Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

  
Integrative Funktionen des Nervensystems, Physiologie des Verhaltens
  Glia und Liquor
© H. Hinghofer-Szalkay

Arachnoidea: ἀράχνη = Spinne (Spinnwebenhaut)
Aquaeductus Sylvii: Franciscus Sylvius
Astrozyt: ἄστρον = Stern ("Sternzelle")
Davson-Gleichung: Hugh Davson
Ependym: επένδυμα = Oberkleid
Glia: γλία = Leim
 Foramina Luschka: Hubert v. Luschka foramen Magendie: Francois Magendie foramen Monroi: Alexander Monro (2.)
Oligodendrozyt: ὀλίγος = wenig, δένδρον = Baum
 Pacchioni-Granulationen:  Antonio Pacchioni
plexus chorioideus: plexus = Netzwerk, χόριον = (den Fetus einschließende) Membran
Gliazellen helfen bei Signalvermittlung und Stoffwechselsteuerung und bilden "Gliotransmitter" (Glutamat, GABA u.a.), die über längere Strecken breite Wirkung entfalten können ("Volumentransmission"). Zu ihnen zählen Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen.

 Astrozyten schmiegen sich eng an Nervenzellen, andere Astrozyten und Blutgefäße. Sie legen einen zerebralen Glykogenvorrat an (Energiespeicher), den sie auch metabolisieren (Laktatbildung) - Hypoglykämiephasen von mehreren Minuten Dauer können so überbrückt werden. Sie nehmen synaptisch freigesetzte Transmitter sowie freigesetztes Kalium auf (Pufferfunktion), stabilisieren Entladungsfolgen zentraler Rhythmusgeneratoren und sind Teil der Blut-Hirn-Schranke.

 Oligodendrozyten bilden Myelinscheiden aus, manche regulieren auch die extrazelluläre Umgebung der Nervenzellen (Satelliten-Oligodendrozyten).

Mikroglia macht das Immunsystem des Gehirns aus; diese Zellen reagieren auf entsprechende Signale (Chemokine), reparieren beschädigte Nervenzellen und entsorgen - z.T. als Makrophagen - Zellfragmente.

 Der Liquor cerebrospinalis - produziert vom plexus chorioideus - stützt (mechanisch) und schützt (immunologisch) das Nervengewebe, erleichtert die Durchblutung und liefert ein optimales neuronal microenvironment.

Der Liquordruck trägt zur Stabilisierung des Gehirns und seiner Durchblutung bei und ist lageabhängig (hydrostatische Druckgradienten); bei Lumbalpunktion in Seitenlage beträgt er normalerweise 1-2 kPa.


Übersicht Astrozyten Blut-Hirn-Schranke Oligodendrozyten  Mikroglia Liquor cerebrospinalis  Intrakranieller Druck

Core messages
   
Gliazellen schützen, unterstützen, isolieren
 
Gliazellen sind im Gehirn zahlreicher als Neuronen, obwohl sie nur ~1/5 der Gehirnmasse ausmachen. Es gibt zwei große Gruppen an Gliazellen: Makroglia - hierher gehören Astrozyten (sie kommunizieren mit Neuronen und ummanteln vor allem deren synaptischen Zonen) und myelinbildende Zellen (Oligodendroglia im ZNS, Schwann-Zellen in peripheren Nerven) - und Mikroglia, die Immunpolizei des Gehirns.

Gliazellen spielen bei Signalvermittlung und Stoffwechselsteuerung im Gehirn eine wichtige Rolle und setzen Transmitterstoffe frei (>Abbildung).
 

>Abbildung: Kommunikation zwische Glia- und Nervenzelle
Nach Del Rio R, Quintanilla RA, Orellana JA, Retama MA, Neuron-Glia Crosstalk in the Autonomic Nervous System and Its Possible Role in the Progression of Metabolic Syndrome: A New Hypothesis. Front Physiol 2015 Dec 1;6:35050
Auch Gliazellen setzen Transmitter wie z.B. Glutamat frei - teils durch Exozytose (1), teils wohl auch durch Connexin- / Pannexin- (P2X7-) Halbkanäle (HC, 2). Das sind gap-junction-Strukturproteine, deren längerfristige Aktivierung den Austausch von Gliotransmittern erlaubt (3), u.a. in Astrozyten (4), durch Anionenkanäle (VRAC: volume-regulated anion channels, 5) sowie andere Kanäle und Kotransporter (7).

Auch ein Transport von Makromolekülen, Viren oder Organellen über Vesikel ist möglich (6). Nerven- und Gliazellen können weiters Stoffe und Signale über Nanotubuli (8), Rezeptor-Liganden-Interaktion (9) und gap junctions (10) austauschen

Zu diesen "Gliotransmittern" zählen Glutamat, GABA, D-Serin, ATP, Wachstumsfaktoren und Laktat. Diese wandern nach ihrer Freisetzung nicht selten über relativ große Strecken und bedingen so eine breite Wirkung in ihrer Umgebung ("Volumentransmission"). Für alle diese Stoffe existieren spezifische (auch Laktat-) Rezeptoren.

Regeneration: Gliazellen können sich zeitlebens regenerieren, was vor allem dann geschieht, wenn das Nervengewebe verletzt wurde. Zur Glia des Gehirns zählen Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen; dazu kommen spezielle Zellen wie die Bergmann-Glia im Kleinhirn.
  

<Abbildung: Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia und Ependym unterstützen das neuronale Gewebe
Nach einer Abbildung der Rice University bei cnx.org
Astrozyten können mit bis zu 30.000 anderen Zellen Kontakt aufnehmen und sind die häufigsten Gliazellen im ZNS; Oligodendrozyten bilden Myelinscheiden und beeinflussen so die Leitungsgeschwindigkeit; Mikrogliazellen sind immunkompetent und können sich in Phagozyten verwandeln.
 
Das Ependym   ist eine einzellige Schicht von Gliazellen mit langen Zilienfortsätzen. Es kleidet die Ventrikelwände und plexus chorioidei aus, wo Liquor wischen den Ependymzellen in das Interstitium des Gehirns eintreten kann. Die Zilien helfen beim Transport des Liquor durch Ventrikel und Verbindungsgänge.

In der Peripherie finden sich Satelliten- oder Mantelzellen, Schwann'sche Zellen, enterische Gliazellen und Müller-Zellen in der Netzhaut. Daran erkennt man die vielfältigen Funktionen, die Gliazellen sowohl im Gehirn als auch in peripheren Geweben erfüllen.
 
Gliazellen werden 1856 von Rudolf Virchow als "Nervenkitt" bezeichnet. Gheorghe Marinescu erkennt 1896, dass Gliazellen Neuronen phagozytieren können. Die Unterteilung von Gliazellen in vier Gruppen erfolgt 1920 durch Pio del Rio-Hortega. 1966 zeigen Stephen Kuffler und Mitarbeiter, dass Gliazellen auf neuronale Impulse reagieren. 1970 beschreibt Pasko Rakic, wie sich wachsende Neuronen an radiären Gliazellen orientieren.
 
Gliazellen sind keine passiven, "stillen" Begleitzellen, sondern sehr aktiv und anpassungsfähig. Sie exprimieren Rezeptoren und Transporter und setzen Mediatoren frei. Das meiste Glutamin, das die Neuronen im ZNS zur Glutamatbildung verwenden, beziehen sie von Gliazellen (diese nehmen bei neuronaler Aktivität den Transmitter auf und können ihn bei Bedarf wieder bereitstellen).


Astrozyten
  
Astrozyten kennt man in mehreren Spielarten: Protoplasmatische Astrozyten in der grauen Substanz, eng mit Synapsen und Blutgefäßen verknüpft; fibrilläre Astrozyten in der weißen Substanz, in Kontakt mit Ranvier-Schnürringen der Axone; weiters radiäre Gliazellen, die als Leitstrukturen und Ersatzzellen dienen (Bergmann-Glia im Kleinhirn - diese verfügt über Glutamatrezeptoren -, Müller-Zellen in der Netzhaut).

Astrozyten sezernieren synaptogene Faktoren, welche die Bildung neuer Synapsen fördern, können andererseits überschüssige Synapsen durch Phagozytose eliminieren (beides unterstützt vermutlich Lern- und Gedächtnisleistungen), wirken als Radikalfänger, beteiligen sich an der Blut-Hirn-Schranke und spielen eine zentrale Rolle bei der Verknüpfung von neuronaler Aktivität und lokaler Durchblutung (neurovascular coupling):
 

>Abbildung: Astrozyten als zentrale Mediatoren des neurovaskulären coupling
Nach Shih EK, Robinson MB. Role of Astrocytic Mitochondria in Limiting Ischemic Brain Injury? Physiology 2018; 33: 99-112
Links: Astrozyten nehmen aus Nervenzellen freigesetztes Glutamat mittels GLT (Glutamattransporter) / GLAST (Glutamate aspartate transporter) auf.

Rechts (stärker vergrößert): Die Glutamataufnahme triggert die Freisetzung von Calciumionen (Ca++) und dieses die Aktivierung vasoaktiver Faktoren - Arachidonsäuremetabolite: über COX-1 (Zyklooxygenase) Prostaglandine (PGE2, relaxierend), über Zytochrome (CYP450) 20-Hydroxyeikosatetraensäure (20-HETE, konstringierend).

Der Gesamteffekt auf die Arteriolen kann durch den Betrag des Sauerstoffpartialdrucks (pO2) und die Größe des Calciumsignals beeinflusst sein.
  
Die Aufnahme von Glutamat in Astrozyten immobilisiert weiters Mitochondrien durch geänderte Bindung von Enzymen (Miro, Trak - diese formen mit Kinesin und Dynein einen mitochondrialen Motorkomplex zum Transport an Mikrotubuli).
  
Auf diese Weise stoppt das Calciumsignal die Mitochondrien - die vermutlich an der Steuerung der Durchblutung beteiligt sind - im erregten Gebiet

Außerdem reagieren Gliazellen auf die Anwesenheit von Glutamat mit Freisetzung von D-Serin; dieses ist ein Ko-Agonist zu Glutamat und setzt Calciumionen frei, was wiederum andere Astrozyten aktiviert.

Ein Teil des synaptisch freigesetzten Glutamats wird von Astrozyten aufgenommen, zu Glutamin umgebaut und wieder verwendet; dieser Prozess kann zu Glutamatanreicherung führen, was toxisch wirkt - z.B. bei Traumen, Ischämie oder Hypoglykämie (Exzitotoxizität).
 
  Glutamattoxizität: In solchen Situationen nimmt der intrazelluläre ATP-Spiegel und die Aktivität der Na-K-Pumpe ab, Natrium reichert sich in den Zellen und Kalium extrazellulär an, die Zellmembranen depolarisieren. Gliazellen können nur wenig oder kein Glutamat mehr aufnehmen, es tritt sogar aus den Zellen aus, was das ionale Ungleichgewicht weiter verschlimmert und die Erregbarkeit der Nervenzellen weiter steigert - ein circulus vitiosus.
 
Astrozyten-Neuronen-Quotient: Mit zunehmender Komplexität der Hirnstruktur nimmt die Relation Astrozytenanzahl zu Neuronenanzahl zu (Mensch 1,4 - zum Vergleich: Katze 1,1,  Ratte 0,4).
 

<Abbildung: Lokalisierung verschiedener Glukosetransporter im Gehirn
Nach Maher F, Vannucci SJ, Simpson IA: Glucose transporter proteins in brain. FASEB J 1994; 8: 1003-11
Die verschiedenen Glukosetransporter (GLUT) sind unterschiedlich stark glykosyliert

Astrozyten haben Kontakt
 
      zu Nervenzellen, anderen Astrozyten (ein Astrozyt kann bis zu 3.105 andere Zellen erreichen) und Oligodendrozyten (mittels gap junctions) sowie

      zu Blutgefäßen (sie beteiligen sich an der Sauerstoff- und Glukoseversorgung des Hirngewebes).

Über gap junctions können zwischen zahlreichen Zellen Wasser und Ionen (u.a. Ca++-Wolken) über Strecken von mehreren hundert µm ausgetauscht werden, was auch Signalaustausch ermöglicht, der u.a. die lokale Durchblutung verändert.

Glukose ist die ultimative Energiequelle für Nervenzellen. Bezüglich der Versorgung des Gehirns ist die unterschiedliche Ausstattung mit Glukosetransportern bemerkenswert (<Abbildung):
  
     Glukose würde über die Blut-Hirn-Schranke völlig unzureichend diffundieren, wären da nicht GLUT 1 an den zerebralen Endothelzellen (Typ 55K, sehr reichlich) und an der Astroglia (Typ 45K), GLUT 3 an den Nervenzellen selbst.

Mikroglia verfügt hauptsächlich über GLUT 5-Transporter.

Kinder mit kongenitaler GLUT 1-Defizienz haben niedrige Glukosespiegel im Liquor (bei normalem Blutzuckerspiegel), was zu Krampfneigung und Entwicklunsstörungen führt.
 

>Abbildung: Astrozyten und Laktatversorgung der Nervenzellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Sowohl Endothelzellen als auch Astrozyten verfügen über GLUT1-Transporter, das ermöglicht den Übertritt von Glukose aus dem Blut in das Interstitium und Gliagewebe.
  
Neuronen verfügen über zwei Energiequellen: Glukose aus dem Interstitium (Aufnahme über GLUT3) oder Laktat aus den Astrozyten. Bei der Oxidation von zwei Molekülen Laktat zu CO2 entstehen insgesamt 36 Mol ATP.

 GLUT 1 / 3, Glukosetransporter   MCT 1 / 2, Monokarboxylattransporter

        Versorgung der Neuronen mit Laktat: Astrozyten speichern so gut wie den gesamten Glykogenvorrat des Gehirns. Dieser kann genutzt werden, wenn die Glukosezufuhr über das Blut unzureichend ist; fällt die Glukoseversorgung gänzlich aus, kann der Energiebedarf des Gehirns für maximal 5 Minuten aus diesem Vorrat gespeist werden (Astrozyten verfügen über die dazu notwendigen Enzyme).

Glykogen wird bis auf die Stufe Pyruvat / Laktat abgebaut. Dieses wird mittels Monokarboxylattransportern (MCT) an umliegende Neuronen weitergereicht, wo es zu Pyruvat rückverwandelt und anschließend im Zitratzyklus metabolisiert wird (>Abbildung). Dieser Weg ist wahrscheinlich immer dann aktuell, wenn es zu intensiverer Neuronenaktivität kommt und kann stetig zur Verfügung gestellt werden, zum Unterschied von möglicherweise stark schwankenden Werten des Blutzuckerspiegels ("Substratpufferung").
  

<Abbildung: Aquaporin 4 (AQP4) an Astrozyten
Nach Verkman AS, Anderson  MO, Papadopoulos MC. Aquaporins: important but elusive drug targets. Nature Rev Drug Discov 2014; 13: 259-77
Aquaporine erleichtern den Übertritt von Wasser durch die Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke

       Astrozyten sind mit Aquaporin 4 ausgestattet, was den Wasserdurchtritt durch Grenzflächen des ZNS ermöglicht (>Abbildung). Aquaporine sind ubiquitär (auch in Bakterien, Archeen) vorkommende Zellmembranbestandteile mit ähnlicher Proteinstruktur. Sie erhöhen die Wasserleitfähigkeit der Membran (bis zu mehreren 109 Wassermolekülen pro Sekunde).

Besonders dicht sind Aquaporine in Nierentubuli, sezernierenden Drüsenzellen, Erythrozyten, Kapillarwänden, Lungenalveolen und in der Wand der Gallenblase zu finden, also überall dort, wo ein reger Wasseraustausch notwendig ist. Im Gehirn spielen sie u.a. im Kontext der Blut-Hirn-Schranke eine Rolle (das hier verwendete Aquaporin 4 findet sich auch in Nierengewebe).

       Transmitteraufnahme: Astrozyten nehmen synaptisch freigesetzten Transmitter auf und bauen diesen ab (Glutamat, Dopamin, Noradrernalin, Adrenalin, Serotonin). Dadurch verhindern sie eine Überreizung postsynaptischer Strukturen. Glutaminsynthetase der Gliazelle macht aus dem aufgenommenen Glutamin Glutamat, das wiederum als unmittelbare Glutamat-Vorstufe der Nervenzelle retourniert wird. Astrozyten verfügen auch über Rezeptoren für Neurotransmitter und können selbst neuroaktive Substanzen sezernieren.

Durch den geringen Abstand (oft <1 µm) und die Ausstattung mit Rezeptoren sowie Ionenkanälen können Astrozyten eng mit Neuronen kommunizieren. Das inkludiert die vorübergehende Aufnahme von Kaliumionen aus dem perisynaptischen Raum ("Kalium-Pufferung").
    

>Abbildung: Tripartite Glutamatsynapse
Nach Popoli M, Yan Z, McEwen BS, Sanacora G: The stressed s<napse: the impact of stress and glucocorticoids on glutamate transmission. Nature Rev Neurosci 2011; 13: 22-37
Neuronen bilden Glutamat neu aus Glukose, oder aus Glutamin, das von Gliazellen bereitgestellt wird. Die Glutaminaufnahme erfolgt über einen Natrium-gekoppelten Aminosäuretransporter, die Verpackung in Vesikel über einen vesikulären Glutamat-Transporter.
  
SNARE-Komplexe vermitteln Interaktion und Fusion mit der präsynaptischen Membran.
  
Nach seiner Freisetzung in den synaptischen Spalt bindet Glutamat an metabotrope sowie an ionotrope - NMDA- und AMPA- Rezeptoren (NMDAR, AMPAR) - prä- und postsynaptisch sowie an Gliazellen.
  
Aminosäuretransporter nehmen Glutamat aus dem synaptischen Spalt auf, vorwiegend an Gliazellen. Diese wandeln in Glutamin um (Glutaminsynthetase, neue Bezeichnung Glutamat-Ammonium-Ligase) und retournieren dieses an die Nervenzelle

Morphologisch wird dieses Zusammenwirken durch Beteiligung am Synapsenaufbau deutlich (tripartite Synapsen): An diesen werden Astrozyten durch Neurotransmitter (via Bindung an Rezeptoren) aktiviert, was intrazellulär Ca++ mobilisiert und zur Freisetzung von Gliotransmittern führt (>Abbildung).

Gliotransmitter sind von Gliazellen freigesetzte Signalstoffe, welche der Kommunikation zwischen Neuronen und Gliazellen dienen. Sie können von jeder Art Gliazellen sezerniert werden, in erster Linie aber von Astrozyten, die mit ihrer verzweigten Gestalt viele umliegende Zellen kontaktieren - auch bidirektional. Wahrscheinlich kann ein Astrozyt mit mehr als 105 Synapsen interagieren ("tripartite" Synapsen s. >Abbildung). Astrozyten setzen vor allem Glutamat und ATP frei; weitere Gliotransmitter sind Homozystein, Taurin, ANF und TNF-alpha).

Gliotransmitter haben spezifische Aufgaben, sie regulieren die Entwicklung und Funktion von Synapsen und beeinflussen die Freisetzung von Neurotransmittern und Hormonen. Gliotransmission erfolgt sowohl zwischen Glia- und Nervenzellen als auch zwischen verschiedenen Gliazellen (Astrozyten, Oligodendroglia, Mikroglia). In angeregten Zellen entsteht ein Calciumsignal (Calcium wave) - Calciumionen können durch NMDA-Rezeptoren eintreten (>Abbildung) -, das u.a. die Freisetzung von Gliotransmittern anregt.

Gliotransmission erfolgt nicht nur im ZNS, sondern auch im peripheren Nervensystem, z.B. zwischen Müller-Zellen und retinalen Nervenzellen.
 
<Abbildung: Kalium, Neuron und Astrozyt
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Jedes Aktionspotential führt in seiner Repolarisationsphase zu einem Austritt von Kalium aus der Nervenzelle, die Kaliumkonzentration im Interstitium steigt. Astrozyten wirken puffernd auf das extrazelluläre [K+], indem sie Kalium zwischenspeichern (Kaliumkanäle, Na/K-Pumpe, Na/K/Cl-Kotransporter).
  
Die erhöhte Kaliummenge kann z.T. über gap junctions in benachbarte Astrozyten weitergegeben werden (nächste >Abbildung)

       Astrozyten regulieren auch den extrazellulären Kaliumspiegel, dem Nervenzellen unmittelbar ausgesetzt sind und der bei intensiver neuronaler Aktivität merklich ansteigt (<Abbildung). Astrozyten haben ein höheres Ruhemembranpotential (-85 mV) als Nervenzellen (-65 mV). Das deutet auf eine vergleichsweise höhere K+-Selektivität der Astrozytenmembran hin (Kalium-Gleichgewichtspotential -90 mV). Astrozyten verfügen über verschiedene spannungsgesteuerte Kaliumkanäle und sind sehr abhängig vom extrazellulären Kaliumwert. Steigt dieser z.B. (in vitro) von 4 auf 20 mM (in vitro - physiologischer "Plafond" ~ 12 mM), depolarisieren Astrozyten fünffach stärker als Neuronen (um ~25 mV, Nervenzellen nur um ~5 mV).
 
    Diese Eigenschaft puffert den extrazellulären Kaliumspiegel für Neuronen, die ja bei Aktivität Kalium freisetzen (K+ buffering) - lokale Anhäufung extrazellulären Kaliums würde das Membranpotential reduzieren und die physiologische Ansprechbarkeit der Nervenzelle verändern.
 
   Über die Abhängigkeit von Gleichgewichtspotentialen für verschiedene Kationen und Anionen vom intra / extrazellulären Ionenmuster bei Astrozyten und Nervenzellen s. dort
 
Astrozyten haben kein schnelles Natriumsystem und bilden keine Aktionspotentiale. Aber sie können Nachbarzellen - Gliazellen, Nervenzellen, Endothelzellen - depolarieren und damit deren Erregbarkeit verändern.
 
Astrozyten sind über gap junctions mit Nachbarzellen verbunden, bilden aber keine Aktionspotentiale.
 
 

>Abbildung: "Gliakette": Kaliumtransport durch Astrozyten
Nach einer Voalge in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Kaliumionen werden von aktiven Nervenzellen im Zuge von Aktionspotentialsalven an den Extrazellulärraum abgegeben (oben: [K+] ~12 mM).
  
Gliazellen nehmen Kalium mittels aktiven Kaliumtransports durch die Zellmembran auf und befördern sie über gap junctions durch mehrere Astrozyten hindurch (funktionelles Synzytium, intrazelluläre Kaliumkonzentration ~108 mM), bis sie in Zonen nomineller extrazellulärer Kalium-Konzentration (unten: ~4 mM) via Kaliumkanäle wieder in den Extrazellulärraum austreten

"Gliaketten" transportieren also Kaliumnionen von Orten hoher extrazellulärer Kaliumkonzentration (hoher Erregungspegel von Neuronen) auf intrazellulärem Weg in Zonen niedriger ("normaler") Kaliumkonzentration, wo Kalium dann wieder an die extrazelluläre Flüssigkeit abgegeben wird (>Abbildung). Das ergibt einen räumlichen Pufferungseffekt, der exzessive Anhäufung extrazellulären Kaliums verhindert..

Die gesteigerte Aufnahme von Kalium im Falle hoher Aktivität benachbarter Nervenzellen triggert in Astrozyten den Glukoseabbau und führt zu intensiverem Laktatnachschub an die (aktiven) Nervenzellen - s. oben. Gleichzeitig kommt es zu Verlagerung von Bikarbonat in Astrozyten (elektrogener Na+/HCO3--Kotransport) und senkt den extrazellulären pH - dies senkt wahrscheinlich die Erregbarkeit der Nervenzelle (negative Rückkopplung).

Astrozyten beeinflussen also die ionale Zusammensetzung der extrazellulären Umgebung der umliegenden Nervenzellen. Dadurch wirken sie sich auch nicht nur auf deren Membranpotential, sondern auch (bei Überschreitung des Schwellenpotentials) auf das Triggern von Aktionspotentialen aus.

So ist z.B. anzunehmen, dass Astrozyten entscheidend an der Auslösung und Stabilisierung rhythmisch auftretender neuronaler Entladungs-Bursts und damit an der Funktion zentraler Rhythmusgeneratoren (Central pattern generators, CPG's) beteiligt sind - wie bei Kau-, Atem- oder Gehbewegungen.
Blut-Hirn-Schranke
 
Spezifische Barrieren zwischen Blutbahn und Nervengewebe existieren insbesondere für wasserlösliche Stoffe (z.B. Peptidhormone). Eine Passage erfolgt entweder durch rezeptorvermittelte Transzytose (z.B. für Insulin) oder an Stellen, an denen keine spezielle Schranke existiert (wie den zirkumventrikulären Organen). Der Großteil des Gehirns - mit seinen subtilen Mechanismen für die Regelung von Elektrolyten, Substraten und Signalstoffen - ist vor unkontrolliertem Übertritt hydrophiler Stoffe geschützt.

Zwischen Zellen der Gefäßwand sowie Nerven- und Gliazellen (neurovaskuläre Einheit) finden komplexe Interaktionen statt:
 

 <Abbildung: Neurovaskuläre Einheit
Nach Sweeney MD,  Zhao Z,  Montagne A,  Nelson AR, Zlokovi BV. Blood-Brain Barrier: From Physiology to Disease and Back. Physiol Rev. 2019;99:21-78
Oben: Struktur der perivaskulären Räume im ZNS. Der blaue Pfeil deutet die Strömung von liquor cerebrospinalis durch den Subarachnoidalraum an.
  
Die neurovaskuläre Einheit ist ein komplexer Apparat: Sie umfasst außer einer Lage Endothelzellen - diese bilden eine sehr dichte, selektive Membran, - Nerven- und Gliazellen (Astrozyten, Mikroglia, Oligodendrozyten) sowie Perizyten und glatte Muskelzellen (Arteriolen, Venolen).
  
Bei Arteriolen (links) trennt die Basalmembran Endothel- und glatte Muskelzellen, die wiederum von Piazellen umhüllt sind. Außen folgt der Virchow-Robin-Raum zwischen Pia und der Glia limitans, die von Astrozytenfüßchen gebildet wird. Die verschiedenen Zellen werden von Nervenfasern kontaktiert.
  
Bei Kapillaren (rechts) teilen sich Endothelzellen und Perizyten die Basalmembran. Astrozyten-Endfüßchen sind auch hier vorhanden.

Unten: Zellen der neurovaskulären Einheit regulieren die Integrität der Blut-Hirn-Schranke, die Durchblutung, Interaktionen in der extrazellulären Matrix, die Entfernung von Transmittermolekülen, Gefäßneubildung und Neurogenese

      Das zerebrale Endothel bildet die Blut-Hirn-Schranke - an dieser beteiligen sich Astrozyten, indem sie - mit gap junctions verbundene - Fortsätze dicht um die Kapillaren aufbauen (tight junctions am apikalen Pol der Endothelzellen begrenzen die parazelluläre Durchtrittsmöglichkeit für Moleküle). An perivaskulären Fortsätzen findet sich Aquaporin 4, das den Austausch von Wasser und damit osmotischen Ausgleich ermöglicht. Zerebrale Endothelzellen sind durch zahlreiche Brückenmoleküle miteinander verbunden, was für die Eigenschaften der Blut-Hirn-Schranke wesentlich ist:

      Direkt an der basolateralen Membran finden sich u.a. VE (vascular-endothelial) Cadherin sowie PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1). Gap junctions verbinden die Endothelzellen.
 
      Nahe der apikalen Membran finden sich tight junctions, sie dichten die Zelllage interzellulär ab (Claudin, Occludin u.a.). An diesen Stellen finden sich mechanische Verstrebungen mit dem Zytoskelett.
  Zum Gehirn als "immunprivilegiertes Organ" s. dort
 
Astrozyten nehmen freigesetzte Transmittermoleküle (wie Glyzin, GABA) auf und beugen Übererregung vor (insbesondere dämpfen sie die potentiell neurotoxische Wirkung von Glutamat), und schirmen Synapsen ab - die Transmitterwirkung bleibt örtlich begrenzt. Auch bilden sie Wachstumsfaktoren, die in ihrer Umgebung funktionserhaltend wirken

      Das Epithel der Arachnoidea bildet die mittlere Schicht der Meningen.
 
      Der plexus chorioideus produziert den liquor cerebrospinalis ( s. unten).
 
Diese Zellen bilden zusammen die neurovaskuläre Einheit (<Abbildung), bestehend aus Endothel-, Glia-, glatten Muskel- und Nervenzellen. Ihre Interaktion sichert mehrere Funktionen, zu denen außer der Dichtigkeit / Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke u.a. Perfusion, Clearance von Transmittermolekülen, und Neubildung von Gewebe zählen.
 
   Über das GABA-recycling durch Gliazellen s. dort
 
   Mehr über die Blut-Hirn-Schranke s. dort
 
Oligodendrozyten
   
Oligodendrozyten bilden um Neuriten des ZNS die Myelinscheide aus (<Abbildung oben); das Myelin der Oligodendrozyten unterscheidet sich von dem, das Schwann'sche Zellen in der Peripherie bilden. Im Gegensatz zur diesen übernehmen Oligodendrozyten die Isolierung von Abschnitten nicht nur jeweils einer, sondern gleichzeitig mehrerer (bis zu ~30) Nervenfasern. Dabei werden jeweils nur kurze (~1 µm) Abschnitte eines Axons bedeckt, dazwischen liegen Internodien frei, was die Leitungsgeschwindigkeit erhöht (saltatorische Erregungsleitung). Je dicker die vom Oligodendrozyten gebildete Myelinscheide, desto höher ist die Leitungsgeschwindigkeit des Axons.

Es gibt auch Oligodendrozyten, die nicht der Myelinisierung, sondern der Regulierung der extrazellulären Umgebung der Nervenzellen dienen (Satelliten-Oligodendrozyten).

Erkrankungsbedingter Verlust der Myelinisierung von Neuriten im ZNS hat entsprechende Leitungsstörungen zur Folge. Vorläuferzellen der Oligodendroglia sind in der Lage, zum verletzten Gewebe zu migrieren (gesteuert durch Wachstumsfaktoren), zu vollwertigen Oligodendrozyten heranzureifen und neue Myelinscheiden auszubilden (Heilungsprozess).

Oligodendrozyten können die Myelinisierung von Leitungsbahnen in Abhängigkeit von deren Beanspruchung ändern, wie sich z.B. im Rahmen von Lernvorgängen im Gehirn zeigt.
 

 Mikroglia
 
Die Mikroglia macht etwa 10% des Gliagewebes im Gehirn aus und besteht aus mobilen immunkompetenten Zellen, welche das Abwehrsystem des Gehirns regulieren. Mikrogliazellen überprüfen mit ihren zahlreichen, vielfach verzweigten Fortsätzen Neuronen auf Intaktheit - Schäden werden behoben, Zellfragmente entsorgt -, bilden neurotrophe Substanzen und verfügen über eine Reihe verschiedener Rezeptoren. Bleiben Signale von Nachbarzellen (z.B. Chemokine aus Neuronen) aus, wird die Mikroglia aktiviert.
 

>Abbildung: Mikroglia verfügt über zahlreiche Rezeptoren für diverse Transmitterstoffe
Nach Gundersen V, Storm-Mathisen J, Bergersen LH. Neuroglial Transmission. Physiol Rev 2015; 95: 695-726
R = Rezeptoren (auf Dendriten und Mikroglia): Für
 
  Acetylcholin    ATP  GABA    Glutamat    Katecholamine    Serotonin

Mikrogliazellen verfügen über zahlreiche Rezeptoren, auf diese Weise sind sie u.a. von Transmitterstoffen, die von benachbarten Neuriten freigesetzt werden, unmittelbar beeinflussbar (>Abbildung).

Mikrogliazellen können sich rasch zu Makrophagen verwandeln. Bei neurodegenerativen Erkrankungen (Parkinson, Alzheimer) kann die Aktivierung der Mikroglia unheilvolle Folgen haben.
Liquor cerebrospinalis
 
Der Liquor cerebrospinalis (die Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit) wird vom plexus chorioideus kontinuierlich gebildet. Aus den Kapillaren tritt druckabhängig Ultrafiltrat in das Stroma der Plexus aus, die Epithelzellen des Ependyms (zwischen ihnen liegen tight junctions) bilden eine selektive Barriere, sie lassen nur regulierte Passage (einschließlich aktivem Transport in beide Richtungen) von Elektrolyten. Metaboliten und Peptiden in den liquor cerebrospinalis zu. Auch sezernieren Ependymzellen Proteine in den Liquor (Zusammensetzung s. Tabellen unten).

Der produzierte Liquor fließt von den Hirnventrikeln in den subarachnoidalen Raum und von dort über villi arachnoidales und Nervenwurzeltaschen zurück zum Blutkreislauf. Der Ausflusswiderstand trägt zum Betrag des Liquordrucks bei - kurzfristig steigt dieser außerdem durch Blutverlagerungen in den (starren) Schädel (mit arteriellen Pulsationen, s. >Animation unten), wie sie z.B. bei Lageänderungen (Wechsel von aufrechter zu liegender Position) auftreten.

Der Schädel einer erwachsenen Person beinhaltet etwa 150 ml Blut, davon ~100 ml venöses (die Durchblutungsrate des Schädels beträgt ~800 ml/min); Änderungen des intrakraniellen Blutvolumens äußern sich unmittelbar in Druckschwankungen im gesamten hydrostatischen System.

Steigt das intrakranielle Volumen, kommt es zu einem exponentiellen Anstieg des intrakraniellen Drucks (d.h. die intrakranielle Compliance nimmt mit dem Volumen ab; zu dieser Compliance trägt vor allem der spinale Anteil des Systems bei, der ja außerhalb der Schädelkapsel liegt).

Die dem allgemeinen Strömungsgesetz analoge Formulierung wird als Davson-Gleichung bezeichnet: Statt Strömung = Druckdifferenz / Widerstand  heisst es hier
 
ICP = Pv + F x R
 
wobei ICP = intrakranieller Druck (Liquordruck), Pv= (venöser) Druck im sinus sagittalis superior (das venöse Blut fließt in erster Linie über die Jugularvenen ab), F = Liquorbildungsrate (analog "Strömung") - mehr als 500 ml pro Tag -, und R = Abflusswiderstand. Diese Relation ist eine Vereinfachung; komplizierende Faktoren sind z.B. kollabierte venöse Gefäße. Die Beziehung zwischen ICP und Volumen ist nichtlinear - mit steigendem Hirndruck sinkt die Compliance (stärkeres Anwachsen des Hirndrucks pro Einheit Volumenzunahme).

Der Liquor stabilisiert das chemische Muster der extrazellulären Flüssigkeit (neuronal microenvironment) und hat mechanische Stütz- und Polsterungsfunktion. Die Hirnmasse (~1300 Gramm) "schwebt" fast "schwerelos", sie verhält sich in der Schädelkapsel mechanisch äquivalent einer frei aufgehängten Masse von ~25 Gramm.

Aufgaben des Liquor: Der mit den Druckpulsen im Gefäßsystem bewegte Liquor

    stützt und schützt das Gehirngewebe mechanisch,

    wirkt hämodynamisch (Blutdruck) und biochemisch (Zusammensetzung) stabilisierend,

    entfernt neuroendokrine Faktoren und

    metabolische Endprodukte aus dem Gehirngewebe, weiters

    verleiht er dem Nervensystem immunologischen Schutz.

Der Druck im Liquorraum hängt u.a. von Messstelle und Lagerung ab, bei Lumbalpunktion in Seitenlage werden Werte zwischen 1 und 2 kPa gemessen. Der hydrostatische Indifferenzpunkt im Liquorsystem liegt im Übergangsbereich von Hals- und Brustwirbelsäule (die "Null-Ebene" befindet sich in sitzender Position im Bereich des oberen Halsmarks, d.h. der Liquordruck gleicht hier dem Außendruck - weiter oben herrscht "Unterdruck", weiter unten finden sich "positive" Druckbeträge, mit 10 cm Höhenunterschied jeweils um 1 kPa).
 

<Abbildung: Ependymale Sekretion des liquor cerebrospinalis
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Die apikale Membran der Ependymzellen des plexus chorioideus verfügt über einen K+-Cl--Kotransporter, eine K+-Permease, eine Cl--Permease, und die Na+-K+-Pumpe. Die basolaterale Membran verfügt über einen HCO3--Cl--Austauscher, einen H+-Na+-Austauscher und einen Na+-K+-2Cl--Symporter.
 
  CA = Carboanhydrase

Die Zellen der tela chorioidea (Teil der pia mater) verfügen über Ionenkanal- und -transportsysteme (<Abbildung) und Aquaporine, welche zur Produktion der (mit ~290 mOsm isotonen) Liquorflüssigkeit nötig sind. Diese ist kein simples Filtrat des Blutes; ihre Zusammensetzung (s. unten) weicht von der des Plasmas ab. Verantwortlich dafür ist das einschichtige Epithel des Ependyms, das (vergleichbar dem renalen Tubulusepithel) die kapillär filtrierte Flüssigkeit sekundär modifiziert.

So ist in der zerebrospinalen Flüssigkeit (s. Tabellen unten) die Konzentration an Aminosäuren nur etwa 1/4 derjeniger des Blutplasmas. Die Kaliumkonzentration ist ebenfalls niedriger, der Chloridwert geringgradig (um ~3 mM) höher als im Blutplasma (kaum Proteine!). Der pH der Liquorflüssigkeit ist mit 7,3 niedriger als im Blut (7,4), was ebenfalls auf das weitgehende Fehlen von Protein (Puffer) zurückgeht.

Eine erwachsene Person verfügt über etwa 100-200 ml Liquor (~20% in den Ventrikeln, ~80% in den subarachnoidalen Räumen von Gehirn und Rückenmark). Die Neubildungbeträgt 0,3-0,4 ml/min (etwa 20 ml/h oder ein halber Liter pro Tag), d.h. die gesamte Liquorflüssigkeit wird am Tag mehrfach (~3-mal) ausgetauscht. Etwa 70% der Liquorbildung entfällt auf die plexus chorioidei der Gehirnventrikel, ~30% auf extrachorioidale Quellen (Ependym, Kapillar-Astrozyten-Komplexe der Blut-Hirn-Schranke).

Das aus Gliazellen aufgebaute und die inneren Flüssigkeitsräume des ZNS auskleidende Ependym verfügt über Flimmerhaare, welche den Liquor tangential fortbewegen.
        Zum Mechanismus des Zilienschlags in Flimmerepithelien s. dort

Die Liquorbildung ist weitgehend unabhängig vom zerebrospinalen Flüssigkeitsdruck und erfolgt zu ~60% durch Ependymzellen (diese bilden die "Haut" der Hirnventrikel) in den plexus chorioidei, der Rest stammt von Blutgefäßen in den Ventrikelwänden. Dieser Vorgang beinhaltet aktiven Transport (Blut-Liquor-Schranke), sodass die ionale Zusammensetzung des Liquors reguliert werden kann.

Der Proteingehalt des Liquors ist sehr niedrig (0,2 g/l - im Blutplasma 70 g/l), daher ist kaum proteingebundenes Calcium vorhanden. Die Calciumkonzentration im Liquor entspricht der des freien Calciums im Blutplasma (1,2 mM/l).
 

Mit zunehmendem Druck im Liquorraum nimmt die Resorption der zerebrospinalen Flüssigkeit zu. Die Resorption beginnt bei einem Liquordruck von 0,7 kPa; ein Gleichgewichtszustand (Sekretion = Absorption) besteht bei 1,1 kPa (normaler mittlerer Liquordruck); die Resorption steigt linear mit dem Liquordruck, z.B. ~1 ml/min bei 2 kPa (Druckwerte sind allenfalls auf hydrostatische Höhenunterschiede zu korrigieren).
 

>Animation: Pulsationen des liquor cerebrospinalis
Quelle: Nevit Dilmen / Wikipedia
Die pulssynchronen Volumenänderungen betragen ~0,1% des intrakraniellen Volumens

In den liquorgefüllten Räumen ist deutliche Pulsation um bis zu ±0,2 kPa zu beobachten (>Abbildung); das unterstützt Austauschvorgänge zwischen Liquor und Hirngewebe. Die Druckschwankungen sind puls-, aber auch atemsynchron.

 
Intrakranielle Druckverhältnisse
 
Der intrakranielle Druck (Hirndruck, Liquordruck) ist der Druck der Gehirnflüssigkeit innerhalb der Schädelkapsel; er beträgt um die 1,1 kPa (11 cm H2O) oder ~12 mmHg. Er ergibt sich aus dem Gleichgewicht von Produktion und Abfluss des liqour cerebrospinalis ( s. oben) und ist in einem engen Bereich von 1-2 kPa (7-15 mmHg) reguliert. Er ist auch lageabhängig (im Liegen höher als in aufrechter Körperposition), ähnlich dem Augeninnendruck.

Aufgrund der engen hydrostatischen Kopplung besteht zwischen Gewebe-, interstitiellem, Liquor- und Blutdruck im Cranium eine enge Beziehung.

Intrakranielle Druckwerte über ~3 kPa gelten als pathologisch (Abflusshindernisse: Tumore, Hämatome u.a.) und müssen therapeutisch reduziert werden, um Perfusionsbehinderung und permanenten Schädigungen vorzubeugen.
   

<Abbildung: Liquorräume und Liquorfluss
Nach einer Vorlage bei  boundless.com
Im ZNS besteht ein reger Flüssigkeitsaustausch: Etwa 500 ml Liquor müssen pro Tag erneuert bzw. aus dem Ventrikel- und Gangsystem abtransportiert werden

Der Abfluss des liquor erfolgt (<Abbildung)

      von den Seitenventrikeln über die foramina interventriculares (Monroi ) zum 3. Ventrikel,
      von hier über den aqueductus cerebri (Sylvii ) zum 4. Ventrikel,
      und aus diesem über das foramen Magendie (medial) und die beiden foramina Luschka (lateral) zum Subarachnoidalraum.

Über Pacchioni-Granulationen (granulationes arachnoidales) und Wurzeltaschen der Hirn- und Rückenmarksnerven wird der Liquor schließlich in das venöse Blut befördert (teilweise durch Transzytose). Der Anteil der Resorption der zerebrospinalen Flüssigkeit durch villi arachnoidales im Rückenmarksbereich ist von den Umständen abhängig (knapp 40% im Ruhezustand, ~75% bei körperlicher Belastung).

Liquor kann in den Granulationen und Wurzeltaschen nur in Richtung venöse Sinus wandern, nicht umgekehrt (Ventilfunktion). Diese Bewegung ist druckabhängig (die Resorption nimmt mit dem Druck im Liquorraum zu), sodass sich der Liquordruck normalerweise automatisch auf den Gleichgewichtswert (~1,1 kPa) einpendelt.

Die Zusammensetzung des liquor ist der des Blutserums ähnlich, allerdings mit einer sehr geringen Proteinkonzentration (daher auch der niedrigere pH-Wert) und niedrigeren Werten an Aminosäuren, Kalium, Phosphat:

   Eigenschaften und Zusammensetzung des Liquor cerebrospinalis:
  
Liquor cerebrospinalis: Osmolalität, pH, Blutgaswerte
Osmolalität 280-300 mOsm
(wie Serum)		 pO2 40-44 mmHg
(wie gemischt-venöses Blut)
pH 7,33 (kaum Protein!)
(Blut 7,40)		 pCO2 44-50 mmHg
(wie gemischt-venöses Blut)
Bikarbonat 23 mM (Plasma: 25)



Liquor cerebrospinalis: Mineralstoffe
Na+ 147 mM (135-150)
(Blutserum: ~150)		 Ca++ 1,0-1,4 mM
(gleich ionalem Anteil im Plasma)
K+ 2,9 mM (2,6-3,0)
(Plasma: 4,6)
 Mg++ 1,2-1,5 mM
(Plasma ~1)
Cl- ~115 mM (Plasma ~100) Phosphat 0,4-0,6 mM (Plasma 1 mM)


Liquor cerebrospinalis: Organische Substanzen
Harnstoff 3-6 mM
(wie Blutserum)		 Glukose 2,4-4 mM (Blut: 4-5 mM - Glukoseverbrauch!)
Laktat 1,1-2,4 mM
(wie Blutserum, s. anaerobe Schwelle)
 Kreatinin 50-110 µM (wie Blutserum)
Aminosäuren ~0,6 mM
(Blutserum ~2,4)		 Cholesterin 0,2 mg/dl (Plasma ~175)
Protein 0,3 g/l (0,15-0,4) (Blutplasma: ~70 g/l)

 

 

 
     Gliazellen - Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia - sind regenerationsfähig, unterstützen den Stoffwechsel der Neuronen, stabilisieren interstitielle Elektrolyt- und Transmitterkonzentrationen,  exprimieren Rezeptoren und Transporter, und bilden selbst "Gliotransmitter" (Glutamat, GABA, D-Serin, ATP, Wachstumsfaktoren), die breite Wirkung in der Umgebung entfalten ("Volumentransmission")
 
     Astrozyten verknüpfen neuronale Aktivität und lokale Durchblutung und beteiligen sich an der Sauerstoff- und Glukoseversorgung des Hirngewebes. Glukose kann die Blut-Hirn-Schranke wegen der Anwesenheit von GLUT 1 an zerebralen Endothelzellen und Astroglia überwinden
 
     Astrozyten speichern den zerebralen Glykogenvorrat. Bei unzureichender Glukoseversorgung des Gehirns springen Astrozyten ein und bilden aus Glykogen Laktat. Dieses gelangt mittels Transportern an umliegende Neuronen, wird hier zu Pyruvat rückverwandelt und anschließend im Zitratzyklus metabolisiert
 
     Astrozyten verfügen in ihrer Membran über Aquaporin 4 und erleichtern so den Wasserdurchtritt durch Grenzflächen des Gehirns (Blut-Hirn-Schranke)
 
     Gliotransmitter beeinflussen die Freisetzung von Neurotransmittern und Hormonen sowie Entwicklung und Funktion von Synapsen. Sie wirken sowohl zwischen Glia- und Nervenzellen als auch zwischen Astrozyten, Oligodendroglia und Mikroglia
 
     Astrozyten regulieren den extrazellulären Kaliumspiegel: Spannungsgesteuerte Kaliumkanäle machen sie abhängig vom extrazellulären Kaliumwert. Lokale Anhäufung extrazellulären Kaliums wird weitgehend verhindert, was die Ansprechbarkeit der Nervenzellen stabilisiert. Astrozyten sind über gap junctions mit Nachbarzellen verbunden ("Gliaketten"), sie bilden selbst keine Aktionspotentiale
 
     Oligodendrozyten bilden im ZNS Myelinscheiden (erhöhte Leitungsgeschwindigkeit) an jeweils mehreren Nervenfasern. Einige Oligodendrozyten beteiligen sich an der Stabilisierung der extrazellulären Umgebung von Nervenzellen (Satelliten-Oligodendrozyten)
 
     Mikroglia sind mobile Immunzellen. Sie überprüfen Neuronen auf Intaktheit, beheben Schäden, entfernen Zellfragmente, bilden neurotrophe Substanzen und verfügen über Rezeptoren für Transmitterstoffe
 
     Der Liquor cerebrospinalis (100-200 ml, 1/5 Ventrikel, 4/5 subarachnoidale Räume des ZNS) ist ein Produkt des plexus chorioideus. Er fließt von den Hirnventrikeln in den subarachnoidalen Raum und von dort zurück in den Blutkreislauf. Der Ausflusswiderstand trägt zum Betrag des Liquordrucks bei. Die intrakranielle Compliance nimmt mit dem Volumen ab
 
     Der Liquor bewegt sich synchron zu Druckpulsen im Gefäßsystem. Er stützt und schützt das Gehirn, wirkt hämodynamisch und biochemisch stabilisierend und verleiht dem Nervensystem immunologischen Schutz
 
     Der hydrostatische Druck der Gehirnflüssigkeit innerhalb der Schädelkapsel (intrakranieller Druck, Hirndruck, Liquordruck) beträgt 1-2 kPa und ergibt sich aus dem Gleichgewicht von Produktion (~60% Ependymzellen, ~40% Blutgefäße der Ventrikelwände) und Abfluss (Pacchioni-Granulationen, Wurzeltaschen der Hirn- und Rückenmarksnerven) des liqour cerebrospinalis
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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