Azetylcholin
wirkt als Transmitter für alle aus dem ZNS austretenden Neurone.
Cholinerg sind motorische Endplatten, präganglionäre Fasern,
postganglionär parasympathische sowie sudomotorische sympathische
Nervernfasern, einige Neurone im ZNS. Nikotinische und muskarinische Rezeptoren können sowohl exzitatorisch als auch inhibitorisch wirken. Nikotinische Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle (Na+, Ca++, K+), sie bewirken Endplattenpotentiale (Muskeltyp) und EPSPs (neuronaler Typ). Muskarinische sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren,
die Gq (M1, M3, M5) oder Gi aktivieren (M2, M4). M1 ("neural") fördern
die Erregung (Gehirn); M2 ("kardial") wirken auf Herz,
Harnblase, Ureter; M3 ("glattmuskulär") auf Auge, gastrointestinales System,
Bronchien; alle Typen finden sich im Gehirn. Freigesetztes Azetylcholin
bindet an postsynaptische und präsynaptische Rezeptoren oder wird durch
membranständige Azetylcholinesterase abgebaut
Purine wirken über ionotrope (P2X) und metabotrope Rezeptoren (P2Y, P2U) z.B. auf Herz, Blutplättchen, Immun- und Nervensystem. ATP wird von postganglionär-sympathischen Fasern zusammen mit Noradrenalin aus synaptischen Vesikeln ausgeschüttet (Kotransmission) und wirkt vasokonstriktorisch, wobei Ca++-Einstrom in mehreren Phasen erfolgt. Die
Intensität der Erregungsstärke an sympathischen Varikositäten wird über ATP in eine verstärkte Kontraktion der
Muskelzelle übersetzt. ATP ist auch Kotransmitter in
cholinergen Nerven und im Darmnervensystem und wirkt schmerz- und
entzündungsauslösend. Adenosin wirkt über Adenosinrezeptoren auf Herzmuskel (anti-dysrhythmisch),
Gefäße (vasodilatierend), Gehirn (sedierend, krampflösend,
schmerzstillend, protektiv), Fettgewebe (lipolytisch), Leber
(glukoneogenetisch)
Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) werden über DOPA aus Tyrosin gebildet - Tyrosinhydroxylase (Tyrosin → DOPA) ist das geschwindigkeitslimitierende Enzym -, in Varikositäten gespeichert, nach ihrer Freisetzung Na+-abhängig wiederverwertet (Neurit) oder abgebaut (Glia). Der Abbau erfolgt mittels Monoaminooxidase (MAO, äußere Mitochondrienmembran) sowie Catechol-O- Methlytransferase (COMT, zytoplasmatisch), die Halbwertszeit ist kurz. Die wichtigsten Abbauprodukte sind Vanillinmandelsäure und
Homovanillinsäure, ihre Ausscheidung (Harn) ist ein Maß für die Katecholaminproduktion im Körper. Dopamin wirkt über Dopaminrezeptoren: Na+-, Ca++-Kanäle (D1-Gruppe), K+-Kanäle
(D2-Gruppe), ligandengesteuerte Kanäle (glutamaterge Rezeptoren NMDA,
AMPA). Dopaminerge Neurone sind in Bewegungskontrolle (75%: Striatum),
Gewöhnung, Belohnung, Motivation, Erinnerung, Vergessen, Übelkeit
involviert und der wichtigste Inhibitor der Prolaktinsekretion. Dopamin
steigert die Natriurese, die Wirkung auf Blutgefäße ist dosisabhängig. - Postsynaptische sympathische Fasern sezernieren zu ~95% Noradrenalin (Wirkung auf α- und ß1-Rezeptoren), die Nebenniere zu ~80% Adrenalin (an ß-Rezeptoren wirksamer als Noradrenalin). α1-Rezeptoren
vermitteln alle sympathischen Effekte, die auf Kontraktion glatter
Muskulatur beruhen, α2-Rezeptoren u.a. die präsynaptische Selbsthemmung
der Noradrenalinfreisetzung. α1
aktivieren Phospholipase C (→ IP3, DAG), α2 hemmen die Adenylatzyklase
(cAMP↓), β-Rezeptoren regen sie an (cAMP↑). ß1-Rezeptoren wirken
positiv auf die Herzqualitäten, ß2-Rezeptoren entspannen Luftwege,
Koronararterien, Skelettmuskelarteriolen, Darm, Blasenmuskel, Uterus,
Samenleiter, Ziliarmuskel; ß3-Rezeptoren vermitteln Lipolyse
(Fettgewebe) und Thermogenese (Skelettmuskel)
Biogene Amine entstehen durch Dekarboxylierung von Aminosäuren - Histamin aus Histidin, Serotonin aus 5-Hydroxytryptophan. Histamin wirkt
über G-Protein-mediierte Rezeptoren (H1 bis H4): H1 aktivieren
Phospholipase C, H2 Adenylatzyklase, H3 und H4 hemmen Adenylatzyklase.
Histamin wirkt im ZNS (Schlaf-Wach-Regulation, Lernen und Gedächtnis,
Immunität, Nahrungs- und Wasseraufnahme, Temperaturregulation), Magen
(Salzsäureproduktion, Pepsinogenfreisetzung, Peristaltik), Bronchien
(Konstriktion), Gefäßen (Dilatation, Permeabilität), Gewebe (Mastzellendegranulation: Schmerz, Entzündung). - Serotonin findet sich zu 90% in ECL (enterochromaffinähnlichen) Zellen des Darms. Es wirkt
über 5-HT-Rezeptoren: Der 5-HT3-Rezeptor ist ionotrop, die anderen sind
metabotrop. 5-HT1-Rezeptoren hemmen die Adenylatzyklase, senken den
Blutdruck, wirken anxiolytisch, kontrahieren Blutgefäße in Meningen und
Koronarien, wirken im Trigeminusgebiet schmerzhemmend; 5-HT2-Rezeptoren
kontrahieren die Magen-Darm-Muskulatur, aktivieren Thrombozyten, haben
psychotrope Wirkung, setzen NO aus Endothelien frei, wirken
appetitzügelnd; 5-HT3-Rezeptoren (M-Rezeptoren) sind Ionenkanäle und
sind an Reflexen beteiligt; 5-HT4-Rezeptoren wirken
peristaltikfördernd, positiv inotrop und chronotrop. Das Gehirn exprimiert alle Arten von Serotoninrezeptoren; hier
wirkt Serotonin als Neuromodulator und steuert Schlafmuster.
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) erhöhen die Serotoninmenge im
Synapsenspalt
Zur Gruppe der Peptide von
Signalstoffen gehören die Mehrzahl der Hormone, Tachykinine und
Endotheline. Zur Gruppe der Tachykinine gehören Neurotransmitter und
Gewebshormone (Substanz P), die glatte Muskulatur über Tachykininrezeptoren (NK1, NK2 und NK3) rasch kontrahieren lassen. - Endotheline (ET1, ET2, ET3) wirken über zwei Arten von Rezeptoren: ETA bewirken Natriumretention und Blutdruckerhöhung (glatte Gefäßmuskelzellen), ETB Natriurese und Blutdrucksenkung (Endothelzellen: Freisetzung von Prostazyklin und NO). Viele Zellarten verfügen über ET-Rezeptoren (Gefäße, Herz, Nebenniere, Sympathikus),
das Wirkungsprofil ist komplex. ET-1 spielt unter
physiologischen Bedingungen eine eher geringe Rolle, bei geschädigtem
Endothel treten seine vasokonstriktorischen Effekte hervor. - Der
Kotransmitter VIP (vasoaktives intestinales Peptid)
aus cholinergen Endigungen, neuroendokrinen Zellen und pankreatischen
D-Zellen hyperpolarisiert glatte Muskelzellen der
Gefäßwand, wirkt auf zirkadiane Rhythmen, hemmt Darmmotorik, vermehrt
Bikarbonatsekretion und wirkt positiv inotrop, vasodilatierend,
blutdrucksenkend. - NPY (Neuropeptid Y) wirkt neurogenetisch (Gehirn) und vasokonstriktorisch. - Substanz P
aus Neuronen und Leukozyten unterstützt über NK1-Rezeptoren
Vasodilatation und Filtration, Chemotaxis von Leukozyten,
Schmerzentstehung und Wundheilung; über NK2-Rezeptoren Darmmotorik;
über NK3-Rezeptoren die Freisetzung von Azetylcholin an cholinergen
Nervenfasern
Gasotransmitter
werden in Zellen hergestellt, diffundieren leicht und wirken in
niedriger Dosis lokal als Signalmoleküle. NO
(Stickstoffmonoxid) wird durch NO-Synthasen (NOS) aus L-Arginin
freigesetzt: Endotheliale (eNOS oder NOS3, aktivierbar durch
Scherkräfte, bewirkt Vasodilatation / Blutdrucksenkung), neuronale (nNOS oder NOS, in ~2% aller Neurone im Gehirn nachweisbar, verstärkt die glutamaterge Neurotransmission)
und induzierbare (iNOS oder NOS2). NO wird innerhalb von
Sekunden abgebaut. - CO
(Kohlenmonoxid) entsteht beim Abbau von Hämoglobin durch
Hämoxygenase-1 (Leber, Milz) und Hämoxygenase-2 (Gehirn, Endothelien). CO relaxiert glatte Gefäßmuskulatur (Perfusion +, Blutdruck -), moduliert zirkadiane Rhythmen und ist an der Geruchswahrnehmung beteiligt. - H2S
(Schwefelwasserstoff) wird enzymatisch aus Zystein freigesetzt, wirkt
vasodilatierend und perfusionssteigernd, über den Hypothalamus
blutdrucksenkend und dämpfend auf die Stressachse; es erhöht die
Glutathionsynthese und inaktiviert Sauerstoffsradikale
(Oxidationsschutz)
Phospholipase A2 setzt auf physikalische, chemische oder hormonelle (Zytokine, Wachstumsfaktoren) Reize hin Arachidonsäure aus der Zellmembran frei, spezifische Enzyme bilden daraus Eikosanoide (Prostaglandine, Prostazyklin, Thromboxan, Leukotriene etc). Zyklooxygenase (COX) bildet Prostanoide (Prostaglandine und Thromboxane), Lipoxygenase (LOX) Leukotriene. PGD-Synthase bildet PDG2, PGE-Synthase PGE2 etc. Eikosanoide
werden rasch inaktiviert - durch spezifische Enzyme und durch
Oxidation. PGD2 verengt Bronchien und wirkt schlaffördernd, PGE2
dilatiert Gefäße und Bronchien, fördert die Schleimbildung im Gastrointestinaltrakt und entspannt den Uterus, PGF2α
kontrahiert Bronchien, Gefäße und Uterus, PGI2
(=Prostazyklin) wirkt vasodilatierend und aggregationshemmend auf
Thrombozyten, TXA2 stimuliert die Plättchenaggregation, wirkt vaso- und
bronchokonstingierend. Insgesamt ist das Effektprofil an Gefäßen je
nach Situation unterschiedlich; im Gastrointestinaltrakt überwiegt ein
Schutzeffekt durch Anregung der Muzinsekretion und Dämpfung der HCl-
und Pepsinproduktion; im Uterus sind die Effekte zyklusabhängig; in der
Niere wirken Prostaglandine vasodilatierend, stimulieren die
Reninbildung und regen die Salz-Wasser-Ausscheidung an; die Bronchien
werden durch PGI2 und PGE1 relaxiert, durch TXA2 konstringiert
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