Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 
 

Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Azetylcholin, Amine, Purine, Peptide, lokale Mediatoren



© H. Hinghofer-Szalkay
 
Aden(os)in: ἀδήν = Drüse (Namensgebung durch Albrecht Kossel)
Arachidonsäure: arachis = Erdnuss (in der Erdnuss kommt Arachinsäure, nicht aber Arachidonsäure, vor)
Eikosanoide: είκοσι = zwanzig (C20-Fettsäuren)
Histamin: ἱστός = Gewebe (Webstuhl),  -amin = stickstoffhaltige Verbindung
Katecholamin: Katechu = Extrakt aus der
Gerberakazie, Amin von Ammonium - Ἄμμων = Gottheit, in der Nähe des Tempels wurde Ammoniumchlorid als 'sal ammoniacus' gesammelt
muskarinisch: Muskarin, ein Pilzgift - Fliegenpilz = amanita muscaria (musca = Fliege)
nikotinisch: Nikotin, benannt nach Jean Nicot
Peptid: πεπτός = verdaut
Purin: purum uricum, von Emil Fischer 1899 aus Harnsäure synthetisiert


Die Informationsübermittlung von Zelle zu Zelle hat bestimmte Eigenschaften: Spezifität (passende Rezeptoren), Verstärkung (Enzymwirkung, viele second-messenger-Moleküle) und Modifikation der Wirkung über zusätzliche Signalmoleküle.

Solche Signalstoffe sind Hormone, Neurotransmitter (wie Azetylcholin und Katecholamine), Zytokine (im Immunsystem), Eikosanoide (Prostaglandine, Leukotriene), Purine (ATP, Adenosin) und Gase (wie Stickstoffmonoxid).

Azetylcholin wird von allen Neuriten, die das Zentralnervensystem verlassen, als Transmitter verwendet (an motorischen Endplatten der Skelettmuskulatur, an der Endigung präganglionärer autonomer Fasern). Es wirkt - je nach Schaltstelle - über nikotonische (ionotrope) oder muskarinische (G-Protein-gekoppelte) Rezeptoren.

Katecholamine kommen im Gehirn (Dopamin, Noradrenalin), als postganglionär-sympathische Transmitter (Noradrenalin) und als Nebennierenmarkhormon vor (Adrenalin); sie wirken über D-Rezeptoren (Dopamin) bzw. α- und β-Rezeptoren (Noradrenalin, Adrenalin).

Biogene Amine Serotonin und Histamin, Peptide wie z.B. Endotheline, Neuropeptid Y (NPY), das vasoaktive intestinale Peptid (VIP), Eikosanoide und Gasotransmitter wirken überwiegend über G-Protein-Rezeptoren, und zwar an zahlreichen Geweben in sehr unterschiedlicher Weise


Übersicht Azetylcholin  Katecholamine Histamin  Serotonin peptiderge... ..purinerge Transmission Gasotransmitter  Eikosanoide (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene)
  


>Abbildung: Cholinerge, adrenerge und dopaminerge Transmission im vegetativen System
Modifiziert nach einer Vorlage bei Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed. McGraw-Hill 2009

Die Noradrenalinwirkung (Widerstandserhöhung) tritt bei stärkerer Aktivierung des Sympathikus in den Vordergrund.
 
  Dopamin (grün; D1-Rezeptoren) dilatiert die Nierengefäße und verbessert die Durchblutung
 
  Noradrenalin (rot; alpha1-Rezeptoren) wirkt vasokonstriktorisch
Wie rasch wirken Signalstoffe im Körper? Die biologischen Effekte verschiedener Mediatoren (Mediatorstoffe, interzelluläre Signalmoleküle) erfolgen - je nach Wirkungsmechanismus - in Millisekunden (rasche Transmitter an Synapsen), Sekunden (z.B. Katecholamine), Minuten (z.B. Peptidhormone), Stunden (z.B. Steroide), oder noch längerfristig (Schilddrüsenhormone). 

Mediatoren wirken typischerweise über Ankopplung an Rezeptormoleküle, was mehrere Vorteile hat:

  Spezifität (Schlüssel-Schloss-Prinzip) - nur der "richtige" Signalstoff löst eine Wirkung aus (allerdings können ähnliche Moleküle ebenfalls am Rezeptor binden, diese regen entweder den Signalweg an - Agonisten - oder sie hemmen ihn - Antagonisten)

  Verstärkung - wenn der Signalstoff den betreffenden Rezeptor "einschaltet", kann es zu vielfacher molekularer Sekundärreaktion kommen und sich die Wirkung multiplizieren. Das kann mehrere hintereinandergeschaltete Vorgänge betreffen (second messenger ... Enzymaktivierung), sodass die Verstärkung mehrere Zehnerpotenzen ausmachen kann
 
  Zusätzliche Regelung - solche komplexe molekulare Übersetzungsmechanismen bieten mehrfache Möglichkeiten der Querbeeinflussung durch (hemmende, fördernde, steuernde) Zusatzeinflüsse (Kofaktoren, Modifikatoren)
 
Nach ihrem chemischen Aufbau kann man Mediatoren folgendermaßen gruppieren:
 
  Azetylcholin
 
  Von Aminosäuren abgeleitete (biogene Amine, z.B. GABA, Katecholamine, Schilddrüsenhormone), Histamin, Serotonin
 
  Peptide (aus wenigen Aminosäuren bestehend: VIP & NPY, hypothalamische Hormone, Kinine) und Proteine (Eiweißhormone: Hypophysen-Vorderlappenhormone, Insulin, Glukagon, Parathormon, KalzitoninZytokine)
 
  Steroide (Geschlechtshormone, Nebennierenrinden-Hormone, D3-Hormon)
 
  Eikosanoide : Arachidonsäure-Abkömmlinge (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene) sind aus Molekülen der Zellmembran gebildete lokal wirksame Stoffe, die sehr rasch abgebaut werden
 
  Purine (Adenosin, ADP, ATP)
 
  Gasförmige Transmitter (NO, CO, H2S)
 

<Abbildung: Varikositäten an postganglionären vegetativen Nervenfasern speichern ihren Transmitterstoff für die Freisetzung entlang der Faser (synapses à distance)
Nach einer Vorlage in Modesto Junior College / Pearson Education 2011

Sympathische und parasympathische Endigungen sind oft eng benachbart und hemmen die Freisetzung des Transmitters sowohl an der eigenen (homotrope Rückkopplung) als auch den der benachbarten Endigung (heterotrope Rückkopplung).
 
Bei dieser präsynaptischen Kontrolle der Transmitterfreisetzung wirkt Azetylcholin über M1-Rezeptoren, Noradrenalin über α2-Rezeptoren


Das cholinerge System
 
  Azetylcholin dient an einigen Stellen im Gehirn als Transmitterstoff, und für alle aus dem ZNS austretenden Neurone, sowohl was die Steuerung der Motorik betrifft (motorische Endplatten) als auch das vegetative Nervensystem (alle präganglionäre sowie einige postganglionäre Nervenfasern). Die Elemente des cholinergen Systems werden auch von zahlreichen nicht-neuronalen Zellen exprimiert und können hier Vorgänge wie Proliferation, Differenzierung, Zellwanderung oder Bildung von Barrieren beeinflussen.

Cholinerge Synapsen finden sich an folgenden Stellen im Körper:
 
     Am Ende postganglionärer autonomer - aller parasympathischen, und sympathischer zu Schweißdrüsen - Nervernfasern (Effektororte): Cholinerge Varikositäten
 
     In sympathischen und parasympathischen Ganglien (Umschaltung von prä- auf postganglionär)
 
     Motorische Endplatten der Skelettmuskulatur sind cholinerg
 
     Synapsen im Zentralnervensystem, die sowohl prä- als auch postsynaptisch geschaltet sein können (z.B. in Großhirnrinde, Hippokampus, Thalamus)
 
Die Wirkung erfolgt über zwei Rezeptorklassen, nikotinische (nAChR) und muskarinische (mAchR), wobei nikotonische Rezeptoren insbesondere als Angriffspunkt für Azetylcholin im Zentralnervensystem (z.B. Interneurone im Striatum, Nervenzellen im nucl. basalis Meynert) als auch für aus dem ZNS austretende Fasern dienen (Muskelzellen und autonom-nervöse Synapsen, z.B. im Grenzstrang: präganglionär). Muskarinische Rezeptoren wirken in der Peripherie des parasympathischen Nervensystems (postganglionär).

 

 

>Abbildung: Nikotinischer Azetylcholinrezeptor
Nach einer Vorlage bei publicdomainfiles.com / National Institute on Drug Abuse

Bindung eines Signalmoleküls öffnet den zentral gelegenen (von 5 Protein-Untereinheiten gebildeten) Ionenkanal und ermöglicht Natriumeinstrom in die Zelle. Gezeigt ist ein Beispiel für einen neuronalen Rezeptortyp


  Nikotinische Rezeptoren (N-Azetylcholinrezeptoren, nAChR) sind Ionenkanäle, bestehend aus 5 Domänen (mit zu ≈40% identischen Aminosäuresequenzen), die um eine zentrale Pore (den Ionenkanal) angeordnet sind ( >Abbildung). Sie stellen des Prototyp ligandengesteuerter Ionenkanäle dar. Insgesamt 17 funktionelle Isoformen der N-Rezeptoren - mit unterschiedlichen Eigenschaften bezüglich Ligandenspezifität, Kationenpermeabilität und physiologischer Funktion - wurden beim Menschen nachgewiesen.

Die Bindung
von Azetylcholin an α-Domänen des Rezeptors verändert dessen Durchlässigkeit für Na+ und Ca++, das in die Zelle strömt (auch Kalium, das die Zelle verlässt) (ligand-gated ion channels). Vor allem der Natriumeinstrom bewirkt Depolarisation: In vegetativen Ganglien exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs), an der motorischen Endplatte Endplattenpotentiale.

Nikotinische Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle.
  
Man unterscheidet zwei Untergruppen:

     Nm - der Muskeltyp. Er besteht aus zwei α1-, einer ß1-, einer γ- (in reifen, innervierten Endplatten ε-) und einer δ-Domäne. Über diese Rezeptoren läuft die Übertragung an der motorischen Endplatte;

     Nn - der neuronale Typ, der unterschiedlich aus verschiedenen α-Domänen alleine, oder aus α- und ß-Ketten zusammengesetzt sein kann (insgesamt 16 Isoformen). Diese Rezeptoren findet man im zentralen sowie peripheren Nervensystem und auch an nicht-neuralen Geweben.
 
  Muskarinische sind heptahelikale metabotrope Rezeptoren.

Muskarinische Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.
 
  
<Abbildung: Postsynaptische Potentiale nach präsynaptischer Reizung in einem autonomen Ganglion
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Das präganglionäre Axon setzt bei Eintreffen von Aktionspotentialen Azetylcholin frei. Postganglionär (Ableitung rechts) resultiert das erste (frühe) EPSP aus der Aktivierung nikotinerger Rezeptoren, was zu Na+- (und Ca++-) Einstrom führt; bei Überschwelligkeit triitt ein Aktionspotential (spike) auf. Es folgen Potentialschwankungen (IPSP, späte EPSPs) durch Aktivierung muskarinerger und peptiderger Rezeptoren. All dies beeinflusst die Wahrscheinlichkeit für weitere Aktionspotentiale.
 
Diese langsamen Potentialschwankungen am postganglionären Neuron werden durch die Aktivität benachbarter Neurone - sensorischer, Interneurone oder SIF- (small intensely fluorescent) Zellen - beeinflusst. Dabei wirken cholinerge, adrenerge und peptiderge Mechanismen


In autonomen Ganglien kann die Reizung präsynaptischer Neurone unterschiedliche postsynaptische Wirkung haben (<Abbildung): Rasche Depolarisierung (initiale EPSPs, die zu Aktionspotentialen führen können); Hyperpolarisierung (IPSPs, durch M2-Rezeptorn vermittelt); sekundäre EPSPs, durch M1-Rezeptoren vermittelt; und späte, langsame EPSPs, mediiert durch verschiedene Peptide / Kotransmitter (wie GnRH, Substanz P, Angiotensin, CGRP, VIP, NPY, Enkephaline).
 
Man unterscheidet fünf Typen muskarinischer Rezeptoren (M1, M3 und M5 aktivieren Gq, M2 und M4 Gi):
 
     M1 ("neural") fördern die Erregung; sie bewirken langsame Depolarisierung (EPSP's: exzitatorische postsynaptische Potentiale) an ganglionären Synapsen, sie finden sich auch im ZNS (z.B. Striatum) und in exokrinen Drüsen. Vorkommen im Gehirn: Großhirnrinde, Hippokampus, Striatum

     M2 ("kardial"), vermitteln Wirkungen des Parasympathikus auf Herzqualitäten - sie verlangsamen die Geschwindigkeit von Depolarisation (negativ chronotrop: Sinusknoten!) und Erregungsleitung (negativ dromotrop: AV-Knoten!), in den Vorhöfen senken sie auch die Kontraktionskraft (negativ inotrop), in den Herzkammern nur indirekt (über Wirkung auf sympathische Nervenfasern). Auch bewirken sie Kontraktion der Harnblase (Detrusion) und regen die Ureterperistaltik an. Vorkommen im Gehirn: Basales Vorderhirn, Thalamus
 
 
     M3 kommen auf Drüsen- und glatten Muskelzellen vor ("glattmuskulär") und bewirken Sekretion und Kontraktion. Sie vermitteln die meisten postganglionär-parasympathischen Effekte, z.B. Akkommodation im Auge, Sekretion im gastrointestinalen System (Salzsäureproduktion der Belegzellen im Magen). In den Bronchien regen sie Kontraktion (Bronchokonstriktion) und Sekretion (Schleimbildung) an. Im Gehirn beteiligen sie sich an der Auslösung des Brechreflexes. Vorkommen im Gehirn: Großhirnrinde, Hippokampus, Thalamus
 
 
     M4 und M5 (im ZNS) agieren als Autorezeptoren und lösen verschiedene zelluläre Reaktionen aus, wie Modulation von Ionenkanälen in der Zellmembran. Vorkommen im Gehirn: M4, Großhirnrinde, Hippokampus, Striatum; M5, Substantia nigra.
 
Die Anführungszeichen deuten an, dass die Rezeptortypen nicht nur auf den Zellen vorkommen, die ihrer Bezeichnung entsprechen; so finden sich M1R auch auf Speichel-und Tränendrüsen.
 

>Abbildung: Muskarinischer Azetylcholinrezeptor
Nach Wess J, Eglen RM, Gautam D. Muscarinic acetylcholine receptors: mutant mice provide new insights for drug development. Nature Rev Drug Discov 2007; 6: 721-33

Azetylcholinrezeptoren wirken auf zwei Arten muskarinerger Rezeptoren: Gq- (M1, M3, M5 - links) und Gi-betriebene (M2, M4 - rechts)

AC, Adenylatzyklase   GIRK, G protein-coupled inwardly rectifying K channels   MAPK, mitogenaktivierte Proteinkinasen   PLC, Phosphoinositid-Phospholipase C, verwandelt PIP2 zu IP3 und DAG   VDCC, Voltage dependent calcium channel


  Über second-messenger-Mechanismen s. auch dort

  Komplette Auflistung der Wirkungen im muskarinergen System s. dort




M1, M3 und M5-Rezeptoren stimulieren über Gq Phospholipase C (mediiert durch IP3) und wirken durch reduzierte Kaliumpermeabilität exzitierend; M3R wirken auch über endotheliale NO-Freisetzung relaxierend auf Gefäßmuskelzellen (Vasodilatation). Auf diese Weise wirkt injiziertes Azetylcholin vorübergehend blutdrucksenkend; bei beschädigtem Endothel hingegen steigert Azetylcholin den Gefäßtonus über M3-Rezeptoren an glatten Gefäßmuskelzellen.

M2 und
M4-Rezeptoren senken über ein Gi-Protein die Kativität der Adenylatzyklase und [cAMP], erhöhen die Kalium- und senken die Kalziumpermeabilität, steigern so das Membranpotential und wirken inhibierend (K+-Ausstrom bewirkt Hyperpolarisation). Autorezeptoreen vom Typ M2 und M4 können präsynaptisch die Freisetzung von Azetylcholin hemmen (negative Rückkopplung).

Muskarinische Rezeptoren finden sich auch auf Zellen des Immunsystems und beeinflussen u.a. die Zytokinfreisetzung.
 
 
<Abbildung: Azetylcholinsynthese und -freisetzung in einer Varikosität
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Die postganglionäre Nervenzelle nimmt in ihren Varikositäten Cholin mittels eines Natrium-gekoppelten Symports auf; dieser kann durch Hemicholinium blockiert werden. Mitochondrien steuern Azetyl-Koenzym A (CoA) bei, das Enzym Cholinazetyl-Transferase bildet Azetylcholin, das zusammen mit Kotransmittern (KoTr) - wie VIP, ATP und NO - in Vesikeln gespeichert wird.
 
Depolarisation (Erregung) der Nervenzelle führt zu Ca++-Einstrom durch spannungsabhängige Kalziumkanäle. Dies löst Exozytose einiger Vesikel und Freisetzung von Azetylcholin und Kotransmittern in den angrenzenden Extrazellulärraum aus. Die Exozytose ist durch Botulinumtoxin hemmbar.
 
Die Fusion mit der Außenmembran der Varikosität geht mit der Interaktion spezieller Proteine, wie der vesikulären VAMPs (vesicle-associated membrane proteins) und der SNAPs (synaptosome-associated proteins) in der Außenmembran einher.
 
Freigesetztes Azetylcholin bindet an postsynaptische (mAChR, nAChR) und präsynaptische (M, N) Rezeptoren oder wird durch membranständige Azetylcholinesterase abgebaut

 
Die Vorgänge an einer postganglionären cholinergen Varikosität zeigt die <Abbildung. Die Na/K-ATPase schafft u.a. den Natriumgradienten, der für den Import von Cholin durch einen Na-abhängigen Symporter nötig ist (ein natriumunabhängiger Transporter ist auch vorhanden, aber weniger leistungsfähig); die Mitochondrien stellen Azetat bereit; Cholinazetyltransferase synthetisiert Azetylcholin. Dieses wird - über einen vesikulären Azetylcholintransporter (VAChT), der dazu einen Protonengradienten nützt - zusammen mit Kotransmittern (VIP, NO, ATP) in Vesikeln gespeichert.

Der synthesebegrenzende Schritt ist die Verfügbarkeit von Cholin. Dieses wird hauptsächlich über die Nahrung (Eigelb, Leber, ..) bereitgestellt, die de novo-Synthese des Körpers ist gering.

Wird die Faser erregt, tritt Kalzium durch spannungsabhängige Ca++-Kanäle in die Varikosität ein. Das löst einen Vorgang aus, an dem membranständige Proteine wie Syntaxin, Synaptobrevin, VAMP
(vesicle-associated membrane proteins) und SNAP (synaptosome-associated proteins) beteiligt sind (<Abbildung): Es kommt zu Fusion mit der Außenmembran und Freisetzung der Transmitterstoffe.

Azetylcholin wirkt über postsynaptische Rezeptoren entsprechend auf die Effektorzelle. Auch begrenzt es über präsynaptische Rezeptoren die eigene Freisetzung (M2 und M4 Autorezeptoren). Auch wirkt es hier auf Heterorezeptoren, wie α-adrenerge, wodurch hier die Noradrenalinwirkung beeinflusst werden kann. (Benachbarte sympathische und parasympathische Fasern können über "Juxtapositionierung" wechselweise aufeinander einwirken.)

Inaktivierung: Azetylcholin wird nach seiner Freisetzung enorm rasch abgebaut: Ein Molekül Azetylcholinesterase kann pro Sekunde ≈10.000 Azetylcholinmoleküle spalten. Das Enzym ist teils in der synaptischen Membran, teils in der umgebenden Basalmembran verankert; es findet sich auch in Erythrozyten und an anderen Orten.

  Präsynaptische Blockade des Azetylcholinmechanismus: Der Natrium-Cholin-Kotransporter und damit die Cholinaufnahme kann durch Hemicholinium, der vesikuläre Azetylcholintransporter und damit die Aufnahme in Vesikel durch Vesamicol, die Exozytose und damit Freisetzung von Azetylcholin durch Botulinumtoxin gehemmt werden.

Blockade der Rezeptoren: M-Rezeptoren sind durch Atropin hemmbar. Atropin ist ein Alkaloid, von seiner Wirkung ein Parasympatholytikum (Anticholinergikum). Es konkurriert mit Azetylcholin um Bindung an M-Rezeptoren. Dementsprechend blockiert es den parasympathischen Einfluss auf autonom-nervös versorgtes Gewebe (Eingeweide), der weiterhin bestehende Sympathikuseffekt tritt in den Vordergrund. Folge sind u.a. Tachykardie, Bronchodilatation, verminderte Darmtätigkeit, Mydriasis, blockierte Akkommodation.

Der (experimentell gebrauchte, klinisch obsolet gewordene) Ganglienblocker Hexamethonium blockiert ganglionäre nikotonische Rezeptoren.
 
Die Entdeckung des Muscarins (1869) geht auf Oswald Schmiedeberg zurück: Es wurde als ein Wirkstoff des Fliegenpilzes (Amanita muscarina) identifiziert. Henry Dale nannte Wirkungen des Azetylcholins "muscarine actions" (1914)



Sowohl nikotinische als auch muskarinische Rezeptoren können sowohl exzitatorisch als auch inhibitorisch wirken.
 
Über das cholinerg-parasympathische System s. dort
 
Über cholinerge Systeme im Gehirn s. dort
 
Der österreichische Forscher Otto Loewi konnte 1921 experimentell nachweisen, dass die parasympathische Wirkung auf das Herz durch einen "Vagusstoff" vermittelt wird. Dieser wurde vom Briten Henry Dale als Azetylcholin identifiziert (eine Rolle des Azetylcholins als Neurotransmitter hatte Dale bereits 1914 postuliert). Beide erhielten 1936 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen dei der chemischen Übertragung der Nervenimpulse" (Dale'sches Prinzip)
 
Purinerge Transmission
Purine - Bausteine von Nukleinsäuren - wirken über eigene Rezeptoren z.B. auf Herz, Blutplättchen, Immun- und Nervensystem, welche
 
     ionotrop (P2X) - u.a. als Gefahrendetektoren (chemisch, Hitze) im peripheren sensorischen Nervensystem - oder
 
     metabotrop (P2Y , P2U )
 
funktionieren und in mehreren Isoformen vorkommen.
 

>Abbildung: Kotransmissionan an autonom-nervöser Varikosität
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003

Noradrenalin, ATP und Neuropeptid Y wirken an autonom-nervösen Varikositäten zusammen.

  ER, endoplasmatisches Retikulum     IP3, Inositoltriphosphat     P2X, purinerger Rezeptor     PLC, Phosphholipase C



An vegetativ-nervösen Schaltstellen findet sich - wie auch an anderen Stellen des Nervensystems - Kotransmission (>Abbildung oben): Neuronen nützen gleichzeitig mehrere Klassen von Molekülen für die interzelluläre Kommunikation. Zu diesen Substanzen gehört auch ATP, das an P2-Rezeptoren bindet.

ATP wird von postganglionär-sympathischen Fasern zusammen mit Noradrenalin aus synaptischen Vesikeln ausgeschüttet. Direkt am glatten Gefäßmuskel wirkt es vasokonstriktorisch. Die involvierten purinergen Rezeptoren sind sowohl Ionenkanäle (P2X) als auch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (P2Y, P2U).

P2X-Rezeptoren sind gut für Kalziumionen durchgängig; Depolarisierung der Gefäßmuskelzellen öffnet weiters spannungsabhängige Kalziumkanäle, sodass eine rasche Depolarisierungs- / Kontraktionsphase auftritt (>Phase 1 in Abbildung oben).

In Phase 2 bewirkt freigesetztes Noradrenalin über Aktivierung von α-Rezeptoren sowie einer Gq-PLC-IP3-Kaskade die Freisetzung von Ca++ aus dem endoplasmatischen Retikulum (zweite Depolarisierungs- / Kontraktionsphase).

Schließlich - nach intensiver, längerer Nervenreizung - kommt es (soferne vorhanden) durch Neuropeptid Y und Aktivierung von Neuropeptid- (Y1-) Rezeptoren zu einer weiteren Phase von Kalziumeinstrom, Depolarisierung und Kontraktion (Phase 3). Auf diese Weise wird die Intensität der Erregungsstärke an der sympathischen Varikosität über Einschaltung eines zusätzlichen Transmitters in eine verstärkte Kontraktion der Muskelzelle übersetzt.

    
    < ATP wird durch oxidative Phosphorylierung aus ADP gebildet. Als Neurotransmitter wird es in Vesikeln gespeichert und von hier freigesetzt (während Adenosin über Carrier-Mechanismen aus der Zelle befördert wird). ATP ist ein Kotransmitter im sympathischen System (mit Noradrenalin), in manchen cholinergen Nerven, und im Darmnervensystem. ATP wirkt auch schmerz- und entzündungsauslösend.


Als Mediatorstoff wirkt ADP auf Plättchen aggregationsfördernd.

      < Extrazelluläres Adenosin stammt einerseits aus dem (extrazellulären) Abbau von Transmitter-ATP, andererseits aus Zellen, die es bei erhöhtem (intrazellulärem) ATP-Abbau an ihre Umgebung abgeben (z.B. aktive Muskelzellen, Zellen im Gehirn).
 

<Abbildung: Adenosinrezeptor
Nach einer Vorlage bei
Tymoczko / Berg / Stryer, Biochemistry: A Short Course, 3rd ed. Macmillan Education 2015
Ein heptahelikaler Rezeptor, der den "klassischen" Signaltransduktionsweg nützt (cAMP, PKA)


Adenosin wirkt über G-Protein-gekoppelte A1, A2A, A2B, A3- Rezeptoren (<Abbildung) u.a. als "homöostatischer Modulierer" in

     Herz (A1: bremst Erregungsleitung, anti-dysrhythmischer Effekt; A1 und A2A: koronare Vasodilatation) und

    Lunge (bronchokonstriktorische Wirkung?).

    An Gefäßmuskelzellen bewirkt es Dilatation und Durchblutungssteigerung.

    Im Gehirn wird Adenosin bei erhöhtem Energieverbrauch von den Nervenzellen freigesetzt. Es wirkt allgemein inhibierend (Sedierung, Krampflösung, Schmerzstillung) und hat einen protektiven Effekt auf das Nervengewebe (Sicherheitsmechanismus, z.B. bei Sauerstoffmangel oder Übererregung).

Weiters wirkt Adenosin auf Lipogenese / Lipolyse (Fettgewebe), Glukoneogenese / Glykogenolyse (Leber) sowie Glukoseaufnahme (Muskulatur) - unterschiedlich je nach involvierten Rezeptoren (A1, A2A, A2B).

Xanthinderivate (z.B. Coffein) wirken hemmend auf A2A-Rezeptoren, was ihren Weckeffekt zumindest teilweise erklärt.

  Methylxanthine
 
Katecholamine
 
>Abbildung: Katecholamine entstehen aus Tyrosin

Die Tyrosinhydroxylase wird nur in Zellen des Nebennierenmarks sowie in katecholaminergen Nervenzellen exprimiert - hier findet sie sich vorwiegend im Axoplasma und ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Katecholaminsynthese.
 
Die DOPA-Dekarboxylase ist eine im Körper weit verbreitete L-Aminosäure-Dekarboxylase (Leber, Niere, Serotoninneurone).
 
 Die Dopamin-ß-Hydroxylase benötigt als Kofaktor Vitamin C.
 
Die Phenyläthanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) kommt im Gehirn und Nebennierenmark vor(Adrenalinanteil der Katecholaminsekretion ≈80%)


Katecholamine
bestehen aus einer Katecholgruppe (doppelt hydroxylierter Phenolring) und einer Amin-Seitenkette. Wichtigste Vertreter sind Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Sie werden von adrenergen Nervenfasern freigesetzt, insbesondere deren Varikositäten.

Nach ihrer Freisetzung aus Nervenendigungen werden Katecholamine (anders als Azetylcholin) vorwiegend (90%) durch zelluläre Aufnahme - mittels eines Na
+-abhängigen Kotransporters - aus dem extrazellulären Kompartiment entfernt und dann wiederverwertet (Neurit) oder intrazellulär abgebaut (Glia).
 

  Die Aminosäure Tyrosin ist die Ausgangssubstanz für die Synthese der Katecholamine. Die einzelnen Zwischenschritte werden enzymatisch erleichtert. Tyrosinhydroxylase ist das erste (Tyrosin → DOPA) und geschwindigkeitslimitierende Enzym der Katecholaminkette (>Abbildung).

Je nach Ausstattung der Zelle mit Enzymen kann die Synthese fortschreiten - so verfügt da
s Nebennierenmark über Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) und kann Noradrenalin zu Adrenalin umbauen (letzter Syntheseschritt). In Zellen mit fehlender oder nur geringer PNMT-Aktivität hört die Synthese im Wesentlichen beim Noradrenalin auf (postsynaptische sympathische Neurone).

Der Abbau der Katecholamine erfolgt mittels zweier Enzyme (<Abbildung):

     Monoaminooxidase (MAO), die in der äußeren Mitochondrienmembran der meisten Zellen vorkommt
 
     die zytoplasmatische Catechol-O-Methlytransferase (COMT), die ebenfalls weit verbreitet ist (aber nicht in katecholaminergen Neuronen zu finden ist).

Katecholamine werden rasch abgebaut, auch in der Leber. Ihre Halbwertszeit beträgt Sekunden bis wenige Minuten.

Katecholamine haben eine sehr kurze Halbwertszeit.


 
 
<Abbildung: Adrenerge Synapse
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Tyrosin wird von der Varikosität einer sympathischen Nervernfaser aus dem Extrazellulärraum aufgenommen, enzymatisch zu Dopamin (DA) umgewandelt und über einen vesikulären Monoamin-Transporter (VMAT2) in Vesikel transportiert, wo es durch Dopamin-ß-Hydroxylase (DßH) zu Noradrenalin (NA) hydroxyliert und zusammen mit Kotransmittern (ATP, NPY) gespeichert wird.
 
Depolarisierung lässt Kalziumionen durch spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle einströmen, was zu Membranfusion und Exozytose führt (VAMPs: Vesicle-associated membrane proteins). Dabei werden neben Noradrenalin auch die Kotransmitter freigesetzt.
 
Noradrenalin wirkt auf postsynaptische sowie präsynaptische Adrenozeptoren; bei letzteren bewirkt es über α-Rezeptoren eine Reduktion, über ß-Rezeptoren eine Intensivierung der Transmitterfreisetzung.
 
Über einen kokainsensitiven Transporter wird Noradrenalin in die präsynaptische Zelle aufgenommen - dadurch aus dem synaptischen Spalt entfernt - und entweder in Vesikel wiedereingelagert oder mittels MAO oxidiert. Ein Teil des extrazellulären Noradrenalins wird mit dem Kreislauf weggeschwemmt und in der Leber mittels COMT und MAO abgebaut.
 
Neuropeptid Y (NPY) aktiviert Y-Rezeptoren (G-Protein-assoziiert), präsynaptische bewirken Hemmung der eigenen Freisetzung. Peptidasen entfernen es aus dem synaptischen Spalt.
 
ATP wirkt über purinerge Rezeptoren; ATP oder Adenosin hemmt die eigene Freisetzung. Freie oder gebundene Nukleotidasen bauen ATP ab (rNTPase: releasable nucleotidase)


Die wichtigsten Metaboliten der Katecholamine sind Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure; sie sind im Harn nachweisbar, ihre Ausscheidung ist ein Maß für die Katecholaminproduktion im Körper. Aber auch die Konzentration der Katecholamine selbst (Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin), sowohl im Blut als auch im Harn, dient als Messgröße für die Aktivität katecholaminerger Zellen im Körper.

Die Harnwerte werden normiert auf die Kreatininwerte, um die Konzentrationseffekte unterschiedlich starker Wasserausscheidung zu kompensieren, welche alle Konzentrationswerte im Urin beeinflusst (die Kreatininausscheidung ist ziemlich konstant):
 
  Katecholamine im Blutplasma
Biologische Halbwertszeit zwischen 0,2 und 3 Minuten

Adrenalin 0,02-0,45 nM/l (4-82 ng/l) im Liegen
bis 2 nM/l bei Belastung (psychisch, physisch, metabolisch)

Ausscheidung im Harn
10-110 nM (2-20 µg) / 24h


Noradrenalin 0,4-2,0 nM/l (80-520 ng/l) im Liegen
Im Stehen (Orthostase) und bei Belastung höhere Werte
Aufrichten des Körpers
steigert die Noradrenalinkonzentration innerhalb von Minuten auf ein Mehrfaches der Liegewerte

Dopamin
0,20-0,55 nM/l (30-85 ng/l)


  Katecholaminausscheidung mit dem Harn
(24-h-Sammelurin)
Adrenalin
10-110 nM (2-20 µg) / 24 h

Noradrenalin 136-620 nM (23-105 µg) / 24 h

Dopamin 0,4-2,9 µM (62-446) µg / 24 h

Homovanillinsäure 10-38 µM (1,8-6,9 mg) / 24 h

Vanillinmandelsäure 8-37 µM (1,6-7,3 mg) / 24 h


Dopamin Adrenalin, Noradrenalin
 
Dopamin
 
 
>Abbildung: Dopaminerge Schaltstelle
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Das dopaminerge Axon nimmt Tyrosin aus dem Extrazellulärraum auf und verwandelt es enzymatisch in Dopamin, das vesikulär gespeichert wird. Bei Aktivierung (Depolarisierung) wird Dopamin in den synaptischen Spalt freigesetzt und anschließend sowojhl prä- als auch postsynaptisch aufgenommen. Der Abbau erfolgt zu Homovanillinsäure.
 
  AADC = Aromatische Aminosäurendekarboxylase  ALDH = Aldehyddehydrogenase  COMT = Catechol-O-Methlytransferase  DA = Dopamin  DOPA = Dihydroxyphenylalanin  DOPAC = 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure  MAO = Monoaminooxydase  TH = Tyrosinhydroxylase



Dopamin ist kein klassicher exzitatorischer oder inhibitorischer Neurotransmitter. Seine Wirkungen sind vielmehr modulatorische, die sich an verschiedenen Ionenkanälen auswirken: Na+-, Ca++-Kanäle (D1-Gruppe), K+-Kanäle (D2-Gruppe), ligandengesteuerte Kanäle (glutamaterge Rezeptoren wie NMDA, AMPA).

Dopaminerge Neurone stehen unter starkem Einfluss glutamaterger (exzitatorischer) und GABAerger (inhibitorischer) Projektionen. Diese Einflüsse sind z.T. reziprok und können in Langzeiteffekte (Potenzierung LTP, Hemmung LTD) involviert sein, die eine Grundlage für Neuroplastizität, d.h. die Mechanismen von Vorgängen wie Gewöhnung, Belohnung, Motivation, Erinnerung (Lernen) oder Löschung (Vergessen) sind.

   Über dopaminerge Systeme im Gehirn s. auch dort.
 
  Dopamin entsteht (präsynaptisch) aus Tyrosin - das eisenhaltige Enzym Phenylalaninhydroxylase stellt es (vor allem in der Leber) aus der essentiellen Aminosäure Phenylalanin her - durch die konsekutive Wirkung zweier Enzyme (Tyrosinhydroxylase → DOPA, aromatische Aminosäure-Dekarboxylase). Die Aktivität der Tyrosinhydroxylase ist (wie auch bei der Synthese anderer Katecholamine) der limitierende Schritt. Anschließend wird Dopamin mittels des vesikulären Monoaminotransporters VMAT2 in Vesikel gespeichert (>Abbildung).

Laufen Aktionspotentiale über die Zelle (Einstrom von Natrium- und Kalziumionen), kommt es zur Exozytose einiger Vesikel, Dopamin wird in den extrazellulären Raum freigesetzt. Es bindet an präsynaptische (Auto-)Rezeptoren (negative Rückkopplung auf die eigene Freisetzung) sowie an postsynaptische - teils neuronale, teils nicht-neuronale - Zellen (Effektorwirkung).

Nach seiner Freisetzung wird Dopamin sowohl präsynaptisch (Wiederverwertung oder Abbau) als auch postsynaptisch aufgenommen (Abbau).
  Der Abbau erfolgt über MAO und COMT teils zu 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (
DOPAC), teils bis zur Homovanillinsäure. Diese Abbauprodukte werden aus der Zelle exportiert und mit dem Harn ausgeschieden.
 
Wirkungen
 
     Dopamin findet sich vor allem im Gehirn (das Tyrosin aus dem Blut aufnimmt); zum Beispiel in Fasersystemen, die vom nucl. niger zum Streifenkörper ziehen (nigro-striatales System, 75% der dopaminergen Fasern) und solche, die vom Hirnstamm zum limbischen System - inklusive nucleus accumbens und limbischem Kortex - projizieren (meso-limbisches System). Der nucleus arcuatus (nucl. infundibularis) entsendet weiters Fasern zur eminentia mediana (tubero-infundibuläres System). Dopaminerge Neurone spielen eine Rolle bei Übelkeit (Reizung von D2-Rezeptoren in der area postrema löst Erbrechen aus).
 
Der nucleus accumbens wirkt als "Belohnungszentrum", das dopaminerg angeregt werden kann; das mediale Vorderhirnbündel verbindet beteiligte Zentren, verstärkt "belohnende" Aktivitäten und wird daher als "pleasure reward bundle" bezeichnet. Insgesamt stehen zerebrale Vorgänge wie Emotion, Kognition, Gedächtnis, Belohnung sowie motorische Aktivität unter dopaminergem Einfluss.
 
Dopamin ist der wichtigste Inhibitor der Prolaktinsekretion (früher als prolactin inhibiting factor bezeichnet).

Dopaminmangel kann vielfältige Auswirkungen haben: Motorische (Mb. Parkinson, Tourette-Syndrom), psychische Störungen (Bipolare Depression, Schizophrenie, ADHD = attention deficit hyperactivity disorder, Suchtverhalten) sowie solche in hormonellen Regelkreisen (Dopamin hemmt die Freisetzung von Prolaktin).

Periphere Dopaminwirkungen:

     In der Niere wirkt Dopamin als auto- und parakriner Neurotransmitter. Es bindet an Rezeptoren beider Subfamilien (s. unten) und steigert die Natriurese (Hemmung verschiedener Na+-Transporter, wie die basolaterale Na/K-Pumpe und der luminale Na/H-Austauscher). Über D1-Rezeptoren steigert, über D3-Rezeptoren senkt es die Reninbildung.

     Im Nebennierenmark wird es als Vorstufe zur Adrenalinbildung gespeichert.

     Dopamin kommt im Darmnervensystem vor (dopaminerge Neurone, Dopamin als Vorstufe für andere Katecholamine).

     Dopamin moduliert den Kontraktionszustand peripherer Gefäße, die Nierendurchblutung und die Herzfunktion (niedrige Dosen reduzieren über D1-Rezeptoren Gefäßtonus und Nachlast, mittlere Dosen steigern über ß-Rezeptoren die Schlagkraft, hohe Dosen können über α-Rezeptoren vasokonstriktorisch und damit blutdruckerhöhend wirken).
 


Die Wirkung des Dopamins erfolgt über - heptahelikale, metabotrope, G-Protein-gekoppelte - Dopaminrezeptoren (>Abbildung), die nach ihrem Wirkungemechanismus eingeteilt werden in die D1-Subfamilie (regen die Adenylatzyklase an) und die D2-Subfamilie (hemmen die Adenylatzyklase):
 

<Abbildung: Dopaminrezeptor
Nach Missale CS, Nash R, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamine Receptors: From Structure to Function. Physiol Rev 1998; 78: 189-225

Ein heptahelikaler (metabotroper) Rezeptor


     Zur D1-Subfamilie (D1/5-Gruppe) gehören D1- (der am stärksten exprimierte Dopaminrezeptor, im ZNS im Neostriatum am intensivsten vertreten) und D5-Rezeptoren (GS-Protein → Adenylatzyklase → cAMP → Aktivierung intrazellulärer Proteine ... Nervenzelle wird aktiviert). Hierher gehören u.a. Rezeptoren auf renalen Blutgefäßen, die Vasodilatation vermitteln.
 
     Zur D2-Subfamilie (D2/3/4-Gruppe) gehören D2- (überall im Gehirn exprimiert), D3- (nur im limbischen System) und die besonders polymorphen D4-Rezeptoren (GI-Protein → Hemmung der Adenylatzyklase → weniger cAMP; Aktivierung von Kalium-Kanälen ... Ruhepotential wird stabilisiert, Nervenzelle gehemmt). Rezeptoren dieser Gruppe hemmen cholinerge Interneurone im Striatum sowie die Prolaktinfreisetzung im Hypophysenvorderlappen.

Dopaminerge Rezeptoren sind metabotrop und G-Protein-gekoppelt.
 
Dopamin hat auch Wirkungen an Adrenozeptoren (s. unten): Während schwache Dosen (bis 2,5 µg/kg/min in den Kreislauf eingebracht) nur über D1-Rezeptoren renale und mesenteriale Blutgefäße aktivieren, regen mittlere Dosen (2,5-5 µg/kg/min) zusätzlich kardiale ß1-Rezeptoren an (positiv inotrop-chronotrope Wirkung). Hohe Dosen aktivieren zusätzlich α-Rezeptoren (Vasokonstriktion).


Noradrenalin, Adrenalin
  

Noradrenalin (Norepinephrin) und Adrenalin (Epinephrin) können bei Vorhandensein der nötigen Enzyme aus Dopamin gebildet werden. Dopamin-ß-Hydroxylase findet sich in, und in der Wand der Speichervesikel. Noradrenalin ist der führende Transmitterstoff der postganglionären sympathischen Fasern. Zur Bildung und Freisetzung von Noradrenalin an adrenergen Varikositäten s. <Abbildung oben:

 

Der Varikosität einer sympathischen Nervernfaser nimmt Tyrosin über einen Transporter aus dem Extrazellulärraum auf, wandelt es zu Dopamin um und
transportiert dieses über einen Monoamin-Transporter (VMAT2) in Vesikel. VMAT2 ist eine ATP-betriebene H+-Translokase: Für jedes aufgenommene Monoamin werden zwei Protonen in das Zytoplasma verlagert.
 
  Die Aufnahme von Monoaminen (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin) in Vesikel kann durch das pflanzliche Alkaloid Reserpin gehemmt werden. Das führt zu einer Transmitter-Entspeicherung sympathischer Fasern und monoaminerger Neurone im Gehirn.
 

In den Vesikeln wird Dopamin durch Dopamin-ß-Hydroxylase zu Noradrenalin hydroxyliert und zusammen mit Kotransmittern (ATP, NPY) gespeichert wird. Wird die Zelle erregt, strömt Ca++ durch spannungsgesteuerte Kanäle ein, und es kommt zu Membranfusion und Exozytose von Noradrenalin, NPY und ATP.

In den synaptischen Spaltraum freigesetztes Noradrenalin wirkt auf postsynaptische sowie auf präsynaptische Adrenozeptoren
, bei letzteren hemmt (über α-Rezeptoren) und fördert es (über ß-Rezeptoren) die Transmitterfreisetzung. Anschließend wird es aus dem synaptischen Spalt entfernt: Ein kokainsensitiver Na+-abhängiger Transporter (NET: Norepinephrine transporter) nimmt Noradrenalin in die präsynaptische Zelle wieder auf. Dort wird es in Vesikel eingelagert oder mittels MAO oxidiert. Restliches extrazelluläres Noradrenalin wird vor allem von der Leber abgebaut (COMT, MAO).
 
  Die Wiederaufnahme von Noradrenalin in die präsynaptische Nervenzelle durch NET kann durch Kokain sowie durch trizyklische Antidepressiva gehemmt werden. Das verlängert die Katecholaminwirkung am synaptischen Spalt.

Kotransmitter: Neuropeptid Y aktiviert Y-Rezeptoren, präsynaptische hemmen die eigene Freisetzung (negative Rückkopplung), Peptidasen enrtfernen es aus dem synaptischen Spalt. ATP wirkt über purinerge Rezeptoren; ATP und Adenosin hemmen weitere ATP-Freisetzung
(negative Rückkopplung), Nukleotidasen bauen extrazelluläres ATP ab.

Alle Adrenozeptoren sind metabotrop, sie wirken über G-Proteine.
 
  Sympathische (postsynaptische) Nervenfasern geben vorwiegend Noradrenalin ab.

Bei sympathischen Fasern beträgt das Verhältnis Noradrenalin / Adrenalin etwa 20 zu 1
(Noradrenalin ≈95%).

Bei intensiv sympathisch innervierten Geweben überwiegt der Noradrenalineffekt. Adrenalin hat an ß2-Rezeptoren eine höhere Wirksamkeit als Noradrenalin, was die Erweiterung von Bronchien und Koronargefäßen bei ergotroper Reaktionslage erklärt (geringe sympathische Innervation, wenig Noradrenalin; die dilatatorische Wirkung des Adrenalins an ß-Rezeptoren überwiegt).
 
    Komplette Auflistung der Wirkungen im adrenerg-sympathischen System s. dort.
 
Das Nebennierenmark verfügt über Phenylethanolamin-N-Methyltransferase, somit kann es Noradrenalin ("Nor" = N ohne Radikal, d.h. ohne Methylgruppe) zu Adrenalin umbauen.

In der Nebenniere
beträgt das Verhältnis Noradrenalin / Adrenalin etwa 1 zu 4 (Adrenalin ≈80%).

Adrenalin und Stress: Adrenalin wird bei speziellen (metabolischen) Stress-Situationen wie Hypoglykämie weitgehend selektiv freigesetzt; beispielsweise nimmt der Adrenalinspiegel im Blut bei Absinken des Glukosespiegels auf unter 30 mg/dl (Normalwert 80-100) mehr als zwanzigfach zu, der Noradrenalinspiegel höchstens dreifach.


Über noradrenerge Systeme im Gehirn s. dort.

  Extrazelluläres Noradrenalin, das nicht präsynaptisch wiederaufgenommen wurde, gelangt in den Kreislauf , wird von extraneuronalen Zellen über Transporter (ENTs: Extraneuronal transporters; sowie organische Kationentransporter) aufgenommen und abgebaut - zu 3-Methoxy-4-hydroxy-phenylglykol (MHPG) - und u.a. in dieser Form im Harn ausgeschieden. Die Leber iost das Hauptorgan des extraneuronalen Abbaus, das benutzte Enzym ist die Katechol-O-Methlytransferase (COMT).

Intraneuronales Noradrenalin wird vorwiegend zu Dihydroxy-phenylglykol (DHPG) metabolisiert, hier wirkt die Monoamin-Oxidase (MAO), die sich hauptsächlich auf Mitochondrien-Obeflächen angelagert ist. Nervenzellen enthalten nur wenig COMT.

COMT und MAO wirken mit anderen Enzyme zusammen (Dehydrogenasen, Reduktasen), es entstehen verschiedene Intermediärprodukte. Das wichtigste Endprodukt des Katecholaminabbaus ist die Vanillinmandelsäure; diese wird mit dem Harn aus dem Körper entfernt.
 
Intrazelluläre Wirkungen der Rezeptoraktivierung
 
Adrenerge Rezeptoren nutzen unterschiedliche Second-messenger-Wege:



     α1-Rezeptoren (α1A/B/D) koppeln an Gq und aktivieren Phospholipase C (→ IP3, DAG)


α1-Adrenozeptoren aktivieren Phospholipase C.
 
     α2-Rezeptoren (α2A/B/C) koppeln an Gi und hemmen die Adenylatzyklase


     β-Rezeptoren (ß1/2/3) koppeln an stimulierende G-Proteine (Gs). Das hat unterschiedliche Auswirkungen, wie Einstrom von Ca++ über L-Typ-Ca++-Kanäle in das Zytoplasma, Anregung der Adenylatzyklase (→ cAMP), oder Anregung der Ca++-ATPase im sarkoplasmatischen Retikulum.

α1-Rezeptoren α2-Rezeptoren ß1-Rezeptoren ß2-Rezeptoren ß3-Rezeptoren
Gefäße
Bronchien
Gehirn

Kontraktion

Phospholipase C, IP3, DAG
Symp. präsynapt. Membran
Gehirn
Pankreas

Insulin

Hemmung Adenylatzyklase, K+-Kanäle
Herz
Gehirn


Herzqualitäten +

Aktivierung Adenylatzyklase
 Gefäße, Bronchien
Uterus
Gehirn

Dilatation // Relaxation

Aktivierung Adenylatzyklase
Adipozyten
Gehirn


Lipolyse +

Aktivierung Adenylatzyklase

Dazu kommen weitere Wirkungen, z.B. auf Durchlässigkeit für Kalziumionen (so mobilisieren α2-Rezeptoren Ca++ aus zellulären Speichern, fördern den Ca++-Einstrom von außen durch L-Typ-Kanäle, hemmen den Ca++-Einstrom durch N-Typ-Kanäle) und Kaliumionen.

ß-Adrenozeptoren aktivieren über Gs-Proteine die Adenylatzyklase, [cAMP] steigt an.
 
Aktivierte ß1-Adrenozeptoren öffnen L-Typ-Ca++-Kanäle und wirken positiv inotrop.
 

 

<Abbildung: Adrenozeptoren und ihre Hauptwirkungen
Nach Dorn II GW, Adrenergic Signaling Polymorphisms and Their Impact on Cardiovascular Disease. Physiol Rev 2010; 90: 1013-62

Noradrenalin wirkt über α-Rezeptoren, Adrenalin über α2- und ß-Rezeptoren
 
Agonisten: grün, Antagonisten: rot


      Wirkungsprofile
  
     α1-Rezeptoren vermitteln
   
     alle sympathischen Effekte, die auf Kontraktion glatter Muskulatur beruhen (Blutgefäße, Blasenausgang, Uterus / Samenleiter, dilatator pupillae)

     Speichelsekretion
 
     Glykogenolyse in der Leber

     α2-Rezeptoren

     vermitteln die präsynaptische Selbsthemmung der Noradrenalinfreisetzung
 
     hemmen die Freisetzung einiger Transmitter und von Insulin
 
     fördern Plättchenaggregation und Vasokonstriktion
 
     ß1-Rezeptoren wirken am Herzmuskel positiv inotrop, chronotrop, dromotrop ("Herzqualitäten"); ß1Rezeptorblocker dämpfen die Herztätigkeit.



An Sinusknotenzellen regt die ß1-Rezeptor-mediierte Aktivierung von GS-Proteinen die Adenylatzyklase an; [cAMP] steigt in der Zelle, dies erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit von HCN-Kanälen, und der depolarisierende Kationeneinstrom if nimmt zu. Resultat: Steigerung der Entladungsrate, da das Schwellenpotential früher erreicht wird

     ß2-Rezeptoren

     vermitteln die Dilatation glatter Muskulatur in Luftwegen, Koronararterien und Skelettmuskelarteriolen, sowie in Darm, detrusor vesicae, Uterus, Samenleiter, Ziliarmuskel
 
     fördern Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber

     ß3-Rezeptoren vermitteln

     Lipolyse im Fettgewebe sowie
   
     Thermogenese im Skelettmuskel



Der Einfluss von Katecholaminen auf den Serum-Kaliumspiegel ist zeitabhängig: Gabe einer adrenergen Substanz bewirkt zunächst

     über Anregung von
α1- und α2-Rezeptoren in der Leber vorübergehende Hyperkaliämie, indem sie kalziumabhängige Kaliumkanäle öffnen (Kaliumausstrom aus den Zellen).
 
     Die Stimulierung von ß1-und ß2-Rezeptoren im Muskelgewebe zeitigt über Anregung der Na/K-Pumpe eine darauffolgende Hypokaliämie (bedingt durch Kaliumaufnahme in die Zellen).


Über das sympathische System s. dort.
 
Andere biogene Amine
 
 
>Abbildung: Hauptwirkungen von Histamin
Modifiziert nach einer Vorlage in pharmacologycorner.com

Histamin weitet die Gefäße (Blutdruckabfall) und verengt die Bronchien (erschwerte Atmung), steigert die Peristaltik und regt die Säureproduktion im Magen an


  <Histamin

  Aus der Aminosäure Histidin wird durch Aktivität des induzierbaren Enzyms L-Histidin-Dekarboxylase (Angriffspunkt für Regulation!) Histamin. Es dient als Mediator bei der Salzsäuresekretion im Magen (über H2-Rezeptoren), bei Entzündungen und Anaphylaxie; auch ist es ein Neurotransmitter (die zerebrospinale Flüssigkeit weist nennenswerte Konzentrationen an Histamin auf). Fast alle Gewebe enthalten Histamin (<1 bis >100 µg/g), insbesondere wenn sie reich an Mastzellen sind - wie Haut, Bronchialschleimhaut und Darmmukosa.

Histamin wird in Vesikeln gespeichert -
vor allem in Mastzellen, basophilen Granulozyten (in Gewebsmastzellen ≈20mal stärker konzentriert als in Basophilen) sowie (ein wenig) in Thrombozyten und in der Magenschleimhaut auch in enterochromaffinen Zellen.

Histamin wird nach seiner Freisetzung in benachbarte Zellen aufgenommen und intrazellulär metabolisiert:
  Histamin-Methyltransferase (HNMT) findet sich vorwiegend in der Colonschleimhaut, Leber, Milz, und Lunge;
  Diaminooxidase (DAO) kommt ubiquitär vor, sie baut u.a. Histamin ab, das mit der Nahrung in den Körper gelangt ist.

Wegen der Anreicherung von Histamin in Leukozyten ist der Histamingehalt des Vollblutes größer als im Blutplasma (ng/ml-Bereich). Im anaphylaktischen Schock kann die Plasma-Histaminkonzentration mehr als 100-fach ansteigen.

Histamin entsteht in mehreren Geweben, wird z.T. in Basophilen gespeichert und bei Immunprozessen freigesetzt (Degranulation). Im Gehirn findet sich Histamin in etwa gleichen Mengen in Neuronen (posteriorer Hypothalamus) und in Mastzellen. Die Axone histaminerger Neurone erreichen weite Teile des ZNS und beteiligen sich u.a. an der Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus.

  

<Abbildung: Histaminrezeptoren
Nach einer Vorlage bei abcam.com

Die heptahelikalen Histaminrezeptoren wirken über verschiedene G-Proteine und second-messenger-Mechanismen ( s. dort)


Histamin wirkt über eigene (heptahelikale, G-Protein-mediierte) Rezeptoren (<Abbildung), von denen vier bekannt sind (H1 bis H4). Diese wirken über verschiedene G-Proteine:

     H1 über Gq-Protein, aktivieren Phospholipase C - Dilatation (über NO: Histamininjektion führt - bei intaktem Endothel - zu Blutdruckerniedrigung), aber auch (direkte Wirkung) Kontraktion von Gefäßen, Bronchien, Darm, Uterus; Freisetzung von Katecholaminen im Nebennierenmark; Anregung der Östrogensynthese von Granulosazellen im Ovar; Weckreaktion; Erbrechen

     H2  über Gs-Protein, aktivieren Adenylatzyklase - Anregung der Säure- und Pepsinproduktion im Magen (H2-Rezeptorblocker bei ulcus pepticum!); Gefäßdilatation; positive Ino- und Chronotropie am Herzen

     H3  über Gi/o-Protein, hemmen Adenylatzyklase und wirken über MAP-Kinase und den Akt-PI3K-Mechanismus (Akt = Protein Kinase B, PI3K = Phosphatidylinositol 3-Kinase). Sie dämpfen die Neurotransmitter- (Noradrenalin-) Freisetzung im Gehirn

     H4  über Gi/o-Protein, hemmen Adenylatzyklase - verlagern das Funktionsgleichgewicht von TH1- zu TH2-Zellen, unterstützen Chemotaxis von Mastzellen und Eosinophilen

Über die Wirkorte eingeteilt: Histamin

  agiert im Nervensystem als Neuromodulator: Sie beteiligen sich an höheren Funktionen wie Schlaf-Wach-Regulation, Lernen und Gedächtnis, Immunität, Nahrungs- und Wsseraufnahme oder Temperaturregulation

  Im Magen regt es die Salzsäureproduktion und Pepsinogenfreisetzung an, im Darm stimuliert es die Sekretion von Kalium- und Chloridionen und fördert die Peristaltik

  In den Bronchien kann es rasch adaptierende Dehnungsrezeptoren reizen und wirkt bronchienverengend

  Es wirkt allgemein gefäßerweiternd und steigert die Kapillarpermeabilität (elektronenmikroskopisch darstellbare Verbreiterung der Spalten zwischen Endothelzellen, vermutlich bedingt durch Endothelzell-Kontraktion)

  Im Gewebe ist es bei der Entstehung von Schmerz und Entzündungsprozessen beteiligt. Bei Allergien wirkt es insbesondere im Sinne einer Typ-I-Reaktion (Mastzellendegranulation)

Subkutane Injektion von Histamin führt zur triple response: 1) Sofortige punktförmige Rötung an der, und 2) flüchtiges Erythem (flush) um die Einstichstelle nach ca. einer halben Minute (Vasodilatation), 3) Quaddelbildung (Permeabilitätssteigerung).

Über Kinine und Kallikreine s. dort.
 
Serotonin
  <Serotonin
Hohe Serotoninkonzentration findet sich
 
     in enterochromaffinen (ECL: Enterochromaffin-like) Zellen des Darms (90%);
 
     in Speichergranula von Blutplättchen;
 
     verteilt im Zentralnervensystem (s. unten). Es reguliert die Motorik im Darm, den Gefäßtonus im Kreislauf, und fördert die Plättchenaggregation.
 
  Aus der Aminosäure Tryptophan entsteht über 5-OH-Tryptophan Serotonin (=5-Hydroxy-Tryptamin, 5-HT). Im Gehirn wird Tryptophan über ein Transportprotein aktiv aus dem Blut importiert. Tryptophanhydroxylase ist das limitierende Enzym; Serotonin wird über einen intrazellulären Carrier (vesikulärer Monoaminotransporter VMAT2) in Speichervesikel eingelagert, wo es vor Abbau geschützt ist.
 
 
Freigesetztes Serotonin wird zum Großteil wiederverwertet, der Rest abgebaut (Monoaminooxidase, Aldehyd-Dehydrogenase). Der Hauptmetabolit des Sertonoinabbaus (Dekarboxylierung) im Harn ist 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA).

  Serotonin

Serum: 40-200 µg/l, Plasma (EDTA): 50-330 µg/l (sowohl Erwachsene als auch Kinder)

Ausscheidung: <200 µg / 24 h (Sammelurin)
5-Hydroxyindolessigsäure: 2-10 mg/24 h
  
Wirkungen
 
Gastrointestinales System. Enterochromaffine Zellen in der Magenmukosa bilden den Großteil des Serotonins im Körper, sie sind auch die Quelle für zirkulierendes Serotonin. Dieses wirkt auf mindestens 6 Rezeptor-Subtypen und wirkt dementsprechend divers; meist bringt es die Darmwand zur Kontraktion und beschleunigt den Transport (Entfernung schädlicher Substanzen). Serotonin wirkt auf glatte Muskulatur von Speiseröhre, Magen und Darm (verschiedene Rezeptoren), enterochromaffine Zellen (5HT3: Anregung, 5HT4: Hemmung der Serotoninfreisetzung), präsynaptische Ganglienzellen (5HT4: Anregung, andere: Hemmung der Azetylcholinfreisetzung), postsynaptische Ganglienzellen (Depolarisierung).
 
Sympathische, parasympathische und intrinsische Neurone des Darmnervensystems regulieren d
as Serotoninsystem. Freigesetztes Serotonin regt wiederum afferente Nervenfasern an, die mit dem Vagus zum Hirnstamm projizieren. Toxine können Serotoninrezeptoren im Brechzentrum des Hirnstamms aktivieren und damit den Brechreflex auslösen.

Zentralnervensystem. Im Gehirn wirkt Serotonin - wie Histamin -
als Neuromodulator. Zellen der Raphekerne nutzen es als Transmitter und projizieren in Gehirn und Rückenmark. Nach Freisetzung wird das meiste Serotonin präsynaptisch wieder aufgenommen (spezifischer Serotonintransporter SERT) und gespeichert / wiederverwertet. Das Gehirn exprimiert alle Arten von Serotoninrezeptoren; dementsprechend können die Wirkungen verschieden ausfallen, z.B. kann (bei knockout-Mäusen) Ängstlichkeit durch Serotonin gesteigert (5HT1A) oder gemildert werden (5HT2A). Die Freisetzung erfolgt teils endaxonal, teils breitflächiger von Varikositäten (neuromodulatorische Wirkung).
 
  Serotonintransporter können durch Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI: Selective serotonin reuptake inhibitors) blockiert werden, wodurch die Menge an wirksamem Transmitter im Synapsenspalt erhöht wird. Der hohe Serotoninspiegel im synaptischen Spalt stimuliert präsynaptische Autorezeptoren und veranlasst sie, die Serotoninproduktion des Neuriten zu reduzieren. Im Verlauf mehrerer Wochen verlieren die Rezeptoren ihre Empfindlichkeit (Adaptation), postsynaptische Serotoninrezeptoren können hingegen ihre Sensitivität sogar steigern.

Serotonin spielt insbesondere bei der Steuerung des Schlafmusters, des "sensory processing" und der Stimmungslage eine herausragende Rolle. Generell scheint die Aggressionsbereitschaft umgekehrt proportional mit der Freisetzung bzw. Aktivität von Serotonin im Gehirn zu sein, doch sind Details der zugrundeliegenden Mechanismen noch unklar.
Im Hypothalamus fördert Serotonin die Freisetzung von Releasing-Hormonen und hat auch anorexigene Wirkung, im Kleinhirn die Aktivität von Interneuronen. An der Entstehung von Schmerz ist es ebenfalls beteiligt.

Blutplättchen.
Thrombozytenkönnen Serotonin nicht selbst bilden, exprimieren aber - anders als andere Blutkörperchen - Mechanismen für dessen Aufnahme, Speicherung und Exozytose. Bei ihrer Passage durch Blutgefäße des Darms nehmen sie - über ihren Na+-abhängigen Serotonintransporter - von ECL-Zellen basolateral freigesetztes 5-HT mittels eines Serotonintransporters (SERT) auf und speichern es mittels ihres spezifischen vesikulären Transporters (VMAT2 - Konzentrierung um einen Faktor ≈103 auf ca. 600 mM). Bei Reizung geben sie es wieder an ihre Umgebung ab. Weiteres s. dort.

Kardiovaskuläres System. Serotonin wirkt an der glatten Gefäßmuskulatur vasokonstriktorisch, insbesondere im Splanchnikusbereich, an Nieren-, Lungen- und Gehirngefäßen. An Endothelzellen fördert Serotonin andererseits die Bildung von NO (vasodilatatierender Effekt). Am Herz wirkt es (direkt oder indirekt) positiv ino- und chronotrop (stärkend und beschleunigend). Andererseits: Parasympathische kardiale Nervenendigungen exprimieren 5-HT3-Rezeptoren, deren Reizung kann einen Bezold-Jarisch-Reflex auslösen (Bradykardie und Blutdruckabfall).
 
Rezeptoren
 

>Abbildung: Serotoninrezeptor
Nach Volpicelli F et al, The serotonin receptor 7 and the structural plasticity of brain circuits. Front Behav Neurosci 12 September 2014

Beispiel Nervenzelle. Dieser Rezeptortyp findet sich im Großhirn, Zwischenhirn und Kleinhirn (Purkinje-Zellen) und ist in verschiedene Funktionen involviert, wie zirkadiane Rhythmen, Schlaf-Wach.Zyklus, Thermoregulation, Nozizeption, Lernen und Gedächtnis, sowie in pathologische Veränderungen (Schizophrenie, Angstzustände, Gemütsveränderungen, kognitive Störungen).

  Cdk5: Cyclin-dependent kinase 5, wichtig für neuronale Entwicklung und sensorische Informationsverarbeitung      ERK 1/2: Extracellular signal-regulated kinases 1/2; klassische MAP-Kinasen     mTOR: mechanistic target of rapamycin, phosphatübertragendes Enzym in der Signaltransduktionskette, wichtig für Zellwachstum und -Mobilität


Die Verteilung der Serotoninrezeptoren am Zielgewebe und der Umsatz des Transmitters sind unterschiedlich. Serotonin wirkt über 5-HT-Rezeptoren, von denen es mehrere Typen gibt (beim Menschen mehr als ein Dutzend). Der 5-HT3-Rezeptor ist ionotrop, die anderen sind metabotrop:

     5-HT1-Rezeptoren (5 Arten) koppeln an Gi, hemmen die Adenylatzyklase und damit die Bildung von cAMP in der Zielzelle. Sie senken den Blutdruck, wirken anxiolytisch (5-HT1A), kontrahieren Blutgefäße in Meningen und Koronarien (5-HT1B) und wirken im Teigeminusgebiet schmerzhemmend (5-HT1D). 5-HT1A und 5-HT1B erhöhen die Kaliumleitfähigkeit und hyperpolarisieren die Zelle;
 
     5-HT2-Rezeptoren (3 Subtypen) vermitteln ihre Effekte über Gq-Proteine;. Einige kontrahieren Blutgefäße, die Magen-Darm-Muskulatur, aktivieren Thrombozyten und haben psychotrope Wirkung (5-HT2A); andere setzen NO aus Endothelien frei (5-HT2B) oder wirken über den Hypothalamus appetitzügelnd (5-HT2C). 5-HT2A und 5-HT2C senken die Kaliumleitfähigkeit und depolarisieren die Zelle;
 
     5-HT3-Rezeptoren (M-Rezeptoren) sind ligandengesteuerte Na+-K+-Permeasen und finden sich auf Nervenzellen, wo sie depolarisierend wirken. Sie lassen rasche Depolarisation zu und sind am Bezold-Jarisch-Reflex und am Brechreflex beteiligt (Rezeptoren in area postrema und nucl. tractus solitarii). Sie regen ferner die Freisetzung von CCK im ZNS sowie von Azetylcholin im Gastrointestinaltrakt an;
 

     5-HT4-Rezeptoren sind Gs-Protein-gekoppelt, sie wirken im Darm peristaltikfördernd und am Herzen positiv inotrop und chronotrop. Sie senken die Kaliumleitfähigkeit und depolarisieren (langsam) die Zelle.
  
Peptide als Transmitter
 

Peptide : Zu dieser Gruppe von Signalstoffen gehören die Mehrzahl der Hormone, Tachykinine und Endotheline.
 

 
Endotheline  VIP NPY Substanz P

    Tachykinine, sowohl Neurotransmitter als auch Gewebshormone (Substanz P, Neurokinin A und B etc), die glatte Muskulatur rasch kontrahieren lassen (daher der Name). Sie wirken auf Tachykininrezeptoren (NK1, NK2 und NK3);
 
  Endotheline, die zu den am stärksten vasokonstriktorisch wirkenden Faktoren gehören und damit blutdrucksteigernd wirken. Ihr Wirkungsprofil ist jedoch komplizierter.
 
Endotheline

  

<Abbildung: Systemische Wirkung der Aktivierung von Endothelinrezeptoren
Nach Kohan DE,  Rossi NF,  Inscho EW, Pollock DM. Regulation of Blood Pressure and Salt Homeostasis by Endothelin. Physiol Rev 2011; 91: 1-77

Aktivierung von ETA-Rezeptoren (links) verursacht Anstieg des arteriellen Blutdrucks und Natriumretention
Aktivierung von ETB-Rezeptoren (rechts) Blutdrucksenkung und Salzausscheidung - über Wirkungen an Nervensystem, Herz, Nebenniere, Niere und Gefäßen


  Endotheline kommen in mehreren Formen vor, die alle aus 21 Aminosäuren bestehen (ET1, ET2, ET3). ET1 ist im Gefäßsystem die vorherrschende Isoform; seine vasokonstriktorische Wirksamkeit ist 10-fach höher als die von Angiotensin II.

Endotheline wirken auf zwei Arten von Rezeptoren,
ETA und ETB (<Abbildung):

 
  ETA (bindet ET1 ≥ ET2 >> ET3) findet sich an glatten Gefäßmuskel-, nicht aber Endothelzellen.



Der aktivierte ETA-Rezeptor bewirkt über Phospholipase C und IP3 die "Öffnung" des Ausströmens von Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, andererseits über DAG die Aktivierung von Proteinkinase C, was die Myosin-Leichketten-Phosphatase (MLCP) hemmt und dadurch die Kontraktion der glatten Muskelzelle freigibt - beides führt zu Tonuserhöhung der Gefäßwand.

 
  ETB (bindet ET1, ET2 und ET3 mit gleicher Affinität) findet sich sowohl an glatten Muskel- als auch Endothel- (und anderen) Zellen.

Beide Rezeptortypen können über glattmuskuläre Zellen Gefäße zur Kontraktion bringen; aktivierte ETB-Rezeptoren auf Endothelzellen führen hingegen zur Freisetzung von Prostazyklin und NO. Diese dilatatorische Wirkung ist meist überlagert durch die konstriktorische der Gefäßmuskulatur.


Beinahe jede Zelle verfügt über ET-Rezeptoren; das Wirkungsprofil der Endotheline ist komplex:

    Insgesamt bewirkt Stimulierung von ETA-Rezeptoren Natriumretention und Blutdruckerhöhung, Stimulierung von ETB-Rezeptoren hingegen Natriurese und Blutdrucksenkung. Endotheline erreichen diese Effekte über Einfluss auf Gefäße, Herz, Nebenniere, Sympathikusaktivität und vielleicht auch Barorezeptorempfindlichkeit. ET-1 liegt unter physiologischen Bedingungen in sehr niedriger Konzentration vor und spielt eine eher geringe Rolle; bei geschädigtem Endothel aber sind seine Effekte deutlich.

 
Kotransmitter

Peptiderge Neurotransmission betrifft Kotransmitter. Solche Peptide werden bei höherer Aktionspotentialfrequenz freigesetzt und haben längere Wirkung als die "klassischen" Transmitter. Im autonomen Nervensystem sind dies u.a. VIP, NPY, Substanz P:
 
VIP
 

Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) aus cholinergen Endigungen ist kurzlebig (Halbwertszeit ≈2 Minuten). Es kommt vor allem im Gehirn und Darmtrakt vor (Nervenfasern in Ileum, Colon), weiters in Herz, Lunge, Nieren, Milz und Hypophyse.
  Die Synthese erfolgt in neuroendokrinen Zellen sowie in D-Zellen des Pankreas.

  VIP wird von Hepatozyten inaktiviert.

VIP wirkt über G-Protein-gekoppelte VIP-Rezeptoren, sie steigern den cAMP-Spiegel (Anregung der Adenylatzyklase) - cAMP aktiviert Kaliumkanäle und hyperpolarisiert die glatten Muskelzellen der Gefäßwand.

  VIP (Nüchternplasma)

<50 ng/l (<15 pM/l)
≈10-fach höhere Werte im liquor cerebrospinalis

VIP wird von zahlreichen Geweben gebildet und wirkt auf Gehirn (z.B. Einfluss auf zirkadiane Rhythmen über Wirkung auf nucl. suprachiasmaticus), Verdauungssystem (Relaxation von Magen und Darm, vermehrte Bikarbonat- und verminderte Salzsäureproduktion), Stoffwechsel (Glykogenolyse), Kreislauf (positiv inotrop, vasodilatierend, blutdrucksenkend) u.a.

 
NPY
 

Neuropeptid Y (NPY; Y für Tyrosin; wirkt über NPY-Rezeptoren, diese sind G-Protein-gekoppelt und senken den cAMP-Spiegel) aus adrenergen Endigungen. NPY wird im Gehirn (z.B. Hypothalamus) und Sympathikus freigesetzt. Es beeinflusst mehrere Funktionen (z.B. Nahrungsaufnahme) und wirkt vasokonstriktorisch (erniedrigter cAMP-Spiegel hemmt Kaliumkanäle und depolarisiert glatte Muskelzellen der Gefäßwand).

  NPY (Heparinplasma)

≤50 pM/l
 

Substanz P
 

Substanz P ist ein von Nervenzellen und Leukozyten gebildetes Neuropeptid (Neurokinin). Es wirkt über G-Protein-gekoppelte Tachykininrezeptoren (NK für Neurokinin):
 
     Über NK1-Rezeptoren Vasodilatation und transvaskuläre Flüssigkeitsfiltration, Chemotaxis von Leukozyten, erhöhte Sensitivität spinaler Schmerzneuronen. Freisetzung von Histamin und Prostaglandinen aus Mastzellen (neurogene Entzündung) verursacht so einerseits Schmerz, trägt andererseits zur Wundheilung bei
 
     Über NK2-Rezeptoren kontrahiert Substanz P den Darm
 
     Über NK3-Rezeptoren bewirkt es Freisetzung von Azetylcholin an cholinergen Nervenfasern.

  Substanz P (Nüchternplasma)

<240 ng/l (stark methodenabhängig)
 
Gase als Signalstoffe
  
"Gasotransmitter" sind - in höherer Dosis giftige - Gase, die von Zellen enzymatisch hergestellt werden, leicht durch Biomembranen diffundieren und in niedriger Dosis lokal als vielfältig wirksame Botenmoleküle dienen. Sie sind blutdruckwirksam, modifizieren die Freisetzung anderer Signalstoffe und sind an neurophysiologischen Vorgängen im Gehirn beteiligt. Im Hypothalamus wirken sie sowohl autokrin als auch parakrin regulierend auf die endokrine Funktion und beeinflussen so z.B. die Osmoregulation - sie sind neuromodulierend aktiv.
 

>Abbildung: Stickstoffmonoxid (NO) hemmt die Hormonfreisetzung magnozellulärer Neuronen
Nach Ruginsk SG et al, Gaseous Modulators in the Control of the Hypothalamic Neurohypophyseal System. Physiology 2015; 30: 127-38

NO aktiviert GABAergen Einfluss auf magnozelluläre Neurone und senkt deren Entladungsrate und Hormonfreisetzung (Vasopressin, Oxytozin - links).
 
Blockade der NO-Synthese durch L-NAME (rechts) disinhibiert die hormonproduzierenden Zellen, Entladungsrate und Hormonfreisetzung nehmen zu
  Stickstoffoxid (NO) als kleinstes endogenes Signalmolekül wird durch NO-Synthasen (NOS) gebildet, wobei Stickstoff aus der Aminosäure L-Arginin bezogen wird.

Man kennt drei Arten von No-Synthase:

     endotheliale (eNOS oder NOS3),
 
     neuronale (nNOS oder NOS1),
 
     induzierbare (iNOS oder NOS2).

All diese Enzyme werden im Körper weit verbreitet exprimiert. Besonders wichtig sind sie im Herz-Kreislauf-System (Kardiomyozyten, glatte Gefäßmuskel-, Endothel-, blutbildende Zellen, Thrombozyten).


Physiologische ("konstitutive") NOS kommen in verschiedenen Zellen vor - eNOS, Endothelzellen s. Abbildung; sowie in Neuronen (nNOS, in ≈2% aller Neurone im Gehirn nachweisbar, vor allem in Hypothalamus, Kleinhirn und Hippokampus, aber auch Großhirnrinde, bulbus olfactorius, Amygdala, substantia nigra).

NO-Synthasen werden durch das Ca++-Calmodulin-System aktiviert (welches unter dem Einfluss diverser Mediatoren / Hormone steht), aber auch durch Einflüsse wie Scherkräfte, die auf das Endothel einwirken (eNOS).
  
   Das Arginin-Analog Nω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride (L-NAME) ist ein membrangängiger NOS-Hemmer - es senkt die Bildung von NO und wirkt u.a. blutdrucksteigernd.
 
NO aktiviert in der Zielzelle Guanylatzyklase und bewirkt so die Bildung des second messenger cGMP. Folge sind z.B.

  Vasodilatation / Blutdrucksenkung; im Herzen bewirken parasympathische (cholinerge) Fasern NO-Freisetzung, Erweiterung der Koronargefäße und verbesserte myokardiale Perfusion. Dieser Effekt kann auch durch Infusion von Azetylcholin bewirkt werden

  Hemmung der Plättchenaktivierung, -aggregation und -adhäsion; Verminderung der Expression von Adhäsionsmolekülen

  Zentrale Wirkungen (z.B. Unterstützung der Langzeitpotenzierung). NO wirkt prä- wie postsynaptisch sowie auf Gliazellen. Aktivierte NMDA-Rezeptoren stimulieren die NO-Synthase (in dem einen Prozent der zerebralen Neurone, die über dieses Enzym verfügen), NO diffundiert an präsynaptische Apparate (so gut wie alle Neurone sind NO-beeinflusst), induziert die Bildung von cGMP / PIP2, und das mobilisiert den Vesikelpool, d.h. die glutaminerge Neurotransmission (Verstärkungseffekt)

  Periphere Phänomene (z.B. Magenentleerung, Erektion)
 

<Abbildung: NO, Endothelin und Prostazyklin an der glatten Muskulatur
Nach: Fauci AS et al, Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th ed, McGraw-Hill

Neben NO spielen auch andere lokale Transmitter eine Rolle bei der Kontrolle des glattmuskulären Tonus.
 
So wirkt Endothelin (über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren) vasokonstriktorisch, Prostazyklin (PGI2; über cAMP) vasodilatatorisch


Pathologische Reize auf das Immunsystem (bakterielle Lipopolysaccharide, und/oder Zytokine, vor allem γ-Interferon) aktivieren die induzierbare iNOS, die dann eine hohe NO-Syntheseleistung erlangt.

NO dient in diesem Fall der Abwehr (zytotoxische Effekte an Pathogenen, von Viren bis Parasiten sowie Tumorzellen).

  Das Radikal NO regiert im Körper innerhalb einer halben Minute mit Sauerstoff und Wasser zu Nitrat und Nitrit; mit dem Superoxidradikal O2-. in Sekundenbruchteilen zu Peroxynitrit, das dann zu Nitrat wird. Dadurch wird NO inaktiviert, seine Halbwertszeit ist entsprechend kurz (Sekundenbereich): Bindung an Häm, Oxidierung mit O2-. Es ist an der Luft aber stabil genug, um z.B. in der Exspirationsluft nachgewiesen werden zu können (z.B. Diagnose von Asthma, Atemwegsentzündungen - NO wird u.a. in den Atemwegen vermehrt bei entzündlichen Vorgängen gebildet).
 


  Kohlenmonoxid (CO) wird durch die Wirkung des Enzyms Hämoxygenase beim Abbau des Hämoglobins zu Biliverdin freigesetzt (Biliverdin ist u.a. ein Antioxidans). Hämoxygenase-1 wirkt abhängig von äußeren Reizen vor allem in Leber und Milz, Hämoxygenase-2 konstitutiv u.a. in Gehirn und Endothelien.

Bindet Sauerstoff an Hämoxygenase-1, entsteht CO; im glomus caroticum bewirkt dies eine Stabilisierung des Membranpotentials (Aktivierung von Kaliumkanälen) der Chemorezeptoren. Sinkt der Sauerstoffpartialdruck, bleibt dieser Effekt aus, die Chemorezeptoren feuern und das Atemzentrum wird angeregt.

CO aktiviert (wie NO) Guanylatzyklase, was zu Freisetzung von cGMP, Relaxation glatter Gefäßmuskulatur und damit Durchblutungssteigerung (und Blutdrucksenkung) führt. CO ist weiters an der Modulation zirkadianer Rhythmen sowie der Geruchswahrnehmung beteiligt.
 

  Schwefelwasserstoff (H2S) wird durch enzymatische Aktivität, die so wie NO- und CO-bildende Enzyme durch Calmodulin angeregt werden, aus der Aminosäure Zystein freigesetzt. H2S erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit von Kaliumkanälen und wirkt so ebenfalls vasodilatierend und perfusionssteigernd. Über den Hypothalamus wirkt H2S blutdrucksenkend und dämpfend auf die Freisetzung von ACTH und damit auf die Stressachse.

Weiters kann Schwefelwasserstoff reaktive Sauerstoffspezies (ROS) inaktivieren und dadurch protektiv wirken (Oxidationsschutz). Auch steigert es die Konzentration des antioxidativ wirksamen Glutathion im Gehirn, wo die höchsten Gewebekonzentrationswerte von H2S nachgewiesen wurden.

Gasotransmitter wirken vor allem im Hippokampus positiv auf Langzeitpotenzierung und damit Lernern und Gedächtnis ein: Glutamatrezeptoren werden aktiviert und der Ca++-Einstrom in die Nervenzellen verstärkt. Die Aktionspotentialfrequenz der Neurone steigt, der
Effekt hält für Stunden bis Tage an.
 
Eikosanoide
 


Eikosanoide
. Diese Mediatorengruppe wird von den Zellen vorwiegend aus Arachidonsäure gebildet, die aus der Nahrung aufgenommen oder aus Linolsäure synthetisiert wurde und in Phospholipiden der Zellmembran gebunden vorliegt. Aus dieser Bindung muss die Arachidonsäure durch das zytoplasmatische Enzym Phospholipase A2 (PLA2) freigesetzt werden, um die Synthese der Eikosanoide zu starten. Eikosanoide werden nicht gespeichert, sondern auf physikalische, chemische oder hormonelle Reize hin freigesetzt.

Zu den Eikosanoiden zählen Prostaglandine, Prostazyklin, Thromboxan, Leukotriene, Lipoxine und Hepoxiline.
   Eikosanoide können gebildet werden, wenn Arachidonsäure verfügbar ist, und erfolgt über Veresterung membranständiger Phospholipide (oder anderer komplexer Lipide) durch Azylhydrolasen, insbesondere
Phospholipase A2. Freigesetzte Arachidonsäure wird dann rasch enzymatisch zu Eikosanoiden oxygeniert: Durch Lipoxygenasen, Zyklooxygenasen und Zytochrome (P-450).

Phospholipase A
2
wird durch zahlreiche Faktoren reguliert, z.B. wird sie

  aktiviert durch Zytokine, Wachstumsfaktoren und Bradykinin

  gehemmt durch Glukokortikoide - diese erhöhen die Expression eines Annexins (Annexine - auch Lipokortine genannt - sind intrazelluläre Proteine, die PLA2 hemmen) und die Reduktion der Phospholipase A2-Aktivität wirkt entzündungshemmend

  Eikosanoide werden rasch inaktiviert - zuerst durch spezifische Enzyme, welche die biologische Wirksamkeit beenden, und anschließend durch Oxidation.
 

>Abbildung: Prostanoide beeinflussen den glattmuskulären Tonus
Nach Ruan YC, Zhou W, Chan HC. Regulation of Smooth Muscle Contraction by the Epithelium: Role of Prostaglandins. Physiology 2011; 26: 156-70

Epithelzellen bilden Prostaglandine (PG), welche auf glatte Muskelzellen - je nach Art der freigesetzten Prostaglandine und abhängig vom Rezeptzorbesatz an glatten Muskelzellen - kontrahierend (intrazellulärer Anstieg von Ca++) oder relaxierend wirken (Anstieg von cAMP)


Eikosanoide werden mit einer Indexzahl bezeichnet, welche die Zahl der Doppelbindungen außerhalb der Ringstruktur im Molekül angibt: Es sind zwei bei Prostanoiden und vier bei Leukotienen (Beispiel: TXA2, LTA4).

Enzymketten: Je nachdem, ob die freigesetzte Arachidonsäure nun auf Zyklooxygenase (COX, = Prostaglandin-endoperoxide synthase 2) oder Lipoxygenase (LOX) trifft, entstehen entweder

     Prostanoide - Prostaglandine und Thromboxane (COX) - oder

     Leukotriene (LOX).

Von der COX gibt es mehrere Isoformen, die z.T. konstitutiv sind ("normale" Zellfunktionen), z.T. induzierbar (Entzündungsprozesse).

Die COX hat doppelte Funktion: Zuerst wirkt sie als Cyclooxygenase und bildet aus Arachidonsäure PGG2, dann wirkt sie auf dieses als Peroxidase, und es entsteht PGH2. Die
Cyclooxygenase wird deshalb auch als PGH2-Synthase bezeichnet.


Vom PGH2 aus verzweigt sich der Synthesebaum (>Abbildung): Weitere Schritte werden durch Synthasen bewerkstelligt, die nach ihrem Endprodukt benannt sind: PGD-Synthase, PGE-Synthase, PGF-Synthase, PGI-Synthase, TXA-Synthase. Die Produkte sind PGD2, PGE2, PGF, PGI2 und TXA2.


  Prostanoide: Prostaglandine und Thromboxane. Namensgebung: Prostaglandine (PG) kommen im Prostatasekret besonders reichlich vor, Thromboxane (TX) in Thrombozyten. Prostanoide wirken auf Rezeptoren, von denen man fünf Haupttypen kennt, welche wiederum unterschiedliche intrazelluläre Signaltransduktion aktivieren:



  PGD2 wirkt über DP-Rezeptoren, diese aktivieren cAMP. PGD2 verengt die Bronchien und wirkt schlaffördernd

  PGE2 wirkt über EP-Rezeptoren (ihre Subtypen funktionieren unterschiedlich: cAMP-Erhöhung - Hauptwirkungen -, cAMP-Verringerung, IP3-Mechanismus) sowie auch über IP- und TP-Rezeptoren. PGE2 dilatiert Gefäße und Bronchien und entspannt den Uterus. Im Gastrointestinaltrakt regt es die Schleimbildung an. Im Entzündungsfall erzeugt es Fieber und Schmerz (COX-II-vermittelt)

  PGF wirkt über FP-Rezeptoren (Signaltransduktion über IP3) antagonostisch zu PGE2: Es kontrahiert Bronchien, Gefäße und Uterusmyometrium

  PGI2 (=Prostazyklin) wirkt über IP-Rezeptoren (cAMP-Erhöhung) aggregationshemmend auf Thrombozyten sowie vasodilatierend; es wirkt protektiv auf die Gefäßwand

  TXA2 stimuliert TP-Rezeptoren (IP3-Mechanismus). Es fördert die Plättchenaggregation und wirkt vaso- und bronchokonstingierend. Hemmung der Thromboxansynthese hat eine verlängerte Blutungszeit zur Folge
 
Insgesamt ergeben sich daraus Wirkungsmuster:

  Gefäßwand: Das Effektprofil kann ganz unterschiedlich ausfallen, je nachdem, ob die Gefäße physiologische Bedingungen vorfinden (COX-I: hämostatische Wirkungen) oder ob eine Entzündungsreaktion vorliegt (COX-II: Vasodilatation und Rötung, Erwärmung, Schwellung; sowie Schmerz- und Fieberentstehung). TXA2, PGG2 und PGH2 bewirken TP-Rezeptorvermittelte Vasokonstriktion; diese kann aber durch vasodilatative Effekte von PGI2, PGD und PGE überlagert sein. Diese erweitern über IP-, DP- und EP-Rezeptoren die meisten Gefäßgebiete und wirken dadurch blutdrucksenkend.
 
  Thrombozyten: PGI2 hemmt die Blutplättchen-aggregation.
   
  Im Gastrointestinaltrakt überwiegt ein Schutzeffekt durch Anregung der Muzinsekretion und Dämpfung der gastralen HCl- und Pepsinproduktion (PGE2, PGI2). Die vasodilatatorische Durchblutungsförderung wirkt in dieselbe Richtung (PGE2, PGF). PGE und PGF kontrahieren (in vitro) die Längsmuskulatur, PGE2 relaxiert die Ringmuskulatur.
 
  Uterus: PGE2 und PGF werden wegen ihrer wehenanregenden Wirkung (Kraft und Frequenz) in der Geburtshilfe eingesetzt. Am nichtschwangeren Uterus wirkt PGE relaxierend, PGF anregend - die Effekte sind zyklusabhängig
 
  Nieren: Prostaglandine wirken vasodilatierend und stimulieren die Reninbildung. Die Salz-Wasser-Ausscheidung wird angeregt (PGE2, PGI2)
 
  Bronchien, Trachea:  PGI2 und PGE1 relaxieren die glatte Muskulatur, TXA2 wirkt bronchokonstriktorisch
 
Leukotriene
 

Namensgebung: Leukotriene wurden nach Leukozyten benannt, mit deren Funktion sie viel zu tun haben. Über eine instabile Zwischenstufe (5-Hydroperoxy-Eikosatetraensäure, 5-HPETE) erzeugt die LOX Leukotrien A4, von dem aus weitere Formen entstehen. Sie wirken im Immunsystem im Rahmen entzündlicher Vorgänge und allergischer Reaktionen; ihre Rolle im gesunden Organismus ist unklar.



 
Störungen im sympathischen Nervensystem werden medikamentös durch Agonisten oder Antagonisten behandelt, d.h. Pharmaka, welche an den α- bzw. ß-Rezeptoren stimulierend bzw. inhibierend wirken. So verwendet man α-Adrenozeptor-Agonisten zur Vasokonstriktion und Blutdrucksteigerung, ß-Adrenozeptor-Agonisten zur Anregung der Herztätigkeit (ß1) oder zur Asthmatherapie (ß2). ß2-Blocker hingegen kommen z.B. bei Herzinsuffizienz (Myokardschonung), koronarer Herzkrankheit (Verminderung des Sauerstoffbedarfs) und Rhythmusstörungen zum Einsatz (negativ dromotrope Wirkung). 

Dopamin
und Serotonin haben u.a. neuromodulatorische Wirkung. Ist diese durch gestörte Sekretion oder Wiederaufnahme beeinträchtigt oder liegt ein Rezeptordefekt vor, treten entsprechende psychomotorische Störungen auf, wie Schizophrenie, depressive Verstimmungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (Attention deficit hyperactivity disorder ADHS: Psychische Störungmit beeinträchtigter Aufmerksamkeit und Impulsivität sowie körperlicher Unruhe) oder Mb. Parkinson.




Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.