Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
Azetylcholin, Amine, Purine, Peptide, lokale Mediatoren
Aden(os)in: ἀδήν = Drüse (Namensgebung durch Albrecht Kossel)
Arachidonsäure: arachis = Erdnuss (in der Erdnuss kommt Arachinsäure, nicht aber Arachidonsäure, vor)
Eikosanoide: είκοσι = zwanzig (C20-Fettsäuren)
Histamin: ἱστός = Gewebe (Webstuhl), -amin = stickstoffhaltige Verbindung
Katecholamin: Katechu = Extrakt aus der Gerberakazie, Amin von Ammonium - Ἄμμων = Gottheit, in der Nähe des Tempels wurde Ammoniumchlorid als 'sal ammoniacus' gesammelt
muskarinisch: Muskarin, ein Pilzgift - Fliegenpilz = amanita muscaria (musca = Fliege)
nikotinisch: Nikotin, benannt nach Jean Nicot
Peptid: πεπτός = verdaut
Purin: purum uricum, von Emil Fischer 1899 aus Harnsäure synthetisiert
Die Informationsübermittlung von Zelle zu Zelle hat bestimmte Eigenschaften: Spezifität (passende Rezeptoren), Verstärkung (Enzymwirkung, viele second-messenger-Moleküle) und Modifikation der Wirkung über zusätzliche Signalmoleküle.
Solche Signalstoffe sind Hormone,
Neurotransmitter (wie Azetylcholin und Katecholamine), Zytokine
(im Immunsystem), Eikosanoide (Prostaglandine, Leukotriene), Purine (ATP, Adenosin) und Gase (wie Stickstoffmonoxid).
Azetylcholin wird von
allen Neuriten, die das Zentralnervensystem verlassen, als
Transmitter verwendet (an motorischen Endplatten der Skelettmuskulatur,
an der Endigung präganglionärer autonomer Fasern). Es wirkt - je nach Schaltstelle - über nikotonische (ionotrope) oder muskarinische (G-Protein-gekoppelte) Rezeptoren.
Katecholamine kommen im Gehirn (Dopamin, Noradrenalin), als
postganglionär-sympathische Transmitter (Noradrenalin) und als Nebennierenmarkhormon vor (Adrenalin); sie wirken über
D-Rezeptoren (Dopamin) bzw. α- und β-Rezeptoren (Noradrenalin,
Adrenalin).
Biogene Amine Serotonin und Histamin, Peptide wie z.B. Endotheline, Neuropeptid Y (NPY), das vasoaktive intestinale Peptid (VIP), Eikosanoide und Gasotransmitter wirken überwiegend über G-Protein-Rezeptoren, und zwar an zahlreichen Geweben in sehr unterschiedlicher Weise
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Übersicht 
Azetylcholin Katecholamine Histamin Serotonin peptiderge... ..purinerge Transmission Gasotransmitter Eikosanoide (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene)
>Abbildung: Cholinerge, adrenerge und dopaminerge Transmission im vegetativen System
Modifiziert nach einer Vorlage bei Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed. McGraw-Hill 2009
Die Noradrenalinwirkung (Widerstandserhöhung) tritt
bei stärkerer Aktivierung des Sympathikus in den Vordergrund.
Dopamin (grün; D1-Rezeptoren) dilatiert die Nierengefäße und verbessert die Durchblutung
Noradrenalin (rot; alpha1-Rezeptoren) wirkt vasokonstriktorisch
Wie rasch wirken Signalstoffe im Körper? Die biologischen
Effekte verschiedener Mediatoren (Mediatorstoffe, interzelluläre Signalmoleküle) erfolgen - je nach Wirkungsmechanismus
- in Millisekunden (rasche Transmitter
an Synapsen), Sekunden (z.B. Katecholamine), Minuten (z.B.
Peptidhormone), Stunden (z.B. Steroide), oder noch längerfristig
(Schilddrüsenhormone).
Mediatoren wirken typischerweise über Ankopplung an
Rezeptormoleküle, was mehrere Vorteile hat:
Spezifität (Schlüssel-Schloss-Prinzip) - nur der "richtige" Signalstoff
löst eine Wirkung aus (allerdings können ähnliche Moleküle ebenfalls am
Rezeptor binden, diese regen entweder den Signalweg an -
Agonisten - oder sie hemmen ihn -
Antagonisten)
Verstärkung - wenn der Signalstoff den betreffenden Rezeptor
"einschaltet", kann es zu vielfacher molekularer Sekundärreaktion
kommen und sich die Wirkung multiplizieren. Das
kann mehrere hintereinandergeschaltete Vorgänge betreffen (second
messenger ... Enzymaktivierung), sodass die Verstärkung mehrere
Zehnerpotenzen ausmachen kann
Zusätzliche
Regelung - solche komplexe molekulare
Übersetzungsmechanismen bieten mehrfache Möglichkeiten der
Querbeeinflussung durch (hemmende, fördernde, steuernde)
Zusatzeinflüsse (
Kofaktoren,
Modifikatoren)
Nach ihrem chemischen Aufbau kann man Mediatoren folgendermaßen gruppieren:
Azetylcholin
Von Aminosäuren abgeleitete (biogene Amine, z.B. GABA, Katecholamine, Schilddrüsenhormone), Histamin, Serotonin
Peptide (aus wenigen Aminosäuren bestehend: VIP & NPY, hypothalamische Hormone,
Kinine) und Proteine (Eiweißhormone: Hypophysen-Vorderlappenhormone,
Insulin, Glukagon, Parathormon, Kalzitonin, Zytokine)
Steroide (Geschlechtshormone, Nebennierenrinden-Hormone, D3-Hormon)
Eikosanoide 
: Arachidonsäure-Abkömmlinge (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene) sind
aus Molekülen der Zellmembran gebildete lokal wirksame Stoffe, die sehr
rasch abgebaut werden
Purine (Adenosin, ADP, ATP)
Gasförmige Transmitter (NO, CO, H2S)
<Abbildung:
Varikositäten an postganglionären vegetativen Nervenfasern speichern
ihren Transmitterstoff für die Freisetzung entlang der Faser (synapses à distance)
Nach einer Vorlage in Modesto Junior College / Pearson Education 2011
Sympathische
und parasympathische Endigungen sind oft eng benachbart und hemmen die
Freisetzung des Transmitters sowohl an der eigenen (homotrope
Rückkopplung) als auch den der benachbarten Endigung (heterotrope
Rückkopplung).
Bei dieser präsynaptischen Kontrolle der Transmitterfreisetzung wirkt Azetylcholin über M1-Rezeptoren, Noradrenalin über α2-Rezeptoren
Azetylcholin dient an einigen Stellen im Gehirn als Transmitterstoff, und für alle aus dem ZNS austretenden Neurone, sowohl was die Steuerung der Motorik betrifft (motorische Endplatten) als auch das vegetative Nervensystem (alle präganglionäre sowie einige postganglionäre Nervenfasern). Die Elemente des cholinergen Systems werden auch von zahlreichen nicht-neuronalen
Zellen exprimiert und können hier Vorgänge wie Proliferation,
Differenzierung, Zellwanderung oder Bildung von Barrieren beeinflussen.
Cholinerge Synapsen finden sich an folgenden Stellen im Körper:
Am Ende postganglionärer autonomer - aller parasympathischen, und sympathischer zu Schweißdrüsen - Nervernfasern (Effektororte): Cholinerge Varikositäten
In sympathischen und parasympathischen Ganglien (Umschaltung von prä- auf postganglionär)
Motorische Endplatten der Skelettmuskulatur sind cholinerg
Synapsen im Zentralnervensystem, die sowohl prä- als auch postsynaptisch geschaltet sein können (z.B. in Großhirnrinde, Hippokampus, Thalamus)
Die Wirkung erfolgt über zwei Rezeptorklassen, nikotinische (nAChR) und muskarinische
(mAchR), wobei nikotonische Rezeptoren insbesondere als Angriffspunkt
für Azetylcholin im Zentralnervensystem (z.B. Interneurone im Striatum, Nervenzellen im nucl. basalis Meynert) als auch für aus dem ZNS
austretende Fasern dienen (Muskelzellen und autonom-nervöse Synapsen,
z.B. im Grenzstrang: präganglionär). Muskarinische Rezeptoren wirken in der Peripherie des parasympathischen Nervensystems (postganglionär).
>Abbildung: Nikotinischer Azetylcholinrezeptor
Nach einer Vorlage bei publicdomainfiles.com / National Institute on Drug Abuse
Bindung
eines Signalmoleküls öffnet den zentral gelegenen (von 5
Protein-Untereinheiten gebildeten) Ionenkanal und ermöglicht
Natriumeinstrom in die Zelle. Gezeigt ist ein Beispiel für einen neuronalen Rezeptortyp
Nikotinische Rezeptoren (N-Azetylcholinrezeptoren, nAChR)
sind Ionenkanäle, bestehend aus 5 Domänen (mit zu ≈40% identischen Aminosäuresequenzen), die um eine zentrale Pore (den Ionenkanal) angeordnet sind ( >Abbildung).
Sie stellen des Prototyp ligandengesteuerter Ionenkanäle dar. Insgesamt
17 funktionelle Isoformen der N-Rezeptoren - mit unterschiedlichen
Eigenschaften bezüglich Ligandenspezifität, Kationenpermeabilität und
physiologischer Funktion - wurden beim Menschen nachgewiesen.
Die Bindung von Azetylcholin an α-Domänen des Rezeptors verändert dessen Durchlässigkeit für Na+ und Ca++, das in
die Zelle strömt (auch Kalium, das die
Zelle verlässt) (ligand-gated ion channels). Vor allem der Natriumeinstrom bewirkt Depolarisation: In vegetativen Ganglien exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs), an der motorischen Endplatte Endplattenpotentiale.
Nikotinische Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle.
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Man unterscheidet zwei Untergruppen:
Nm - der Muskeltyp.
Er besteht aus zwei α1-, einer ß1-, einer γ- (in reifen, innervierten Endplatten ε-) und einer δ-Domäne. Über
diese Rezeptoren läuft die Übertragung an der motorischen Endplatte;
Nn - der neuronale
Typ, der unterschiedlich aus verschiedenen α-Domänen alleine, oder aus α- und ß-Ketten
zusammengesetzt sein kann (insgesamt 16 Isoformen). Diese Rezeptoren findet man im zentralen
sowie peripheren Nervensystem und auch an nicht-neuralen Geweben.
Muskarinische sind heptahelikale metabotrope Rezeptoren.
| Muskarinische Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.
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<Abbildung: Postsynaptische Potentiale nach präsynaptischer Reizung in einem autonomen Ganglion
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman
& Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw
Hill Education 2014
Das präganglionäre Axon setzt bei Eintreffen von Aktionspotentialen Azetylcholin frei. Postganglionär (Ableitung rechts) resultiert das erste (frühe) EPSP aus der Aktivierung nikotinerger Rezeptoren, was zu Na+- (und Ca++-) Einstrom führt; bei Überschwelligkeit triitt ein Aktionspotential (spike) auf.
Es folgen Potentialschwankungen (IPSP, späte EPSPs) durch Aktivierung
muskarinerger und peptiderger Rezeptoren. All dies beeinflusst die
Wahrscheinlichkeit für weitere Aktionspotentiale.
Diese langsamen Potentialschwankungen am postganglionären Neuron werden durch die Aktivität benachbarter Neurone - sensorischer, Interneurone oder SIF- (small intensely fluorescent) Zellen - beeinflusst. Dabei wirken cholinerge, adrenerge und peptiderge Mechanismen
In autonomen Ganglien kann die Reizung präsynaptischer Neurone unterschiedliche postsynaptische
Wirkung haben (<Abbildung): Rasche Depolarisierung (initiale EPSPs, die zu
Aktionspotentialen führen können); Hyperpolarisierung (IPSPs, durch
M2-Rezeptorn vermittelt); sekundäre EPSPs, durch M1-Rezeptoren
vermittelt; und späte, langsame EPSPs, mediiert durch verschiedene
Peptide / Kotransmitter (wie GnRH, Substanz P, Angiotensin, CGRP, VIP, NPY, Enkephaline).
Man unterscheidet fünf Typen muskarinischer Rezeptoren (M1, M3 und M5 aktivieren Gq, M2 und M4 Gi):
M1 ("neural") fördern die Erregung; sie bewirken langsame Depolarisierung (EPSP's:
exzitatorische postsynaptische Potentiale) an ganglionären Synapsen,
sie finden sich auch im ZNS (z.B. Striatum) und in exokrinen Drüsen. Vorkommen im Gehirn: Großhirnrinde, Hippokampus, Striatum
M2 ("kardial"), vermitteln Wirkungen des Parasympathikus auf Herzqualitäten - sie verlangsamen die Geschwindigkeit von Depolarisation (negativ chronotrop: Sinusknoten!)
und Erregungsleitung (negativ dromotrop: AV-Knoten!), in den Vorhöfen
senken sie auch die Kontraktionskraft (negativ inotrop), in den Herzkammern nur indirekt (über Wirkung auf sympathische Nervenfasern). Auch bewirken sie Kontraktion der Harnblase (Detrusion) und regen die Ureterperistaltik an. Vorkommen im Gehirn: Basales Vorderhirn, Thalamus
M3
kommen auf Drüsen- und glatten Muskelzellen vor ("glattmuskulär") und bewirken Sekretion und Kontraktion. Sie vermitteln die meisten
postganglionär-parasympathischen Effekte, z.B.
Akkommodation im Auge, Sekretion im gastrointestinalen
System (Salzsäureproduktion der Belegzellen im Magen). In den Bronchien regen sie Kontraktion (Bronchokonstriktion) und Sekretion (Schleimbildung) an. Im Gehirn beteiligen sie sich an der Auslösung des
Brechreflexes. Vorkommen im Gehirn: Großhirnrinde, Hippokampus, Thalamus
M4 und M5 (im ZNS)
agieren als Autorezeptoren und lösen verschiedene zelluläre Reaktionen
aus, wie Modulation von Ionenkanälen in der Zellmembran. Vorkommen im Gehirn: M4, Großhirnrinde, Hippokampus, Striatum; M5, Substantia nigra.
Die Anführungszeichen deuten an,
dass die Rezeptortypen nicht nur auf den Zellen vorkommen, die ihrer Bezeichnung entsprechen;
so finden sich M1R auch auf Speichel-und Tränendrüsen.
>Abbildung: Muskarinischer Azetylcholinrezeptor
Nach Wess J, Eglen RM, Gautam D. Muscarinic
acetylcholine receptors: mutant mice provide new insights for drug
development. Nature Rev Drug Discov 2007; 6: 721-33
Azetylcholinrezeptoren
wirken auf zwei Arten muskarinerger Rezeptoren: Gq- (M1, M3, M5 -
links) und Gi-betriebene (M2, M4 - rechts)
AC, Adenylatzyklase GIRK, G protein-coupled inwardly rectifying K channels MAPK, mitogenaktivierte Proteinkinasen PLC, Phosphoinositid-Phospholipase C, verwandelt PIP2 zu IP3 und DAG VDCC, Voltage dependent calcium channel
Über second-messenger-Mechanismen s. auch dort
Komplette Auflistung der Wirkungen im muskarinergen System s. dort
M1, M3 und M5-Rezeptoren stimulieren über Gq Phospholipase C (mediiert durch IP3) und wirken durch reduzierte
Kaliumpermeabilität exzitierend; M3R wirken auch über endotheliale NO-Freisetzung
relaxierend auf Gefäßmuskelzellen (Vasodilatation). Auf diese Weise
wirkt injiziertes Azetylcholin vorübergehend blutdrucksenkend; bei
beschädigtem Endothel hingegen steigert Azetylcholin den Gefäßtonus
über M3-Rezeptoren an glatten Gefäßmuskelzellen.
M2 und
M4-Rezeptoren senken
über ein Gi-Protein die Kativität der Adenylatzyklase und [cAMP],
erhöhen die Kalium- und senken die Kalziumpermeabilität, steigern so
das Membranpotential und wirken inhibierend (K+-Ausstrom bewirkt Hyperpolarisation). Autorezeptoreen vom Typ M2 und M4 können präsynaptisch die Freisetzung von Azetylcholin hemmen (negative Rückkopplung).
Muskarinische Rezeptoren finden sich auch auf Zellen des Immunsystems und beeinflussen u.a. die Zytokinfreisetzung.
<Abbildung: Azetylcholinsynthese und -freisetzung in einer Varikosität
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman
& Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw
Hill Education 2014
Die
postganglionäre Nervenzelle nimmt in ihren Varikositäten Cholin mittels
eines Natrium-gekoppelten Symports auf; dieser kann durch Hemicholinium
blockiert werden. Mitochondrien steuern Azetyl-Koenzym A (CoA) bei, das
Enzym Cholinazetyl-Transferase bildet Azetylcholin, das zusammen mit
Kotransmittern (KoTr) - wie VIP, ATP und NO - in Vesikeln gespeichert wird.
Depolarisation (Erregung) der Nervenzelle führt zu Ca++-Einstrom
durch spannungsabhängige Kalziumkanäle. Dies löst Exozytose einiger
Vesikel und Freisetzung von Azetylcholin und Kotransmittern in den
angrenzenden Extrazellulärraum aus. Die Exozytose ist durch
Botulinumtoxin hemmbar.
Die Fusion mit der Außenmembran der Varikosität geht mit der Interaktion spezieller Proteine, wie der vesikulären VAMPs (vesicle-associated membrane proteins) und der SNAPs (synaptosome-associated proteins) in der Außenmembran einher.
Freigesetztes Azetylcholin bindet an postsynaptische (mAChR, nAChR) und
präsynaptische (M, N) Rezeptoren oder wird durch membranständige
Azetylcholinesterase abgebaut
Der synthesebegrenzende Schritt ist die Verfügbarkeit von Cholin. Dieses wird hauptsächlich über die Nahrung (Eigelb, Leber, ..) bereitgestellt, die de novo-Synthese des Körpers ist gering.
Wird die Faser erregt, tritt Kalzium durch spannungsabhängige Ca++-Kanäle
in die Varikosität ein. Das löst einen Vorgang aus, an dem
membranständige Proteine wie Syntaxin, Synaptobrevin, VAMP (vesicle-associated membrane proteins) und SNAP (synaptosome-associated proteins) beteiligt sind
(<Abbildung): Es kommt zu Fusion mit der Außenmembran und
Freisetzung der Transmitterstoffe.
Azetylcholin wirkt über postsynaptische Rezeptoren entsprechend auf die
Effektorzelle. Auch begrenzt es über präsynaptische Rezeptoren die
eigene Freisetzung (M2 und M4 Autorezeptoren). Auch wirkt es hier auf Heterorezeptoren, wie α-adrenerge, wodurch hier die Noradrenalinwirkung
beeinflusst werden kann. (Benachbarte sympathische und parasympathische
Fasern können über "Juxtapositionierung" wechselweise aufeinander
einwirken.)
Inaktivierung: Azetylcholin wird nach seiner Freisetzung enorm rasch abgebaut: Ein Molekül Azetylcholinesterase
kann pro Sekunde ≈10.000 Azetylcholinmoleküle spalten. Das Enzym ist
teils in der synaptischen Membran, teils in der umgebenden Basalmembran
verankert; es findet sich auch in Erythrozyten und an anderen Orten.
Präsynaptische Blockade des Azetylcholinmechanismus: Der Natrium-Cholin-Kotransporter und damit die Cholinaufnahme kann durch Hemicholinium, der vesikuläre Azetylcholintransporter und damit die Aufnahme in Vesikel durch Vesamicol, die Exozytose und damit Freisetzung von Azetylcholin durch Botulinumtoxin gehemmt werden.
Blockade der Rezeptoren: M-Rezeptoren sind durch Atropin hemmbar. Atropin ist ein Alkaloid, von seiner Wirkung ein Parasympatholytikum (Anticholinergikum). Es konkurriert mit Azetylcholin um Bindung an M-Rezeptoren.
Dementsprechend blockiert es den parasympathischen Einfluss auf
autonom-nervös versorgtes Gewebe (Eingeweide), der weiterhin bestehende
Sympathikuseffekt tritt in den Vordergrund. Folge sind u.a. Tachykardie, Bronchodilatation, verminderte Darmtätigkeit, Mydriasis, blockierte Akkommodation.
Der (experimentell gebrauchte, klinisch obsolet gewordene) Ganglienblocker Hexamethonium blockiert ganglionäre nikotonische Rezeptoren.
Die Entdeckung des Muscarins (1869) geht auf Oswald Schmiedeberg zurück: Es wurde als ein Wirkstoff des Fliegenpilzes (Amanita muscarina) identifiziert. Henry Dale nannte Wirkungen des Azetylcholins "muscarine actions" (1914)
Sowohl nikotinische als auch muskarinische Rezeptoren können sowohl exzitatorisch als auch inhibitorisch wirken.
Über das cholinerg-parasympathische System s. dort
Über cholinerge Systeme im Gehirn s. dort
Der österreichische Forscher Otto Loewi
konnte 1921 experimentell nachweisen, dass die parasympathische Wirkung
auf das Herz durch einen "Vagusstoff" vermittelt wird. Dieser wurde vom Briten
Henry Dale als Azetylcholin identifiziert (eine
Rolle des Azetylcholins als Neurotransmitter hatte Dale bereits 1914
postuliert). Beide erhielten 1936 den Nobelpreis für Physiologie oder
Medizin "für ihre Entdeckungen dei der chemischen Übertragung der
Nervenimpulse" (Dale'sches Prinzip)
Purinerge Transmission
Purine - Bausteine von Nukleinsäuren - wirken über eigene
Rezeptoren z.B. auf Herz, Blutplättchen, Immun- und Nervensystem, welche
ionotrop (P2X) - u.a. als Gefahrendetektoren (chemisch, Hitze) im peripheren sensorischen Nervensystem - oder
metabotrop (P2Y , P2U )
funktionieren und in mehreren Isoformen vorkommen.
>Abbildung: Kotransmissionan an autonom-nervöser Varikosität
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003
Noradrenalin, ATP und Neuropeptid Y wirken an autonom-nervösen Varikositäten zusammen.
ER, endoplasmatisches Retikulum
IP3, Inositoltriphosphat
P2X, purinerger Rezeptor
PLC, Phosphholipase C
An vegetativ-nervösen Schaltstellen findet sich - wie auch an anderen Stellen des Nervensystems - Kotransmission
(>Abbildung oben): Neuronen nützen gleichzeitig mehrere Klassen von
Molekülen für die interzelluläre Kommunikation. Zu diesen Substanzen
gehört auch ATP, das an P2-Rezeptoren bindet.
ATP wird von postganglionär-sympathischen Fasern
zusammen mit Noradrenalin aus synaptischen Vesikeln ausgeschüttet.
Direkt am glatten Gefäßmuskel wirkt es vasokonstriktorisch. Die
involvierten purinergen Rezeptoren sind sowohl Ionenkanäle (P2X) als auch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (P2Y, P2U).
P
2X-Rezeptoren sind gut für Kalziumionen durchgängig;
Depolarisierung der Gefäßmuskelzellen öffnet weiters spannungsabhängige
Kalziumkanäle, sodass eine rasche Depolarisierungs- / Kontraktionsphase
auftritt (>
Phase 1 in Abbildung oben).
In
Phase 2 bewirkt freigesetztes Noradrenalin über Aktivierung von α-Rezeptoren sowie einer G
q-PLC-IP
3-Kaskade die Freisetzung von Ca
++ aus dem endoplasmatischen Retikulum (zweite Depolarisierungs- / Kontraktionsphase).
Schließlich - nach intensiver, längerer Nervenreizung - kommt es
(soferne vorhanden) durch Neuropeptid Y und Aktivierung von
Neuropeptid- (Y1-) Rezeptoren zu einer weiteren Phase von
Kalziumeinstrom, Depolarisierung und Kontraktion (
Phase 3).
Auf diese Weise wird die Intensität der Erregungsstärke an der
sympathischen Varikosität über Einschaltung eines zusätzlichen
Transmitters in eine verstärkte Kontraktion der Muskelzelle übersetzt.
< ATP
wird durch oxidative Phosphorylierung aus ADP gebildet. Als
Neurotransmitter wird es in Vesikeln gespeichert und von hier
freigesetzt (während Adenosin über Carrier-Mechanismen aus der Zelle
befördert wird). ATP ist ein Kotransmitter im sympathischen System (mit
Noradrenalin), in manchen cholinergen Nerven, und im Darmnervensystem. ATP wirkt auch schmerz- und
entzündungsauslösend.
Als Mediatorstoff wirkt ADP auf Plättchen
aggregationsfördernd.
< Extrazelluläres Adenosin
stammt einerseits aus dem (extrazellulären) Abbau von Transmitter-ATP,
andererseits aus Zellen, die es bei erhöhtem (intrazellulärem)
ATP-Abbau an ihre Umgebung abgeben (z.B. aktive Muskelzellen, Zellen im Gehirn).
<Abbildung: Adenosinrezeptor
Nach einer Vorlage bei Tymoczko / Berg / Stryer, Biochemistry: A Short Course, 3rd ed. Macmillan Education 2015
Ein heptahelikaler Rezeptor, der den "klassischen" Signaltransduktionsweg nützt (cAMP, PKA)
Adenosin wirkt über G-Protein-gekoppelte A1, A2A, A2B, A3- Rezeptoren (<Abbildung) u.a. als "homöostatischer
Modulierer" in
Weiters wirkt Adenosin auf Lipogenese / Lipolyse (Fettgewebe), Glukoneogenese / Glykogenolyse (Leber) sowie Glukoseaufnahme (Muskulatur) - unterschiedlich je nach involvierten Rezeptoren (A1, A2A, A2B).
Xanthinderivate (z.B. Coffein) wirken hemmend auf A2A-Rezeptoren, was ihren Weckeffekt zumindest teilweise erklärt.
Katecholamine
>Abbildung: Katecholamine entstehen aus Tyrosin
Die Tyrosinhydroxylase
wird nur in Zellen des Nebennierenmarks sowie in katecholaminergen
Nervenzellen exprimiert - hier findet sie sich vorwiegend im Axoplasma
und ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Katecholaminsynthese.
Die DOPA-Dekarboxylase ist eine im Körper weit verbreitete L-Aminosäure-Dekarboxylase (Leber, Niere, Serotoninneurone).
Die Dopamin-ß-Hydroxylase benötigt als Kofaktor Vitamin C.
Die Phenyläthanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) kommt im Gehirn und Nebennierenmark vor(Adrenalinanteil der Katecholaminsekretion ≈80%)
Katecholamine
bestehen aus einer Katecholgruppe (doppelt hydroxylierter Phenolring)
und einer Amin-Seitenkette. Wichtigste Vertreter sind Dopamin,
Noradrenalin und Adrenalin. Sie werden von adrenergen Nervenfasern freigesetzt, insbesondere deren Varikositäten.
Nach ihrer Freisetzung aus Nervenendigungen werden Katecholamine
(anders als Azetylcholin) vorwiegend (90%) durch zelluläre Aufnahme - mittels
eines Na+-abhängigen
Kotransporters - aus dem extrazellulären Kompartiment entfernt und dann
wiederverwertet (Neurit) oder intrazellulär abgebaut (Glia).
Die Aminosäure Tyrosin
ist die Ausgangssubstanz für die Synthese der Katecholamine. Die
einzelnen Zwischenschritte werden enzymatisch erleichtert. Tyrosinhydroxylase ist das erste (Tyrosin → DOPA) und geschwindigkeitslimitierende Enzym der Katecholaminkette (>Abbildung).
Je nach
Ausstattung der Zelle mit Enzymen kann die Synthese fortschreiten - so
verfügt das
Nebennierenmark über Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) und
kann Noradrenalin zu Adrenalin umbauen (letzter Syntheseschritt). In
Zellen mit fehlender oder nur geringer PNMT-Aktivität hört die Synthese
im Wesentlichen beim Noradrenalin auf (postsynaptische sympathische
Neurone).
Der Abbau der Katecholamine erfolgt mittels zweier Enzyme (<Abbildung):
Monoaminooxidase (MAO), die in der äußeren Mitochondrienmembran der meisten Zellen vorkommt
die zytoplasmatische Catechol-O-Methlytransferase
(COMT), die ebenfalls weit verbreitet ist (aber nicht in
katecholaminergen Neuronen zu finden ist).
Katecholamine werden rasch abgebaut, auch in der Leber. Ihre Halbwertszeit beträgt Sekunden bis wenige Minuten.
Katecholamine haben eine sehr kurze Halbwertszeit.
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<Abbildung: Adrenerge Synapse
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman
& Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw
Hill Education 2014
Tyrosin wird von der Varikosität einer sympathischen Nervernfaser aus dem Extrazellulärraum aufgenommen, enzymatisch zu Dopamin (DA) umgewandelt und über einen vesikulären Monoamin-Transporter
(VMAT2) in Vesikel transportiert, wo es durch Dopamin-ß-Hydroxylase
(DßH) zu Noradrenalin (NA) hydroxyliert und zusammen mit Kotransmittern
(ATP, NPY) gespeichert wird.
Depolarisierung lässt Kalziumionen durch spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle einströmen, was zu Membranfusion und Exozytose führt (VAMPs: Vesicle-associated membrane proteins). Dabei werden neben Noradrenalin auch die Kotransmitter freigesetzt.
Noradrenalin wirkt auf postsynaptische sowie präsynaptische
Adrenozeptoren; bei letzteren bewirkt es über α-Rezeptoren eine
Reduktion, über ß-Rezeptoren eine Intensivierung der
Transmitterfreisetzung.
Über einen kokainsensitiven Transporter wird Noradrenalin in die
präsynaptische Zelle aufgenommen - dadurch aus dem synaptischen Spalt
entfernt - und entweder in Vesikel wiedereingelagert oder mittels MAO
oxidiert. Ein Teil des extrazellulären Noradrenalins wird mit dem Kreislauf weggeschwemmt und in der Leber mittels COMT und MAO abgebaut.
Neuropeptid Y (NPY) aktiviert Y-Rezeptoren (G-Protein-assoziiert),
präsynaptische bewirken Hemmung der eigenen Freisetzung. Peptidasen
entfernen es aus dem synaptischen Spalt.
ATP wirkt über purinerge Rezeptoren; ATP oder Adenosin hemmt die eigene
Freisetzung. Freie oder gebundene Nukleotidasen bauen ATP ab (rNTPase: releasable nucleotidase)
Die wichtigsten Metaboliten
der Katecholamine sind Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure; sie
sind im Harn nachweisbar, ihre Ausscheidung ist ein Maß für die
Katecholaminproduktion im Körper. Aber auch die Konzentration der
Katecholamine selbst (Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin), sowohl im Blut
als auch im Harn, dient als Messgröße für die Aktivität
katecholaminerger Zellen im Körper.
Die Harnwerte werden normiert auf die Kreatininwerte, um die
Konzentrationseffekte unterschiedlich starker Wasserausscheidung zu
kompensieren, welche alle Konzentrationswerte im Urin beeinflusst (die Kreatininausscheidung ist ziemlich konstant):
Katecholamine im Blutplasma
Biologische Halbwertszeit zwischen 0,2 und 3 Minuten
Adrenalin 0,02-0,45 nM/l (4-82 ng/l) im Liegen
bis 2 nM/l bei Belastung (psychisch, physisch, metabolisch)
Ausscheidung im Harn 10-110 nM (2-20 µg) / 24h
Noradrenalin 0,4-2,0 nM/l (80-520 ng/l) im Liegen
Im Stehen (Orthostase) und bei Belastung höhere Werte
Aufrichten des Körpers steigert die Noradrenalinkonzentration innerhalb von Minuten auf ein Mehrfaches der Liegewerte
Dopamin 0,20-0,55 nM/l (30-85 ng/l)
Katecholaminausscheidung mit dem Harn (24-h-Sammelurin)
Adrenalin 10-110 nM (2-20 µg) / 24 h
Noradrenalin 136-620 nM (23-105 µg) / 24 h
Dopamin 0,4-2,9 µM (62-446) µg / 24 h
Homovanillinsäure 10-38 µM (1,8-6,9 mg) / 24 h
Vanillinmandelsäure 8-37 µM (1,6-7,3 mg) / 24 h
>Abbildung: Dopaminerge Schaltstelle
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman
& Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw
Hill Education 2014
Das
dopaminerge Axon nimmt Tyrosin aus dem Extrazellulärraum auf und
verwandelt es enzymatisch in Dopamin, das vesikulär gespeichert wird.
Bei Aktivierung (Depolarisierung) wird Dopamin in den synaptischen
Spalt freigesetzt und anschließend sowojhl prä- als auch postsynaptisch
aufgenommen. Der Abbau erfolgt zu Homovanillinsäure.
AADC = Aromatische Aminosäurendekarboxylase ALDH = Aldehyddehydrogenase COMT = Catechol-O-Methlytransferase
DA = Dopamin DOPA = Dihydroxyphenylalanin DOPAC =
3,4-Dihydroxyphenylessigsäure MAO = Monoaminooxydase TH =
Tyrosinhydroxylase
Dopamin ist kein klassicher exzitatorischer oder inhibitorischer Neurotransmitter. Seine Wirkungen sind vielmehr modulatorische, die sich an verschiedenen Ionenkanälen auswirken: Na+-, Ca++-Kanäle (D1-Gruppe), K+-Kanäle (D2-Gruppe), ligandengesteuerte Kanäle (glutamaterge Rezeptoren wie NMDA, AMPA).
Dopaminerge Neurone stehen unter starkem Einfluss glutamaterger
(exzitatorischer) und GABAerger (inhibitorischer) Projektionen. Diese
Einflüsse sind z.T. reziprok und können in Langzeiteffekte
(Potenzierung LTP, Hemmung LTD) involviert sein, die eine Grundlage für
Neuroplastizität, d.h. die Mechanismen von Vorgängen wie Gewöhnung, Belohnung, Motivation, Erinnerung (Lernen) oder
Löschung (Vergessen) sind.
Über dopaminerge Systeme im Gehirn s. auch dort.
Laufen Aktionspotentiale über die Zelle (Einstrom von Natrium- und
Kalziumionen), kommt es zur Exozytose einiger Vesikel, Dopamin wird in
den extrazellulären Raum freigesetzt. Es bindet an präsynaptische (Auto-)Rezeptoren (negative Rückkopplung auf die eigene Freisetzung) sowie an postsynaptische - teils neuronale, teils nicht-neuronale - Zellen (Effektorwirkung).
Nach seiner Freisetzung wird Dopamin sowohl präsynaptisch
(Wiederverwertung oder Abbau) als auch postsynaptisch aufgenommen
(Abbau).
Der Abbau erfolgt über MAO und COMT teils zu 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), teils bis zur Homovanillinsäure. Diese Abbauprodukte werden aus der Zelle exportiert und mit dem Harn ausgeschieden.
Wirkungen
Dopamin
findet sich vor allem im Gehirn (das Tyrosin aus dem Blut aufnimmt); zum Beispiel in
Fasersystemen, die vom nucl. niger zum Streifenkörper ziehen (nigro-striatales System, 75% der
dopaminergen Fasern) und solche, die vom Hirnstamm zum limbischen System - inklusive nucleus accumbens und limbischem Kortex - projizieren (meso-limbisches
System). Der nucleus arcuatus (nucl. infundibularis) entsendet weiters Fasern zur eminentia mediana (tubero-infundibuläres System). Dopaminerge Neurone spielen eine Rolle bei Übelkeit (Reizung von D2-Rezeptoren in der area postrema löst Erbrechen aus).
Der nucleus accumbens wirkt als "Belohnungszentrum", das
dopaminerg angeregt werden kann; das mediale Vorderhirnbündel verbindet
beteiligte Zentren, verstärkt "belohnende" Aktivitäten und wird daher
als "pleasure reward bundle" bezeichnet. Insgesamt
stehen zerebrale Vorgänge wie Emotion, Kognition, Gedächtnis, Belohnung
sowie motorische Aktivität unter dopaminergem Einfluss.
Dopamin ist der wichtigste Inhibitor der Prolaktinsekretion (früher als prolactin inhibiting factor bezeichnet).
Dopaminmangel
kann vielfältige Auswirkungen haben: Motorische (Mb. Parkinson,
Tourette-Syndrom), psychische Störungen (Bipolare Depression,
Schizophrenie, ADHD =
attention deficit hyperactivity disorder, Suchtverhalten) sowie solche in hormonellen Regelkreisen
(Dopamin hemmt die Freisetzung von Prolaktin).
Periphere Dopaminwirkungen:
In
der Niere wirkt Dopamin als auto- und parakriner Neurotransmitter. Es
bindet an Rezeptoren beider Subfamilien (s. unten) und steigert die
Natriurese (Hemmung verschiedener Na+-Transporter, wie die basolaterale Na/K-Pumpe und der luminale Na/H-Austauscher). Über D1-Rezeptoren steigert, über D3-Rezeptoren senkt es die Reninbildung.
Im Nebennierenmark wird es als Vorstufe zur Adrenalinbildung gespeichert.
Dopamin kommt im Darmnervensystem vor (dopaminerge Neurone, Dopamin als Vorstufe für andere Katecholamine).
Dopamin
moduliert den Kontraktionszustand peripherer Gefäße, die
Nierendurchblutung und die Herzfunktion (niedrige Dosen reduzieren über
D1-Rezeptoren Gefäßtonus und Nachlast, mittlere Dosen
steigern über ß-Rezeptoren die Schlagkraft, hohe Dosen können über
α-Rezeptoren vasokonstriktorisch und damit blutdruckerhöhend wirken).
Die Wirkung des Dopamins erfolgt über - heptahelikale, metabotrope, G-Protein-gekoppelte - Dopaminrezeptoren (>Abbildung), die nach ihrem Wirkungemechanismus eingeteilt werden in die D1-Subfamilie (regen die Adenylatzyklase an) und die D2-Subfamilie (hemmen die Adenylatzyklase):
<Abbildung: Dopaminrezeptor
Nach Missale CS, Nash R, Robinson SW, Jaber M, Caron
MG. Dopamine Receptors: From Structure to Function. Physiol Rev 1998;
78: 189-225
Ein heptahelikaler (metabotroper) Rezeptor
Zur D1-Subfamilie (D1/5-Gruppe) gehören D1- (der am stärksten exprimierte Dopaminrezeptor, im ZNS im Neostriatum am intensivsten vertreten) und D5-Rezeptoren (GS-Protein → Adenylatzyklase → cAMP → Aktivierung intrazellulärer Proteine ... Nervenzelle wird
aktiviert). Hierher gehören u.a. Rezeptoren auf renalen Blutgefäßen,
die Vasodilatation vermitteln.
Zur D2-Subfamilie (D2/3/4-Gruppe) gehören D2- (überall im Gehirn exprimiert), D3- (nur im limbischen System) und die besonders polymorphen D4-Rezeptoren (GI-Protein → Hemmung der Adenylatzyklase → weniger cAMP; Aktivierung von
Kalium-Kanälen ... Ruhepotential wird stabilisiert, Nervenzelle gehemmt). Rezeptoren dieser Gruppe hemmen cholinerge Interneurone im Striatum sowie die Prolaktinfreisetzung im Hypophysenvorderlappen.
Dopaminerge Rezeptoren sind metabotrop und G-Protein-gekoppelt.
|
Dopamin hat auch Wirkungen an Adrenozeptoren (s. unten): Während schwache Dosen (bis 2,5 µg/kg/min in den Kreislauf eingebracht) nur über D1-Rezeptoren renale und mesenteriale Blutgefäße aktivieren, regen mittlere Dosen (2,5-5 µg/kg/min) zusätzlich kardiale ß1-Rezeptoren an (positiv inotrop-chronotrope Wirkung). Hohe Dosen aktivieren zusätzlich α-Rezeptoren (Vasokonstriktion).
Noradrenalin (Norepinephrin) und Adrenalin (Epinephrin) können bei Vorhandensein der nötigen Enzyme aus Dopamin gebildet werden. Dopamin-ß-Hydroxylase findet sich in, und in der Wand der Speichervesikel. Noradrenalin ist der führende Transmitterstoff der postganglionären sympathischen
Fasern. Zur Bildung und Freisetzung von Noradrenalin an adrenergen Varikositäten s.
<Abbildung oben:
Der Varikosität einer sympathischen Nervernfaser nimmt Tyrosin über
einen Transporter aus dem Extrazellulärraum auf, wandelt es zu Dopamin
um und transportiert dieses über einen Monoamin-Transporter (VMAT2) in Vesikel. VMAT2 ist eine ATP-betriebene H
+-Translokase: Für jedes aufgenommene Monoamin werden zwei Protonen in das Zytoplasma verlagert.
Die Aufnahme von Monoaminen (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin) in Vesikel kann durch das pflanzliche Alkaloid Reserpin gehemmt werden. Das führt zu einer Transmitter-Entspeicherung sympathischer Fasern und monoaminerger Neurone im Gehirn.
In den Vesikeln wird Dopamin durch Dopamin-ß-Hydroxylase zu
Noradrenalin hydroxyliert und zusammen mit Kotransmittern (ATP, NPY) gespeichert wird. Wird die Zelle erregt, strömt Ca
++ durch spannungsgesteuerte Kanäle ein, und es kommt zu Membranfusion und Exozytose von Noradrenalin, NPY und ATP.
In den synaptischen Spaltraum freigesetztes Noradrenalin wirkt auf postsynaptische sowie auf präsynaptische Adrenozeptoren, bei letzteren hemmt (über α-Rezeptoren) und fördert es (über ß-Rezeptoren) die Transmitterfreisetzung. Anschließend wird es aus dem synaptischen Spalt entfernt: Ein kokainsensitiver Na+-abhängiger Transporter (NET: Norepinephrine transporter)
nimmt Noradrenalin in die präsynaptische Zelle wieder auf. Dort wird es
in Vesikel eingelagert oder mittels MAO oxidiert. Restliches
extrazelluläres Noradrenalin wird vor allem von der Leber abgebaut
(COMT, MAO).
Die Wiederaufnahme von Noradrenalin in die präsynaptische Nervenzelle durch NET kann durch Kokain sowie durch trizyklische Antidepressiva gehemmt werden. Das verlängert die Katecholaminwirkung am synaptischen Spalt.
Kotransmitter: Neuropeptid Y
aktiviert Y-Rezeptoren, präsynaptische hemmen die eigene Freisetzung
(negative Rückkopplung), Peptidasen enrtfernen es aus dem synaptischen
Spalt. ATP wirkt über purinerge Rezeptoren; ATP und Adenosin hemmen
weitere ATP-Freisetzung (negative Rückkopplung), Nukleotidasen bauen extrazelluläres ATP ab.
Alle Adrenozeptoren sind metabotrop, sie wirken über G-Proteine.
|
Sympathische (postsynaptische) Nervenfasern geben vorwiegend Noradrenalin ab.
Bei sympathischen Fasern beträgt das Verhältnis Noradrenalin / Adrenalin etwa 20 zu 1 (Noradrenalin ≈95%).
Bei intensiv sympathisch innervierten Geweben überwiegt der Noradrenalineffekt. Adrenalin hat an ß2-Rezeptoren
eine höhere Wirksamkeit als
Noradrenalin, was die Erweiterung von Bronchien und Koronargefäßen bei
ergotroper Reaktionslage erklärt (geringe sympathische Innervation,
wenig Noradrenalin; die dilatatorische Wirkung des Adrenalins an
ß-Rezeptoren überwiegt).
Komplette Auflistung der Wirkungen im adrenerg-sympathischen System s. dort.
Das Nebennierenmark verfügt über Phenylethanolamin-N-Methyltransferase,
somit kann es Noradrenalin ("Nor" = N ohne Radikal,
d.h. ohne Methylgruppe) zu Adrenalin umbauen.
In der Nebenniere beträgt das Verhältnis Noradrenalin / Adrenalin etwa 1 zu 4 (Adrenalin ≈80%).
Adrenalin und Stress: Adrenalin wird bei
speziellen (metabolischen) Stress-Situationen wie Hypoglykämie weitgehend selektiv freigesetzt; beispielsweise nimmt
der Adrenalinspiegel im Blut bei Absinken des Glukosespiegels auf unter
30 mg/dl (Normalwert 80-100) mehr als zwanzigfach zu, der
Noradrenalinspiegel höchstens dreifach.
Über noradrenerge Systeme im Gehirn s. dort.
Extrazelluläres
Noradrenalin, das nicht präsynaptisch wiederaufgenommen wurde, gelangt
in den Kreislauf , wird von extraneuronalen Zellen über Transporter
(ENTs: Extraneuronal transporters; sowie organische Kationentransporter) aufgenommen und abgebaut - zu 3-Methoxy-4-hydroxy-phenylglykol (MHPG)
- und u.a. in dieser Form im Harn ausgeschieden. Die Leber iost das
Hauptorgan des extraneuronalen Abbaus, das benutzte Enzym ist die
Katechol-O-Methlytransferase (COMT).
Intraneuronales Noradrenalin wird vorwiegend zu Dihydroxy-phenylglykol (DHPG) metabolisiert, hier wirkt die Monoamin-Oxidase (MAO), die sich hauptsächlich auf Mitochondrien-Obeflächen angelagert ist. Nervenzellen enthalten nur wenig COMT.
COMT und MAO wirken mit anderen Enzyme zusammen (Dehydrogenasen,
Reduktasen), es entstehen verschiedene Intermediärprodukte. Das
wichtigste Endprodukt des Katecholaminabbaus ist die Vanillinmandelsäure; diese wird mit dem Harn aus dem Körper entfernt.
Intrazelluläre Wirkungen der Rezeptoraktivierung
Adrenerge Rezeptoren nutzen unterschiedliche Second-messenger-Wege:
α1-Rezeptoren (α
1A/B/D) koppeln an G
q und
aktivieren Phospholipase C (→
IP3, DAG)
α1-Adrenozeptoren aktivieren Phospholipase C.
|
α2-Rezeptoren (α
2A/B/C) koppeln an G
i und
hemmen die Adenylatzyklase
β-Rezeptoren (ß
1/2/3)
koppeln an stimulierende G-Proteine (G
s). Das hat unterschiedliche Auswirkungen, wie
Einstrom von Ca++
über L-Typ-Ca
++-Kanäle in das Zytoplasma,
Anregung der Adenylatzyklase (→ cAMP), oder Anregung der Ca
++-ATPase im sarkoplasmatischen Retikulum.
| α1-Rezeptoren |
α2-Rezeptoren |
ß1-Rezeptoren |
ß2-Rezeptoren |
ß3-Rezeptoren |
Gefäße
Bronchien
Gehirn
Kontraktion
Phospholipase C, IP3, DAG
|
Symp. präsynapt. Membran
Gehirn
Pankreas
Insulin
Hemmung Adenylatzyklase, K+-Kanäle
|
Herz
Gehirn
Herzqualitäten +
Aktivierung Adenylatzyklase
|
Gefäße, Bronchien
Uterus
Gehirn
Dilatation // Relaxation
Aktivierung Adenylatzyklase
|
Adipozyten
Gehirn
Lipolyse +
Aktivierung Adenylatzyklase
|
Dazu kommen weitere Wirkungen, z.B. auf Durchlässigkeit für
Kalziumionen (so mobilisieren α
2-Rezeptoren Ca
++
aus zellulären Speichern, fördern den Ca
++-Einstrom von außen durch
L-Typ-Kanäle, hemmen den Ca
++-Einstrom durch N-Typ-Kanäle) und
Kaliumionen.
ß-Adrenozeptoren aktivieren über Gs-Proteine die Adenylatzyklase, [cAMP] steigt an.
Aktivierte ß1-Adrenozeptoren öffnen L-Typ-Ca++-Kanäle und wirken positiv inotrop.
|
<Abbildung: Adrenozeptoren und ihre Hauptwirkungen
Nach Dorn II GW, Adrenergic Signaling Polymorphisms and Their Impact on Cardiovascular Disease. Physiol Rev 2010; 90: 1013-62
Noradrenalin wirkt über α-Rezeptoren, Adrenalin über α2- und ß-Rezeptoren
Agonisten: grün, Antagonisten: rot
Wirkungsprofile
α1-Rezeptoren vermitteln
alle sympathischen Effekte, die auf
Kontraktion glatter Muskulatur beruhen (Blutgefäße, Blasenausgang,
Uterus / Samenleiter, dilatator pupillae)
Speichelsekretion
Glykogenolyse in der Leber
α2-Rezeptoren
vermitteln die präsynaptische Selbsthemmung der
Noradrenalinfreisetzung
hemmen die Freisetzung einiger Transmitter und
von Insulin
fördern Plättchenaggregation und Vasokonstriktion
ß1-Rezeptoren wirken am Herzmuskel positiv inotrop, chronotrop, dromotrop ("Herzqualitäten"); ß1Rezeptorblocker dämpfen die Herztätigkeit.
An
Sinusknotenzellen regt die
ß1-Rezeptor-mediierte Aktivierung von
GS-Proteinen die Adenylatzyklase an; [
cAMP] steigt in der Zelle, dies erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit von
HCN-Kanälen, und der depolarisierende Kationeneinstrom i
f nimmt zu. Resultat: Steigerung der Entladungsrate, da das Schwellenpotential früher erreicht wird
ß2-Rezeptoren
vermitteln die Dilatation glatter Muskulatur
in Luftwegen, Koronararterien und Skelettmuskelarteriolen,
sowie in Darm, detrusor vesicae, Uterus, Samenleiter, Ziliarmuskel
fördern Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber
ß3-Rezeptoren vermitteln
Lipolyse im Fettgewebe sowie
Thermogenese im Skelettmuskel
Der Einfluss von Katecholaminen auf den Serum-Kaliumspiegel ist zeitabhängig: Gabe einer adrenergen Substanz bewirkt zunächst
über Anregung von α1- und α2-Rezeptoren in der Leber vorübergehende Hyperkaliämie, indem sie kalziumabhängige Kaliumkanäle öffnen (Kaliumausstrom aus den Zellen).
Die Stimulierung von ß1-und ß2-Rezeptoren im Muskelgewebe zeitigt über Anregung der Na/K-Pumpe eine darauffolgende Hypokaliämie (bedingt durch Kaliumaufnahme in die Zellen).
Über das sympathische System s. dort.
Andere biogene Amine
>Abbildung: Hauptwirkungen von Histamin
Modifiziert nach einer Vorlage in pharmacologycorner.com
Histamin
weitet die Gefäße (Blutdruckabfall) und verengt die Bronchien
(erschwerte Atmung), steigert die Peristaltik und regt die
Säureproduktion im Magen an
<Histamin
Aus der Aminosäure Histidin wird durch Aktivität des induzierbaren Enzyms L-Histidin-Dekarboxylase (Angriffspunkt für Regulation!) Histamin. Es dient als Mediator bei der Salzsäuresekretion im Magen (über H2-Rezeptoren), bei Entzündungen und Anaphylaxie; auch ist es ein Neurotransmitter (die zerebrospinale Flüssigkeit weist nennenswerte Konzentrationen an Histamin auf).
Fast alle Gewebe enthalten Histamin (<1 bis >100 µg/g),
insbesondere wenn sie reich an Mastzellen sind - wie Haut,
Bronchialschleimhaut und Darmmukosa.
Histamin wird in Vesikeln gespeichert - vor allem in Mastzellen, basophilen Granulozyten (in Gewebsmastzellen ≈20mal stärker konzentriert als in Basophilen) sowie (ein wenig) in Thrombozyten und in der Magenschleimhaut auch in enterochromaffinen Zellen.
Histamin wird nach seiner Freisetzung in benachbarte Zellen aufgenommen und intrazellulär metabolisiert:
Histamin-Methyltransferase (HNMT) findet sich vorwiegend in der Colonschleimhaut, Leber, Milz, und Lunge;
Diaminooxidase (DAO) kommt ubiquitär vor, sie baut u.a. Histamin ab, das mit der Nahrung in den Körper gelangt ist.
Wegen der Anreicherung von Histamin in Leukozyten ist der
Histamingehalt des Vollblutes größer als im Blutplasma (ng/ml-Bereich).
Im anaphylaktischen Schock kann die Plasma-Histaminkonzentration mehr als 100-fach ansteigen.
Histamin entsteht in mehreren Geweben, wird z.T. in Basophilen gespeichert
und bei Immunprozessen freigesetzt (Degranulation). Im Gehirn findet
sich Histamin in etwa gleichen Mengen in Neuronen (posteriorer Hypothalamus)
und in Mastzellen. Die Axone histaminerger Neurone erreichen weite
Teile des ZNS und beteiligen sich u.a. an der Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus.
<Abbildung: Histaminrezeptoren
Nach einer Vorlage bei abcam.com
Die heptahelikalen Histaminrezeptoren wirken über verschiedene G-Proteine und second-messenger-Mechanismen ( s. dort)
Histamin wirkt über eigene (heptahelikale, G-Protein-mediierte) Rezeptoren (<Abbildung),
von denen vier bekannt sind (H1 bis H4). Diese wirken über verschiedene
G-Proteine:
H1 über Gq-Protein, aktivieren Phospholipase C - Dilatation (über NO: Histamininjektion führt - bei intaktem Endothel - zu Blutdruckerniedrigung),
aber auch (direkte Wirkung) Kontraktion von Gefäßen, Bronchien, Darm,
Uterus; Freisetzung von Katecholaminen im Nebennierenmark; Anregung der
Östrogensynthese von Granulosazellen im Ovar; Weckreaktion; Erbrechen
H2 über Gs-Protein, aktivieren Adenylatzyklase - Anregung der Säure- und Pepsinproduktion im Magen (H2-Rezeptorblocker bei ulcus pepticum!); Gefäßdilatation; positive Ino- und Chronotropie am Herzen
H3 über Gi/o-Protein,
hemmen Adenylatzyklase und wirken über MAP-Kinase und den
Akt-PI3K-Mechanismus (Akt = Protein Kinase B, PI3K =
Phosphatidylinositol 3-Kinase). Sie dämpfen die Neurotransmitter- (Noradrenalin-) Freisetzung im
Gehirn
H4 über Gi/o-Protein, hemmen Adenylatzyklase - verlagern das Funktionsgleichgewicht von TH1- zu TH2-Zellen, unterstützen Chemotaxis von Mastzellen und Eosinophilen
Über die Wirkorte eingeteilt: Histamin
Subkutane Injektion von Histamin führt zur triple response: 1) Sofortige punktförmige Rötung an der, und 2) flüchtiges Erythem (flush) um die Einstichstelle nach ca. einer halben Minute (Vasodilatation), 3) Quaddelbildung (Permeabilitätssteigerung).
Über Kinine und Kallikreine s. dort.
<Serotonin
Hohe Serotoninkonzentration findet sich
in enterochromaffinen (ECL: Enterochromaffin-like) Zellen des Darms (90%);
in Speichergranula von Blutplättchen;
verteilt im Zentralnervensystem (s. unten). Es reguliert die Motorik im Darm, den Gefäßtonus im Kreislauf, und fördert die Plättchenaggregation.
Aus der Aminosäure Tryptophan entsteht über 5-OH-Tryptophan Serotonin (=5-Hydroxy-Tryptamin, 5-HT). Im Gehirn wird Tryptophan über ein Transportprotein aktiv aus dem Blut importiert. Tryptophanhydroxylase ist das limitierende Enzym; Serotonin wird über einen intrazellulären Carrier (vesikulärer Monoaminotransporter VMAT2) in Speichervesikel eingelagert, wo es vor Abbau geschützt ist.
Freigesetztes Serotonin wird zum Großteil wiederverwertet, der Rest abgebaut (Monoaminooxidase, Aldehyd-Dehydrogenase). Der Hauptmetabolit des Sertonoinabbaus (Dekarboxylierung) im Harn ist 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA).
Serotonin
Serum: 40-200 µg/l, Plasma (EDTA): 50-330 µg/l (sowohl Erwachsene als auch Kinder)
Ausscheidung: <200 µg / 24 h (Sammelurin)
5-Hydroxyindolessigsäure: 2-10 mg/24 h
Wirkungen
Gastrointestinales System. Enterochromaffine Zellen in der Magenmukosa
bilden den Großteil des Serotonins im Körper, sie sind auch die Quelle
für zirkulierendes Serotonin. Dieses wirkt auf mindestens 6
Rezeptor-Subtypen und wirkt dementsprechend divers; meist bringt es die Darmwand zur Kontraktion und
beschleunigt den Transport (Entfernung schädlicher Substanzen). Serotonin wirkt auf glatte Muskulatur von Speiseröhre, Magen und Darm (verschiedene Rezeptoren), enterochromaffine Zellen (5HT3: Anregung, 5HT4: Hemmung der Serotoninfreisetzung), präsynaptische Ganglienzellen (5HT4: Anregung, andere: Hemmung der Azetylcholinfreisetzung), postsynaptische Ganglienzellen (Depolarisierung).
Sympathische, parasympathische
und intrinsische Neurone des Darmnervensystems regulieren das Serotoninsystem. Freigesetztes
Serotonin regt wiederum afferente Nervenfasern an, die mit dem Vagus
zum Hirnstamm projizieren. Toxine
können Serotoninrezeptoren im Brechzentrum des Hirnstamms aktivieren und damit
den Brechreflex auslösen.
Zentralnervensystem. Im Gehirn wirkt Serotonin - wie Histamin - als Neuromodulator. Zellen der Raphekerne
nutzen es als Transmitter und projizieren in Gehirn und Rückenmark.
Nach Freisetzung wird das meiste Serotonin präsynaptisch wieder
aufgenommen (spezifischer Serotonintransporter SERT)
und gespeichert / wiederverwertet. Das Gehirn exprimiert alle Arten von
Serotoninrezeptoren; dementsprechend können die Wirkungen verschieden
ausfallen, z.B. kann (bei knockout-Mäusen) Ängstlichkeit durch Serotonin gesteigert (5HT1A) oder gemildert werden (5HT2A). Die Freisetzung erfolgt teils endaxonal, teils breitflächiger von Varikositäten (neuromodulatorische Wirkung).
Serotonintransporter können durch Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI: Selective serotonin reuptake inhibitors)
blockiert werden, wodurch die Menge an wirksamem Transmitter im
Synapsenspalt erhöht wird. Der hohe Serotoninspiegel im synaptischen
Spalt stimuliert präsynaptische Autorezeptoren und veranlasst sie, die
Serotoninproduktion des Neuriten zu reduzieren. Im Verlauf mehrerer
Wochen verlieren die Rezeptoren ihre Empfindlichkeit (Adaptation),
postsynaptische Serotoninrezeptoren können hingegen ihre Sensitivität
sogar steigern.
Serotonin spielt
insbesondere bei der Steuerung des Schlafmusters, des "sensory
processing" und der Stimmungslage eine herausragende Rolle. Generell scheint die Aggressionsbereitschaft
umgekehrt proportional mit der Freisetzung bzw. Aktivität von Serotonin
im Gehirn zu sein, doch sind Details der zugrundeliegenden Mechanismen
noch unklar. Im Hypothalamus fördert Serotonin die Freisetzung von Releasing-Hormonen und hat auch anorexigene Wirkung, im Kleinhirn die Aktivität von Interneuronen. An der Entstehung von Schmerz ist es ebenfalls beteiligt.
Blutplättchen. Thrombozytenkönnen
Serotonin nicht selbst bilden, exprimieren aber - anders als andere
Blutkörperchen - Mechanismen für dessen Aufnahme, Speicherung und
Exozytose. Bei ihrer Passage durch Blutgefäße des Darms nehmen sie - über ihren Na+-abhängigen Serotonintransporter - von ECL-Zellen basolateral freigesetztes 5-HT mittels eines
Serotonintransporters (SERT) auf und speichern es mittels ihres spezifischen vesikulären Transporters (VMAT2 - Konzentrierung um einen Faktor ≈103 auf ca. 600 mM). Bei Reizung geben sie es wieder an ihre Umgebung ab. Weiteres s. dort.
Kardiovaskuläres System.
Serotonin wirkt an der glatten Gefäßmuskulatur vasokonstriktorisch,
insbesondere im Splanchnikusbereich, an Nieren-, Lungen- und
Gehirngefäßen. An Endothelzellen fördert Serotonin andererseits die
Bildung von NO (vasodilatatierender Effekt). Am Herz wirkt es (direkt
oder indirekt) positiv ino- und chronotrop (stärkend und
beschleunigend). Andererseits: Parasympathische kardiale Nervenendigungen exprimieren 5-HT3-Rezeptoren, deren Reizung kann einen Bezold-Jarisch-Reflex auslösen (Bradykardie und Blutdruckabfall).
Rezeptoren
>Abbildung: Serotoninrezeptor
Nach Volpicelli F et al, The serotonin receptor 7 and
the structural plasticity of brain circuits. Front Behav Neurosci 12
September 2014
Beispiel
Nervenzelle. Dieser Rezeptortyp findet sich im Großhirn, Zwischenhirn
und Kleinhirn (Purkinje-Zellen) und ist in verschiedene Funktionen
involviert, wie zirkadiane Rhythmen, Schlaf-Wach.Zyklus,
Thermoregulation, Nozizeption, Lernen und Gedächtnis, sowie in
pathologische Veränderungen (Schizophrenie, Angstzustände,
Gemütsveränderungen, kognitive Störungen).
Cdk5: Cyclin-dependent kinase 5, wichtig für neuronale Entwicklung und sensorische Informationsverarbeitung
ERK 1/2: Extracellular signal-regulated kinases 1/2; klassische MAP-Kinasen
mTOR: mechanistic target of rapamycin, phosphatübertragendes Enzym in der Signaltransduktionskette, wichtig für Zellwachstum und -Mobilität
5-HT1-Rezeptoren (5 Arten) koppeln an Gi, hemmen die Adenylatzyklase und damit die Bildung von cAMP in der Zielzelle. Sie senken den Blutdruck, wirken anxiolytisch (5-HT1A), kontrahieren Blutgefäße in Meningen und Koronarien (5-HT1B) und wirken im Teigeminusgebiet schmerzhemmend (5-HT1D). 5-HT1A und 5-HT1B erhöhen die Kaliumleitfähigkeit und hyperpolarisieren die Zelle;
5-HT2-Rezeptoren (3 Subtypen) vermitteln ihre Effekte über Gq-Proteine;. Einige kontrahieren Blutgefäße, die Magen-Darm-Muskulatur,
aktivieren Thrombozyten und haben psychotrope Wirkung (5-HT2A); andere setzen NO aus Endothelien frei (5-HT2B) oder wirken über den Hypothalamus appetitzügelnd (5-HT2C). 5-HT2A und 5-HT2C senken die Kaliumleitfähigkeit und depolarisieren die Zelle;
5-HT3-Rezeptoren (M-Rezeptoren) sind ligandengesteuerte Na+-K+-Permeasen und finden sich auf Nervenzellen, wo sie depolarisierend wirken. Sie lassen rasche Depolarisation zu und sind am Bezold-Jarisch-Reflex und am Brechreflex beteiligt (Rezeptoren in area postrema und nucl. tractus solitarii). Sie regen ferner die Freisetzung von CCK im ZNS sowie von Azetylcholin im Gastrointestinaltrakt an;
5-HT4-Rezeptoren sind Gs-Protein-gekoppelt, sie wirken im Darm peristaltikfördernd und am Herzen positiv inotrop und chronotrop. Sie senken die Kaliumleitfähigkeit und depolarisieren (langsam) die Zelle.
Peptide als Transmitter
Peptide : Zu
dieser Gruppe von Signalstoffen gehören die Mehrzahl der Hormone, Tachykinine und Endotheline.
Tachykinine, sowohl
Neurotransmitter als auch Gewebshormone (Substanz P, Neurokinin A und B
etc), die glatte Muskulatur rasch kontrahieren lassen (daher der Name).
Sie wirken auf Tachykininrezeptoren (NK1, NK2 und NK3);
Endotheline, die zu
den am stärksten vasokonstriktorisch wirkenden Faktoren gehören und damit blutdrucksteigernd wirken. Ihr Wirkungsprofil ist jedoch komplizierter.
Endotheline
kommen in mehreren
Formen vor, die alle aus 21 Aminosäuren bestehen (ET1, ET2, ET3). ET1
ist im Gefäßsystem die vorherrschende Isoform; seine
vasokonstriktorische Wirksamkeit ist 10-fach höher als die von Angiotensin II.
Endotheline wirken auf zwei Arten von Rezeptoren, ETA und ETB (<Abbildung):
ETA (bindet ET1 ≥ ET2 >> ET3) findet sich an glatten Gefäßmuskel-, nicht aber Endothelzellen.
Der aktivierte ETA-Rezeptor bewirkt über Phospholipase C und IP3 die "Öffnung" des Ausströmens von Ca++
aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, andererseits über DAG die
Aktivierung von Proteinkinase C, was die Myosin-Leichketten-Phosphatase
(MLCP) hemmt und dadurch die Kontraktion der glatten Muskelzelle freigibt - beides führt zu Tonuserhöhung der Gefäßwand.
ETB (bindet ET1,
ET2 und ET3 mit gleicher Affinität) findet sich sowohl an glatten Muskel- als auch Endothel- (und anderen) Zellen.
Beide Rezeptortypen können über glattmuskuläre Zellen Gefäße zur
Kontraktion bringen; aktivierte ETB-Rezeptoren
auf Endothelzellen führen hingegen zur Freisetzung von Prostazyklin und
NO. Diese dilatatorische Wirkung ist meist überlagert durch die
konstriktorische der Gefäßmuskulatur.
Beinahe jede Zelle verfügt über
ET-Rezeptoren; das Wirkungsprofil der Endotheline ist komplex:
Insgesamt bewirkt Stimulierung von ETA-Rezeptoren Natriumretention und Blutdruckerhöhung, Stimulierung von ETB-Rezeptoren
hingegen Natriurese und Blutdrucksenkung. Endotheline erreichen diese
Effekte über Einfluss auf Gefäße, Herz, Nebenniere,
Sympathikusaktivität und vielleicht auch Barorezeptorempfindlichkeit.
ET-1 liegt unter physiologischen Bedingungen in sehr niedriger
Konzentration vor und spielt eine eher geringe Rolle; bei geschädigtem
Endothel aber sind seine Effekte deutlich.
Kotransmitter
Peptiderge Neurotransmission betrifft Kotransmitter. Solche Peptide werden bei höherer Aktionspotentialfrequenz freigesetzt
und haben längere Wirkung als die "klassischen" Transmitter. Im autonomen Nervensystem sind dies u.a. VIP, NPY, Substanz P:
Vasoaktives intestinales Peptid (VIP)
aus cholinergen Endigungen ist kurzlebig (Halbwertszeit ≈2 Minuten). Es
kommt vor allem im Gehirn und Darmtrakt vor (Nervenfasern in Ileum,
Colon), weiters in Herz, Lunge, Nieren, Milz und Hypophyse.
Die Synthese erfolgt in neuroendokrinen Zellen sowie in D-Zellen des Pankreas.
VIP wird von Hepatozyten inaktiviert.
VIP wirkt über G-Protein-gekoppelte VIP-Rezeptoren, sie steigern den cAMP-Spiegel (Anregung der Adenylatzyklase) - cAMP aktiviert
Kaliumkanäle und hyperpolarisiert die glatten Muskelzellen der
Gefäßwand.
VIP (Nüchternplasma)
<50 ng/l (<15 pM/l)
≈10-fach höhere Werte im liquor cerebrospinalis
VIP wird von zahlreichen
Geweben gebildet und wirkt auf Gehirn (z.B. Einfluss auf
zirkadiane Rhythmen über Wirkung auf nucl. suprachiasmaticus),
Verdauungssystem (Relaxation von
Magen und Darm, vermehrte Bikarbonat- und verminderte Salzsäureproduktion), Stoffwechsel (Glykogenolyse),
Kreislauf (positiv inotrop, vasodilatierend, blutdrucksenkend) u.a.
Neuropeptid Y (NPY; Y für Tyrosin; wirkt über NPY-Rezeptoren, diese sind G-Protein-gekoppelt und senken den cAMP-Spiegel)
aus adrenergen Endigungen. NPY wird im Gehirn (z.B. Hypothalamus) und
Sympathikus freigesetzt. Es beeinflusst mehrere Funktionen (z.B.
Nahrungsaufnahme) und wirkt vasokonstriktorisch (erniedrigter cAMP-Spiegel hemmt
Kaliumkanäle und depolarisiert glatte Muskelzellen der
Gefäßwand).
NPY (Heparinplasma)
≤50 pM/l
Substanz P ist ein von Nervenzellen und Leukozyten gebildetes Neuropeptid (Neurokinin). Es wirkt über G-Protein-gekoppelte Tachykininrezeptoren (NK für Neurokinin):
Über NK1-Rezeptoren Vasodilatation und
transvaskuläre Flüssigkeitsfiltration, Chemotaxis von Leukozyten,
erhöhte Sensitivität spinaler Schmerzneuronen. Freisetzung
von Histamin und Prostaglandinen aus Mastzellen (neurogene Entzündung)
verursacht so einerseits Schmerz, trägt andererseits zur Wundheilung
bei
Über NK2-Rezeptoren kontrahiert Substanz P den Darm
Über NK3-Rezeptoren
bewirkt es Freisetzung von Azetylcholin an cholinergen Nervenfasern.
Substanz P (Nüchternplasma)
<240 ng/l (stark methodenabhängig)
Gase als Signalstoffe
"Gasotransmitter" sind - in höherer Dosis giftige - Gase, die von Zellen enzymatisch
hergestellt werden, leicht durch Biomembranen diffundieren und in
niedriger Dosis lokal als vielfältig wirksame Botenmoleküle dienen. Sie sind
blutdruckwirksam, modifizieren die Freisetzung anderer Signalstoffe und
sind an neurophysiologischen Vorgängen im Gehirn beteiligt. Im Hypothalamus
wirken sie sowohl autokrin als auch parakrin regulierend auf die
endokrine Funktion und beeinflussen so z.B. die Osmoregulation - sie
sind neuromodulierend aktiv.
>Abbildung: Stickstoffmonoxid (NO) hemmt die Hormonfreisetzung magnozellulärer Neuronen
Nach Ruginsk SG et al, Gaseous Modulators in the Control of the Hypothalamic Neurohypophyseal System. Physiology 2015; 30: 127-38
NO
aktiviert GABAergen Einfluss auf magnozelluläre Neurone und senkt
deren Entladungsrate und Hormonfreisetzung (Vasopressin, Oxytozin - links).
Blockade der NO-Synthese durch L-NAME (rechts) disinhibiert die hormonproduzierenden Zellen, Entladungsrate und Hormonfreisetzung nehmen zu
Stickstoffoxid (NO) als kleinstes endogenes Signalmolekül wird durch NO-Synthasen
(NOS) gebildet, wobei Stickstoff aus der Aminosäure L-Arginin bezogen
wird.
Man kennt drei Arten von No-Synthase:
endotheliale (eNOS oder NOS3),
neuronale (nNOS oder NOS1),
induzierbare (iNOS oder NOS2).
All diese Enzyme werden im Körper weit verbreitet exprimiert. Besonders
wichtig sind sie im Herz-Kreislauf-System (Kardiomyozyten, glatte
Gefäßmuskel-, Endothel-, blutbildende Zellen, Thrombozyten).
Physiologische ("konstitutive") NOS kommen in verschiedenen Zellen vor - eNOS, Endothelzellen s. Abbildung; sowie in Neuronen (nNOS,
in ≈2% aller Neurone im Gehirn nachweisbar, vor allem in Hypothalamus,
Kleinhirn und Hippokampus, aber auch Großhirnrinde, bulbus olfactorius,
Amygdala, substantia nigra).
NO-Synthasen werden durch das Ca++-Calmodulin-System
aktiviert (welches unter dem Einfluss diverser Mediatoren / Hormone
steht), aber auch durch Einflüsse wie Scherkräfte, die auf das Endothel
einwirken (eNOS).
Das Arginin-Analog Nω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride (L-NAME) ist ein membrangängiger NOS-Hemmer - es senkt die Bildung von NO und wirkt u.a. blutdrucksteigernd.
NO aktiviert in der Zielzelle Guanylatzyklase und
bewirkt so die Bildung des
second messenger cGMP. Folge sind z.B.
Vasodilatation
/ Blutdrucksenkung; im Herzen bewirken parasympathische (cholinerge)
Fasern NO-Freisetzung, Erweiterung der Koronargefäße und verbesserte
myokardiale Perfusion. Dieser Effekt kann auch durch Infusion von
Azetylcholin bewirkt werden
Hemmung der Plättchenaktivierung, -aggregation und -adhäsion; Verminderung der Expression von Adhäsionsmolekülen
Zentrale Wirkungen (z.B. Unterstützung der
Langzeitpotenzierung). NO wirkt prä- wie postsynaptisch sowie auf Gliazellen. Aktivierte NMDA-Rezeptoren
stimulieren die NO-Synthase (in dem einen Prozent der zerebralen
Neurone, die über dieses Enzym verfügen), NO diffundiert an
präsynaptische Apparate (so gut wie alle Neurone sind NO-beeinflusst),
induziert die Bildung von cGMP / PIP2, und das mobilisiert den
Vesikelpool, d.h. die glutaminerge Neurotransmission
(Verstärkungseffekt)
Periphere Phänomene (z.B. Magenentleerung, Erektion)
<Abbildung: NO, Endothelin und Prostazyklin an der glatten Muskulatur
Nach: Fauci AS et al, Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th ed, McGraw-Hill
Neben NO spielen auch andere lokale Transmitter
eine Rolle bei der Kontrolle des glattmuskulären Tonus.
So wirkt
Endothelin (über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren) vasokonstriktorisch,
Prostazyklin (PGI2; über cAMP) vasodilatatorisch
Pathologische Reize auf das Immunsystem (bakterielle Lipopolysaccharide, und/oder Zytokine, vor allem γ-Interferon) aktivieren die induzierbare iNOS, die dann eine hohe
NO-Syntheseleistung erlangt.
NO dient in diesem Fall der Abwehr
(zytotoxische Effekte an Pathogenen, von Viren bis Parasiten sowie
Tumorzellen).
Das Radikal NO regiert im Körper innerhalb einer halben
Minute mit Sauerstoff und Wasser zu Nitrat und Nitrit; mit dem
Superoxidradikal O2-.
in Sekundenbruchteilen zu Peroxynitrit, das dann zu Nitrat wird.
Dadurch wird NO inaktiviert, seine Halbwertszeit ist entsprechend kurz
(Sekundenbereich): Bindung an Häm, Oxidierung mit O2-. Es
ist an der Luft aber stabil genug, um z.B. in der Exspirationsluft
nachgewiesen werden zu können (z.B. Diagnose von Asthma,
Atemwegsentzündungen - NO wird u.a. in den Atemwegen vermehrt bei
entzündlichen Vorgängen gebildet).
Bindet Sauerstoff an Hämoxygenase-1, entsteht CO; im glomus caroticum bewirkt dies eine Stabilisierung des Membranpotentials (Aktivierung von Kaliumkanälen) der Chemorezeptoren. Sinkt der Sauerstoffpartialdruck, bleibt dieser Effekt aus, die Chemorezeptoren feuern und das Atemzentrum wird angeregt.
CO aktiviert (wie NO) Guanylatzyklase,
was zu Freisetzung von cGMP, Relaxation glatter Gefäßmuskulatur und
damit Durchblutungssteigerung (und Blutdrucksenkung) führt. CO ist
weiters an der Modulation zirkadianer Rhythmen sowie der
Geruchswahrnehmung beteiligt.
Schwefelwasserstoff
(H2S) wird durch enzymatische Aktivität, die so wie NO- und CO-bildende
Enzyme durch Calmodulin angeregt werden, aus der Aminosäure Zystein freigesetzt. H2S
erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit von Kaliumkanälen und wirkt so
ebenfalls vasodilatierend und perfusionssteigernd. Über den Hypothalamus wirkt H2S blutdrucksenkend und dämpfend auf die Freisetzung von ACTH und damit auf die Stressachse.
Weiters kann Schwefelwasserstoff reaktive Sauerstoffspezies (ROS)
inaktivieren und dadurch protektiv wirken (Oxidationsschutz). Auch
steigert es die Konzentration des antioxidativ wirksamen Glutathion im Gehirn, wo die höchsten Gewebekonzentrationswerte von H2S nachgewiesen wurden.
Gasotransmitter wirken vor allem im Hippokampus positiv auf Langzeitpotenzierung und damit Lernern und Gedächtnis ein: Glutamatrezeptoren werden aktiviert und der Ca++-Einstrom in die Nervenzellen verstärkt. Die Aktionspotentialfrequenz der Neurone steigt, der
Effekt hält für Stunden bis Tage an.
Eikosanoide.
Diese Mediatorengruppe wird von den Zellen vorwiegend aus
Arachidonsäure gebildet, die aus der Nahrung aufgenommen oder aus
Linolsäure synthetisiert wurde und in Phospholipiden der Zellmembran
gebunden vorliegt. Aus dieser Bindung muss die Arachidonsäure durch das
zytoplasmatische Enzym Phospholipase A2 (PLA2)
freigesetzt werden, um die Synthese der Eikosanoide zu starten.
Eikosanoide werden nicht gespeichert, sondern auf physikalische,
chemische oder hormonelle Reize hin freigesetzt.
Zu den Eikosanoiden zählen Prostaglandine, Prostazyklin, Thromboxan, Leukotriene, Lipoxine und Hepoxiline.
Eikosanoide können gebildet werden, wenn Arachidonsäure verfügbar ist,
und erfolgt über Veresterung membranständiger Phospholipide (oder
anderer komplexer Lipide) durch Azylhydrolasen, insbesondere Phospholipase A2. Freigesetzte Arachidonsäure
wird dann rasch enzymatisch zu Eikosanoiden oxygeniert: Durch
Lipoxygenasen, Zyklooxygenasen und Zytochrome (P-450).
Phospholipase A2 wird durch zahlreiche Faktoren reguliert, z.B. wird sie
aktiviert durch Zytokine, Wachstumsfaktoren und Bradykinin
gehemmt durch Glukokortikoide - diese erhöhen die Expression eines Annexins (Annexine - auch Lipokortine genannt - sind intrazelluläre Proteine, die PLA2 hemmen) und die Reduktion der Phospholipase A2-Aktivität wirkt entzündungshemmend
Eikosanoide werden rasch inaktiviert - zuerst durch spezifische
Enzyme, welche die biologische Wirksamkeit beenden, und anschließend
durch Oxidation.
>Abbildung: Prostanoide beeinflussen den glattmuskulären Tonus
Nach Ruan YC, Zhou W, Chan HC. Regulation of Smooth Muscle Contraction by the Epithelium: Role of Prostaglandins. Physiology 2011; 26: 156-70
Epithelzellen
bilden Prostaglandine (PG),
welche auf glatte Muskelzellen - je nach Art der freigesetzten
Prostaglandine und abhängig vom Rezeptzorbesatz an glatten Muskelzellen
- kontrahierend (intrazellulärer Anstieg von Ca++) oder relaxierend wirken (Anstieg von cAMP)
Eikosanoide werden mit einer Indexzahl
bezeichnet, welche die Zahl der Doppelbindungen außerhalb der
Ringstruktur im Molekül angibt: Es sind zwei bei Prostanoiden und vier
bei Leukotienen (Beispiel: TXA2, LTA4).
Enzymketten: Je nachdem, ob die freigesetzte Arachidonsäure nun auf Zyklooxygenase (COX, = Prostaglandin-endoperoxide synthase 2) oder Lipoxygenase
(LOX) trifft, entstehen entweder
Prostanoide - Prostaglandine und Thromboxane (COX) -
oder
Leukotriene (LOX).
Von der COX gibt
es mehrere Isoformen, die z.T. konstitutiv sind ("normale"
Zellfunktionen), z.T. induzierbar (Entzündungsprozesse).
Die COX hat
doppelte Funktion: Zuerst wirkt sie als Cyclooxygenase und bildet aus
Arachidonsäure PGG2, dann wirkt sie auf dieses als Peroxidase, und es entsteht PGH2. Die Cyclooxygenase wird deshalb auch als PGH2-Synthase bezeichnet.
Vom PGH2 aus verzweigt sich der Synthesebaum (>Abbildung): Weitere Schritte werden durch Synthasen bewerkstelligt, die nach ihrem Endprodukt benannt sind: PGD-Synthase, PGE-Synthase, PGF-Synthase, PGI-Synthase, TXA-Synthase. Die Produkte sind PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2 und TXA2.
Prostanoide: Prostaglandine und Thromboxane.
Namensgebung: Prostaglandine (PG) kommen im Prostatasekret besonders
reichlich vor, Thromboxane (TX) in Thrombozyten. Prostanoide wirken auf
Rezeptoren, von denen man fünf Haupttypen kennt, welche wiederum
unterschiedliche intrazelluläre Signaltransduktion aktivieren:
PGD2 wirkt über DP-Rezeptoren, diese aktivieren cAMP. PGD2 verengt die Bronchien und wirkt schlaffördernd
PGE2 wirkt über EP-Rezeptoren (ihre Subtypen funktionieren unterschiedlich: cAMP-Erhöhung - Hauptwirkungen -, cAMP-Verringerung, IP3-Mechanismus) sowie auch über IP- und TP-Rezeptoren. PGE2
dilatiert Gefäße und Bronchien und entspannt den Uterus. Im
Gastrointestinaltrakt regt es die Schleimbildung an. Im Entzündungsfall
erzeugt es Fieber und Schmerz (COX-II-vermittelt)
PGF2α wirkt über FP-Rezeptoren (Signaltransduktion über IP3) antagonostisch zu PGE2: Es kontrahiert Bronchien, Gefäße und Uterusmyometrium
PGI2 (=Prostazyklin) wirkt über IP-Rezeptoren (cAMP-Erhöhung) aggregationshemmend auf Thrombozyten sowie vasodilatierend; es wirkt protektiv auf die Gefäßwand
TXA2 stimuliert TP-Rezeptoren (IP3-Mechanismus).
Es fördert die Plättchenaggregation und wirkt vaso- und
bronchokonstingierend. Hemmung der Thromboxansynthese hat eine
verlängerte Blutungszeit zur Folge
Insgesamt ergeben sich daraus Wirkungsmuster:
Gefäßwand:
Das Effektprofil kann ganz unterschiedlich ausfallen, je nachdem, ob
die Gefäße physiologische Bedingungen vorfinden (COX-I: hämostatische
Wirkungen) oder ob eine Entzündungsreaktion vorliegt (COX-II:
Vasodilatation und Rötung, Erwärmung, Schwellung; sowie Schmerz- und
Fieberentstehung). TXA
2, PGG
2 und PGH
2 bewirken TP-Rezeptorvermittelte
Vasokonstriktion; diese kann aber durch
vasodilatative Effekte von
PGI
2, PGD und PGE überlagert sein. Diese erweitern über IP-, DP- und
EP-Rezeptoren die meisten Gefäßgebiete und wirken dadurch
blutdrucksenkend.
Thrombozyten: PGI
2 hemmt die Blutplättchen-aggregation.
Im
Gastrointestinaltrakt überwiegt ein
Schutzeffekt
durch Anregung der Muzinsekretion und Dämpfung der gastralen
HCl- und Pepsinproduktion (PGE
2, PGI
2). Die vasodilatatorische Durchblutungsförderung wirkt in
dieselbe Richtung (
PGE2, PGF2α). PGE und PGF kontrahieren (in vitro) die Längsmuskulatur, PGE2 relaxiert die Ringmuskulatur.
Uterus:
PGE2 und PGF2α werden wegen ihrer wehenanregenden Wirkung (Kraft und Frequenz) in der Geburtshilfe eingesetzt. Am nichtschwangeren Uterus wirkt PGE relaxierend, PGF anregend - die Effekte sind zyklusabhängig
Nieren: Prostaglandine wirken vasodilatierend und stimulieren die Reninbildung. Die
Salz-Wasser-Ausscheidung wird angeregt
(PGE2, PGI2)
Bronchien, Trachea: PGI
2 und PGE
1 relaxieren die glatte Muskulatur, TXA
2 wirkt bronchokonstriktorisch
Leukotriene
Namensgebung: Leukotriene wurden nach Leukozyten benannt, mit deren
Funktion sie viel zu tun haben. Über eine instabile Zwischenstufe (5-Hydroperoxy-Eikosatetraensäure, 5-HPETE) erzeugt die LOX Leukotrien A4,
von dem aus weitere Formen entstehen. Sie wirken im
Immunsystem im Rahmen entzündlicher Vorgänge und allergischer
Reaktionen; ihre Rolle im gesunden Organismus ist unklar.
Störungen im sympathischen Nervensystem werden medikamentös durch Agonisten oder Antagonisten behandelt, d.h. Pharmaka, welche an den α- bzw. ß-Rezeptoren stimulierend bzw. inhibierend wirken. So verwendet man α-Adrenozeptor-Agonisten zur Vasokonstriktion und Blutdrucksteigerung, ß-Adrenozeptor-Agonisten zur Anregung der Herztätigkeit (ß1) oder zur Asthmatherapie (ß2). ß2-Blocker hingegen kommen
z.B. bei Herzinsuffizienz (Myokardschonung), koronarer Herzkrankheit
(Verminderung des Sauerstoffbedarfs) und Rhythmusstörungen zum Einsatz
(negativ dromotrope Wirkung).
Dopamin und Serotonin
haben u.a. neuromodulatorische Wirkung. Ist diese durch gestörte
Sekretion oder Wiederaufnahme beeinträchtigt oder liegt ein
Rezeptordefekt vor, treten entsprechende psychomotorische Störungen
auf, wie Schizophrenie, depressive Verstimmungen,
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (Attention deficit hyperactivity disorder ADHS: Psychische Störungmit beeinträchtigter Aufmerksamkeit und Impulsivität sowie körperlicher Unruhe) oder Mb. Parkinson.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
Aktivierung von ETA-Rezeptoren (links) verursacht Anstieg des arteriellen Blutdrucks und Natriumretention
