Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Azetylcholin, Amine, Purine, Peptide, lokale Mediatoren
© H. Hinghofer-Szalkay
 
Aden(os)in: ἀδήν = Drüse (Namensgebung durch Albrecht Kossel)
Arachidonsäure: arachis = Erdnuss (in der Erdnuss kommt Arachinsäure, nicht aber Arachidonsäure, vor)
Eikosanoide: είκοσ = zwanzig (C20-Fettsäuren)
Histamin: ἱστός = Gewebe (Webstuhl),  -amin = stickstoffhaltige Verbindung
Katecholamin: Katechu = Extrakt aus der Gerberakazie, Amin von Ammonium - Ἄμμων = Gottheit, in der Nähe des Tempels wurde Ammoniumchlorid als 'sal ammoniacus' gesammelt
muskarinisch: Muskarin, ein Pilzgift - Fliegenpilz = amanita muscaria (musca = Fliege)
nikotinisch: Nikotin, benannt nach Jean Nicot
Peptid: πεπτός = verdaut
Purin: purum uricum, von Emil Fischer 1899 aus Harnsäure synthetisiert

Die Informationsübermittlung von Zelle zu Zelle durch Moleküle (über unterschiedlich weite Strecken) hat mehrere Vorteile: Spezifität (passende Rezeptoren), Verstärkung (Enzymwirkung, viele second-messenger-Moleküle) und Modifikation der Wirkung über zusätzliche Signalmoleküle.

Solche Signalstoffe sind Hormone, Neurotransmitter (wie Azetylcholin und Katecholamine) und Zytokine (im Immunsystem), weiters Eikosanoide (Prostaglandine, Leukotriene), Purine (ATP, Adenosin) und Gase (wie Stickstoffmonoxid).

Azetylcholin wird von allen Neuriten, die das Zentralnervensystem verlassen, als Transmitter verwendet (an motorischen Endplatten der Skelettmuskulatur, an der Endigung präganglionärer autonomer Fasern). Es wirkt über nikotonische (ionotrope) und muskarinische (G-Protein-gekoppelte) Rezeptoren.

Katecholamine kommen im Gehirn (Dopamin, Noradrenalin), als postganglionär-sympathische Transmitter (Noradrenalin) und als Nebennierenmarkhormon vor (Adrenalin); sie wirken über D-Rezeptoren (Dopamin) bzw. α- und β-Rezeptoren (Noradrenalin, Adrenalin).

Auch die biogenen Amine Serotonin und Histamin wirken (mit einer Ausnahme) über G-Protein-Rezeptoren, und zwar an zahlreichen Geweben in sehr unterschiedlicher Weise; das gilt auch für Peptide wie z.B. Endotheline, Neuropeptid Y (NPY), das vasoaktive intestinale Peptid (VIP), für Eikosanoide und Gasotransmitter.


Übersicht Azetylcholin  Katecholamine Histamin  Serotonin peptiderge... ..purinerge Transmission Gasotransmitter  Eikosanoide (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene)
 

>Abbildung: Cholinerge, adrenerge und dopaminerge Transmission im vegetativen System
Modifiziert nach einer Vorlage bei Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed. McGraw-Hill 2009
Noradrenalin (rot; alpha1-Rezeptoren) bewirkt Kontraktion   Dopamin (grün; D1-Rezeptoren) Dilatation der Nierengefäße und damit verbesserte Durchblutung des betreffenden renalen Gewebes

Die Noradrenalinwirkung (Widerstandserhöhung) tritt bei stärkerer Aktivierung des Sympathikus in den Vordergrund
Wie rasch wirken Signalstoffe im Körper? Die biologischen Effekte verschiedener Mediatoren (Mediatorstoffe, interzelluläre Signalmoleküle) erfolgen - je nach Wirkungsmechanismus - in Millisekunden (rasche Transmitter an Synapsen), Sekunden (z.B. Katecholamine), Minuten (z.B. Peptidhormone), Stunden (z.B. Steroide), oder noch längerfristig (Schilddrüsenhormone). 

Mediatoren wirken typischerweise über Ankopplung an Rezeptormoleküle, was mehrere Vorteile hat:

  Spezifität (Schlüssel-Schloss-Prinzip) - nur der "richtige" Signalstoff löst eine Wirkung aus (allerdings können ähnliche Moleküle ebenfalls am Rezeptor binden, diese regen entweder den Signalweg an - Agonisten - oder sie hemmen ihn - Antagonisten)
 
  Verstärkung - wenn der Signalstoff den betreffenden Rezeptor "einschaltet", kann es zu vielfacher molekularer Sekundärreaktion kommen und sich die Wirkung multiplizieren. Das kann mehrere hintereinandergeschaltete Vorgänge betreffen (second messenger ... Enzymaktivierung), sodass die Verstärkung mehrere Zehnerpotenzen ausmachen kann
 
  Zusätzliche Regelung - solche komplexe molekulare Übersetzungsmechanismen bieten mehrfache Möglichkeiten der Querbeeinflussung durch (hemmende, fördernde, steuernde) Zusatzeinflüsse (Kofaktoren, Modifikatoren)
 
Nach ihrem chemischen Aufbau kann man Mediatoren folgendermaßen gruppieren:
 
  Azetylcholin
 
  Von Aminosäuren abgeleitete (biogene Amine, z.B. GABA, Katecholamine, Schilddrüsenhormone), Histamin, Serotonin
 
  Peptide (aus wenigen Aminosäuren bestehend: VIP & NPY, hypothalamische Hormone, Kinine) und Proteine (Eiweißhormone: Hypophysen-Vorderlappenhormone, Insulin, Glukagon, Parathormon, Kalzitonin, Zytokine)
 
  Steroide (Geschlechtshormone, Nebennierenrinden-Hormone, D3-Hormon)
 
  Eikosanoide : Arachidonsäure-Abkömmlinge (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene) sind aus Molekülen der Zellmembran gebildete lokal wirksame Stoffe, die sehr rasch abgebaut werden
 
  Purine (Adenosin, ADP, ATP)
 
  Gasförmige Transmitter (NO, CO, H2S)
 

<Abbildung: Varikositäten an postganglionären vegetativen Nervenfasern speichern ihren Transmitterstoff für die Freisetzung entlang der Faser (synapses à distance)
Nach einer Vorlage in Modesto Junior College / Pearson Education 2011
Sympathische und parasympathische Endigungen sind oft eng benachbart und hemmen die Freisetzung des Transmitters sowohl an der eigenen (homotrope Rückkopplung) als auch den der benachbarten Endigung (heterotrope Rückkopplung). Bei dieser präsynaptischen Kontrolle der Transmitterfreisetzung wirkt Azetylcholin über M1-Rezeptoren, Noradrenalin über α2-Rezeptoren

 
Azetylcholin wirkt cholinerg auf zwei Rezeptorklassen, nikotinische (nAChR) und muskarinische (mAchR), wobei nikotonische Rezeptoren insbesondere als Angriffspunkt für Azetylcholin im Zentralnervensystem (z.B. Interneurone im Striatum, Nervenzellen im nucl. basalis Meynert) sowie für aus dem ZNS austretende Fasern dienen (Muskelzellen und autonom-nervöse Synapsen, z.B. im Grenzstrang: präganglionär), muskarinische in der Peripherie des parasympathischen Nervensystems (postganglionär):

 

>Abbildung: Nikotinischer Azetylcholinrezeptor
Bindung des Signalmoleküls öffnet den zentral gelegenen (von 5 Protein-Untereinheiten gebildeten) Ionenkanal


  Nikotinische Rezeptoren (N-Azetylcholinrezeptoren, nAChR, >Abbildung) sind ionotrop, die Bindung des Transmitters verändert die Durchlässigkeit von Ionenkanälen - in diesem Fall für Kationen, vorwiegend Natrium, das in die Zelle strömt (depolarisierender Effekt), aber auch Kalium, das die Zelle verlässt (ligand-gated ion channels). Zu den Antagonisten gehört der (experimentell gebrauchte, klinisch mittlerweile obsolet gewordene) Ganglienblocker Hexamethonium.

  Muskarinische sind heptahelikale metabotrope Rezeptoren. Man unterscheidet fünf Typen:
 
     M1 ("neural") fördern die Erregung; sie bewirken langsame Depolarisierung (EPSP's: exzitatorische postsynaptische Potentiale) an ganglionären Synapsen, sie finden sich auch im ZNS (z.B. Striatum) und in exokrinen Drüsen
 
     M2 ("kardial"), vermitteln Wirkungen des Parasympathikus auf Herzqualitäten - sie verlangsamen die Geschwindigkeit von Depolarisation (negativ chronotrop: Sinusknoten!) und Erregungsleitung (negativ dromotrop: AV-Knoten!), in den Vorhöfen senken sie auch die Kontraktionskraft (negativ inotrop), in den Herzkammern nur indirekt (über Wirkung auf sympathische Nervenfasern)
 
     M3 kommen auf Drüsen- und glatten Muskelzellen vor ("glattmuskulär") und bewirken Sekretion und Kontraktion. Sie vermitteln die meisten postganglionär-parasympathischen Effekte, z.B. Akkommodation im Auge, Sekretion im gastrointestinalen System (Salzsäureproduktion der Belegzellen im Magen). Im Gehirn beteiligen sie sich an der Auslösung des Brechreflexes.
 
     M4 und M5 (im ZNS) agieren als Autorezeptoren und lösen verschiedene zelluläre Reaktionen aus, wie Modulation von Ionenkanälen in der Zellmembran.

Die Anführungszeichen deuten an, dass die Rezeptortypen nicht nur auf den Zellen vorkommen, die ihrer Bezeichnung entsprechen; so finden sich M1R auch auf Speichel-und Tränendrüsen, M2R auch im Gehirn, etc.
  

<Abbildung: Muskarinischer Azetylcholinrezeptor
Nach Wess J, Eglen RM, Gautam D. Muscarinic acetylcholine receptors: mutant mice provide new insights for drug development. Nature Rev Drug Discov 2007; 6: 721-33
Über second-messenger-Mechanismen s. dort AC, Adenylatzyklase GIRK MAPK PLC VDCC

M1, M3 und M5-Rezeptoren stimulieren über Gq Phospholipase C (mediiert durch IP3) und wirken durch reduzierte Kaliumpermeabilität exzitierend; M3R wirken auch über endotheliale NO-Freisetzung relaxierend auf glatte Muskelzellen.

M2 und M4-Rezeptoren senken über ein Gi-Protein die Kativität der Adenylatzyklase und [cAMP], erhöhen die Kalium- und senken die Kalziumpermeabilität, steigern so das Membranpotential und wirken inhibierend (Einstrom von K+ bewirkt Hyperpolarisation) (<Abbildung). Autorezeptoreen vom Typ M2 und M4 können präsynaptisch die Freisetzung von Azetylcholin hemmen (negative Rückkopplung).

 Muskarinische Rezeptoren finden sich auch auf Zellen des Immunsystems und beeinflussen u.a. die Zytokinfreisetzung.

M-Rezeptoren sind durch Atropin hemmbar. Atropin ist ein Alkaloid, von seiner Wirkung ein Parasympatholytikum (Anticholinergikum). Es konkurriert mit Azetylcholin um Bindung an M-Rezeptoren. Dementsprechend blockiert es den parasympathischen Einfluss auf autonom-nervös versorgtes Gewebe (Eingeweide), der weiterhin bestehende Sympathikuseffekt tritt in den Vordergrund. Folge sind u.a. Tachykardie, Bronchodilatation, verminderte Darmtätigkeit, Mydriasis, blockierte Akkommodation.
Die Entdeckung des Muscarins (1869) geht auf Oswald Schmiedeberg zurück: Es wurde als ein Wirkstoff des Fliegenpilzes (Amanita muscarina) identifiziert. Henry Dale nannte Wirkungen des Azetylcholins "muscarine actions" (1914)

Inaktivierung: Azetylcholin wird nach seiner Freisetzung enorm rasch abgebaut: Ein Molekül Azetylcholinesterase kann pro Sekunde ≈10.000 Azetylcholinmoleküle spalten. Das Enzym ist teils in der synaptischen Membran, teils in der umgebenden Basalmembran verankert; es findet sich auch in Erythrozyten und an anderen Orten.
 
Über das cholinerg-parasympathische System s. dort.

Über cholinerge Systeme im Gehirn s. dort.
Der österreichische Forscher Otto Loewi konnte 1921 experimentell nachweisen, dass die parasympathische Wirkung auf das Herz durch einen "Vagusstoff" vermittelt wird. Dieser wurde vom Briten Henry Dale als Azetylcholin identifiziert (eine Rolle des Azetylcholins als Neurotransmitter hatte Dale bereits 1914 postuliert). Beide erhielten 1936 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen dei der chemischen Übertragung der Nervenimpulse" (Dale'sches Prinzip)
 

 
  Purine - Bausteine von Nukleinsäuren - wirken über eigene Rezeptoren z.B. auf Herz, Blutplättchen, Immun- und Nervensystem, welche
 
      ionotrop (P2X) - u.a. als Gefahrendetektoren (chemisch, Hitze) im peripheren sensorischen Nervensystem - oder
 
     metabotrop (P2Y , P2U )
funktionieren und in mehreren Isoformen vorkommen.
 

>Abbildung: Kotransmission von Noradrenalin, ATP und Neuropeptid Y an einer autonom-nervösen Varikosität
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003
P2X-Rezeptor: purinerg   PLC, Phosphholipase C   IP3 = Inositoltriphosphat   ER = endoplasmatisches Retikulum



An vegetativ-nervösen Schaltstellen findet sich - wie auch an anderen Stellen des Nervensystems - Kotransmission (>Abbildung oben): Neuronen nützen gleichzeitig mehrere Klassen von Molekülen für die interzelluläre Kommunikation. Zu diesen Substanzen gehört auch ATP, das an P2-Rezeptoren bindet.

ATP wird von postganglionär-sympathischen Fasern zusammen mit Noradrenalin aus synaptischen Vesikeln ausgeschüttet. Direkt am glatten Gefäßmuskel wirkt es vasokonstriktorisch. Die involvierten purinergen Rezeptoren sind sowohl Ionenkanäle (P2X) als auch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (P2Y, P2U).
P2X-Rezeptoren sind gut für Kalziumionen durchgängig; Depolarisierung der Gefäßmuskelzellen öffnet weiters spannungsabhängige Kalziumkanäle, sodass eine rasche Depolarisierungs- / Kontraktionsphase auftritt (>Phase 1 in Abbildung oben).

In Phase 2 bewirkt freigesetztes Noradrenalin über Aktivierung von α-Rezeptoren sowie einer Gq-PLC-IP3-Kaskade die Freisetzung von Ca++ aus dem endoplasmatischen Retikulum (zweite Depolarisierungs- / Kontraktionsphase).

Schließlich - nach intensiver, längerer Nervenreizung - kommt es (soferne vorhanden) durch Neuropeptid Y und Aktivierung von Neuropeptid- (Y1-) Rezeptoren zu einer weiteren Phase von Kalziumeinstrom, Depolarisierung und Kontraktion (Phase 3). Auf diese Weise wird die Intensität der Erregungsstärke an der sympathischen Varikosität über Einschaltung eines zusätzlichen Transmitters in eine verstärkte Kontraktion der Muskelzelle übersetzt.

    < ATP wird durch oxidative Phosphorylierung aus ADP gebildet. Als Neurotransmitter wird es in Vesikeln gespeichert und von hier freigesetzt (während Adenosin über Carrier-Mechanismen aus der Zelle befördert wird). ATP ist ein Kotransmitter im sympathischen System (mit Noradrenalin), in manchen cholinergen Nerven, und im Darmnervensystem. ATP wirkt auch schmerz- und entzündungsauslösend.

Als Mediatorstoff wirkt ADP auf Plättchen aggregationsfördernd.

 < Extrazelluläres Adenosin stammt einerseits aus dem (extrazellulären) Abbau von Transmitter-ATP, andererseits aus Zellen, die es bei erhöhtem (intrazellulärem) ATP-Abbau an ihre Umgebung abgeben (z.B. aktive Muskelzellen, Zellen im Gehirn).
 

<Abbildung: Adenosinrezeptor
Nach einer Vorlage bei Tymoczko / Berg / Stryer, Biochemistry: A Short Course, 3rd ed. Macmillan Education 2015

Adenosin wirkt über G-Protein-gekoppelte A1, A2A, A2B, A3- Rezeptoren (<Abbildung) u.a. als "homöostatischer Modulierer" in

     Herz (A1: bremst Erregungsleitung, anti-dysrhythmischer Effekt; A1 und A2A: koronare Vasodilatation) und

    Lunge (bronchokonstriktorische Wirkung?).

    An Gefäßmuskelzellen bewirkt es Dilatation und Durchblutungssteigerung.

    Im Gehirn wird Adenosin bei erhöhtem Energieverbrauch von den Nervenzellen freigesetzt. Es wirkt allgemein inhibierend (Sedierung, Krampflösung, Schmerzstillung) und hat einen protektiven Effekt auf das Nervengewebe (Sicherheitsmechanismus, z.B. bei Sauerstoffmangel oder Übererregung).

Weiters wirkt Adenosin auf Lipogenese / Lipolyse (Fettgewebe), Glukoneogenese / Glykogenolyse (Leber) sowie Glukoseaufnahme (Muskulatur) - unterschiedlich je nach involvierten Rezeptoren (A1, A2A, A2B).

Xanthinderivate (z.B. Coffein) wirken hemmend auf A2A-Rezeptoren, was ihren Weckeffekt zumindest teilweise erklärt.
  Methylxanthine
 

 
 
>Abbildung: Katecholamine entstehen aus Tyrosin
Die Tyrosinhydroxylase wird nur in Zellen des Nebennierenmarks sowie in katecholaminergen Nervenzellen exprimiert - hier findet sie sich vorwiegend im Axoplasma und ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Katecholaminsynthese

Die DOPA-Dekarboxylase ist eine im Körper weit verbreitete L-Aminosäure-Dekarboxylase (Leber, Niere, Serotoninneurone)

 Die Dopamin-ß-Hydroxylase benötigt als Kofaktor Vitamin C

Die Phenyläthanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) kommt im Gehirn und Nebennierenmark vor (Adrenalinanteil der Katecholaminsekretion ≈80%)

Katecholamine bestehen aus einer Katecholgruppe (doppelt hydroxylierter Phenolring) und einer Amin-Seitenkette. Wichtigste Vertreter sind Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin.

Nach ihrer Freisetzung aus Nervenendigungen werden Katecholamine (anders als Azetylcholin) vorwiegend (90%) durch zelluläre Aufnahme - mittels eines Na+-abhängigen Kotransporters - aus dem extrazellulären Kompartiment entfernt und dann wiederverwertet (Neurit) oder intrazellulär abgebaut (Glia).
 
  Die Aminosäure Tyrosin ist die Ausgangssubstanz für die Synthese der Katecholamine. Die einzelnen Zwischenschritte werden enzymatisch erleichtert, der erste Schritt (Tyrosinhydroxylase) ist auch geschwindigkeitsbestimmend (>Abbildung).

Je nach Ausstattung der Zelle mit Enzymen kann die Synthese fortschreiten - so verfügt das Nebennierenmark über Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) und kann Noradrenalin zu Adrenalin umbauen (letzter Syntheseschritt). In Zellen mit fehlender oder nur geringer PNMT-Aktivität hört die Synthese im Wesentlichen beim Noradrenalin auf (postsynaptische sympathische Neurone).
 
Der Abbau der Katecholamine erfolgt mittels zweier Enzyme (<Abbildung):

     Monoaminooxidase (MAO), die in der äußeren Mitochondrienmembran der meisten Zellen vorkommt
 
     die zytoplasmatische Catechol-O-Methlytransferase (COMT), die ebenfalls weit verbreitet ist (aber nicht in katecholaminergen Neuronen zu finden ist).


 
 
<Abbildung: Noradrenalinsynapse
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com
Noradrenalin wird präsynaptisch synthetisiert, gespeichert und freigesetzt. Der Abbau präsynaptisch wiederaufgenommenen Noradrenalins erfolgt mittels MAO, der postsynaptische Noradrenalinabbau mittels COMT. Ein Teil des freigesetzten Noradrenalins wird mit dem Kreislauf weggeschwemmt und kann in der Leber mittels COMT und MAO abgebaut werden

Die wichtigsten Metaboliten sind Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure; sie sind im Harn nachweisbar, ihre Ausscheidung ist ein Maß für die Katecholaminproduktion im Körper. Aber auch die Konzentration der Katecholamine selbst (Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin), sowohl im Blut als auch im Harn, dient als Messgröße für die Aktivität katecholaminerger Zellen im Körper.

Die Harnwerte werden normiert auf die Kreatininwerte, um die Konzentrationseffekte unterschiedlich starker Wasserausscheidung zu kompensieren, welche alle Konzentrationswerte im Urin beeinflusst (die Kreatininausscheidung ist ziemlich konstant):
 
  Katecholamine im Blutplasma
Biologische Halbwertszeit zwischen 0,2 und 3 Minuten

 Adrenalin 0,02-0,45 nM/l (4-82 ng/l) im Liegen
bis 2 nM/l bei Belastung (psychisch, physisch, metabolisch)
Ausscheidung im Harn 10-110 nM (2-20 µg) / 24h

Noradrenalin 0,4-2,0 nM/l (80-520 ng/l) im Liegen
Im Stehen (Orthostase) und bei Belastung höhere Werte
Aufrichten des Körpers steigert die Noradrenalinkonzentration innerhalb von Minuten auf ein Mehrfaches der Liegewerte

Dopamin 0,20-0,55 nM/l (30-85 ng/l)

  Katecholaminausscheidung mit dem Harn (24-h-Sammelurin)
Adrenalin 10-110 nM (2-20 µg) / 24 h

Noradrenalin 136-620 nM (23-105 µg) / 24 h

Dopamin 0,4-2,9 µM (62-446) µg / 24 h

Homovanillinsäure 10-38 µM (1,8-6,9 mg) / 24 h

Vanillinmandelsäure 8-37 µM (1,6-7,3 mg) / 24 h
Dopamin Adrenalin, Noradrenalin
  Dopamin kommt vor allem im Mittel- und Zwischenhirn vor; zum Beispiel in Fasersystemen, die vom nucl. niger zum Streifenkörper ziehen (nigro-striatales System, 75% der dopaminergen Fasern) und solche, die vom Hirnstamm zum limbischen System - inklusive nucleus accumbens und limbischem Kortex - projizieren (meso-limbisches System). Der nucleus accumbens wirkt als "Belohnungszentrum", das dopaminerg angeregt werden kann; das mediale Vorderhirnbündel verbindet beteiligte Zentren, verstärkt "belohnende" Aktivitäten und wird daher als "pleasure reward bundle" bezeichnet.

Der nucl. infundibularis entsendet weiters Fasern zur eminentia mediana (tubero-infundibuläres System). Dopaminerge Neurone spielen eine Rolle bei Übelkeit (Reizung von D2-Rezeptoren in der area postrema löst Erbrechen aus).

Ein Mangel an Dopamin kann vielfältige Auswirkungen haben: Motorische (Mb. Parkinson), psychische Störungen (Schizophrenie, attention deficit disorder) sowie solche in hormonellen Regelkreisen (Dopamin hemmt die Freisetzung von Prolaktin).
 

>Abbildung: Dopaminrezeptor
Nach Missale CS, Nash R, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamine Receptors: From Structure to Function. Physiol Rev 1998; 78: 189-225


 Die Wirkung des Dopamins erfolgt über - heptahelikale, metabotrope - Dopaminrezeptoren (<Abbildung), die nach ihrem Wirkungemechanismus eingeteilt werden in

     die D1/5-Gruppe, zu der D1- und D5-Rezeptoren gehören (GS-Protein → Adenylatzyklase → cAMP → Aktivierung intrazellulärer Proteine ... Nervenzelle wird aktiviert) - hierher gehören u.a. Rezeptoren auf renalen Blutgefäßen, die Vasodilatation vermitteln.

      die D2/3/4-Gruppe, zu der D2-, D3- und D4-Rezeptoren gehören (GI-Protein → Hemmung der Adenylatzyklase → weniger cAMP; Aktivierung von Kalium-Kanälen ... Ruhepotential wird stabilisiert, Nervenzelle gehemmt). Rezeptoren dieser Gruppe hemmen cholinerge Interneurone im Striatum sowie die Prolaktinfreisetzung im Hypophysenvorderlappen.

Dopamin hat auch Wirkungen an Adrenozeptoren (s. unten): Während schwache Dosen (bis 2,5 µg/kg/min in den Kreislauf eingebracht) nur über D1-Rezeptoren renale und mesenteriale Blutgefäße aktivieren, regen mittlere Dosen (2,5-5 µg/kg/min) zusätzlich kardiale ß1-Rezeptoren an (positiv inotrop-chronotrope Wirkung). Hohe Dosen aktivieren zusätzlich α-Rezeptoren (Vasokonstriktion).

   Über dopaminerge Systeme im Gehirn s. dort.


  Noradrenalin (Norepinephrin) und Adrenalin (Epinephrin) können bei Vorhandensein der nötigen Enzyme (>Abbildung) aus Dopamin gebildet werden. Dopamin-ß-Hydroxylase findet sich in, und in der Wand der Speichervesikel. Noradrenalin ist der führende Transmitterstoff der postganglionären sympathischen Fasern.

Die Wirkung der (insgesamt neun) Adrenozeptoren ist G-Protein-gekoppelt:



     α1-Rezeptoren (α1A/B/D) koppeln an Gq und aktivieren Phospholipase C (→ IP3, DAG)
α1A-Adrenorezeptor, α1B-Adrenorezeptor (z.B. in ZNS, Niere), α1D-Adrenorezeptor


      α2-Rezeptoren(α2A/B/C) koppeln an Gi und hemmen die Adenylatzyklase


      β-Rezeptoren (ß1/2/3) koppeln an Gs und stimulieren die Adenylatzyklase (→ cAMP)
 
Dazu kommen weitere Wirkungen, z.B. auf Durchlässigkeit für Kalziumionen (so mobilisieren α2-Rezeptoren Ca++ aus zellulären Speichern, fördern den Ca++-Einstrom von außen durch L-Typ-Kanäle, hemmen den Ca++-Einstrom durch N-Typ-Kanäle) und Kaliumionen.
 
  Sympathische (postsynaptische) Nervenfasern geben vorwiegend Noradrenalin ab (Noradrenalin / Adrenalin ≈20/1).

Bei intensiv sympathisch innervierten Geweben überwiegt der Noradrenalineffekt. Adrenalin hat an ß2-Rezeptoren eine höhere Wirksamkeit als Noradrenalin, was die Erweiterung von Bronchien und Koronargefäßen bei ergotroper Reaktionslage erklärt (geringe sympathische Innervation, wenig Noradrenalin; die dilatatorische Wirkung des Adrenalins an ß-Rezeptoren überwiegt).

Das Nebennierenmark verfügt über Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (<Abbildung), somit kann es Noradrenalin ("Nor" = N ohne Radikal, d.h. ohne Methylgruppe) zu Adrenalin umbauen.
  In der Nebenniere überwiegt die Freisetzung von Adrenalin (Noradrenalin / Adrenalin ≈1/4).

Adrenalin und Stress: Adrenalin wird bei speziellen (metabolischen) Stress-Situationen wie Hypoglykämie weitgehend selektiv freigesetzt; beispielsweise nimmt der Adrenalinspiegel im Blut bei Absinken des Glukosespiegels auf unter 30 mg/dl (Normalwert 80-100) mehr als zwanzigfach zu, der Noradrenalinspiegel höchstens dreifach.

Über noradrenerge Systeme im Gehirn s. dort.
  Extrazelluläres Noradrenalin wird zu 3-Methoxy-4-hydroxy-phenylglykol (MHPG) abgebaut und u.a. in dieser Form im Harn ausgeschieden. Intraneuronales Noradrenalin wird vorwiegend zu Dihydroxy-phenylglykol (DHPG) metabolisiert.
 

<Abbildung: Adrenozeptoren und ihre Hauptwirkungen
Nach Dorn II GW, Adrenergic Signaling Polymorphisms and Their Impact on Cardiovascular Disease. Physiol Rev 2010; 90: 1013-62
Agonisten: grün, Antagonisten: rot

      Wirkprofile:
 
     α1-Rezeptoren vermitteln
   
  alle sympathischen Effekte, die auf Kontraktion glatter Muskulatur beruhen (Blutgefäße, Blasenausgang, Uterus / Samenleiter, dilatator pupillae)

  Speichelsekretion
 
  Glykogenolyse in der Leber

     α2-Rezeptoren

  vermitteln die präsynaptische Selbsthemmung der Noradrenalinfreisetzung
 
  hemmen die Freisetzung einiger Transmitter und von Insulin
 
  fördern Plättchenaggregation und Vasokonstriktion
 
     ß1-Rezeptoren wirken am Herzmuskel positiv inotrop, chronotrop, dromotrop ("Herzqualitäten"); ß1Rezeptorblocker dämpfen die Herztätigkeit.


An Sinusknotenzellen regt die ß1-Rezeptor-mediierte Aktivierung von GS-Proteinen die Adenylatzyklase an; [cAMP] steigt in der Zelle, dies erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit von HCN-Kanälen, und der depolarisierende Kationeneinstrom if nimmt zu. Resultat: Steigerung der Entladungsrate, da das Schwellenpotential früher erreicht wird

     ß2-Rezeptoren

  vermitteln die Dilatation glatter Muskulatur in Luftwegen, Koronararterien und Skelettmuskelarteriolen, sowie in Darm, detrusor vesicae, Uterus, Samenleiter, Ziliarmuskel
 
  fördern Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber

     ß3-Rezeptoren vermitteln

  Lipolyse im Fettgewebe sowie
 
  Thermogenese im Skelettmuskel



Der Einfluss von Katecholaminen auf den Serum-Kaliumspiegel ist zeitabhängig: Gabe einer adrenergen Substanz bewirkt zunächst

     über Anregung von α1- und α2-Rezeptoren in der Leber vorübergehende Hyperkaliämie, indem sie kalziumabhängige Kaliumkanäle öffnen (Kaliumausstrom aus den Zellen).

     Die Stimulierung von ß1-und ß2-Rezeptoren im Muskelgewebe zeitigt über Anregung der Na/K-Pumpe eine darauffolgende Hypokaliämie (bedingt durch Kaliumaufnahme in die Zellen).


Über das sympathische System s. dort.


 
 
>Abbildung: Hauptwirkungen von Histamin
Modifiziert nach einer Vorlage in pharmacologycorner.com

  <Histamin

  Aus der Aminosäure Histidin wird durch Dekarboxylierung Histamin. das in Vesikeln gespeichert wird - vor allem in Mastzellen, basophilen Granulozyten (in Gewebsmastzellen ≈20mal stärker konzentriert als in Basophilen) sowie (ein wenig) in Thrombozyten und in der Magenschleimhaut auch in enterochromaffinen Zellen.

Histamin wird nach seiner Freisetzung in benachbarte Zellen aufgenommen und intrazellulär metabolisiert:
  Histamin-Methyltransferase (HNMT) findet sich vorwiegend in der Colonschleimhaut, Leber, Milz, und Lunge;
  Diaminooxidase (DAO) kommt ubiquitär vor, sie baut u.a. Histamin ab, das mit der Nahrung in den Körper gelangt ist.

Wegen der Anreicherung von Histamin in Leukozyten ist der Histamingehalt des Vollblutes größer als im Blutplasma (ng/ml-Bereich). Im anaphylaktischen Schock kann die Plasma-Histaminkonzentration mehr als 100-fach ansteigen.

Histamin entsteht in mehreren Geweben, wird z.T. in Basophilen gespeichert und bei Immunprozessen freigesetzt (Degranulation). Im Gehirn findet sich Histamin in etwa gleichen Mengen in Neuronen (posteriorer Hypothalamus) und in Mastzellen. Die Axone histaminerger Neurone erreichen weite Teile des ZNS und beteiligen sich u.a. an der Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus.
 

<Abbildung: Histaminrezeptoren
Nach einer Vorlage bei abcam.com
Über second-messenger-Mechanismen s. dort

 Histamin wirkt über eigene (heptahelikale, G-Protein-mediierte) Rezeptoren (<Abbildung), von denen vier bekannt sind (H1 bis H4). Diese wirken über verschiedene G-Proteine:
     H1 über Gq-Protein, aktivieren Phospholipase C - Dilatation (über NO: Histamininjektion führt - bei intaktem Endothel - zu Blutdruckerniedrigung), aber auch (direkte Wirkung) Kontraktion von Gefäßen, Bronchien, Darm, Uterus; Freisetzung von Katecholaminen im Nebennierenmark; Anregung der Östrogensynthese von Granulosazellen im Ovar; Weckreaktion; Erbrechen

      H2  über Gs-Protein, aktivieren Adenylatzyklase - Anregung der Säure- und Pepsinproduktion im Magen (H2-Rezeptorblocker bei ulcus pepticum!); Gefäßdilatation; positive Ino- und Chronotropie am Herzen

      H3  über Gi/o-Protein, hemmen Adenylatzyklase und wirken über MAP-Kinase und den Akt-PI3K-Mechanismus (Akt = Protein Kinase B, PI3K = Phosphatidylinositol 3-Kinase). Sie dämpfen die Neurotransmitter- (Noradrenalin-) Freisetzung im Gehirn

      H4  über Gi/o-Protein, hemmen Adenylatzyklase - verlagern das Funktionsgleichgewicht von TH1- zu TH2-Zellen, unterstützen Chemotaxis von Mastzellen und Eosinophilen

Über die Wirkorte eingeteilt: Histamin
  agiert im Nervensystem als Neuromodulator: Die Zellkörper liegen im Hypothalamus, die Neurite haben weite Projektionsgebiete

  Im Magen regt es die Salzsäureproduktion und Pepsinogenfreisetzung an, im Darm stimuliert es die Sekretion von Kalium- und Chloridionen und fördert die Peristaltik

  In den Bronchien kann es rasch adaptierende Dehnungsrezeptoren reizen und wirkt bronchienverengend

  Es wirkt allgemein gefäßerweiternd und steigert die Kapillarpermeabilität (elektronenmikroskopisch darstellbare Verbreiterung der Spalten zwischen Endothelzellen, vermutlich bedingt durch Endothelzell-Kontraktion)

  Im Gewebe ist es bei der Entstehung von Schmerz und Entzündungsprozessen beteiligt. Bei Allergien wirkt es insbesondere im Sinne einer Typ-I-Reaktion (Mastzellendegranulation)

Subkutane Injektion von Histamin führt zur triple response: 1) Sofortige punktförmige Rötung an der, und 2) flüchtiges Erythem (flush) um die Einstichstelle nach ca. einer halben Minute (Vasodilatation), 3) Quaddelbildung (Permeabilitätssteigerung).


  <Serotonin

  Aus der Aminosäure Tryptophan entsteht durch enzymatische Aktivität über 5-OH-Tryptophan Serotonin (=5-Hydroxy-Tryptamin, 5-HT). Es kommt vor allem (90%) in enterochromaffinen (ECL-) Zellen im gastrointestinalen System vor, wo es vesikulär gespeichert und auf Anwesenheit besimmter (insbesondere irritierender) Darminhaltsstoffe hin freigesetzt wird (sowohl luminal als auch basolateral).
  Der Hauptmetabolit des Sertonoinabbaus (Dekarboxylierung) im Harn ist 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA).
  Serotonin

Serum: 40-200 µg/l, Plasma (EDTA): 50-330 µg/l (sowohl Erwachsene als auch Kinder)

Ausscheidung: <200 µg / 24 h (Sammelurin)

Serotonin bringt die Darmwand zur Kontraktion und beschleunigt den Transport (Entfernung schädlicher Substanzen, Auslösung von Durchfall). Gleichzeitig können durch Toxine Serotoninrezeptoren im Brechzentrum des Hirnstamms aktiviert und damit der Brechreflex ausgelöst werden.

Ferner wird das Serotoninsystem durch sympathische, parasympathische und intrinsische Neurone des Darmnervensystems reguliert. Freigesetztes Serotonin regt wiederum afferente Nervenfasern an, die mit dem Vagus zum Hirnstamm projizieren.

Im Gehirn wirkt Serotonin - wie Histamin - als Neuromodulator. Zellen der Raphekerne nutzen es als Transmitter und projizieren in Gehirn und Rückenmark. Nach Freisetzung wird das meiste Serotonin präsynaptisch wieder aufgenommen und gespeichert/wiederverwertet, oder abgebaut (MAO). Serotonintransporter (serotonin carrier) transportieren Serotonin zurück in die Zellen; diese können durch Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI: Selective serotonin reuptake inhibitors) blockiert werden, wodurch die Menge an wirksamem Transmitter im Synapsenspalt erhöht wird. Der hohe Serotoninspiegel im synaptischen Spalt stimuliert präsynaptische Autorezeptoren und veranlasst sie, die Serotoninproduktion des Neuriten zu reduzieren. Im Verlauf mehrerer Wochen verlieren die Rezeptoren ihre Empfindlichkeit (Adaptation), postsynaptische Serotoninrezeptoren können hingegen ihre Sensitivität sogar steigern.

Serotonin spielt insbesondere bei der Steuerung des Schlafmusters, des "sensory processing" und der Stimmungslage eine herausragende Rolle. Generell scheint die Aggressionsbereitschaft umgekehrt proportional mit der Freisetzung bzw. Aktivität von Serotonin im Gehirn zu sein, doch sind Details der zugrundeliegenden Mechanismen noch unklar. Im Hypothalamus fördert Serotonin die Freisetzung von Releasing-Hormonen und hat auch anorexigene Wirkung, im Kleinhirn die Aktivität von Interneuronen. An der Entstehung von Schmerz ist es ebenfalls beteiligt.

Thrombozyten nehmen Serotonin - das von ECL-Zellen basolateral freigesetzt wurde - bei ihrer Passage durch Blutgefäße des Darms mittels eines Serotonintransporters auf, speichern es vesikulär und geben es bei Plättchenstimulation wieder an ihre Umgebung ab.
 

>Abbildung: Serotoninrezeptor
Nach Volpicelli F et al, The serotonin receptor 7 and the structural plasticity of brain circuits. Front Behav Neurosci 12 September 2014
Beispiel Nervenzelle. Dieser Rezeptortyp findet sich im Großhirn, Zwischenhirn und Kleinhirn (Purkinje-Zellen) und ist in verschiedene Funktionen involviert, wie zirkadiane Rhythmen, Schlaf-Wach.Zyklus, Thermoregulation, Nozizeption, Lernen und Gedächtnis, sowie in pathologische Veränderungen (Schizophrenie, Angstzustände, Gemütsveränderungen, kognitive Störungen)

Cdk5: cyclin-dependent kinase 5, wichtig für neuronale Entwicklung und sensorische Informationsverarbeitung   ERK 1/2: extracellular signal-regulated kinases 1/2; klassische MAP-Kinasen   mTOR: mechanistic target of rapamycin, phosphatübertragendes Enzym in der Signaltransduktionskette, wichtig für Zellwachstum und -Mobilität
Die Verteilung verschiedener Serotoninrezeptoren ist komplex, und der Umsatz des Transmitters unterschiedlich. Serotonin wirkt über 5-HT-Rezeptoren, von denen es mehrere Typen gibt (beim Menschen mehr als ein Dutzend). Der 5-HT3-Rezeptor ist ionotrop, die anderen sind metabotrop:

      5-HT1-Rezeptoren koppeln an Gi, hemmen die Adenylatzyklase und damit die Bildung von cAMP in der Zielzelle. Sie senken den Blutdruck, wirken anxiolytisch (5-HT1A), kontrahieren Blutgefäße in Meningen und Koronarien (5-HT1B) und wirken im Teigeminusgebiet schmerzhemmend (5-HT1D)
 
     5-HT2-Rezeptoren vermitteln ihre Effekte über Gq-Proteine;. Einige kontrahieren Blutgefäße, die Magen-Darm-Muskulatur, aktivieren Thrombozyten und haben psychotrope Wirkung (5-HT2A); andere setzen NO aus Endothelien frei (5-HT2B) oder wirken über den Hypothalamus appetitzügelnd (5-HT2C)
 
     5-HT3-Rezeptoren (M-Rezeptoren) sind ligandengesteuerte Na+-K+-Permeasen und finden sich auf Nervenzellen, wo sie depolarisierend wirken; sie sind am Bezold-Jarisch-Reflex und am Brechreflex beteiligt (Rezeptoren in area postrema und nucl. tractus solitarii). Sie regen ferner die Freisetzung von CCK im ZNS sowie von Azetylcholin im Gastrointestinaltrakt an
 
     5-HT4-Rezeptoren sind Gs-Protein-gekoppelt, sie wirken im Darm peristaltikfördernd und am Herzen positiv inotrop und chronotrop

    


Peptide : Zu dieser Gruppe von Signalstoffen gehören die Mehrzahl der Hormone, Tachykinine und Endotheline.
Endotheline  VIP NPY Substanz P

    Tachykinine, sowohl Neurotransmitter als auch Gewebshormone (Substanz P, Neurokinin A und B etc), die glatte Muskulatur rasch kontrahieren lassen (daher der Name). Sie wirken auf Tachykininrezeptoren (NK1, NK2 und NK3);

    Endotheline, die zu den am stärksten vasokonstriktorisch wirkenden Faktoren gehören und damit blutdrucksteigernd wirken. Ihr Wirkungsprofil ist jedoch komplizierter (<Abbildung):
 

<Abbildung: Systemische Wirkung der Aktivierung von Endothelinrezeptoren
Nach Kohan DE,  Rossi NF,  Inscho EW, Pollock DM. Regulation of Blood Pressure and Salt Homeostasis by Endothelin. Physiol Rev 2011; 91: 1-77
Aktivierung von ETA-Rezeptoren (links) verursacht Anstieg des arteriellen Blutdrucks und Natriumretention, Aktivierung von ETB-Rezeptoren (rechts) Blutdrucksenkung und Salzausscheidung - über Wirkungen an Nervensystem, Herz, Nebenniere, Niere und Gefäßen

  Endotheline kommen in mehreren Formen vor, die alle aus 21 Aminosäuren bestehen (ET1, ET2, ET3). ET1 ist im Gefäßsystem die vorherrschende Isoform; seine vasokonstriktorische Wirksamkeit ist 10-fach höher als die von Angiotensin II.

Endotheline wirken auf zwei Arten von Rezeptoren (<Abbildung): ETA (bindet ET1 ≥ ET2 >> ET3) und ETB (bindet ET1, ET2 und ET3 mit gleicher Affinität). Der ETA-Rezeptor findet sich an glatten Gefäßmuskel-, nicht aber Endothelzellen; der ETB-Rezeptor sowohl an glatten Muskel- als auch Endothel- (und anderen) Zellen. Beide Rezeptortypen können über glattmuskuläre Zellen Gefäße zur Kontraktion bringen; aktivierte ETB-Rezeptoren auf Endothelzellen führen hingegen zur Freisetzung von Prostazyklin und NO. Diese dilatatorische Wirkung ist meist überlagert durch die konstriktorische der Gefäßmuskulatur.

Beinahe jede Zelle verfügt über ET-Rezeptoren; das Wirkungsprofil der Endotheline ist komplex:

  Insgesamt bewirkt Stimulierung von ETA-Rezeptoren Natriumretention und Blutdruckerhöhung, Stimulierung von ETB-Rezeptoren hingegen Natriurese und Blutdrucksenkung. Endotheline erreichen diese Effekte über Einfluss auf Gefäße, Herz, Nebenniere, Sympathikusaktivität und vielleicht auch Barorezeptorempfindlichkeit.
 
Kotransmitter

Peptiderge Neurotransmission betrifft Kotransmitter. Solche Peptide werden bei höherer Aktionspotentialfrequenz freigesetzt und haben längere Wirkung als die "klassischen" Transmitter. Im autonomen Nervensystem sind dies vor allem



  Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) aus cholinergen Endigungen ist kurzlebig (Halbwertszeit ≈2 Minuten). Es kommt vor allem im Gehirn und Darmtrakt vor (Nervenfasern in Ileum, Colon), weiters in Herz, Lunge, Nieren, Milz und Hypophyse.
  Die Synthese erfolgt in neuroendokrinen Zellen sowie in D-Zellen des Pankreas.

  VIP wird von Hepatozyten inaktiviert.

VIP wirkt über G-Protein-gekoppelte VIP-Rezeptoren, sie steigern den cAMP-Spiegel (Anregung der Adenylatzyklase) - cAMP aktiviert Kaliumkanäle und hyperpolarisiert die glatten Muskelzellen der Gefäßwand.
  VIP (Nüchternplasma)

<50 ng/l (<15 pM/l)
≈10-fach höhere Werte im liquor cerebrospinalis

VIP wird von zahlreichen Geweben gebildet und wirkt auf Gehirn (z.B. Einfluss auf zirkadiane Rhythmen über Wirkung auf nucl. suprachiasmaticus), Verdauungssystem (Relaxation von Magen und Darm, vermehrte Bikarbonat- und verminderte Salzsäureproduktion), Stoffwechsel (Glykogenolyse), Kreislauf (positiv inotrop, vasodilatierend, blutdrucksenkend) u.a.



  Neuropeptid Y (NPY; Y für Tyrosin; wirkt über NPY-Rezeptoren, diese sind G-Protein-gekoppelt und senken den cAMP-Spiegel) aus adrenergen Endigungen. NPY wird im Gehirn (z.B. Hypothalamus) und Sympathikus freigesetzt. Es beeinflusst mehrere Funktionen (z.B. Nahrungsaufnahme) und wirkt vasokonstriktorisch (erniedrigter cAMP-Spiegel hemmt Kaliumkanäle und depolarisiert glatte Muskelzellen der Gefäßwand).
  NPY (Heparinplasma)

≤50 pM/l



  Substanz P ist ein von Nervenzellen und Leukozyten gebildetes Neuropeptid (Neurokinin). Es wirkt über G-Protein-gekoppelte Tachykininrezeptoren (NK für Neurokinin):
 
     Über NK1-Rezeptoren Vasodilatation und transvaskuläre Flüssigkeitsfiltration, Chemotaxis von Leukozyten, erhöhte Sensitivität spinaler Schmerzneuronen. Freisetzung von Histamin und Prostaglandinen aus Mastzellen (neurogene Entzündung) verursacht so einerseits Schmerz, trägt andererseits zur Wundheilung bei
 
     Über NK2-Rezeptoren kontrahiert Substanz P den Darm
 
     Über NK3-Rezeptoren bewirkt es Freisetzung von Azetylcholin an cholinergen Nervenfasern.
  Substanz P (Nüchternplasma)

<240 ng/l (stark methodenabhängig)



"Gasotransmitter": Diese in höherer Dosis giftigen Gase werden von Zellen enzymatisch hergestellt, diffundieren leicht durch Biomembranen und dienen in niedriger Dosis lokal als vielfältig wirksame Botenmoleküle. Sie sind blutdruckwirksam, modifizieren die Freisetzung anderer Signalstoffe und sind an neurophysiologischen Vorgängen im Gehirn beteiligt. Im Hypothalamus wirken sie sowohl autokrin als auch parakrin regulierend auf die endokrine Funktion und beeinflussen so z.B. die Osmoregulation - sie sind neuromodulierend aktiv.
 

>Abbildung: Stickstoffmonoxid (NO) hemmt die Hormonfreisetzung magnozellulärer Neuronen
Nach Ruginsk SG et al, Gaseous Modulators in the Control of the Hypothalamic Neurohypophyseal System. Physiology 2015; 30: 127-38
NO aktiviert GABAergen Einfluss auf magnozelluläre Neurone und senkt deren Entladungsrate und Hormonfreisetzung (Vasopressin, Oxytozin - links). Blockade der NO-Synthese durch L-NAME (rechts) disinhibiert die hormonproduzierenden Zellen, Entladungsrate und Hormonfreisetzung nehmen zu
  Stickstoffoxid (NO) als kleinstes endogenes Signalmolekül wird durch endotheliale, neuronale und induzierbare NO-Synthasen (NOS) gebildet, wobei Stickstoff aus der Aminosäure L-Arginin bezogen wird: eNOS, nNOS, iNOS.

Das Radikal NO regiert im Körper innerhalb etwa einer halben Minute mit Sauerstoff und Wasser zu Nitrat und Nitrit; mit dem Superoxidradikal O2-. in Sekundenbruchteilen zu Peroxynitrit, das dann zu Nitrat wird. Dadurch wird NO inaktiviert, seine Halbwertszeit ist entsprechend kurz (Sekundenbereich).

Physiologische ("konstitutive") NOS kommen in verschiedenen Zellen vor - eNOS, Endothelzellen s. Abbildung; sowie in Neuronen (nNOS, in ≈2% aller Neurone im Gehirn nachweisbar, vor allem in Hypothalamus, Kleinhirn und Hippokampus, aber auch Großhirnrinde, bulbus olfactorius, Amygdala, substantia nigra).

NO-Synthasen werden durch das Ca++-Calmodulin-System aktiviert (welches unter dem Einfluss diverser Mediatoren / Hormone steht), aber auch durch Einflüsse wie Scherkräfte, die auf das Endothel einwirken (eNOS).
  
  Das Arginin-Analog Nω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride (L-NAME) ist ein membrangängiger NOS-Hemmer - es senkt die Bildung von NO und wirkt u.a. blutdrucksteigernd.
 
NO aktiviert in der Zielzelle Guanylatzyklase und bewirkt so die Bildung des second messenger cGMP. Folge sind z.B.

  Vasodilatation / Blutdrucksenkung; im Herzen bewirken parasympathische (cholinerge) Fasern NO-Freisetzung, Erweiterung der Koronargefäße und verbesserte myokardiale Perfusion. Dieser Effekt kann auch durch Infusion von Azetylcholin bewirkt werden

   Hemmung der Plättchenaktivierung, -aggregation und -adhäsion; Verminderung der Expression von Adhäsionsmolekülen

   Zentrale Wirkungen (z.B. Unterstützung der Langzeitpotenzierung). NO wirkt prä- wie postsynaptisch sowie auf Gliazellen. Aktivierte NMDA-Rezeptoren stimulieren die NO-Synthase (in dem einen Prozent der zerebralen Neurone, die über dieses Enzym verfügen), NO diffundiert an präsynaptische Apparate (so gut wie alle Neurone sind NO-beeinflusst), induziert die Bildung von cGMP / PIP2, und das mobilisiert den Vesikelpool, d.h. die glutaminerge Neurotransmission (Verstärkungseffekt)

  Periphere Phänomene (z.B. Magenentleerung, Erektion)
 


<Abbildung: NO, Endothelin und Prostazyklin an der glatten Muskulatur
Nach: Fauci AS et al, Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th ed, McGraw-Hill
Neben NO spielen auch andere lokale Transmitter eine Rolle bei der Kontrolle des glattmuskulären Tonus; so wirkt Endothelin (über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren) vasokonstriktorisch, Prostazyklin (PGI2; über cAMP) vasodilatatorisch

 Pathologische Reize auf das Immunsystem (bakterielle Lipopolysaccharide, und/oder Zytokine, vor allem γ-Interferon) aktivieren die induzierbare iNOS, die dann eine hohe NO-Syntheseleistung erlangt.

NO dient in diesem Fall der Abwehr (zytotoxische Effekte an Pathogenen, von Viren bis Parasiten sowie Tumorzellen).

NO wird im Körper rasch inaktiviert (Bindung an Häm, Oxidierung mit O2-), ist an der Luft aber stabil genug, um z.B. in der Exspirationsluft nachgewiesen werden zu können (z.B. Diagnose von Asthma, Atemwegsentzündungen - NO wird u.a. in den Atemwegen vermehrt bei entzündlichen Vorgängen gebildet).



  Kohlenmonoxid (CO) wird durch die Wirkung des Enzyms Hämoxygenase beim Abbau des Hämoglobins zu Biliverdin freigesetzt (Biliverdin ist u.a. ein Antioxidans). Hämoxygenase-1 wirkt abhängig von äußeren Reizen vor allem in Leber und Milz, Hämoxygenase-2 konstitutiv u.a. in Gehirn und Endothelien.

Bindet Sauerstoff an Hämoxygenase-1, entsteht CO; im glomus caroticum bewirkt dies eine Stabilisierung des Membranpotentials (Aktivierung von Kaliumkanälen) der Chemorezeptoren. Sinkt der Sauerstoffpartialdruck, bleibt dieser Effekt aus, die Chemorezeptoren feuern und das Atemzentrum wird angeregt.

CO aktiviert (wie NO) Guanylatzyklase, was zu Freisetzung von cGMP, Relaxation glatter Gefäßmuskulatur und damit Durchblutungssteigerung (und Blutdrucksenkung) führt. CO ist weiters an der Modulation zirkadianer Rhythmen sowie der Geruchswahrnehmung beteiligt.

  Schwefelwasserstoff (H2S) wird durch enzymatische Aktivität, die so wie NO- und CO-bildende Enzyme durch Calmodulin angeregt werden, aus der Aminosäure Zystein freigesetzt. H2S erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit von Kaliumkanälen und wirkt so ebenfalls vasodilatierend und perfusionssteigernd. Über den Hypothalamus wirkt H2S blutdrucksenkend und dämpfend auf die Freisetzung von ACTH und damit auf die Stressachse.

Weiters kann Schwefelwasserstoff reaktive Sauerstoffspezies (ROS) inaktivieren und dadurch protektiv wirken (Oxidationsschutz). Auch steigert es die Konzentration des antioxidativ wirksamen Glutathion im Gehirn, wo die höchsten Gewebekonzentrationswerte von H2S nachgewiesen wurden.

Gasotransmitter wirken vor allem im Hippokampus positiv auf Langzeitpotenzierung und damit Lernern und Gedächtnis ein: Glutamatrezeptoren werden aktiviert und der Ca++-Einstrom in die Nervenzellen verstärkt. Die Aktionspotentialfrequenz der Neurone steigt, der Effekt hält für Stunden bis Tage an.





Eikosanoide. Diese Mediatorengruppe wird von den Zellen vorwiegend aus Arachidonsäure gebildet, die aus der Nahrung aufgenommen oder aus Linolsäure synthetisiert wurde und in Phospholipiden der Zellmembran gebunden vorliegt. Aus dieser Bindung muss die Arachidonsäure durch das zytoplasmatische Enzym Phospholipase A2 (PLA2) freigesetzt werden, um die Synthese der Eikosanoide zu starten. PLA2 wird durch zahlreiche Faktoren reguliert, z.B. wird sie
  aktiviert durch Zytokine, Wachstumsfaktoren und Bradykinin

  gehemmt durch Glukokortikoide - diese erhöhen die Expression eines Annexins (Annexine - auch Lipokortine genannt - sind intrazelluläre Proteine, die PLA2 hemmen) und die Reduktion der Phospholipase A2-Aktivität wirkt entzündungshemmend.
 

>Abbildung: Prostanoide beeinflussen den glattmuskulären Tonus
Nach: Ruan YC, Zhou W, Chan HC. Regulation of Smooth Muscle Contraction by the Epithelium: Role of Prostaglandins. Physiology 2011; 26: 156-70
Epithelzellen bilden Prostaglandine (PG), welche auf glatte Muskelzellen - je nach Art der freigesetzten Prostaglandine und abhängig vom Rezeptzorbesatz an glatten Muskelzellen - kontrahierend (intrazellulärer Anstieg von Ca++) oder relaxierend wirken (Anstieg von cAMP)

Eikosanoide werden mit einer Indexzahl bezeichnet, welche die Zahl der Doppelbindungen außerhalb der Ringstruktur im Molekül angibt: Es sind zwei bei Prostanoiden und vier bei Leukotienen (Beispiel: TXA2, LTA4).

Enzymketten: Je nachdem, ob die freigesetzte Arachidonsäure nun auf Cyclooxygenase (COX) oder Lipoxygenase (LOX) trifft, entstehen entweder

     Prostanoide - Prostaglandine und Thromboxane (COX) - oder

     Leukotriene (LOX).

Von der COX gibt es mehrere Isoformen, die z.T. konstitutiv sind ("normale" Zellfunktionen), z.T. induzierbar (Entzündungsprozesse).

Die COX hat doppelte Funktion: Zuerst wirkt sie als Cyclooxygenase und bildet aus Arachidonsäure PGG2, dann wirkt sie auf dieses als Peroxidase, und es entsteht PGH2. Die Cyclooxygenase wird deshalb auch als PGH2-Synthase bezeichnet.

Vom PGH2 aus verzweigt sich der Synthesebaum (>Abbildung): Weitere Schritte werden durch Synthasen bewerkstelligt, die nach ihrem Endprodukt benannt sind: PGD-Synthase, PGE-Synthase, PGF-Synthase, PGI-Synthase, TXA-Synthase. Die Produkte sind PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2 und TXA2.

  Prostanoide: Prostaglandine und Thromboxane. Namensgebung: Prostaglandine (PG) kommen im Prostatasekret besonders reichlich vor, Thromboxane (TX) in Thrombozyten. Prostanoide wirken auf Rezeptoren, von denen man fünf Haupttypen kennt, welche wiederum unterschiedliche intrazelluläre Signaltransduktion aktivieren:


  PGD2 wirkt über DP-Rezeptoren, diese aktivieren cAMP. PGD2 verengt die Bronchien und wirkt schlaffördernd

  PGE2 wirkt über EP-Rezeptoren (ihre Subtypen funktionieren unterschiedlich: cAMP-Erhöhung - Hauptwirkungen -, cAMP-Verringerung, IP3-Mechanismus) sowie auch über IP- und TP-Rezeptoren. PGE2 dilatiert Gefäße und Bronchien und entspannt den Uterus. Im Gastrointestinaltrakt regt es die Schleimbildung an. Im Entzündungsfall erzeugt es Fieber und Schmerz (COX-II-vermittelt)

  PGF2α wirkt über FP-Rezeptoren (Signaltransduktion über IP3) antagonostisch zu PGE2: Es kontrahiert Bronchien, Gefäße und Uterusmyometrium

  PGI2 (=Prostazyklin) wirkt über IP-Rezeptoren (cAMP-Erhöhung) aggregationshemmend auf Thrombozyten sowie vasodilatierend; es wirkt protektiv auf die Gefäßwand

  TXA2 stimuliert TP-Rezeptoren (IP3-Mechanismus). Es fördert die Plättchenaggregation und wirkt vaso- und bronchokonstingierend. Hemmung der Thromboxansynthese hat eine verlängerte Blutungszeit zur Folge
 
Insgesamt ergeben sich daraus Wirkungsmuster:

  Gefäßwand: Das Effektprofil kann ganz unterschiedlich ausfallen, je nachdem, ob die Gefäße physiologische Bedingungen vorfinden (COX-I: hämostatische Wirkungen) oder ob eine Entzündungsreaktion vorliegt (COX-II: Vasodilatation und Rötung, Erwärmung, Schwellung; sowie Schmerz- und Fieberentstehung). TXA2, PGG2 und PGH2 bewirken TP-Rezeptorvermittelte Vasokonstriktion; diese kann aber durch vasodilatative Effekte von PGI2, PGD und PGE überlagert sein. Diese erweitern über IP-, DP- und EP-Rezeptoren die meisten Gefäßgebiete und wirken dadurch blutdrucksenkend.
 
  Im Gastrointestinaltrakt überwiegt ein Schutzeffekt durch Anregung der Muzinsekretion und Dämpfung der gastralen HCl- und Pepsinproduktion (PGE2, PGI2). Die vasodilatatorische Durchblutungsförderung wirkt in dieselbe Richtung (PGE2, PGF2α). PGE und PGF kontrahieren (in vitro) die Längsmuskulatur, PGE2 relaxiert die Ringmuskulatur.
 
  Uterus: PGE2 und PGF2α werden wegen ihrer wehenanregenden Wirkung (Kraft und Frequenz) in der Geburtshilfe eingesetzt. Am nichtschwangeren Uterus wirkt PGE relaxierend, PGF anregend - die Effekte sind zyklusabhängig
 
  Nieren: Prostaglandine wirken vasodilatierend und stimulieren die Reninbildung. Die Salz-Wasser-Ausscheidung wird angeregt (PGE2, PGI2)
 
  Bronchien, Trachea:  PGI2 und PGE1 relaxieren die glatte Muskulatur, TXA2 wirkt bronchokonstriktorisch
 


  Leukotriene. Namensgebung: Leukotriene wurden nach Leukozyten benannt, mit deren Funktion sie viel zu tun haben. Über eine instabile Zwischenstufe (5-Hydroperoxy-Eikosatetraensäure, 5-HPETE) erzeugt die LOX Leukotrien A4, von dem aus weitere Formen entstehen. Sie wirken im Immunsystem im Rahmen entzündlicher Vorgänge und allergischer Reaktionen; ihre Rolle im gesunden Organismus ist unklar.


Störungen im sympathischen Nervensystem werden medikamentös durch Agonisten oder Antagonisten behandelt, d.h. Pharmaka, welche an den α- bzw. ß-Rezeptoren stimulierend bzw. inhibierend wirken. So verwendet man α-Adrenozeptor-Agonisten zur Vasokonstriktion und Blutdrucksteigerung, ß-Adrenozeptor-Agonisten zur Anregung der Herztätigkeit (ß1) oder zur Asthmatherapie (ß2). ß2-Blocker hingegen kommen z.B. bei Herzinsuffizienz (Myokardschonung), koronarer Herzkrankheit (Verminderung des Sauerstoffbedarfs) und Rhythmusstörungen zum Einsatz (negativ dromotrope Wirkung). 

Dopamin und Serotonin haben u.a. neuromodulatorische Wirkung. Ist diese durch gestörte Sekretion oder Wiederaufnahme beeinträchtigt oder liegt ein Rezeptordefekt vor, treten entsprechende psychomotorische Störungen auf, wie Schizophrenie, depressive Verstimmungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (Attention deficit hyperactivity disorder ADHS: Psychische Störungmit beeinträchtigter Aufmerksamkeit und Impulsivität sowie körperlicher Unruhe) oder Mb. Parkinson.
Eine Reise durch die Physiologie


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