oder ein halber Liter pro Tag), d.h. die gesamte Liquorflüssigkeit wird am Tag mehrfach (≈3-mal) ausgetauscht. Etwa 70% der Liquorbildung entfällt auf die plexus chorioidei der Gehirnventrikel, ≈30% auf extrachorioidale Quellen (Ependym, Kapillar-Astrozyten-Komplexe der Blut-Hirn-Schranke).

Die Liquorbildung ist weitgehend unabhängig vom zerebrospinalen Flüssigkeitsdruck und erfolgt zu ≈60% durch Ependymzellen (diese bilden die "Haut" der Hirnventrikel) in den plexus chorioidei, der Rest stammt von Blutgefäßen in den Ventrikelwänden. Dieser Vorgang beinhaltet aktiven Transport (Blut-Liquor-Schranke), sodass die ionale Zusammensetzung des Liquors reguliert werden kann.

Der Proteingehalt des Liquors ist sehr niedrig (0,2 g/l - im Blutplasma 70 g/l), daher ist kaum proteingebundenes Kalzium vorhanden. Die Kalziumkonzentration im Liquor entspricht der des freien Kalziums im Blutplasma (1,2 mM/l).

Mit zunehmendem Druck im Liquorraum nimmt die Resorption der zerebrospinalen Flüssigkeit zu. Die Resorption beginnt bei einem Liquordruck von 0,7 kPa; ein Gleichgewichtszustand (Sekretion = Absorption) besteht bei 1,1 kPa (normaler mittlerer Liquordruck); die Resorption steigt linear mit dem Liquordruck, z.B. ≈1 ml/min bei 2 kPa (Druckwerte sind allenfalls auf hydrostatische Höhenunterschiede zu korrigieren).


>Abbildung: Pulsationen des liquor cerebrospinalis
Quelle: Nevit Dilmen / Wikipedia

Die pulssynchronen Volumenänderungen betragen ≈0,1% des intrakraniellen Volumens

In den liquorgefüllten Räumen ist deutliche Pulsation um bis zu ±0,2 kPa zu beobachten (>Abbildung); das unterstützt Austauschvorgänge zwischen Liquor und Hirngewebe. Die Druckschwankungen sind puls-, aber auch atemsynchron.

  Der intrakranielle Druck (Hirndruck, Liquordruck) ist der Druck der Gehirnflüssigkeit innerhalb der Schädelkapsel; er beträgt um die 1,1 kPa (11 cm H2O) oder ≈12 mmHg. Er ergibt sich aus dem Gleichgewicht von Produktion und Abfluss des liqour cerebrospinalis (s. oben) und ist in einem engen Bereich von 1-2 kPa (7-15 mmHg) reguliert. Er ist auch lageabhängig (im Liegen höher als in aufrechter Körperposition), ähnlich dem Augeninnendruck.

Aufgrund der engen hydrostatischen Kopplung besteht zwischen Gewebe-, interstitiellem, Liquor- und Blutdruck im Cranium eine enge Beziehung. Intrakranielle Druckwerte über ≈3 kPa gelten als pathologisch (Abflusshindernisse: Tumore, Hämatome u.a.) und müssen therapeutisch reduziert werden, um Perfusionsbehinderung und permanenten Schädigungen vorzubeugen.

 

<Abbildung: Liquorräume und Liquorfluss
Nach einer Vorlage bei  boundless.com


Der Abfluss des liquor erfolgt (<Abbildung)

      von den Seitenventrikeln über die foramina interventriculares (Monroi
) zum 3. Ventrikel,
      von hier über den aqueductus cerebri (Sylvii ) zum 4. Ventrikel,
      und aus diesem über das foramen Magendie (medial) und die beiden foramina Luschka (lateral) zum Subarachnoidalraum.

Über Pacchioni-Granulationen
(granulationes arachnoidales) und Wurzeltaschen der Hirn- und Rückenmarksnerven wird der Liquor schließlich in das venöse Blut befördert (teilweise durch Transzytose). Der Anteil der Resorption der zerebrospinalen Flüssigkeit durch villi arachnoidales im Rückenmarksbereich ist von den Umständen abhängig (knapp 40% im Ruhezustand, ≈75% bei körperlicher Belastung).

Liquor kann in den
Granulationen und Wurzeltaschen nur in Richtung venöse Sinus wandern, nicht umgekehrt (Ventilfunktion). Diese Bewegung ist druckabhängig (die Resorption nimmt mit dem Druck im Liquorraum zu), sodass sich der Liquordruck normalerweise automatisch auf den Gleichgewichtswert (≈1,1 kPa) einpendelt.

Die Zusammensetzung des liquor ist der des Blutserums ähnlich, allerdings mit einer sehr geringen Proteinkonzentration (daher auch der niedrigere pH-Wert) und niedrigeren Werten an Aminosäuren, Kalium, Phosphat:


   Eigenschaften und Zusammensetzung des Liquor cerebrospinalis:

Liquor cerebrospinalis: Osmolalität, pH, Blutgaswerte
Osmolalität 280-300 mOsm
(wie Serum)
pO2 40-44 mmHg
(wie gemischt-venöses Blut)
pH 7,33 (kaum Protein!)
(Blut 7,40)
pCO2 44-50 mmHg
(wie gemischt-venöses Blut)
Bikarbonat 23 mM (Plasma: 25)




Liquor cerebrospinalis: Mineralstoffe
Na+ 147 mM (135-150)
(Blutserum: ≈150)
Ca++ 1,0-1,4 mM
(gleich ionalem Anteil im Plasma)
K+ 2,9 mM (2,6-3,0)
(Plasma: 4,6)
Mg++ 1,2-1,5 mM
(Plasma ≈1)
Cl- ≈115 mM (Plasma ≈100) Phosphat 0,4-0,6 mM (Plasma 1 mM)


Liquor cerebrospinalis: Organische Substanzen
Harnstoff 3-6 mM
(wie Blutserum)
Glukose 2,4-4 mM (Blut: 4-5 mM - Glukoseverbrauch!)
Laktat 1,1-2,4 mM
(wie Blutserum, s. anaerobe Schwelle)
Kreatinin 50-110 µM (wie Blutserum)
Aminosäuren ≈0,6 mM
(Blutserum ≈2,4)
Cholesterin 0,2 mg/dl (Plasma ≈175)
Protein 0,3 g/l (0,15-0,4) (Blutplasma: ≈70 g/l)





Eine Reise durch die Physiologie


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