Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen
 
Acetylcholin, Amine, Purine, Peptide, lokale Mediatoren

© H. Hinghofer-Szalkay
 
Aden(os)in: ἀδήν = Drüse (Namensgebung durch Albrecht Kossel)
Arachidonsäure: arachis = Erdnuss (in der Erdnuss kommt Arachinsäure, nicht aber Arachidonsäure, vor)
Eikosanoide: είκοσι = zwanzig (C20-Fettsäuren)
Histamin: ἱστός = Gewebe (Webstuhl), -amin = stickstoffhaltige Verbindung
Katecholamin: Katechu = Extrakt aus der
Gerberakazie, Amin von Ammonium - Ἄμμων = Gottheit, in der Nähe des Tempels wurde Ammoniumchlorid als 'sal ammoniacus' gesammelt
muskarinisch: Muskarin, ein Pilzgift - Fliegenpilz = amanita muscaria (musca = Fliege)
nikotinisch: Nikotin, benannt nach Jean Nicot
Peptid: πεπτός = verdaut
Purin: purum uricum, von Emil Fischer 1899 aus Harnsäure synthetisiert



Die Informationsübermittlung von Zelle zu Zelle folgt bestimmten Regeln: Spezifität (passende Rezeptoren), Verstärkung (Enzymwirkung, viele second-messenger-Moleküle) und Modifikation der Wirkung (über zusätzliche Signalmoleküle).

Extrazelluläre Signalstoffe sind Hormone, Neurotransmitter (wie Acetylcholin und Katecholamine), Zytokine (im Immunsystem), Eikosanoide (Prostaglandine, Leukotriene), Purine (ATP, Adenosin) und Gase (wie Stickstoffmonoxid).

Acetylcholin ist der Transmitter aller Neuriten, die das Zentralnervensystem verlassen (an motorischen Endplatten der Skelettmuskulatur, an der Endigung präganglionärer autonomer Fasern). Acetylcholin wirkt - je nach Schaltstelle - über nikotinische (ionotrope) oder muskarinische (G-Protein-gekoppelte) Rezeptoren.

Katecholamine kommen im Gehirn (Dopamin, Noradrenalin), als postganglionär-sympathische Transmitter (hauptsächlich Noradrenalin) und als Nebennierenmarkhormon vor (hauptsächlich Adrenalin); sie wirken über D-Rezeptoren (Dopamin) bzw. α- und β-Rezeptoren (Noradrenalin, Adrenalin).

Biogene Amine - Serotonin und Histamin - Peptide wie z.B. Endotheline, Neuropeptid Y (NPY), das vasoaktive intestinale Peptid (VIP), Eikosanoide und Gasotransmitter wirken überwiegend über G-Protein-Rezeptoren an zahlreichen Geweben in sehr unterschiedlicher Weise.


Übersicht Acetylcholin Purinerge Transmission Katecholamine Histamin  Serotonin Peptiderge Systeme Gasotransmitter  Eikosanoide (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene) Kininsystem

   Mediator, Transmitter, Hormon, Zytokin    Amine    Katecholamine

Praktische Aspekte       Core messages
  
Wie rasch wirken Signalstoffe (Hormone, Zytokine, Transmitter, Mediatoren) im Körper? Ihre biologischen Effekte erfolgen - je nach Wirkungsmechanismus - in Millisekunden (rasche Transmitter an Synapsen), Sekunden (z.B. Katecholamine), Minuten (z.B. Peptidhormone), Stunden (z.B. Steroide), oder noch längerfristig (Schilddrüsenhormone). 


Abbildung: Cholinerge, adrenerge und dopaminerge Transmission im vegetativen System
Modifiziert nach einer Vorlage bei Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed. McGraw-Hill 2009

Die Noradrenalinwirkung (Widerstandserhöhung) tritt bei stärkerer Aktivierung des Sympathikus in den Vordergrund.
 
  Dopamin (grün; D1-Rezeptoren) dilatiert die Nierengefäße und verbessert die Durchblutung
 
  Noradrenalin (rot; alpha1-Rezeptoren) wirkt vasokonstriktorisch


     Als Mediator bezeichnet man einen Signalstoff, wenn er auf kurze Distanz spezifisch auf Nachbarzellen wirkt (Beispiel Purine). Ein (Neuro-)Transmitter wirkt an synaptischen Strukturen - auf kurze Distanz für begrenzte Zeit. Ein Zytokin ist eine Signalsubstanz des Immunsystems (es kann modulatorisch oder wie ein Hormon wirken). Hormone werden an den Kreislauf abgegeben und können überall im Körper wirksam werden (soferne sie auf aktivierbare Rezeptoren koppeln, s. dort). Die Übergänge zwischen diesen (willkürlich erstellten) Kategorien sind fließend.

Signalstoffe wirken typischerweise über Ankopplung an
Rezeptormoleküle, was mehrere Vorteile hat:

      Spezifität (Schlüssel-Schloss-Prinzip) - nur der "richtige" Signalstoff löst eine Wirkung aus (allerdings können ähnliche Moleküle ebenfalls am Rezeptor binden, diese regen entweder den Signalweg an - Agonisten - oder sie hemmen ihn - Antagonisten)

      Verstärkung - wenn der Signalstoff den betreffenden Rezeptor "einschaltet", kann es zu vielfacher molekularer Sekundärreaktion kommen und sich die Wirkung multiplizieren. Das kann mehrere hintereinandergeschaltete Vorgänge betreffen (second messenger ... Enzymaktivierung), sodass die Verstärkung mehrere Zehnerpotenzen ausmachen kann
 
      Zusätzliche Regelung - solche komplexe molekulare Übersetzungsmechanismen bieten mehrfache Möglichkeiten der Querbeeinflussung durch (hemmende, fördernde, steuernde) Zusatzeinflüsse (Kofaktoren, Modifikatoren)
 
Es gibt sehr unterschiedliche Signalstoffe, von denen in diesem Abschnitt nur ein Teil besprochen wird. Die Verschaltungsstrategien neuronaler Netzwerke inkludieren verschiedene Transmittersysteme und bewirken kurz- bis langfristigen Veränderungen des Membranpotentials z.B. in postganglionären Neuronen ( Abbildung):

  
Abbildung: Postsynaptische Potentiale nach präsynaptischer Reizung in einem autonomen Ganglion
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Das präganglionäre Axon setzt bei Eintreffen von Aktionspotentialen Acetylcholin frei. Dessen Effekt ist komplexer als an einer motorischen Endplatte: Postganglionär (Ableitung rechts) resultiert
    das erste (frühe) EPSP aus der Aktivierung nikotinerger (Nn) Rezeptoren, was zu Na+- (und Ca++-) Einstrom führt; bei Überschwelligkeit tritt ein Aktionspotential (spike) auf. Es folgen weitere Potentialschwankungen:
 
   ein 2-5 Sekunden andauerndes IPSP, hauptsächlich durch Aktivierung muskarinerger (M2) Rezeptoren, das die Kalium-Leitfähigkeit erhöht (andere Transmitter - wie Dopamin oder Adenosin - sind ebenfalls beteiligt),
    ein langsames, etwa 10 Sekunden dauerndes EPSPs durch Aktivierung muskarinerger (M1) Rezeptoren, welche Kaliumkanäle schließen,
    ein weiteres langsames, spätes EPSPs - das 1-2 Minuten anhalten kann - durch Aktivierung peptiderger Rezeptoren (u.a. Substanz P, GnRH-ähnliche Peptide), was ebenfalls die K+-Leitfähigkeit der Membran herabsetzt.
 
All dies beeinflusst die Wahrscheinlichkeit für weitere Aktionspotentiale (Hemmung durch Hyper-, Begünstigung durch Depolarisierung der Membran).
   
Diese langsamen Potentialschwankungen am postganglionären Neuron werden durch die Aktivität benachbarter Neurone - sensorischer, Interneurone oder SIF- (small intensely fluorescent) Zellen - beeinflusst. Dabei wirken cholinerge, adrenerge und peptiderge Mechanismen zusammen
vgl. dort


Cholinerge Signalübertragung
  
  Acetylcholin

Acetylcholin
(ACh) war der erste Neurotransmitter, der entdeckt wurde. Es wirkt an den Endigungen
aller aus dem ZNS austretenden Neurone (motorische Endplatten der Skelettmuskulatur, prä- auf postganglionäre autonom-nervöse Schaltstellen), postganglionär im gesamten Parasympathikus (cholinerge Varikositäten) sowie an sympathischen Fasern zu Schweißdrüsen, und im ZNS als exzitatorischer oder modulierender Transmitter, sowohl prä- als auch postsynaptisch (z.B. Großhirnrinde, Hippocampus, Thalamus).

Der österreichische Forscher Otto Loewi konnte 1921 experimentell nachweisen, dass die parasympathische Wirkung auf das Herz durch einen "Vagusstoff" vermittelt wird. Dieser wurde vom Briten Henry Dale als Acetylcholin identifiziert (eine Rolle des Acetylcholins als Neurotransmitter hatte Dale bereits 1914 postuliert). Beide erhielten 1936 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen bei der chemischen Übertragung der Nervenimpulse" (Dale'sches Prinzip)

   Acetylcholin entsteht vorwiegend in cholinergen Nervenzellen (des zentralen und peripheren Nervensystems - an motorischen Endplatten sowie im autonomen Nervensystem) durch die Wirkung der Cholin-Acetyltransferase (ChAT), die eine Acetylgruppe vom Coenzym Acetyl-CoA auf einen Cholinrest überträgt. Die höchste Konzentration an Cholin-Acetyltransferase findet sich an den präsynaptischen Endigungen der Axone, wo Acetylcholin vesikulär gespeichert wird. Die neuronale Aufnahme von Cholin aus der extrazellulären Flüssigkeit ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Transmittersynthese.

  Freigesetztes Acetylcholin wirkt über ACh-Rezeptoren (sowohl prä- als auch postsynaptisch) und wird innerhalb von Millisekunden extrazellulär zu Acetat und Cholin abgebaut (durch Acetylcholinesterasen, die an Basalmembranen zwischen prä- und postsynaptischen Zellen befestigt und auf Nerven- und Muskelzellen sowie Erythrozyten vorhanden sind), Cholin von Neuronen wieder aufgenommen (Cholintransporter - dieser ist durch das Gift Hemicholinium blockierbar). Nichtspezifische Enzyme (Pseudocholinesterasen, Butyrylcholinesterasen) sind weiter verbreitet und bauen Acetylcholin ebenfalls ab. 

 
Die Elemente des cholinergen Systems werden auch von zahlreichen nicht-neuronalen Zellen exprimiert und können hier Vorgänge wie Proliferation, Differenzierung, Zellwanderung oder Bildung von Barrieren beeinflussen.

Im Blut ist Acetylcholin normalerweise so gut wie nicht vorhanden, da das an Synapsen (interneuronal, neuromuskulär oder neuroglandulär) freigesetzte Acetylcholin an Ort und Stelle und sehr rasch wieder (durch Transporter) in Zellen aufgenommen oder (durch Cholinesterasen) abgebaut wird. Dass in die Blutbahn injiziertes Acetylcholin vasodilatierend wirkt, ist ein indirekter Effekt: Endothelzellen reagieren auf Acetylcholin (wie auf zahlreiche weitere Mediatoren) mit der Bildung von NO, das die Gefäßmuskulatur relaxiert.

Das meiste in der Zelle gespeicherte Acetylcholin befindet sich in Speichervesikeln, in denen die ACh-Konzentration besonders hoch (
~100 mM) ist. Die Anreicherung - bei der ein hoher pH-Gradient entsteht (saurer Vesikelinhalt) - erfolgt aktiv durch den Amin-Transporter VAChT (vesicular acetylcholine transporter), dieser kann durch das experimentelle Pharmakon Vesamicol blockiert werden.

  Nikotonische Übertragung Muskarinische Übertragung  Varikositäten
 
Die Wirkung erfolgt über zwei Rezeptorklassen, nikotinische (nAChR) und muskarinische (mAchR), die beide
sowohl exzitatorisch als auch inhibitorisch wirken können:
 
     Nikotonische Rezeptoren dienen insbesondere als Angriffspunkt für Acetylcholin im Zentralnervensystem (z.B. Interneurone im Striatum, Nervenzellen im nucl. basalis Meynert) als auch für aus dem ZNS austretende Fasern (Muskelzellen und autonom-nervöse Synapsen, z.B. im Grenzstrang: präganglionär).
     Muskarinische Rezeptoren wirken in der Peripherie des parasympathischen Nervensystems (postganglionär).
 
Nikotinisch (N-Rezeptoren)
 
Nikotinisch-cholinerge Rezeptoren (N-Acetylcholinrezeptoren, nAChR) sind nichtselektive Ionenkanäle, bestehend aus 5 Untereinheiten (mit zu ~40% identischen Aminosäuresequenzen), die um eine zentrale Pore (den Ionenkanal) angeordnet sind. Diese pentameren Kanäle stellen den Prototypen ligandengesteuerter Ionenkanäle dar.

N-Acetylcholinrezeptoren bestehen aus Kombinationen mehrerer Untereinheiten. Insgesamt 17 funktionelle Isoformen - mit unterschiedlichen Eigenschaften bezüglich Ligandenspezifität, Kationenpermeabilität und physiologischer Funktion - wurden beim Menschen nachgewiesen. Man unterscheidet

  α-Untereinheiten (bei 10 Isoformen)

  ß-Untereinheiten (bei 4 Isoformen)

  γ-Untereinheiten (bei einer Isoform)

  δ-Untereinheiten (bei einer Isoform)

  ε-Untereinheiten (bei einer Isoform)

Jede
Untereinheit (subunit) weist 4 membrandurchspannende α-Helices auf, von denen jeweils eine (M2) zur zentralen Pore beiträgt ( Abbildung).
  

Abbildung: Nikotinischer Acetylcholinrezeptor
Nach einer Vorlage bei publicdomainfiles.com / National Institute on Drug Abuse

Der Rezeptor ist pentamer, er besteht aus 5 Protein-Untereinheiten. Jede dieser Untereinheiten hat 4 membrandurchspannende (α-helikale) Aninosäureketten (Gesamtzahl: 20 α-Helices). Die Membran hat 3 nm Durchmesser; der extrazelluläre Teil des Rezeptorkomplexes ragt 6 nm, der intrazelluläre 2 nm aus dieser heraus.
 
Die porenauskleidenden α-Helices (M2) beteiligen sich mit ihren negativen Ladungen an der Kationenselektivität des Ionenkanals. Durch ihre nach innen geknickte Form bilden sie eine zentrale Engstelle. Bindung eines Signalmoleküls (Acetylcholin oder Agonist) kommt es allosterisch zur Öffnung des zentral gelegenen Ionenkanals (0,7 nm Durchmesser) für Kationen (Na+ und Ca++ können ein-, K+ ausströmen) und deren Depolarisierung.
 
Gezeigt ist ein Beispiel für einen neuronalen Rezeptortyp; statt ß- können auch γ-, δ- oder ε-Subeinheiten vorliegen. Zwei acetylcholinbindende Sequenzen befinden sich - jeweils in der Berührungszone - an beiden α-Subeinheiten und den benachbarten Untereinheiten (jeweils beide müssen zusammen Acetylcholin binden, um den Rezeptor zu aktivieren)


Die Bindung von Acetylcholin an α-Domänen des Rezeptors verändert dessen Durchlässigkeit für Na+ und Ca++, das in die Zelle strömt (auch für K+, das die Zelle verlässt) (ligand-gated ion channels).

Vor allem der Natriumeinstrom bewirkt rasche Depolarisierung

 
     an motorischen Endplatten der Skelettmuskulatur (Endplattenpotentiale - diese sind normalerweise so stark, dass sie auch dann noch überschwellig auf die Muskelfaser wirken, wenn sie um 70-80% reduziert werden) sowie
 
     in Ganglienzellen des autonomen Nervensystems (exzitatorische postsynaptische Potentiale EPSPs). Die überschwellige Erregung einer postganglionären Nervenzelle erfordert meist die gleichzeitige Anregung durch mehrere präganglionäre Zellen (summativer Effekt, integrative Aktion; die meisten postganlionären Nervenzellen werden durch Axonfortsätze mehrerer präganglionärer Zellen versorgt).
 
Nikotinische Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle
    
Man unterscheidet hauptsächlich drei Klassen nikotinischer Rezeptoren, sie alle sind ionotrop (durchlässig für Na+ und K+):

     Der Muskeltyp besteht aus zwei α1-, einer ß1-, einer γ- (Erwachsenenform: in reifen, innervierten Endplatten ε-) und einer δ-Untereinheit. Über diese Rezeptoren läuft die Übertragung an der motorischen Endplatte.

     Der Ganglientyp besteht aus zwei α3- und drei ß2-Untereinheiten. Man findet ihn in autonomen Ganglien, hauptsdächlich postsynaptisch.

     Der ZNS-Typ besteht aus zwei α4- und drei ß2-Untereinheiten. Man findet ihn prä- und postsynaptisch vor allem im Gehirn.

Zusätzlich existieren weitere Rezeptortypen, z.B. aus fünf α7-Untereinheiten (in zahlreichen Gehirnregionen).

  Pharmaka wirken auf diese Rezeptortypen unterschiedlich, wie die folgende Tabelle beispielhaft zeigt:
 
Einflüsse auf nikotinische Rezeptor-Subtypen (Beispiele)

Nach Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020

Muskeltyp
Ganglientyp
ZNS-Typ
Agonisten
Acetylcholin
Carbachol
Succinylcholin

Acetylcholin
Carbachol
Nikotin

Nikotin
Epibatidin
Acetylcholin

Antagonisten
Tubocurarin
Pancuronium
Bungarotoxin

Mecamylamin
Trimetaphan
Hexamethonium

Mecamylamin
Methylaconitin




Abbildung: Wichtigste pharmakologische Wirkungen auf cholinerge Übertragung
Nach einer Vorlage in Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020

Gezeigt ist die Wirkung von Acetylcholin (ACh) auf nikotonische Rezeptoren. Postsynaptisch kontrollieren sie Kationenkanäle, z.B. in einer ganglionären oder neuromuskulären Synapse, präsynaptisch fördern sie bei längerer synaptischer Aktivität die weitere Freisetzung von Acetylcholin.
 
Acetylcholin wird durch ACh-Transporter in Vesikel eingelagert, über Cholintransporter gelangt es auch - in geringem Ausmaß - direkt in den extrazellulären (synaptischen) Raum ("ACh leak"). Hemicholinium blockiert die Freisetzung von ACh aus Vesikeln (Exozytose) sowie die die Aufnahme von Cholin in die präsynaptische Endigung (Cholintransporter) und damit auch die direkte Freisetzung von ACh.
 
Die ACh-Wirkung kann durch Blocker gehemmt werden - sowohl präsynaptisch (durch verringerte Freisetzung) als auch postsynaptisch (z.B. Tubocurarin). Suxamethonium depolarisiert die Endplatte, auch dadurch kann die ACh-Wirkung blockiert werden.
 
Acetylcholinesterase (AChE) baut ACh im Spaltraum ab, Cholin wird präganglionär wieder aufgenommen. Wird AChE gehemmt (z.B. durch Neostigmin), nimmt die Konzentration an ACh im Spaltraum zu. Dadurch wird die cholinerge Transmission versträrkt.
 
Der Aufbau von Acetylcholin aus Acetat und Cholin erfolgt durch die Wirkung der Cholin-Acetyl-Transferase (CAT). ACh wird dann via ACh-Carrier (VAChT: vesicular acetylcholine transporter) in Vesikel aufgenommen. Dieser Vorgang wird durch Vesamicol unterbunden

Muskarinisch (M-Rezeptoren)
 
Muskarinisch-cholinerge Rezeptoren sind heptahelikale metabotrope (G-Proetin-gekoppelte) Rezeptoren auf Zellen der Peripherie, die cholinerg gesteuert werden. Sie bewirken Sekretion in Drüsen (z.B. Salivation), langsame EPSPs in sympathischen Nervenzellen, präsynaptische Inhibition an cholinergen Nervenendigungen, endotheliale Produktion von NO (Vasodilatation), Blasenkontraktion, senken die Herzschlagfrequenz und vermitteln Verengung der Pupille (Irismuskel) und Naheinstellung im Auge (Ziliarmuskel).
 
Muskarinische Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt
 
In autonomen Ganglien kann die Reizung präsynaptischer Neurone unterschiedliche postsynaptische Wirkung haben ( Abbildung oben):
 
     Rasche Depolarisierung (initiale EPSPs, die zu Aktionspotentialen führen können);
 
     Hyperpolarisierung (IPSPs, durch M2-Rezeptoren vermittelt);
 
     sekundäre, langsame EPSPs, durch M1-Rezeptoren vermittelt; und
 
     späte langsame EPSPs, mediiert durch verschiedene Peptide / Kotransmitter (wie GnRH, Substanz P, Angiotensin, CGRP, VIP, NPY, Enkephaline).

Man unterscheidet fünf Typen muskarinischer Rezeptoren.
 
Die ungerade numerierten (M1, M3 und M5) aktivieren über Gq Phospholipase C und damit den Inositolphosphat-Weg;
 
die gerade numerierten (M2 und M4) öffnen über Gi Kaliumkanäle (Kir) - was die Membran hyperpolarisiert - und hemmen auch die Adenylylcyclase (was bei niedrigem cAMP-Spiegel nur wenig bewirkt).

Die Anführungszeichen im folgenden Text deuten an, dass die Rezeptortypen nicht nur auf den Zellen vorkommen, die ihrer Bezeichnung entsprechen; so finden sich z.B. M1R auch auf Speichel-und Tränendrüsen:

 
     M1 ("neural") befinden sich hauptsächlich in ZNS (Großhirnrinde, Hippocampus, Striatum) und peripheren Neuronen (autonome Ganglien), in Belegzellen der Magenschleimhaut (Salzsäureproduktion durch Vagusaktivität) und in exokrinen Drüsen (Speichel-, Tränen- u.a.). Sie fördern über Senkung der K+-Leitfähigkeit und langsame Depolarisierung (EPSP's: exzitatorische postsynaptische Potentiale) an ganglionären Synapsen die Erregbarkeit.
 

     M2 ("kardial") vermitteln in den Herzvorhöfen - über erhöhte K+-Leitfähigkeit (Hyperpolarisierung) und Inhibition von Ca++-Kanälen - Wirkungen des Parasympathikus auf Herzqualitäten: Sie verlangsamen die Geschwindigkeit von Depolarisation (negativ chronotrop: Sinusknoten!) und Erregungsleitung (negativ dromotrop: AV-Knoten!), in den Vorhöfen senken sie auch die Kontraktionskraft (negativ inotrop), in den Herzkammern nur indirekt (über Wirkung auf sympathische Nervenfasern). Darüber hinaus bewirken sie Kontraktion der Harnblase (Detrusion) und regen die Ureterperistaltik an. Im Gehirn sind sie weit verbreitet, u.a. in basalem Vorderhirn, Thalamus.
 
In der Zellmembran von Aufzweigungen postganglionärer parasympathischer Neurone befinden sich M2-Rezeptoren, über welche in den Extrazellulärraum freigesetztes Acertylcholin weitere ACh-Freisetzung hemmen (Autoinhibition).

 
     M3-Rezeptoren wirken hauptsächlich exzitatorisch, u.a. regen sie die Sekretion in Speichel-, Bronchial- (Schleimbildung) oder Schweißdrüsen an und bewirken Kontraktion glatter Muskelzellen ("glattmuskulär", z.B. Bronchokonstriktion). Sie vermitteln die meisten postganglionär-parasympathischen Effekte, z.B. Akkommodation im Auge, Sekretion im gastrointestinalen System (Salzsäureproduktion der Belegzellen im Magen). M3-Rezeptoren kommen auch im Gehirn vor (Großhirnrinde, Hippocampus, Thalamus, Hinstamm) und beteiligen sich u.a. an der Auslösung des Brechreflexes
 
     M4 und M5 (im ZNS) agieren als Autorezeptoren und lösen verschiedene zelluläre Reaktionen aus, wie Modulation von Ionenkanälen in der Zellmembran. Vorkommen im Gehirn:

  M4: ZNS (Großhirnrinde, Hippocampus, Striatum) - funktionelle Bedeutung: Förderung der Lokomotion

  M5: Substantia nigra, Auge (Iris, Ziliarkörper), Speicheldrüsen

So ergeben sich folgende muskarinischen Organwirkungen:
 
Kardiovaskuläres System: Abnahme der Herzfrequenz, reduzierte Schlagkraft der Atrien, daraus resultierend sinkendes Herzminutenvolumen. Generalisierte Vasodilatation (über Wirkung von NO), dadurch Blutdrucksenkung.
 
Glatte Muskulatur: Erhöhung von Tonus und peristaltischer Aktivität
 
Exokrine Sekretion: Anregung von Tränen-, Speichel-, Bronchial-, Schweißdrüsen
 
Augen: Akkomodation (Ziliarmuskel), Myosis (m. sphincter pupillae), Kammerwasserabfluss (Widerstand im Kammerwinkel), s. dort
 
Muskarinische Rezeptoren finden sich auch auf Zellen des Immunsystems und beeinflussen u.a. die Zytokinfreisetzung.

  Alle muskarinischen Rezeptoren werden durch Acetylcholin angeregt und durch Atropin blockiert. Pirenzepin blockiert selektiv M1-Rezeptoren, Gallamin M2-Rezeptoren.
 

Abbildung: Muskarinischer Acetylcholinrezeptor
Nach Wess J, Eglen RM, Gautam D. Muscarinic acetylcholine receptors: mutant mice provide new insights for drug development. Nature Rev Drug Discov 2007; 6: 721-33

Acetylcholinrezeptoren wirken auf zwei Arten muskarinerger Rezeptoren: Gq- (M1, M3, M5 - links) und Gi-betriebene (M2, M4 - rechts)

AC, Adenylylcyclase   GIRK, G protein-coupled inwardly rectifying K channels   MAPK, mitogenaktivierte Proteinkinasen   PLC, Phosphoinositid-Phospholipase C, verwandelt PIP2 zu IP3 und DAG   VDCC, Voltage dependent calcium channel


  Über second-messenger-Mechanismen s. auch dort

  Komplette Auflistung der Wirkungen im muskarinergen System s. dort




M1, M3 und M5-Rezeptoren stimulieren über Gq Phospholipase C (mediiert durch IP3) und wirken durch reduzierte Kaliumpermeabilität exzitierend; M3R wirken auch über endotheliale NO-Freisetzung relaxierend auf Gefäßmuskelzellen (Vasodilatation). Auf diese Weise wirkt injiziertes Acetylcholin vorübergehend blutdrucksenkend; bei beschädigtem Endothel hingegen steigert Acetylcholin den Gefäßtonus über M3-Rezeptoren an glatten Gefäßmuskelzellen.

M2 und M4-Rezeptoren senken über ein Gi-Protein die Aktivität der Adenylylcyclase und [cAMP], erhöhen die Kalium- und senken die Calciumpermeabilität, steigern so das Membranpotential und wirken inhibierend (K+-Ausstrom bewirkt Hyperpolarisation). Autorezeptoren vom Typ M2 und M4 können präsynaptisch die Freisetzung von Acetylcholin hemmen (negative Rückkopplung).

 
 
Signalwege cholinerger Übertragung
 
Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Rezeptor
Agonisten
Antagonisten
G-Protein
Enzym
second messenger
N1-
nikotinisch
Acetylcholin
Nicotin
Tubocuranin
Bungarotoxin
-
-
-
N2-
nikotinisch
Acetylcholin
Nicotin
Hexamethonium
-
-
-
M1/3/5-
muskarinisch
Acetylcholin
Muscarin
Atropin
q
PLC
IP3 / DAG
M2/4-
muskarinisch
Acetylcholin
Muscarin
Atropin q, Gαo
Adenylylcyclase
↓[cAMP]
 
Varikositäten
 

Abbildung: Varikositäten an postganglionären vegetativen Nervenfasern speichern ihren Transmitterstoff für die Freisetzung entlang der Faser (synapses à distance)
Nach einer Vorlage in Modesto Junior College / Pearson Education 2011

Sympathische und parasympathische Endigungen sind oft eng benachbart und hemmen die Freisetzung des Transmitters sowohl an der eigenen (homotrope Rückkopplung) als auch den der benachbarten Endigung (heterotrope Rückkopplung).
 
Bei dieser präsynaptischen Kontrolle der Transmitterfreisetzung wirkt Acetylcholin über M1-Rezeptoren, Noradrenalin über α2-Rezeptoren


Die Vorgänge an einer postganglionären cholinergen Varikosität zeigt die folgende Abbildung. Die Na/K-ATPase schafft u.a. den Natriumgradienten, der für den Import von Cholin durch einen Na-abhängigen Symporter nötig ist (ein natriumunabhängiger Transporter ist auch vorhanden, aber weniger leistungsfähig); die Mitochondrien stellen Acetat bereit; Cholinacetyltransferase synthetisiert Acetylcholin. Dieses wird - über einen vesikulären Acetylcholintransporter (VAChT), der dazu einen Protonengradienten nützt - zusammen mit Kotransmittern (VIP, NO, ATP) in Vesikeln gespeichert.
 
 
Abbildung: Acetylcholinsynthese und -freisetzung in einer Varikosität
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Die postganglionäre Nervenzelle nimmt in ihren Varikositäten Cholin mittels eines Natrium-gekoppelten Symports auf; dieser kann durch Hemicholinium blockiert werden. Mitochondrien steuern Acetyl-Coenzym A (CoA) bei, das Enzym Cholinacetyl-Transferase bildet Acetylcholin, das zusammen mit Kotransmittern (KoTr) - wie VIP, ATP und NO - in Vesikeln gespeichert wird.
 
Depolarisation (Erregung) der Nervenzelle führt zu Ca++-Einstrom durch spannungsabhängige Calciumkanäle. Dies löst Exozytose einiger Vesikel und Freisetzung von Acetylcholin und Kotransmittern in den angrenzenden Extrazellulärraum aus. Die Exozytose ist durch Botulinumtoxin hemmbar.
 
Die Fusion mit der Außenmembran der Varikosität geht mit der Interaktion spezieller Proteine, wie der vesikulären VAMPs (vesicle-associated membrane proteins) und der SNAPs (synaptosome-associated proteins) in der Außenmembran einher.
 
Freigesetztes Acetylcholin bindet an postsynaptische (mAChR, nAChR) und präsynaptische (M, N) Rezeptoren oder wird durch membranständige Acetylcholinesterase abgebaut

 
Der synthesebegrenzende Schritt ist die Verfügbarkeit von Cholin. Dieses wird hauptsächlich über die Nahrung (Eigelb, Leber, ..) bereitgestellt, die de novo-Synthese des Körpers ist gering.

Wird die Faser erregt, tritt
Calcium durch spannungsabhängige Ca++-Kanäle in die Varikosität ein. Das löst einen Vorgang aus, an dem membranständige Proteine wie Syntaxin, Synaptobrevin, VAMP (vesicle-associated membrane proteins) und SNAP (synaptosome-associated proteins) beteiligt sind (>Abbildung): Es kommt zu Fusion mit der Außenmembran und Freisetzung der Transmitterstoffe.

Acetylcholin wirkt über postsynaptische Rezeptoren entsprechend auf die Effektorzelle. Auch begrenzt es über präsynaptische Rezeptoren die eigene Freisetzung (M2 und M4 Autorezeptoren). Auch wirkt es hier auf Heterorezeptoren, wie α-adrenerge, wodurch hier die Noradrenalinwirkung beeinflusst werden kann. (Benachbarte sympathische und parasympathische Fasern können über "Juxtapositionierung" wechselweise aufeinander einwirken.)


Inaktivierung: Acetylcholin wird nach seiner Freisetzung enorm rasch abgebaut: Ein Molekül Acetylcholinesterase kann pro Sekunde ~10.000 Acetylcholinmoleküle spalten. Das Enzym ist teils in der synaptischen Membran, teils in der umgebenden Basalmembran verankert; es findet sich auch in Erythrozyten und an anderen Orten.

  Präsynaptische Blockade des Acetylcholinmechanismus: Der Natrium-Cholin- Cotransporter und damit die Cholinaufnahme kann durch Hemicholinium, der vesikuläre Acetylcholintransporter und damit die Aufnahme in Vesikel durch Vesamicol, die Exozytose und damit Freisetzung von Acetylcholin durch Botulinumtoxin gehemmt werden.

Blockade der Rezeptoren: M-Rezeptoren sind durch Atropin hemmbar. Atropin ist ein Alkaloid, von seiner Wirkung ein Parasympatholytikum (Anticholinergikum). Es konkurriert mit Acetylcholin um Bindung an M-Rezeptoren. Dementsprechend blockiert es den parasympathischen Einfluss auf autonom-nervös versorgtes Gewebe (Eingeweide), der weiterhin bestehende Sympathikuseffekt tritt in den Vordergrund. Folge sind u.a. Tachykardie, Bronchodilatation, verminderte Darmtätigkeit, Mydriasis, blockierte Akkommodation.

Der (experimentell gebrauchte, klinisch obsolet gewordene) Ganglienblocker Hexamethonium blockiert ganglionäre nikotonische Rezeptoren.
 
Die Entdeckung des Muscarins (1869) geht auf Oswald Schmiedeberg zurück: Es wurde als ein Wirkstoff des Fliegenpilzes (Amanita muscarina) identifiziert. Henry Dale nannte Wirkungen des Acetylcholins "muscarine actions" (1914)



Über das cholinerg-parasympathische System s. dort
 
Über cholinerge Systeme im Gehirn s. dort
 
Purinerge Transmission

Purine - Bausteine von Nukleinsäuren (Nukleoside wie Adenosin, Nukleotide wie ATP und ADP) - wirken über eigene Rezeptoren z.B. auf Herz, Blutplättchen, Immun- und Nervensystem. Diese funktionieren ionotrop (ligandengesteuerte Ionenkanäle) oder metabotrop (via G-Proteine) und kommen in mehreren Isoformen vor. Sie sind Angriffspunkt von ATP, Adenosin, Guanin. Es handelt sich sowohl um Ionenkanäle als auch um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. ATP kann als Transmitter fungieren, z.B. bei einer Untergruppe von Geschmacksrezeptoren.
  

Abbildung: Purine und ihre Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020

ATP befindet sich im Zytoplasma aller Zellen (millimolare Konzentrationen), durch Aktivität des vesikulären Nukleotidtransporters (VNUT) wird es in Vesikel gespeichert (in Thrombozyten auch ADP). Freigesetzt werden ATP / ADP via transmembranale Transporter (nucleotide transporter NtT), Pannexine, durch Exozytose (Anregung der Zelle) oder infolge Beschädigung (z.B. ischämisch) der Zelle.
 
Adenosin ist ebenfalls
im Zytoplasma aller Zellen vorhanden, spezielle Membrantransporter (nucleoside transporter NsT) befördern es in die oder aus der Zelle. Dipyramidol blockiert diesen Rezeptor und damit die Adenosinaufnahme in die Zelle.
 
Extrazellulär kann ATP zu ADP und dieses zu Adenosin (und zu Inosin) enzymatisch abgebaut werden (Ektonukleotidasen, Adenosin-Deaminase).
 
ATP wirkt hauptsächlich über ligandengesteuerte Ionenkanäle (P2X-Rezeptoren), auch über P2Y-Rezeptoren. ADP wirkt auf P2Y-Rezeptoren, Adenosin auf Adenosinrezeptoren. P2Y- und Adenosinrezeptoren sind metabotrop (G-Protein-gekoppelt)


Es existieren drei Hauptgruppen (Familien) von Purinrezeptoren ( Abbildung):
 
     Adenosinrezeptoren (A1, A2A, A2B, A3- früher als P1-Rezeptoren bezeichnet) sind GPCR, die über cAMP oder direkte Wirkung auf Ca++- und K+-Kanäle wirken.

     Metabotrope P2Y-Rezeptoren (P2Y1-14) sind metabotrop (GPCR) und wirken über PLC oder cAMP. Sie sprechen vor allem auf ATP an, auch auf ADP, AMP, UTP.

     Ionotrope P2X-Rezeptoren (P2X1-7) sind trimere ATP-gesteuerte Ionenkanäle (mit je 2 membrandurchspannenden α-Helices), deren Aktivierung Na+ und Ca++ durch die Membran passieren lässt. Depolarisierung aktiviert calciumabhängige Mechanismen in der Zelle. P2X-Rezeptoren wirken u.a. als Gefahrendetektoren (chemisch, Hitze) im peripheren sensorischen Nervensystem.

Alle Zellen enthalten Purine (insbesondere ATP), die in Vesikeln gespeichert (der Transporter in der Vesikelwand heißt VNUT: vesicular nucleotide transporter) und durch Exozytose oder transmembranal (via NtT: nucleotide transporter) an ihre Umgebung abgegeben werden können. Auch Verletzungen der Zelle (z.B. durch Sauerstoffmangel) setzen sie in den Extrazellulärraum frei.

Autonom-nervöse Varikositäten - sowohl im sympathischen als auch parasympathischen System - enthalten ATP-hältige Vesikel. Manche der Effekte einer neuronalen Aktivität autonom-nervöser Neuronen gehen nicht auf Katecholamine oder Acetylcholin, sondern auf ATP zurück - wie die Relaxation glatter Darmmuskulatur bei sympathischer oder die Kontraktion der Blasenwand (Detrusor) bei parasympathischer Aktivität. ATP könnte als "rascher" Transmitter in autonomen Ganglien oder im ZNS als inhibitorischer präsynaptischer Transmitter fungieren.

Die Bestimmung der Purinkonzentration in Körperflüssigkeiten (mittels
HPLC) hat in speziellen Fällen klinisch-diagnostische Bedeutung (Stoffwechselstörungen).
 

Abbildung: Kotransmission an autonom-nervöser Varikosität
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003

Von sympathisch-postganglionären Varikositäten freigesetztes Noradrenalin, ATP und Neuropeptid Y bewirken gemeinsam eine Erhöhung des intrazellulären Ca++-Spiegels - und damit Tonuserhöhung - postsynaptischer glatter Muskelzellen. Wirkungsmechanismen und  Zeitverlauf sind unterschiedlich:
   (1)  Purinerg: Der am schnellsten eintretende Kontraktionseffekt ist bedingt durch den Einstrom von Calciumionen, deren Kanäle durch Depolarisierung geöffnet wurden, die wiederum via Kationeneinstrom durch purinerg angeregte Ionenkanäle erfolgt.
   (2)  Adrenerg: Die Anregung von α1-Rezeptoren aktiviert (über Gq-Protein) IP3, das zu endoplasmatischen Vesikeln diffundiert und hier Calciumkanäle öffnet.
   (3)  Peptiderg: Über Y-Rezeptorern bewirkt Neuropeptid Y eine langsamer auftretende, aber länger anhaltende Steigerung des zytoplasmatischen Calciumspiegels in den Zielzellen.
 
Auf diese Weise wird die Intensität der Erregungsstärke an der sympathischen Varikosität über Einschaltung zusätzlicher Transmitter in eine verstärkte Kontraktion der Muskelzelle übersetzt

  ER, endoplasmatisches Retikulum     IP3, Inositoltriphosphat     P2X, purinerger Rezeptor     PLC, Phosphholipase C


An vegetativ-nervösen Schaltstellen findet sich - wie auch an anderen Stellen des Nervensystems - Kotransmission ( Abbildung oben): Neuronen nützen gleichzeitig mehrere Klassen von Molekülen für die interzelluläre Kommunikation. ATP wird von postganglionär-sympathischen Fasern zusammen mit Noradrenalin aus synaptischen Vesikeln ausgeschüttet. Direkt am glatten Gefäßmuskel wirkt es vasokonstriktorisch.

    
    < ATP wird durch oxidative Phosphorylierung aus ADP gebildet. Es regt die glatte Muskulatur in Arterienwänden, Blase und ductus deferens an.
 
Als Neurotransmitter wird ATP in Vesikeln gespeichert und von hier freigesetzt (während Adenosin über Carrier-Mechanismen aus der Zelle befördert wird, s.
Abbildung oben). ATP ist ein Kotransmitter im sympathischen System (mit Noradrenalin), in manchen cholinergen Nerven, und im Darmnervensystem. ATP wirkt auch schmerz- und entzündungsauslösend.
 
Als intrazellulärer Mediator hemmt ATP die Öffnung von Chloridkanälen in der Zellmembran.

Als Mediatorstoff wirkt ADP auf Plättchen aggregationsfördernd.

      < Extrazelluläres Adenosin stammt einerseits aus dem (extrazellulären) Abbau von Transmitter-ATP, andererseits aus Zellen, die es bei erhöhtem (intrazellulärem) ATP-Abbau an ihre Umgebung abgeben - z.B. aktive Muskelzellen, Zellen der macula densa (tubulo-glomeruläre Rückkopplung), Zellen im Gehirn.
 

Abbildung: Adenosinrezeptor
Nach einer Vorlage bei Tymoczko / Berg / Stryer, Biochemistry: A Short Course, 3rd ed. Macmillan Education 2015

Ein heptahelikaler Rezeptor, der den "klassischen" Signaltransduktionsweg nützt (cAMP, PKA)


Adenosin wirkt über G-Protein-gekoppelte A1, A2A, A2B, A3- Rezeptoren ( Abbildung) u.a. als "homöostatischer Modulierer" in

     Herz (A1: bremst Erregungsleitung, anti-dysrhythmischer Effekt; A1 und A2A: koronare Vasodilatation; wahrscheinlich sind alle Adenosinrezeptortypen an den kardialen Effekten des Adenosins beteiligt) und

    Lunge (bronchokonstriktorische Wirkung? Adenosin wirkt auch hier über mehrere Rezeptortypen, mit unterschiedlicher Wirkung).

    An Gefäßmuskelzellen bewirkt es Dilatation und Durchblutungssteigerung über A2A-Rezeptoren → cAMP → Proteinkinase A (→ Erniedrigung zytosolisches [Ca++], verstärkter K-Ausstrom), über A1-Rezeptoren → Öffnung KATP-Kanäle, und über Reduktion cAMP-stimulierter Noradrenalinfreisetzung sympathischer Varikositäten.

    Im Gehirn wird Adenosin bei erhöhtem Energieverbrauch von den Nervenzellen freigesetzt. Es wirkt allgemein inhibierend (Sedierung, Krampflösung, Schmerzstillung) und hat einen protektiven Effekt auf das Nervengewebe (Sicherheitsmechanismus, z.B. bei Sauerstoffmangel oder Übererregung).
 
  Die Stimulierende Wirkung von Xanthinderivaten wie Coffein beruht auf einer Hemmung von P1- bzw. A2A-Rezeptoren, was ihren Weckeffekt zumindest teilweise erklärt.
  Methylxanthine

    Weiters wirkt Adenosin auf Lipogenese / Lipolyse (Fettgewebe), Glukoneogenese / Glykogenolyse (Leber) sowie Glucoseaufnahme (Muskulatur) - unterschiedlich je nach involvierten Rezeptoren (A1, A2A, A2B).
 
Biogene Amine

 
   Amine sind Derivate aromatischer Aminosäuren (wie Tyrosin, Trypotophan, Histidin), die u.a. als Neurotransmitter wirken (z.B. Katecholamine, Serotonin, Histamin). Zu biogenen Aminen gehören Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin), Histamin, Serotonin, GABA Melatonin.
  
Katecholamine
  
      Katecholamine sind biogene Amine, die durch mehrfache enzymatische Schritte - über DOPA - aus der Aminosäure Tyrosin gebildet werden ( Abbildung). Sie bestehen aus einer Katecholgruppe (doppelt hydroxylierter Phenolring) und einer Amino-Seitenkette. Wichtigste Vertreter sind Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Sie werden von adrenergen Nervenfasern freigesetzt, insbesondere deren Varikositäten.

Synthese Speicherung und Freisetzung Abbau Referenzwerte Dopamin Adrenalin, Noradrenalin α- und ß-Rezeptoren
 
Charakteristika von Katecholaminen
Synthese durch enzymatische Aktivität aus Tyrosin
Speicherung in Vesikeln
Regulation über Sekretion (Exozytose) und Enzyme (gesteuerte Zwischenschritte)
Transport im Blut frei und in locker eiweißgebundener Form
Wirkung über adrenerge (membranständige) Rezeptoren
Gabe als Aerosol möglich (broncholytische Wirkung), Analoga auch oral
  
Katecholaminsynthese
 
Die Aminosäure Tyrosin ist die Ausgangssubstanz für die Synthese der Katecholamine. Die einzelnen Zwischenschritte werden enzymatisch erleichtert. Tyrosinhydroxylase ist das erste (Tyrosin → DOPA) und geschwindigkeitslimitierende Enzym der Katecholaminkette ( Abbildung).
 

Abbildung: Katecholamine entstehen aus Tyrosin

Die Tyrosinhydroxylase wird nur in katecholaminproduzierenden Zellen (Nebennierenmark, katecholaminergen Nervenzellen) exprimiert - hier findet sie sich vorwiegend im Axoplasma und ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Katecholaminsynthese. Dieses selektive Enzym (es akzeptiert keine Indolderivate) wird durch Noradrenalin - das Endprodukt der Synthesekette - gehemmt (negative Rückkopplung der Synthese).
 
Die DOPA-Decarboxylase ist eine im Körper weit verbreitete zytoplasmatische L-Aminosäuren- Decarboxylase (Leber, Niere, Serotoninneurone). Sie ist weder sonderlich spezifisch (sie fördert die Dekarboxylierung weiterer aromatischer Aminosäuren wie L-Histidin und L-Tryptophan) noch geschwindigkeitslimitierend.
 
 Die Dopamin-ß-Hydroxylase (DBH) wird nur in katecholaminbildenden Zellen exprimiert. Sie benötigt als Cofaktor Vitamin C, ist an die innere Membran von Speichervesikeln gebunden und das einzige Enzym mit intravesikulärer Funktion (Synthese von Noradrenalin). DBH wird zusammen mit Noradrenalin in den Extrazellulärraum freigesetzt und (im Gegensatz zu Noradrenalin) nur langsam abgebaut, daher wird die DBH-Konzentration im Blutplasma als Indikator der sympathischen Aktivität gewertet.
 
Soll Noradrenalin zu Adrenalin mittels der zytoplasmatischen Phenylethanolamin-N- Methyltransferase (PNMT) methyliert werden (die benötigte Methylgruppe stammt von Adenosyl-Methionin), muss es vorher den Vesikel verlassen. Zur Sekretion muss es dann in den Vesikelraum zurückkehren. PNMT kommt im Gehirn (locus coeruleus) und Nebennierenmark vor (Adrenalinanteil der Katecholaminsekretion ~80%)


Die Produktion von Katecholamin-Neurotransmittern im Gehirn wird über die Expression der Tyrosinhydroxylase gesteuert. DOPA wird anschließend zu Dopamin (DOPA-Decarboxylase). Die Dopamin-Hydroxylase ist fest an die innere Membran aminerger Vesikel gebunden, und daher wird Noradrenalin (als einziger Neurotransmitter) in Vesikeln synthetisiert.
 
Je nach Ausstattung der Zelle mit Enzymen kann die Synthese fortschreiten - so verfügen die Zellen des
Nebennierenmarks über Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT), das Noradrenalin zu Adrenalin umbaut (letzter Syntheseschritt). In Zellen mit fehlender oder nur geringer PNMT-Aktivität hört die Synthese im Wesentlichen beim Noradrenalin auf (postsynaptische sympathische Neurone).
 
Speicherung und Freisetzung: Varikositäten
 
Speicherung von Noradrenalin: Der Großteil der in Nervenzellen und Zellen des Nebennierenmarks gespeicherten Katecholamine befindet sich in Vesikeln. Noradrenalin liegt hier in extrem hoher Konzentration (300-1000 mM/l) vor, bedingt durch Aktivität des vesikulären Monoamin- Transporters (VMAT). Der Transport wird durch den Protonengradienten angetrieben, der an der Vesikelmembran herrscht: Eine vesikuläre (vakuoläre) H+-ATPase (V-ATPase) transportiert Protonen in die Vesikel, die VMAT nutzen sie für den Austausch gegen Noradrenalin.
 
   Das pflanzliche Alkaloid Reserpin hemmt diesen Transport durch VMAT und damit die Aufnahme von Monoaminen (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin) in Vesikel: Noradrenalin verbleibt im Zytoplasma und wird durch MAO abgebaut (s. unten). Das führt zu einer Transmitter-Entspeicherung sympathischer Fasern und monoaminerger Neurone im Gehirn, die sympathische Wirkung schwächt sich ab.

Postsynaptisch-sympathische Fasern können entlang ihrer Laufstrecke (
z.B. zwischen Adventitia und Media von Blutgefäßen) mehrere 103 Varikositäten aufweisen - mehrere pro glatter Muskelzelle, mit weniger als 0,1 µm Distanz zum nächsten Myozyten und entsprechend geringer Diffusionsdauer (junctional varicosities). Jede Varikosität beinhaltet etwa 500 kleine Vesikel mit dichtem Inhalt nahe der Zellmembran und einige größere Vesikel. Die Vesikel enthalten außer Noradrenalin (NA) auch ATP (molekulares Verhältnis ATP/NA etwa 4:1) und Chromogranin A (ein Vorläufer mehrerer Proteine, das die Bildung sekretorischer Granula fördert). Vermutlich trägt die Bildung von NA-ATP-Komplexen zur Reduktion der intravesikulären Osmolalität und damit des Noradrenalinverlusts aus den Vesikeln bei. ATP hat eigenständige Transmitterwirkung (schnelles EPSP).

Freisetzung von Noradrenalin: Bei Erregung der postganglionären Fasern - über Wirkung von N-Typ Ca++-Kanälen - wird der Inhalt einiger Vesikel freigesetzt, wenn auch nicht auf jedes Aktionspotential hin: In Blutgefäßen z.B. kommt auf ~100 Aktionspotentiale jeweils nur eine Freisetzung eines Vesikelinhalts pro Varikosität (quantale Freisetzung). Zu bedenken ist dabei, dass ein einzelnes Neuron mehrere tausend Varikositäten haben kann und ein Aktionspotential - auch wenn es nur an jeder ~50. Varikösität ein "Quantum" Transmitter freisetzt - doch einige hundert solcher (über eine weite Strecke verteilter) Freisetzungsereignisse triggert.

Die folgende
Abbildung zeigt Details:
 

Abbildung: Adrenerge Synapse
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Tyrosin wird von der Varikosität einer sympathischen Nervenfaser aus dem Extrazellulärraum aufgenommen, enzymatisch zu Dopamin (DA) umgewandelt und über einen vesikulären Monoamin- Transporter (VMAT2) in Vesikel transportiert, wo es durch Dopamin- ß-Hydroxylase (DßH) zu Noradrenalin (NA) hydroxyliert und zusammen mit Kotransmittern (ATP, NPY) gespeichert wird.
 
Depolarisierung lässt Calciumionen durch spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle einströmen, was zu Membranfusion und Exozytose führt (VAMPs: Vesicle-associated membrane proteins). Dabei werden neben Noradrenalin auch die Kotransmitter freigesetzt.
 
   Über den Synaptobrevin- Syntaxin- Mechanismus s. auch dort

Noradrenalin wirkt auf postsynaptische sowie präsynaptische Adrenozeptoren; bei letzteren bewirkt es über α-Rezeptoren eine Reduktion, über ß-Rezeptoren eine Intensivierung der Transmitterfreisetzung.
 
Über einen kokainsensitiven Transporter wird Noradrenalin in die präsynaptische Zelle aufgenommen - dadurch aus dem synaptischen Spalt entfernt - und entweder in Vesikel wiedereingelagert oder mittels MAO oxidiert. Ein Teil des extrazellulären Noradrenalins wird mit dem Kreislauf weggeschwemmt und in der Leber mittels COMT und MAO abgebaut.
 
Neuropeptid Y (NPY) aktiviert Y-Rezeptoren (G-Protein-assoziiert), präsynaptische bewirken Hemmung der eigenen Freisetzung. Peptidasen entfernen es aus dem synaptischen Spalt.
 
ATP wirkt über purinerge Rezeptoren; ATP oder Adenosin hemmt die eigene Freisetzung. Freie oder gebundene Nukleotidasen bauen ATP ab (rNTPase: releasable nucleotidase)


Wiederaufnahme von Noradrenalin: In den Extrazellulärraum abgegebenes Noradrenalin wird von präsynaptischen Faserendigungen zu einem großen Teil (ca. 75%) ziemlich selektiv wieder aufgenommen (NET: norepinephrine transporter), in Vesikel verbracht und wiederverwertet. Die restlichen ~25% nehmen benachbarte nicht-neuronale Zellen auf (EMT: extraneuronal monoamine transporter, ein weniger selektiver, aber effizienter OCT organic cation transporter).

Steuerung
der Noradrenalinfreisetzung: Zahlreiche Substanzen wirken auf präsynaptische Rezeptoren und regulieren die Sekretion von Noradrenalin aus postganglionären sympathischen Neuronen. Dazu zählen
 
     Acetylcholin (muskarinerg),
 
     Noradrenalin (über α2- autoinhibitorisch - und ß2-Rezeptoren - verstärkend auf die NA-Freisetzung),
 
     Dopamin,
 
     Serotonin,
 
     Angiotensin II,
 
     Prostaglandine,
 
     Purine,
 
     Neuropeptide u.a.
 
Abbau und Ausscheidung
 

Nach ihrer Freisetzung aus Nervenendigungen werden Katecholamine (anders als Acetylcholin) vorwiegend (90%) durch zelluläre Aufnahme - mittels eines Na+-abhängigen Cotransporters - aus dem extrazellulären Kompartiment entfernt und dann wiederverwertet (Neurit) oder intrazellulär abgebaut (Glia). Der Abbau der Katecholamine erfolgt mittels zweier Enzyme ( Abbildung):
 
 
Abbildung: Katecholamin-Metabolismus
Nach einer Vorlage bei laborlexikon.de

  COMT, Catechyl-O-Methyltransferase   MAO, Monoaminooxydase


     Monoaminooxidase (MAO-A und MAO-B), die in der äußeren Mitochondrienmembran der meisten Zellen vorkommt (insbesondere in noradrenergen Neuronen) - die entstehenden Aldehyde werden in der Peripherie durch ADH dehydrogeniert (und entgiftet),
 
     die zytoplasmatische Catechol-O-Methlytransferase (COMT), die ebenfalls weit verbreitet ist (aber nicht in katecholaminergen Neuronen zu finden ist, wohl aber in Zellen des Nebennierenmarks).

Die wichtigsten Metaboliten der Katecholamine sind Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure; sie sind im Harn nachweisbar, ihre Ausscheidung ist ein Maß für die Katecholaminproduktion im Körper. Aber auch die Konzentration der Katecholamine selbst (Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin), sowohl im Blut als auch im Harn, dient als Messgröße für die Aktivität katecholaminerger Zellen im Körper.

Die Harnwerte werden normiert auf die Kreatininwerte, um die Konzentrationseffekte unterschiedlich starker Wasserausscheidung zu kompensieren, welche alle Konzentrationswerte im Urin beeinflusst (die Kreatininausscheidung ist ziemlich konstant):
 
  Katecholamine im Blutplasma
Biologische Halbwertszeit zwischen 0,2 und 3 Minuten

Adrenalin 0,02-0,45 nM/l (4-82 ng/l) im Liegen
bis 2 nM/l bei Belastung (psychisch, physisch, metabolisch)

Ausscheidung im Harn
10-110 nM (2-20 µg) / 24h


Noradrenalin 0,4-2,0 nM/l (80-520 ng/l) im Liegen
Im Stehen (Orthostase) und bei Belastung höhere Werte
Aufrichten des Körpers
steigert die Noradrenalinkonzentration innerhalb von Minuten auf ein Mehrfaches der Liegewerte

Dopamin
0,20-0,55 nM/l (30-85 ng/l)


  Katecholaminausscheidung mit dem Harn
(24-h-Sammelurin)
Adrenalin
10-110 nmol (2-20 µg) / 24 h

Noradrenalin 136-620 nmol (23-105 µg) / 24 h

Dopamin 0,4-2,9 µmol (62-446) µg / 24 h

Homovanillinsäure 10-38 µmol (1,8-6,9 mg) / 24 h

Vanillinmandelsäure 8-37 µmol (1,6-7,3 mg) / 24 h

Katecholamine werden rasch abgebaut, auch in der Leber. Ihre Halbwertszeit beträgt Sekunden bis wenige Minuten.
 
Katecholamine haben eine sehr kurze Halbwertszeit (Sekunden bis Minuten)
 

 
Dopamin
  
  Zur Synthese des Dopamins vgl. oben. Dopamin ist der Vorläufer von Adrenalin und Noradrenalin. Dopamin entsteht (präsynaptisch) aus Tyrosin - das eisenhaltige Enzym Phenylalaninhydroxylase stellt es (vor allem in der Leber) aus der essentiellen Aminosäure Phenylalanin her - durch die konsekutive Wirkung zweier Enzyme (Tyrosinhydroxylase → DOPA, aromatische Aminosäure-Decarboxylase). Die Aktivität der Tyrosinhydroxylase ist (wie auch bei der Synthese anderer Katecholamine) der limitierende Schritt. Anschließend wird Dopamin mittels des vesikulären Monoaminotransporters VMAT2 in Vesikel gespeichert ( Abbildung).
 
Laufen Aktionspotentiale über die Zelle (Einstrom von Natrium- und
Calciumionen), kommt es zur Exozytose einiger Vesikel, Dopamin wird in den extrazellulären Raum freigesetzt. Es bindet an präsynaptische (Auto-)Rezeptoren (negative Rückkopplung auf die eigene Freisetzung) sowie an postsynaptische - teils neuronale, teils nicht-neuronale - Zellen (Effektorwirkung).

   Dopamin wird (wie andere Monoamine) nach seiner Freisetzung in den Extrazellulärraum zum Teil von den präsynaptischen Zellen wieder aufgenommen (DAT: dopamine transporter) und wiederverwertet. Der Abbau erfolgt über MAO und COMT
(s. oben) teils zu 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), teils bis zur Homovanillinsäure. Diese Abbauprodukte werden aus der Zelle exportiert und mit dem Harn ausgeschieden.
  
Wirkungen
    

  Das Gehirn nimmt Tyrosin aus dem Blut auf - zum Beispiel in Fasersystemen, die vom nucl. niger zum Streifenkörper ziehen (nigro-striatales System, 75% der dopaminergen Fasern) und solche, die vom Hirnstamm zum limbischen System - inklusive nucleus accumbens und limbischem Kortex - projizieren (meso-limbisches System). Der nucleus arcuatus (nucl. infundibularis) entsendet weiters Fasern zur eminentia mediana (tubero-infundibuläres System). Dopaminerge Neurone spielen eine Rolle bei Übelkeit (Reizung von D2-Rezeptoren in der area postrema löst Erbrechen aus).

Dopamin ist kein klassicher exzitatorischer oder inhibitorischer Neurotransmitter. Seine Wirkungen sind vielmehr modulatorische, die sich an verschiedenen Ionenkanälen auswirken
: Na+-, Ca++-Kanäle (D1-Gruppe), K+-Kanäle (D2-Gruppe), ligandengesteuerte Kanäle (glutamaterge Rezeptoren wie NMDA, AMPA).

 
Abbildung: Dopaminerge Schaltstelle
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Das dopaminerge Axon nimmt Tyrosin aus dem Extrazellulärraum auf und verwandelt es enzymatisch in Dopamin, das vesikulär gespeichert wird. Bei Aktivierung (Depolarisierung) wird Dopamin in den synaptischen Spalt freigesetzt und anschließend sowohl prä- als auch postsynaptisch aufgenommen. Der Abbau erfolgt zu Homovanillinsäure.
 
  AADC = Aromatische Aminosäurendecarboxylase  ALDH = Aldehyddehydrogenase  COMT = Catechol-O-Methlytransferase  DA = Dopamin  DOPA = Dihydroxyphenylalanin  DOPAC = 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure  MAO = Monoaminooxydase  TH = Tyrosinhydroxylase



Dopaminerge Neurone stehen unter starkem Einfluss glutamaterger (exzitatorischer) und GABAerger (inhibitorischer) Projektionen. Diese Einflüsse sind z.T. reziprok und können in Langzeiteffekte (Potenzierung LTP, Hemmung LTD) involviert sein, die eine Grundlage für Neuroplastizität, d.h. die Mechanismen von Vorgängen wie Gewöhnung, Belohnung, Motivation, Erinnerung (Lernen) oder Löschung (Vergessen) sind.

Der nucleus accumbens wirkt als "Belohnungszentrum", das dopaminerg angeregt werden kann; das mediale Vorderhirnbündel verbindet beteiligte Zentren, verstärkt "belohnende" Aktivitäten und wird daher als "pleasure reward bundle" bezeichnet. Insgesamt stehen zerebrale Vorgänge wie Emotion, Kognition, Gedächtnis, Belohnung sowie motorische Aktivität unter dopaminergem Einfluss.
 
Dopamin ist der wichtigste Inhibitor der Prolaktinsekretion (früher als prolactin inhibiting factor bezeichnet).

Dopaminmangel kann vielfältige Auswirkungen haben: Motorische (Mb. Parkinson, Tourette-Syndrom), psychische Störungen (Bipolare Depression, Schizophrenie, ADHD = attention deficit hyperactivity disorder, Suchtverhalten) sowie solche in hormonellen Regelkreisen (Dopamin hemmt die Freisetzung von Prolaktin).


   Über dopaminerge Systeme im Gehirn s. auch dort.

  Periphere Dopaminwirkungen

     In der Niere wirkt Dopamin als auto- und parakriner Neurotransmitter. Es bindet an Rezeptoren beider Subfamilien (s. unten) und steigert die Natriurese (Hemmung verschiedener Na+-Transporter, wie die basolaterale Na/K-Pumpe und der luminale Na/H-Austauscher). Über D1-Rezeptoren steigert, über D3-Rezeptoren senkt es die Reninbildung.

     Im Nebennierenmark wird es als Vorstufe zur Adrenalinbildung gespeichert.

     Dopamin kommt im Darmnervensystem vor (dopaminerge Neurone, Dopamin als Vorstufe für andere Katecholamine).

     Dopamin moduliert den Kontraktionszustand peripherer Gefäße, die Nierendurchblutung und die Herzfunktion (niedrige Dosen reduzieren über D1-Rezeptoren Gefäßtonus und Nachlast, mittlere Dosen steigern über ß-Rezeptoren die Schlagkraft, hohe Dosen können über α-Rezeptoren vasokonstriktorisch und damit blutdruckerhöhend wirken).
 


Die Wirkung des Dopamins erfolgt über - heptahelikale, metabotrope, G-Protein-gekoppelte - Dopaminrezeptoren ( Abbildung), die nach ihrem Wirkungsmechanismus eingeteilt werden in die D1-Subfamilie (regen die Adenylylcyclase an) und die D2-Subfamilie (hemmen die Adenylylcyclase):
 

Abbildung: Dopaminrezeptor
Nach Missale CS, Nash R, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamine Receptors: From Structure to Function. Physiol Rev 1998; 78: 189-225

Der Dopaminrezeptor ist ein heptahelikaler (metabotroper) Rezeptor. Gezeigt ist die D1-Variante; diese unterscheidet sich von D2 in der Länge der COOH-terminalen Kette und der 3. intrazellulären Schleife. Potentielle Phosphorylierungsstellen dieser Anteile sind angezeigt (P).
 
Die transmembranalen Domänen weisen stark konservierte Aminosäuresequenzen auf (80% identisch bei D1- und D5-Rezeptoren, 75% bei
D2- vs. D3-Rezeptoren, 53% D3 / D4)

     Zur D1-Subfamilie (D1/5-Gruppe) gehören D1- (der am stärksten exprimierte Dopaminrezeptor, im ZNS im Neostriatum am intensivsten vertreten) und D5-Rezeptoren (GS-Protein → Adenylylcyclase → cAMP → Aktivierung intrazellulärer Proteine ... Nervenzelle wird aktiviert). Hierher gehören u.a. Rezeptoren auf renalen Blutgefäßen, die Vasodilatation vermitteln.
 
     Zur D2-Subfamilie (D2/3/4-Gruppe) gehören D2- (überall im Gehirn exprimiert), D3- (nur im limbischen System) und die besonders polymorphen D4-Rezeptoren (GI-Protein → Hemmung der Adenylylcyclase → weniger cAMP; Aktivierung von Kalium-Kanälen ... Ruhepotential wird stabilisiert, Nervenzelle gehemmt). Rezeptoren dieser Gruppe hemmen cholinerge Interneurone im Striatum sowie die Prolaktinfreisetzung im Hypophysenvorderlappen.
 
Dopaminerge Rezeptoren sind metabotrop und G-Protein-gekoppelt
   
Dopamin hat auch Wirkungen an Adrenozeptoren (s. unten): Während schwache Dosen (bis 2,5 µg/kg/min in den Kreislauf eingebracht) nur über D1-Rezeptoren renale und mesenteriale Blutgefäße aktivieren, regen mittlere Dosen (2,5-5 µg/kg/min) zusätzlich kardiale ß1-Rezeptoren an (positiv inotrop-chronotrope Wirkung). Hohe Dosen aktivieren zusätzlich α-Rezeptoren (Vasokonstriktion).
 

Signalwege dopaminerger Übertragung
 
Modifiziert nach
Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020
Rezeptor
G-Prot.
second messenger
Wirkungen
D1-Typ
(D1, D5)
Gs [cAMP]Postsynaptische Inhibition
D2-Typ
(D2, D3, D4)
Gi ↓[cAMP] K+-Kanäle +
Ca++-Kanäle -
Prä- und postsynaptische Inhibition
  
Noradrenalin, Adrenalin
   
Zu Synthese und Abbau von Adrenalin und Noradrenalin s. auch oben.

Noradrenalin (Norepinephrine) und Adrenalin (Epinephrine) können bei Vorhandensein der nötigen Enzyme aus Dopamin gebildet werden. Dopamin-ß-Hydroxylase findet sich in Speichervesikeln und deren Wand. Noradrenalin ist der führende Transmitterstoff der postganglionären sympathischen Fasern. Zur Bildung und Freisetzung von Noradrenalin an adrenergen Varikositäten s. Abbildung oben:

 

Der Varikosität einer sympathischen Nervernfaser nimmt Tyrosin über einen Transporter aus dem Extrazellulärraum auf, wandelt es zu Dopamin um und
transportiert dieses über einen Monoamin-Transporter (VMAT2) in Vesikel. VMAT2 ist eine ATP-betriebene H+-Translokase: Für jedes aufgenommene Monoamin werden zwei Protonen in das Zytoplasma verlagert.
   
In den Vesikeln wird Dopamin durch Dopamin-ß-Hydroxylase zu Noradrenalin hydroxyliert und zusammen mit Kotransmittern (ATP, NPY) gespeichert wird. Wird die Zelle erregt, strömt Ca++ durch spannungsgesteuerte Kanäle ein, und es kommt zu Membranfusion und Exozytose von Noradrenalin, NPY und ATP.

In den synaptischen Spaltraum freigesetztes Noradrenalin wirkt auf postsynaptische sowie auf präsynaptische Adrenozeptoren, bei letzteren hemmt (über α-Rezeptoren) und fördert es (über ß-Rezeptoren) die Transmitterfreisetzung. Anschließend wird es aus dem synaptischen Spalt entfernt: Ein kokainsensitiver Na+-abhängiger Transporter (NET: Norepinephrine transporter) nimmt Noradrenalin in die präsynaptische Zelle wieder auf. Dort wird es in Vesikel eingelagert oder mittels MAO oxidiert. Restliches extrazelluläres Noradrenalin wird vor allem von der Leber abgebaut (COMT, MAO).
 
  Die Wiederaufnahme von Noradrenalin in die präsynaptische Nervenzelle durch NET kann durch Kokain sowie durch trizyklische Antidepressiva gehemmt werden. Das verlängert die Katecholaminwirkung am synaptischen Spalt.
 
Kotransmitter: Neuropeptid Y aktiviert Y-Rezeptoren, präsynaptische hemmen die eigene Freisetzung (negative Rückkopplung), Peptidasen enrtfernen es aus dem synaptischen Spalt. ATP wirkt über purinerge Rezeptoren; ATP und Adenosin hemmen weitere ATP-Freisetzung
(negative Rückkopplung), Nukleotidasen bauen extrazelluläres ATP ab.
 
Alle Adrenozeptoren sind metabotrop, sie wirken über G-Proteine
 
     Sympathische (postsynaptische) Nervenfasern geben vorwiegend Noradrenalin ab.

Bei sympathischen Fasern beträgt das Verhältnis Noradrenalin / Adrenalin etwa 20 zu 1
(Noradrenalin ~95%).

Bei intensiv sympathisch innervierten Geweben überwiegt der Noradrenalineffekt. Adrenalin hat an ß2-Rezeptoren eine höhere Wirksamkeit als Noradrenalin, was die Erweiterung von Bronchien und Koronargefäßen bei ergotroper Reaktionslage erklärt (geringe sympathische Innervation, wenig Noradrenalin; die dilatatorische Wirkung des Adrenalins an ß-Rezeptoren überwiegt).
 
    Komplette Auflistung der Wirkungen im adrenerg-sympathischen System s. dort.
 
     Das Nebennierenmark verfügt über Phenylethanolamin-N-Methyltransferase, somit kann es Noradrenalin ("Nor" = N ohne Radikal, d.h. ohne Methylgruppe) zu Adrenalin umbauen.

In der Nebenniere
beträgt das Verhältnis Noradrenalin / Adrenalin etwa 1 zu 4 (Adrenalin ~80%).

Adrenalin und Stress: Adrenalin wird bei speziellen (metabolischen) Stress-Situationen wie Hypoglykämie weitgehend selektiv freigesetzt; beispielsweise nimmt der Adrenalinspiegel im Blut bei Absinken des Glucosespiegels auf unter 30 mg/dl (Normalwert 80-100) mehr als zwanzigfach zu, der Noradrenalinspiegel höchstens dreifach.


Über noradrenerge Systeme im Gehirn s. dort.
  
  Extrazelluläres Noradrenalin, das nicht präsynaptisch wiederaufgenommen wurde (über NET: Norepinephrine transporter), gelangt in den Kreislauf , wird von extraneuronalen Zellen über Transporter (ENTs: Extraneuronal transporters; sowie organische Kationentransporter) aufgenommen und abgebaut - zu 3-Methoxy-4-hydroxy-phenylglykol (MHPG) - und u.a. in dieser Form im Harn ausgeschieden. Die Leber ist das Hauptorgan des extraneuronalen Abbaus, das benutzte Enzym ist die Katechol-O-Methlytransferase (COMT).

Intraneuronales Noradrenalin wird vorwiegend zu Dihydroxy-phenylglykol (DHPG) metabolisiert, hier wirkt die Monoamin-Oxidase (MAO), die sich hauptsächlich auf Mitochondrien-Obeflächen angelagert ist. Nervenzellen enthalten nur wenig COMT.

COMT und MAO wirken mit anderen Enzyme zusammen (Dehydrogenasen, Reduktasen), es entstehen verschiedene Intermediärprodukte. Das wichtigste Endprodukt des Katecholaminabbaus ist die Vanillinmandelsäure; diese wird mit dem Harn aus dem Körper entfernt.


Intrazelluläre Wirkungen der Rezeptoraktivierung
 
Adrenerge Rezeptoren - insgesamt neun Subtypen (drei α1-, drei α2-, drei ß-Rezeptoren) sind pharmakologisch unterscheidbar - nutzen unterschiedliche Second-messenger-Wege, sind aber alle G-Protein-gekoppelt.



     α1-Rezeptoren (α1A, α1B, α1D) spielen vor allem im Kreislauf und unteren Harntrakt eine wichtige Rolle. Sie koppeln an Gq und aktivieren Phospholipase C (→ IP3, DAG), was Kationen- und Chloridkanäle öffnet und depolarisierend wirkt. Man findet sie reichlich in der Wand von Blutgefäßen, wo sowohl Noradrenalin als auch Adrenalin intensiven vasokonstriktorischen Effekt ausüben.

 
α1-Adrenozeptoren aktivieren
Phospholipase C

   
     α2-Rezeptoren (α2A, α2B, α2C) entfalten u.a. im Nervensystem ihre Wirkung, wo sie die Transmitterfreisetzung hemmen. Sie koppeln an Gi und hemmen die Adenylylcyclase (cAMP↓). Man findet sie vor allem in Gefäßen der Haut, sowie an adrenergen Varikositäten, wo sie negativ rückkoppelnd wirken (die Noradrenalinfreisetzung hemmen). Noradrenalin und Adrenalin binden etwa gleich stark an α2-Rezeptoren.

 
     β-Rezeptoren (ß1, ß2, ß3) koppeln an stimulierende G-Proteine (Gs) und regen die Adenylylcyclaseaktivität an (cAMP↑). Das hat unterschiedliche Auswirkungen, wie Einstrom von Ca++ über L-Typ-Ca++-Kanäle in das Zytoplasma oder Anregung der Ca++-ATPase im sarkoplasmatischen Retikulum. cAMP regt den Proteinkinase A-Weg an; so können ß2-Rezeptoren die Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK) phosphorylieren, was deren Empfindlichkeit gegenüber dem Ca++-Calmodulin-Komplex senkt und so glatte Muskelzellen relaxiert. ß2-Rezeptoren finden sich zahlreich in der Wand von Koronargefäßen, sowie von Leber und Skelettmuskeln; weiters in Bronchien, Uterusmyometrium u.a. (Tabelle). Sie haben für Adrenalin weit höhere Affinität als für Noradrenalin.
 

ß1-Rezeptoren finden sich vorwiegend im Herzen (wirken positiv auf die Herzqualitäten). Sie binden Adrenalin etwas stärker als Noradrenalin.
 

Abbildung: Katecholaminrezeptoren
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

  Links: ß1-, ß2- und D1-Rezeptoren wirken auf GqS-Proteine, welche Adenylylcyclase aktivieren und den cAMP-Spiegel in der Zielzelle steigern. So wirken sie stimulierend auf die Zielzelle.
 
Mitte: α2- und D2-Rezeptoren senken über GqI den cAMP-Spiegel und wirken inhibitorisch.
 
Rechts: Über α1-Rezeptoren und Gq aktiviert Noradrenalin Phospholipase C (PLC), die Phosphoinositol der Zellmembran zu Diacylglycerin (DAG) und Inositoltriphosphat (IP3) spalten. Das aktiviert Proteinkinase C (PKC) und setzt Calciumionen aus dem endoplasmatischen Retikulum frei

Welche Wirkungen Noradrenalin und Adrenalin auf ein Gewebe haben, hängt nicht nur von deren Mengenverhältnis, sondern vor allem von der Rezeptorausstattung der Zielzellen ab. So finden sich an Blutgefäßen der Haut praktisch nur α1-Rezeptoren, die Antwort auf adrenerge Reizung kann daher nur Vasokonstriktion sein. Auf der anderen Seite überwiegen an Gefäßen im Herzmuskel ß2-Rezeptoren - adrenerge Reizung führt hier zu Vasodilatation.
 

Sympathische Neurotransmission

Modifiziert nach
Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020

α1-Rezeptoren α2-Rezeptoren ß1-Rezeptoren ß2-Rezeptoren ß3-Rezeptoren
Zielgewebe
Blutgefäße, Bronchien,
Uterus, Blase,
Darm, Leber, exokrine Drüsen,
Iris
Blutgefäße, Darm, Pankreas,
Hirnstamm, Thrombozyten
Herz

Speichel-
drüsen
Blutgefäße, Herz, Bronchien,
Uterus, Blase,
Darm, Leber,
Ziliarmuskel,
Mastzellen
Fettgewebe

Skelettmuskel

Blasenwand
Wirkungen
Kontraktion: Blutgefäße,
Bronchien, Uterus (Wehen), Blasensphinkter, Urethra (Ejakulation), m. dilatator pupillae
Relaxation: GI-Trakt
Glykogenolyse
Salivation
Blutgefäße
Präsynaptische Hemmung der Transmitter-
freisetzung an sympathischen / parasymp. Endigungen
(Darm: Relaxation)
Insulinsekretion
Plättchen-
aggregation
Herzqualitäten
(positiv ino-, chrono-, lusi-, dromo-, bathmotrop)

Amylase-
sekretion
Vasodilatation
Broncho-
dilatation
Relaxation Darm
Gluco-
neogenese
Histamin-
freisetzung
Noradrenalin-
freisetzung
Lipolyse in weißem / Thermogenese in braunem Fettgewebe und Skelettmuskel

Entspannung des Detrusors (Blase)
Kopplung G-Protein
Gq
Gi/Go
Gs
Gs
Gs
Mechanismus
PLC +
IP3
DAG
Ca++
cAMP K+-Kanäle↑ 
Ca++-Kanäle↓
cAMP cAMP cAMP
Selektive Agonisten
Phenylephrin
Clonidin
Dobutamin
Salbutamol
etc
Mirabegron
(Nicht-) selektive Antagonisten
Prazosin
(Phentolamin)
Yohimbin
(Phentolamin)
Atenolol Metoprolol
Butoxamin
-
Wirkung Agonisten
NA > A > Iso
 A > NA >> Iso
 Iso > NA > A
Iso > A > NA
Iso > NA = A
 
A = Adrenalin, NA = Noradrenalin, Iso = Isoprenalin (=Isoproterenol, steigert die Herzfrequenz)
 
   Die Rezeptorverteilung wird therapeutisch als Ansatzpunkt für selektive Wirkungen genutzt: Beispielsweise α1-Agonisten gegen verstopfte Nasenwege, α2-Antagonisten gegen Impotenz, ß1-Agonisten zur Herzstärkung, ß2-Agonisten als Bronchienerweiterer.
 
Weitere adrenerge Wirkungen beziehen sich z.B. auf die Durchlässigkeit für Calciumionen (so mobilisieren α2-Rezeptoren Ca++ aus zellulären Speichern, fördern den Ca++-Einstrom von außen durch L-Typ-Kanäle, hemmen den Ca++-Einstrom durch N-Typ-Kanäle) und Kaliumionen.
 
ß-Adrenozeptoren aktivieren über Gs-Proteine die Adenylylcyclase, [cAMP] steigt an.

Aktivierte ß1-Adrenozeptoren öffnen L-Typ-Ca++-Kanäle und wirken positiv inotrop

 

Abbildung: Adrenozeptoren und Wirkungen
Nach Dorn II GW, Adrenergic Signaling Polymorphisms and Their Impact on Cardiovascular Disease. Physiol Rev 2010; 90: 1013-62

Die Subtypen adrenerger Rezeptoren zeigen Spezifitäten bezüglich ihrer Bindungspartner und lösen verschiedene intrazelluläre Signalwege aus. Ihre Expression erfolgt jeweils gewebespezifisch.
 
Noradrenalin und Adrenalin wirken über
α1-Rezeptoren vasokonstriktorisch, Adrenalin über ß-Rezeptoren positiv auf alle Herzqualitäten1-Rezeptoren) und gefäßerweiternd2).
 
Agonisten: grüne, Antagonisten: rote Pfeile. Gq, Gs, Gi: Involvierte G-Proteine


      Wirkungsprofile
  
     α1-Rezeptoren vermitteln
   
     alle sympathischen Effekte, die auf Kontraktion glatter Muskulatur beruhen (Blutgefäße, Blasenausgang, Uterus / Samenleiter, dilatator pupillae)
 
     Speichelsekretion
 
     Glykogenolyse in der Leber

     α2-Rezeptoren
 
     vermitteln die präsynaptische Selbsthemmung der Noradrenalinfreisetzung
 
     hemmen die Freisetzung einiger Transmitter und von Insulin
 
     fördern Plättchenaggregation und Vasokonstriktion
 
     ß1-Rezeptoren wirken am Herzmuskel positiv inotrop, chronotrop, dromotrop ("Herzqualitäten"); ß1Rezeptorblocker dämpfen die Herztätigkeit.
 


An Sinusknotenzellen regt die ß1-Rezeptor-mediierte Aktivierung von GS-Proteinen die Adenylylcyclase an; [cAMP] steigt in der Zelle, dies erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit von HCN-Kanälen, und der depolarisierende Kationeneinstrom if nimmt zu. Resultat: Steigerung der Entladungsrate, da das Schwellenpotential früher erreicht wird

     ß2-Rezeptoren
 
     vermitteln die Dilatation glatter Muskulatur in Luftwegen, Koronararterien und Skelettmuskelarteriolen, sowie in Darm, detrusor vesicae, Uterus, Samenleiter, Ziliarmuskel
 
     regen Insulinausschüttung an ß-Zellen (Inselzellen im Pankreas) an, fördern Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber

     ß3-Rezeptoren vermitteln
 
     Lipolyse im Fettgewebe sowie
   
     Thermogenese im Skelettmuskel
 

 
Der Einfluss von Katecholaminen auf den Serum-Kaliumspiegel ist zeitabhängig: Gabe einer adrenergen Substanz bewirkt zunächst

     über Anregung von
α1- und α2-Rezeptoren in der Leber vorübergehende Hyperkaliämie, indem sie calciumabhängige Kaliumkanäle öffnen (Kaliumausstrom aus den Zellen).
 
     Die Stimulierung von ß1-und ß2-Rezeptoren im Muskelgewebe zeitigt über Anregung der Na/K-Pumpe eine darauffolgende Hypokaliämie (bedingt durch Kaliumaufnahme in die Zellen).
 
Über das sympathische System s. dort.
 
Andere biogene Amine
 
Histamin Serotonin

Werden Aminosäuren im Körper decarboxyliert, entstehen "biogene" Amine. Einige dienen als Neurotransmitter und Mediatorstoffe, wie GABA (aus Glutamat), Katecholamine (aus DOPA), oder - die hier besprochenen - Histamin (aus Histidin) und Serotonin (aus 5-Hydroxytryptophan).
 
Histamin

 
  Histamin   entsteht in mehreren Geweben durch Einwirken des induzierbaren Enzyms Histidin-Decarboxylase auf die essentielle Aminosäure Histidin. Histidin-Decarboxylase ist Angriffspunkt für die Regulation der Histaminsynthese. Histamin wird in Vesikeln gespeichert - vor allem in Mastzellen, basophilen Granulozyten (in Gewebsmastzellen ~20mal stärker konzentriert als in Basophilen).

Histamin wird nach seiner Freisetzung in benachbarte Zellen aufgenommen und intrazellulär metabolisiert:
 
  
  Histamin-Methyltransferase (HNMT) findet sich vorwiegend in der Colonschleimhaut, Leber, Milz, und Lunge;
 
     Diaminooxidase (DAO) kommt ubiquitär vor, sie baut u.a. Histamin ab (Histaminase), das mit der Nahrung in den Körper gelangt ist.

Fast überall im Körper nachweisbar, findet man es vor allem in Geweben, die mit der Außenwelt Kontakt haben - Haut, Atemwege, Darmschleimhaut - in Mastzellen (0,1-0,2 pM/Zelle) und
basophilen Granulozyten (~0,01 pM/Zelle), in enterochromaffinen Zellen der Magenschleimhaut, sowie (ein wenig) in Thrombozyten. Die Speicherung erfolgt in Vesikeln als Histamingranula, hier liegt Histamin mit einem sauren Protein und hochmolekularem Heparin komplexiert vor. Bei Reizung der Zellen geben diese das gespeicherte Histamin in den Extrazellulärraum frei (Degranulierung). Histamin dient als Mediator bei der Salzsäuresekretion im Magen (über H2-Rezeptoren), bei Entzündungen und Anaphylaxie.
  

Abbildung: Hauptwirkungen von Histamin
Modifiziert nach einer Vorlage in pharmacologycorner.com

Generell weitet Histamin - indirekt - die Gefäße (Blutdruckabfall), verengt die Bronchien (erschwerte Atmung), steigert die Peristaltik und regt die Säureproduktion im Magen an. Die direkte Wirkung hängt von der Ausstattung des Zielgewebes mit Rezeptoren ab:
 
Anregung von H1-Rezeptoren k
ontrahiert Gefäße, Bronchien, Darm, Uterus. Anregung von H2-Rezeptoren dilatiert Gefäße, regt die Säure- und Pepsinproduktion im Magen an und wirkt auf das Herz positiv ino- und chronotrop


Die Histaminkonzentration in den Geweben ist unterschiedlich (<1 bis >100 µg/g), hohe Werte finden sich in Haut, Bronchialschleimhaut und Darmmukosa. Im Gehirn findet sich Histamin in etwa gleichen Mengen in Mastzellen und in histaminergen Neuronen (die Zellkörper befinden sich vor allem im Hypothalamus, die Neuriten projizieren in weite Teile des ZNS und beteiligen sich u.a. an der Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus); Histamin ist in der zerebrospinalen Flüssigkeit nachweisbar.

Nach der exozytotischen Degranulierung von Mastzellen / basophilenn Granulozyten kann es Tage bis Wochen dauern, bis die vesikulären Speicher wieder gefüllt sind. Bei Histaminozyten im Magen erfolgt der Umsatz hingegen sehr rasch.

Wegen der Anreicherung von Histamin in Leukozyten ist der Histamingehalt des Vollblutes größer als im Blutplasma (ng/ml-Bereich). Im anaphylaktischen Schock kann die Plasma-Histaminkonzentration mehr als 100-fach ansteigen.

  

Abbildung: Histaminrezeptoren
Nach einer Vorlage bei abcam.com

Die heptahelikalen Histaminrezeptoren wirken über verschiedene G-Proteine und second-messenger-Mechanismen ( s. dort).

Der PI3K/Akt-Weg (rechts) reguliert u.a. auch den Zellzyklus


Histamin wirkt über eigene (heptahelikale, G-Protein-mediierte) Rezeptoren ( Abbildung), von denen vier bekannt sind (H1 bis H4). Diese wirken über verschiedene G-Proteine:

     H1 über Gq/11-Protein, aktivieren Phospholipase C, steigern [Ca++] im Zytoplasma, entspannen einige Gefäße (indirekt über NO: Histamininjektion führt - bei intaktem Endothel - zu Blutdruckerniedrigung), können aber auch (direkte Wirkung) Gefäße, Bronchien, Darm, Uterusmuskulatur kontrahieren. Weiters führen sie zu Freisetzung von Katecholaminen im Nebennierenmark; Anregung der Östrogensynthese von Granulosazellen im Ovar; Weckreaktion; Erbrechen

     H2  über Gs-Protein, aktivieren Adenylylcyclase (steigern cAMP). Sie regen die Säure- und Pepsinproduktion im Magen an (H2-Rezeptorblocker bei ulcus pepticum!), wirken gefäßrelaxierend und  positiv ino- und chronotrop am Herzen

     H3  über Gi/o-Protein, hemmen Adenylylcyclase (senken cAMP) und wirken über MAP-Kinase und den Akt-PI3K-Mechanismus (Akt = Protein Kinase B, PI3K = Phosphatidylinositol 3-Kinase). Sie dämpfen die Neurotransmitter- (Noradrenalin-) Freisetzung im Gehirn

     H4  über Gi/o-Protein, hemmen Adenylylcyclase (senken cAMP) - verlagern das Funktionsgleichgewicht von TH1- zu TH2-Zellen, unterstützen Chemotaxis von Mastzellen und Eosinophilen
 
Über die Wirkorte eingeteilt:

     Histamin agiert im Nervensystem als Neuromodulator: Sie beteiligen sich an höheren Funktionen wie Schlaf-Wach-Regulation, Lernen und Gedächtnis, Immunität, Nahrungs- und Wasseraufnahme oder Temperaturregulation

  
  Im Magen regt es die Salzsäureproduktion und Pepsinogenfreisetzung an (H2-Rezeptoren), im Darm stimuliert es die Sekretion von Kalium- und Chloridionen und fördert über H1-Rezeptoren die Peristaltik im Ileum

  
  In den Bronchien kann es rasch adaptierende Dehnungsrezeptoren reizen und wirkt über H1-Rezeptoren bronchienverengend

     Auf den Uterus wirkt es wehenfördernd (über H1-Rezeptoren)

     An der Haut: Subkutane Injektion von Histamin führt zur triple response, hauptsächlich über H1-Rezeptoren bewirkt:
 
      1) Sofortige punktförmige Rötung an der Einstichstelle (Vasodilatation von Arteriolen / präkapillären Sphinkteren)
 
      2) flüchtiges Erythem (flush) um die Einstichstelle nach ca. einer halben Minute (Vasodilatation durch einen Axonreflex, vermittelt über Stoffe wie CGRP)
 
      3) Quaddelbildung (Permeabilitätssteigerung) und Juckreiz

     Im Gewebe ist es bei der Entstehung von Schmerz und Entzündungsprozessen beteiligt. Bei Allergien wirkt es insbesondere im Sinne einer Typ-I-Reaktion (Mastzellendegranulation)

Im Kreislauf hat Histamin vermutlich kaum physiologische Wirkung und ist eher von pathophysiologischer Bedeutung:

     Im Herzen wirkt Histamin über H2-Rezeptoren positiv chronotrop und steigert das Herzzeitvolumen

  
  Es wirkt allgemein gefäßerweiternd und steigert über H1-Rezeptoren die Permeabilität postkapillärer Venolen (elektronenmikroskopisch darstellbare Verbreiterung der Spalten zwischen Endothelzellen, vermutlich bedingt durch Endothelzell-Kontraktion)

Über Kinine und Kallikreine s. dort.
 
Serotonin


Kinetik Wirkungen Rezeptoren

Serotonin (=5-Hydroxy-Tryptamin, 5-HT) wirkt an verschiedenen Stellen des Organismus auf glatte Muskulatur (Gefäße, Darm), auf Blutplättchen, und kann auch als Transmitter fungieren, z.B. für Neuronen im Hirnstamm oder bei Salzig- und Sauer- Geschmacksrezeptoren.          


Synthese, Speicherung, Abbau
  Serotonin wird zwar mit der Nahrung zugeführt, erreicht aber den Kreislauf kaum, weil es vorher metabolisiert wird. Chromaffine Zellen und serotoninproduzierende Neuronen bilden es aus der Aminosäure Tryptophan über 5-OH-Tryptophan neu. Tryptophanhydroxylase ist das limitierende Enzym (Tryptophan → 5-OH-Tryptophan); es ist auf serotoninbildende Zellen beschränkt (in Thrombozyten - die 5-HT aus dem Blut importieren - kommt es nicht vor). Die ubiquitäre DOPA-Decarboxylase (=AADC, aromatic L-amino decarboxylase) verwandelt amschließend 5-OH-Tryptophan in Serotonin.
 
Im Gehirn wird Tryptophan über ein neuronales Transportprotein aktiv aus dem Blut importiert und
über einen intrazellulären Carrier (vesikulärer Monoaminotransporter VMAT2) in Speichervesikel eingelagert, wo es vor Abbau geschützt ist.

   Serotonintransporter (SERT) sind wichtige Angriffspunkte für psychoaktive Pharmaka, insbesondere Antidepressiva, Anxiolytika und Stimulantien (vgl. dort).
 
 
Freigesetztes Serotonin wird zum Großteil wiederverwertet (präsynaptische Aufnahme über SERT: serotonin uptake transporter), der Rest abgebaut (Monoaminooxidase, Aldehyd-Dehydrogenase). Der Hauptmetabolit des Sertonoinabbaus (Decarboxylierung) im Harn ist 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA, 5-hydroxyindoleacetic acid). Die HIAA-Ausscheidung mit dem Urin ist ein Maß für die Serotoninproduktion des Körpers.

Indikan
(Indoxylsulfat) / Indoxylschwefelsäure) ist ein weiteres Abbauprodukt des Tryptophans (Tryptophan → Indol → Indikan).

  Serotonin

Serum: 40-200 µg/l, Plasma (EDTA): 50-330 µg/l (sowohl Erwachsene als auch Kinder)

Ausscheidung Serotonin: <200 µg / 24 h (Sammelurin)
Ausscheidung 5-Hydroxyindolessigsäure (HIAA): <43 µmol/24 h (1µmol = 5,23 mg)
  
Wirkungen
 
Serotonin reguliert die Motorik im Darm, den Gefäßtonus im Kreislauf, fördert die Plättchenaggregation und wirkt als Neurotransmitter. Hohe Serotoninkonzentration findet sich
 
     in enterochromaffinähnlichen (ECL: Enterochromaffin-like) Zellen des Darms (mehr als 90% des Serotonin- Körperbestandes). Denen im Nebennierenmark ähnelnde Zellen sind in der intestinalen Mukosa zwischen Enterozyten eingelagert und finden sich vorwiegend in Magen und Dünndarm. Einige Neuronen des plexus myentericus enthalten ebenfalls 5-HT, das hier als exzitatorischer Transmitter wirkt;
 
     in Speichergranula von Blutplättchen. Diese reichern 5-HT via aktiven Transport aus dem Blutplasma an und setzen es frei, wenn sie aktiviert werden und aggregieren (das Serum von geronnenem Blut weist hohe Serotoninkonzentration auf);
 
     verteilt im Zentralnervensystem, wo es insbesondere von Neuronen produziert wird, deren Soma sich im Mittelhirn befindet (Raphekerne).

Gastrointestinales System
.
Der größte Teil des enteral vorhandenen Serotonins findet sich in enterochromaffinen Zellen (die sensorisch fungieren), nur etwa 10% in den Darmnervenzellen. Enterochromaffine Zellen in der Magenmukosa bilden den Großteil des Serotonins im Körper, sie sind auch die Quelle für Serotonin im Blutkreislauf. Serotonin wirkt in Speiseröhre, Magen und Darm auf mehrere Rezeptor-Subtypen und dementsprechend divers; meist bringt es die Darmwand zur Kontraktion und beschleunigt den Transport (Entfernung schädlicher Substanzen). Serotonin wirkt auf glatte Muskulatur, präsynaptische Ganglienzellen (Anregung oder Hemmung der Acetylcholinfreisetzung), postsynaptische Ganglienzellen (Depolarisierung), Drüsenzellen (Sekretion).
 
Die Zellen des Darms sind reich an Serotonintransporter (
SERT), mit dessen Hilfe freigesetztes Serotonin rasch wieder aufgenommen (und seine Wirkung begrenzt) wird. Sympathische, parasympathische und intrinsische Neurone des Darmnervensystems regulieren das Serotoninsystem. Freigesetztes Serotonin regt wiederum afferente Nervenfasern an, die mit dem Vagus zum Hirnstamm projizieren. Toxine können Serotoninrezeptoren im Brechzentrum des Hirnstamms aktivieren und damit den Brechreflex auslösen.

Zentralnervensystem. Im Gehirn wirkt Serotonin - wie Histamin -
als Neuromodulator. Zellen der Raphekerne nutzen es als Transmitter und projizieren in Gehirn und Rückenmark. Nach Freisetzung wird das meiste Serotonin präsynaptisch wieder aufgenommen (spezifischer Serotonintransporter SERT) und gespeichert / wiederverwertet. Das Gehirn exprimiert alle Arten von Serotoninrezeptoren; dementsprechend können die Wirkungen verschieden ausfallen, z.B. kann (bei knockout-Mäusen) Ängstlichkeit durch Serotonin gesteigert (5HT1A) oder gemildert werden (5HT2A). Die Freisetzung erfolgt teils endaxonal, teils breitflächiger von Varikositäten.
 
   Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI: Selective serotonin reuptake inhibitors) erhöhen die Serotoninmenge im Synapsenspalt, stimulieren präsynaptische Autorezeptoren und veranlassen sie, die Serotoninproduktion des Neuriten zu reduzieren. Im Verlauf mehrerer Wochen verlieren die Rezeptoren ihre Empfindlichkeit (Adaptation), postsynaptische Serotoninrezeptoren können hingegen ihre Sensitivität sogar steigern.

Serotonin spielt insbesondere bei der Steuerung des Schlafmusters, des "sensory processing" und der Stimmungslage eine herausragende Rolle. Generell scheint die Aggressionsbereitschaft umgekehrt proportional mit der Freisetzung bzw. Aktivität von Serotonin im Gehirn zu sein, doch sind Details der zugrundeliegenden Mechanismen noch unklar.
Im Hypothalamus fördert Serotonin die Freisetzung von Releasing-Hormonen und hat auch anorexigene Wirkung, im Kleinhirn die Aktivität von Interneuronen. An der Entstehung von Schmerz ist es ebenfalls beteiligt.

Kardiovaskuläres System. Die Wirkung von Serotonin auf Blutgefäße hängt von mehreren Faktoren ab. Größere Gefäße (sowohl Arterien als auch Venen) werden durch 5-HT kontrahiert, insbesondere im Splanchnikusbereich, an Nieren-, Lungen- und Gehirngefäßen (5-HT2A-Rezeptoren). An Endothelzellen fördert Serotonin andererseits die Bildung von NO durch Endothelzellen und hemmt die Noradrenalinfreisetzung sympathischer Neurone (vasodilatatierender Effekt). Am Herz wirkt es (direkt oder indirekt) positiv ino- und chronotrop (stärkend und beschleunigend). Andererseits: Parasympathische kardiale Nervenendigungen exprimieren 5-HT3-Rezeptoren, deren Reizung kann einen Bezold-Jarisch-Reflex auslösen (Bradykardie und Blutdruckabfall).

Blutplättchen. Thrombozyten können Serotonin nicht selbst bilden, exprimieren aber - anders als andere Blutkörperchen - Mechanismen für dessen Aufnahme, Speicherung und Exozytose. Bei ihrer Passage durch Blutgefäße des Darms nehmen sie - über ihren Na+-abhängigen Serotonintransporter - freigesetztes 5-HT mittels eines Serotonintransporters (SERT) auf und speichern es mittels ihres spezifischen vesikulären Transporters (VMAT2 - Konzentrierung um einen Faktor ~103 auf ca. 600 s). Bei Reizung geben sie es wieder an ihre Umgebung ab. Serotoninerge Stimulation der Plättchen erfolgt via 5-HT2A-Rezeptoren; freigesetztes Serotonin wirkt auch vasodilatierend (vorausgesetzt, das Endothel ist intakt - andernfalls wirkt Serotonin vasokonstringierend).
Weiteres s.
dort.
 
Rezeptoren
 
Die Verteilung der Serotoninrezeptoren am Zielgewebe und der Umsatz des Transmitters sind unterschiedlich. Serotonin wirkt über 5-HT-Rezeptoren, von denen es nach gegenwärtiger Zählung sieben Klassen gibt (5-HT1-7). Der 5-HT3-Rezeptor ist ionotrop, alle anderen (5-HT1-2 und 5-HT4-7) sind metabotrop - mit insgesamt einem Dutzend Subtypen. Der Darm enthält nicht nur 90% des im Körper vorhandenen Serotonins, sondern auch die meisten dieser Subtypen (außer 5-HT5/6).
 

Abbildung: Metabotroper Serotoninrezeptor
Nach Volpicelli F, Speranza L, di Porzio U, Crispino M, Perrone-Capano C. The serotonin receptor 7 and the structural plasticity of brain circuits. Front Behav Neurosci 12 September 2014

Beispiel Nervenzelle. Dieser Rezeptortyp ( 5-HT7) findet sich im Großhirn, Zwischenhirn und Kleinhirn (Purkinje-Zellen) und ist in verschiedene Funktionen involviert, wie zirkadiane Rhythmen, Schlaf-Wach-Zyklus, Thermoregulation, Nozizeption, Lernen und Gedächtnis, sowie in pathologische Veränderungen (Schizophrenie, Angstzustände, Gemütsveränderungen, kognitive Störungen)

  Cdk5: Cyclin-dependent kinase 5, wichtig für neuronale Entwicklung und sensorische Informationsverarbeitung    ERK 1/2: Extracellular signal-regulated kinases 1/2; klassische MAP-Kinasen   mTOR: mechanistic target of rapamycin, phosphatübertragendes Enzym in der Signaltransduktionskette, wichtig für Zellwachstum und -Mobilität


     5-HT1-Rezeptoren (5 Arten: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F) koppeln an Gi/G0, hemmen die Adenylylcyclase und damit die Bildung von cAMP in der Zielzelle. Sie senken den Blutdruck, wirken anxiolytisch (5-HT1A-Rezeptoren haben starken Einfluß auf Gemütslage und Verhalten), kontrahieren Blutgefäße in Meningen und Koronarien (5-HT1B: Migräne!) und wirken im Trigeminusgebiet schmerzhemmend (5-HT1D). 5-HT1A und 5-HT1B erhöhen die Kaliumleitfähigkeit und hyperpolarisieren die Zelle, wirken also inhibitorisch;
 
     5-HT2-Rezeptoren (3 Subtypen: 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C) vermitteln ihre Effekte über Gq/G11-Proteine und steigern IP3 und zytoplasmatisches [Ca++]. Ihre physiologische Bedeutung ist vermutlich limitiert, bei pathologischen Zuständen kann sie groß sein (z.B. Thrombosen, Asthma). Sie kommen im Gehirn sowie peripher vor (vasoaktiv, Blutplättchen, autonome Nerven). Einige kontrahieren Blutgefäße und gastrointestinale Muskulatur, aktivieren Thrombozyten und haben psychotrope Wirkung (5-HT2A); andere setzen NO aus Endothelien frei (5-HT2B) oder wirken über den Hypothalamus appetitzügelnd (5-HT2C). 5-HT2A und 5-HT2C senken die Kaliumleitfähigkeit und depolarisieren die Zelle, wirken also exzitatorisch;
 
     5-HT3-Rezeptoren (bzw. 5-HT3A-, M-Rezeptoren) sind ligandengesteuerte Na+-K+-Permeasen (kein second messenger- Mechanismus notwendig) und finden sich auf Nervenzellen, die sie rasch depolarisieren. Man findet sie im zentralen peripheren Nervensystem, insbesondere an nozizeptiven und enterischen Fasern. Sie sind am Bezold-Jarisch-Reflex und am Brechreflex beteiligt (Rezeptoren in area postrema und nucl. tractus solitarii). Sie regen ferner die Freisetzung von CCK im ZNS sowie von Acetylcholin im Gastrointestinaltrakt an;
 

     5-HT4-Rezeptoren sind GS-Protein-gekoppelt und wirken über Steigerung der [cAMP]. Sie kommen im peripheren wie im zentralen Nervensystem vor und wirken exzitatorisch. Sie agieren im Darm peristaltikfördernd und am Herzen positiv inotrop und chronotrop, senken die Kaliumleitfähigkeit und depolarisieren (langsam) die Zelle;

     5-HT5A-Rezeptoren (5-HT5B bei Mäusen) sind ebenfalls GS-Protein-gekoppelt und wirken über Steigerung der [cAMP]. 5-HT5-Rezeptoren befinden sich im ZNS, bei Nagetieren ändern sie das Verhalten, die Wirkungen beim Menschen sind nicht klar;

     5-HT6-Rezeptoren - GS-Protein, [cAMP] - auf Nervenzellen (Beeinflussung der Neurotransmission) und Leukozyten, die Wirkungen beim Menschen sind nicht klar;

     5-HT7-Rezeptoren ( Abbildung) - GS/G12-Protein, [cAMP] finden sich im ZNS und im Gastrointestinaltrakt. Wahrscheinlich sind sie beteiligt an zirkadianen Rhythmen, Thermoregulation u.a., vielleicht auch an der Entstehung von Migräne.

Störungen des Serotoninstoffwechsels äußern sich u.a. in pulmonalem Hochdruck, Migräne, Angstzuständen, Gemütsveränderungen.
  
Peptide als Transmitter
 

Als Peptide werden Ketten von drei bis etwa 50 Aminosäuren (AS) gewertet. Zu ihnen gehören Tachykinine, Endotheline sowie zahlreiche Hormone. Sie sind meist flexibel und unvernetzt, im Gegensatz zur komplexen (für ihre Funktion - Schlüssel-Schloss-Passung - notwendigen) dreidimensionalen Struktur von - relativ unflexiblen - Proteinen (>50 AS) (zu denen auch die Zytokine zählen).

Posttranslationale Modifikationen an Peptiden und Proteinen fügen oft Amid-, Glykosid-, Acetyl-, Carboxy-, Sulfat- oder Phosphatgruppen an das Molekül. Auch können intra- oder intermolekulare Disulfidbrücken sowie Ringbildungen eingebaut werden.

Peptiderge Neurotransmission betrifft mehrere Cotransmitter. Solche Peptide werden bei höherer Aktionspotentialfrequenz freigesetzt und haben längere Wirkung als die "klassischen" Transmitter. Im autonomen Nervensystem sind dies u.a. VIP, NPY und Substanz P, die im Folgenden besprochen werden.
 
 
Melanocortine Substanz P NPY VIP  Endotheline Galanin

    Tachykinine können sowohl als Neurotransmitter als auch als Gewebshormone fungieren (Substanz P, Neurokinin A und B etc) und glatte Muskulatur rasch kontrahieren (daher der Name). Sie wirken auf Tachykininrezeptoren (NK1, NK2 und NK3) und gehören zur Gruppe der Neuropeptide. Zu diesen zählen u.a. die Tachykininpeptide
Neurokinin A und B (je 10 AS), Substanz P (11 AS), der starke Vasodilatator CGRP, NPY.
 
Neuropeptide sind eine Gruppe klein- bis mittelmolekularer Peptide; mehr als 100 Vertreter sind bekannt. Neuropeptide wirken über spezifische G-Proteine. Sie finden sich im Nervensystem und in zahlreichen peripheren Geweben und fungieren oft als Cotransmitter, d.h. sie werden zusammen mit einem Nichtpeptid (z.B. Acetylcholin, Noradrenalin) freigesetzt, dessen Wirkung sie ergänzen bzw. erweitern. Zu den Neuropeptiden gehören auch Melanocortine (nächster Absatz).

  Peptidhormone bzw. -mediatoren, z.B. TRH (3 AS), Bradykinin (9 AS), Angiotensin II (10 AS), GnRH (10 AS), Vasopressin (11 AS), Oxytocin (11 AS), Somatostatin (14 AS), ANP (28 AS), ACTH (39 AS), CRH (41 AS), GHRH (43 AS).
 
Hier wird das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) beschrieben.
 
  Endotheline gehören zu den am stärksten vasokonstriktorisch wirkenden Faktoren, ihr Wirkungsprofil geht aber über diese Tatsache hinaus.
   
Melanocortine
 
Das Melanocortinsystem besteht aus als Melanocortine bezeichneten Neuropeptidhormonen, ihren Rezeptoren sowie Begleitproteinen. Dieses System beteiligen sich an der Bildung von Melanin (Melanogenese), weiters Energiehaushalt, Nahrungsaufnahme und Blutzuckerregulierung, an der Stabilität der Kreislauffunktion (Herzfrequenz, Blutdruck), exokrinen und endokrinen Drüsenaktivitäten u.a.

Melanocortine werden im Gehirn von Zellen des nucleus arcuatus im Hypothalamus gebildet. Diese Zellen stehen unter dem Einfluss des "Überflussmelders" Leptin und des "Hungerhormons" Ghrelin.

Zu den Melanocortinen zählen Melanotropine (MSH) und ACTH.


Die fünf Melanocortinrezeptoren MC1 bis MC5 gehören zur Gruppe G-Protein gekoppelter (metabotroper) Rezeptoren. Die Gewebeverteilung ist unterschiedlich:
 
    MC1R (auch Melanotropinrezeptor, MSHR etc): Melanozyten, Immunzellen, Astrozyten, Epithelzellen, Fibroblasten etc; Hauptaufgaben: Melanogenese, Entzündungshemmung, Schmerzkontrolle.
 
    MC2R (=ACTH Rezeptor): Nebennierenrinde, Fettzellen; Hauptaufgabe: Steroidsynthese.
 
    MC3R:  Gehirn;
erkennt MSH und ACTH. Hauptaufgaben: Energiehaushalt, Immunmodulation.
 
   
MC4R:  Gehirn; bindet MSH, ACTH. Hauptaufgabe: Energiehaushalt.
 
    MC5R:  Haut, Nebennieren;
Hauptaufgabe: Talgproduktion, Erythrozytenentwicklung, Thermoregulation.

Endogene Liganden für diese Rezeptoren
sind u.a. Melanocortine. Ihre Synthese läuft über das  POMC-System.
 
Substanz P
 

Substanz P ist ein aus 11 Aminosäuren aufgebautes von Nervenzellen und Leukozyten gebildetes Neuropeptid (Neurokinin). Es wirkt über G-Protein-gekoppelte Tachykininrezeptoren (NK für Neurokinin):
 
     Über NK1-Rezeptoren Vasodilatation und transvaskuläre Flüssigkeitsfiltration, Chemotaxis von Leukozyten, erhöhte Sensitivität spinaler Schmerzneuronen. Freisetzung von Histamin und Prostaglandinen aus Mastzellen (neurogene Entzündung) verursacht so einerseits Schmerz, trägt andererseits zur Wundheilung bei
 
     Über NK2-Rezeptoren kontrahiert Substanz P den Darm
 
     Über NK3-Rezeptoren bewirkt es Freisetzung von Acetylcholin an cholinergen Nervenfasern.

  Substanz P (Nüchternplasma)

<240 ng/l (stark methodenabhängig)
 
NPY
 

Neuropeptid Y (NPY; Y für Tyrosin) besteht aus 36 Aminosäuren. Es regt die Kontraktion arterieller Blutgefäße an, potenziert die Wirkung von α1-Adrenozeptoren, und hemmt die Transmitterfreisetzung an einigen (postganglionären) sympathischen Nervenendigungen. NPY wird im Gehirn (z.B. Hypothalamus) und Sympathikus freigesetzt. Es beeinflusst mehrere Funktionen (z.B. fördert es die Nahrungsaufnahme: Orexineger Effekt - Hunger aktiviert NPY-Neurone, Nahrungsaufnahme senkt ihre Aktivität) und wirkt vasokonstriktorisch (erniedrigter cAMP-Spiegel hemmt Kaliumkanäle und depolarisiert glatte Muskelzellen der Gefäßwand).
 
NPY-produzierende Zellen finden sich u.a. im ventrolateralen Rückenmark (glucose-sensitive Neurone, die auf den nucleus arcuatus projizieren), im (hypothalamischen) nucleus arcuatus direkt über dem Boden des 3. Ventrikels, möglicherweise auch in der Leber.
 
NPY wirkt über NPY-Rezeptoren, diese sind G-Protein-gekoppelt und senken den cAMP-Spiegel) aus adrenergen Endigungen. Blockade dieser Rezeptoren verhindert hypoglykämiebedingte Nahrungsaufnahme. Außer einem Absinken des Blutzuckerspiegels aktiviert auch Ghrelin (das der Magen im Hungerzustand produziert) NPY-Neurone.

  NPY (Heparinplasma)

≤50 pM
   
VIP
 

Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) ist ein kurzlebiger (Halbwertszeit ~2 Minuten), aus 28 Aminosäuren bestehender Cotransmitter aus cholinergen (parasympathisch- postganglionären) Endigungen (Varikositäten) im Darmtrakt (Nervenfasern in Ileum, Colon), weiters in Herz, Lunge, Nieren, Milz und Hypophyse.
  Die Synthese erfolgt in neuroendokrinen / parasympathischen Zellen sowie in D-Zellen des Pankreas.

  VIP wird von Hepatozyten inaktiviert.

VIP wirkt über G-Protein-gekoppelte VIP-Rezeptoren, sie steigern den cAMP-Spiegel (Anregung der Adenylylcyclase) - cAMP aktiviert Kaliumkanäle und hyperpolarisiert die glatten Muskelzellen der Gefäßwand.

  VIP (Nüchternplasma)

<50 ng/l (<15 pM)
~10-fach höhere Werte im liquor cerebrospinalis


VIP wird von zahlreichen Geweben gebildet und wirkt auf Gehirn (z.B. Einfluss auf zirkadiane Rhythmen über Wirkung auf nucl. suprachiasmaticus), Verdauungssystem (Relaxation von Magen und Darm, vermehrte Bicarbonat- und verminderte Salzsäureproduktion), Stoffwechsel (Glykogenolyse), Kreislauf (positiv inotrop, vasodilatierend, blutdrucksenkend) u.a.

VIP (und andere Kotransmitter) werden unterschiedlich stark sezerniert, je nach der präsynaptischen Aktionspotentialfrequenz. So können verschiedene Aktivitätsmuster auch das Muster der Kotransmitterfreisetzung beeinflussen und dadurch auch Volumen, Proteingehalt und Viskosität des entsprechenden Sekrets (z.B. Speichel). Solche Unterschiede erklären sich einerseits durch unmittelbare Wirkung der Kotransmitter auf Drüsenzellen, andererseits auch durch
Einfluss auf die Durchblutung (und damit das Flüssigkeitsangebot an die Drüse).
 
Endotheline
  
Endotheline sind Peptide, die schon unter basalen Bedingungen stark vasokonstriktorisch wirken. Diese Wirkung hält lange an (die Halbwertszeit der Kopplung von Endothelin 1 an seine Rezeptoren beträgt mehrere Stunden). Sie werden nicht nur von Gefäßen (Endothel: Bezeichnung!), sondern von zahlreichen weiteren Geweben gebildet und kommen in mehreren Formen vor, die alle aus 21 Aminosäuren bestehen (ET1, ET2, ET3) und zwei Disulfidbrücken im Molekül haben. Sie werden im Gewebe unterschiedlich exprimiert (Tabelle: ++++ = höchste, +++ = starke, ++ = mäßige, + = geringe Expression der immunreaktiven Endotheline bzw. Rezeptor-mRNA):


Verteilung von Endothelinen / Endothelinrezeptoren

Nach Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020
Gewebe
Endothelin
Rezeptor

1
2
3
ETA
ETB
Endothel
++++
-
-

+
Glatter Muskel
+
-
-
++
-
Gehirn
+++

+
+
+++
Nieren
++
++
+
+
++
Darm
+
+
+++
+
+++
Nebenniere
+
-
+++
+
++
  
Endotheline werden von ihren diversen Produzenten (s. Tabelle) auf zahlreiche Stimuli hin gebildet, die bei Verletzung oder Entzündung auftreten - wie ausbleibende Dehnungsreize (shear stress), Hypoxie, Wachstumsfaktoren, Zytokine, Thrombin, Endotoxine, Adrenalin, Insulin, Vasopressin. Gehemmt wird die Endothelinprodukion durch NO, natriuretische Peptide, Heparin, Prostacyclin, PGE2 und starke Dehnungsreize.

Das Funktionsspektrum der Endotheline ist divers und nicht in allen Punkten klar. Zu den wahrscheinlichen Wirkungen zählen:
 
    Freisetzung von hypothalamisch-hypophysären Hormonen, Aldosteron, Adrenalin, natriuretischen Peptiden
 
    Renale Ausscheidung von Wasser und Kochsalz
 
    Synthese von Thyreoglobulin (hohe ET1-Konzentration im Kolloid der Schilddrüsenfollikel)
 
    Steuerung des plazentaren Kreislaufs (hohe ET1-Konzentration in der Amnionflüssigkeit)
 
    Gefäßkontraktion (Vasospasmen) in Gehirn und Nieren
 
    Entwicklung des kardiorespiratorischen Systems (ET1-Antagonisten wirken teratogen)

ET1
ist im Gefäßsystem die vorherrschende (im Endothel die einzige) Isoform,
wird aber auch in vielen anderen Geweben exprimiert. Seine vasokonstriktorische Wirksamkeit ist (in äquimolarer Dosis) 10-fach höher als die von Angiotensin II. Es wirkt vorwiegend als lokaler Mediator (trägt aber wesentlich zum peripheren Widerstand und damit zur Erhaltung des Blutdrucks bei), kaum systemisch - seine Halbwertszeit im Kreislauf ist kurz (weniger als 5 Minuten - die Clearance erfolgt durch Nieren und Lunge).
 
 Endothelinrezeptoren
 
Endotheline wirken auf zwei Arten von Rezeptoren, ETA und ETB (Tabelle und Abbildung), ihre Gesamtwirkung ist Vasokonstriktion.


Abbildung: Systemische Wirkung der Aktivierung von Endothelinrezeptoren
Nach Kohan DE,  Rossi NF,  Inscho EW, Pollock DM. Regulation of Blood Pressure and Salt Homeostasis by Endothelin. Physiol Rev 2011; 91: 1-77

Aktivierung von ETA-Rezeptoren (links) verursacht starke Vasokonstriktion, Blutdruckanstieg und Natriumretention durch Wirkung auf Nervensystem, Herz und Kreislauf, Nieren und Nebennieren. ETA stimuliert auch die Freisetzung von ANP und könnte so die hypertensiven Effekte abmildern.
Aktivierung von ETB-Rezeptoren (rechts) verursacht Blutdrucksenkung und Salzausscheidung - über mehrere Wege:  NO-Produktion im Endothel (wirkt vasodilatierend), reduzierte Reninfreisetzung, Hemmung der Rückresorption von Wasser und Natrium in der Niere, geringere Katecholaminfreisetzung in der Nebenniere (und vielleicht auch negativ inotrope Wirkung auf das Herz)


   ETA-Rezeptoren binden ET1 ≥ ET2 >> ET3. Sie finden sich an glatten Gefäßmuskel- und anderen Zellen (Herz, Lunge, Nieren)-, nicht aber an Endothelzellen. Zu ihren Wirkungen zählen Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion, Sekretion von Aldosteron.



Der aktivierte ETA-Rezeptor bewirkt über Phospholipase C und IP3 Ausströmens von Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, andererseits über DAG die Aktivierung von Proteinkinase C, was die Myosin-Leichtketten-Phosphatase (MLCP) hemmt und dadurch die Kontraktion der glatten Muskelzelle freigibt - beides führt zu Tonuserhöhung der Gefäßwand. Die Verweildauer des an ETA-Rezeptoren gebundenen ET1 ist ungewöhnlich lang (Halbwertszeit etwa 6 Stunden).
 
   ETB-Rezeptoren binden ET1, ET2 und ET3 mit gleicher Affinität. Sie finden sich in Gefäßen sowohl an glatten Muskel- als auch Endothelzellen und werden von zahlreichen anderen Geweben exprimiert (Groß- und Kleinhirnrinde, Lungen, Nieren, Nebennieren). Über ihre Wirkung am Endothel wirken sie vasodilatatorisch (Freisetzung von Prostacyclin und NO). Diese dilatatorische Wirkung ist meist überlagert durch die konstriktorische der Gefäßmuskulatur.

Beinahe jede Zelle verfügt über ET-Rezeptoren; das Wirkungsprofil der Endotheline ist komplex:

    Insgesamt bewirkt Stimulierung von ETA-Rezeptoren Natriumretention und Blutdruckerhöhung, Stimulierung von ETB-Rezeptoren hingegen Natriurese und Blutdrucksenkung. Endotheline erreichen diese Effekte über Einfluss auf Gefäße, Herz, Nebenniere, Sympathikusaktivität und vielleicht auch Barorezeptorempfindlichkeit. ET-1 liegt unter physiologischen Bedingungen in sehr niedriger Konzentration vor und spielt eine eher geringe Rolle; bei geschädigtem Endothel aber sind seine Effekte deutlich ausgeprägt.


Galanin
 
Das (beim Menschen) aus 30 Aminosäuren bestehende Galanin ist ein vorwiegend inhibitorisches Neuropeptid (es beteiligt sich an der Unterdrückung von Aktionspotentialen), das sich an der Steuerung der Freisetzung verschiedener Wirkstoffe beteiligt und als Cotransmitter z.B. mit Acetylcholin, Noradrenalin oder Serotonin fungiert - alleine oder mit anderen Cotransmittern (Substanz P, NPY, VIP). Im Gehirn scheint es an kognitiven Abläufen, Schmerzempfinden, Schlaf-Wach-Rhythmus, Stimmung, Blutdruckregulation beteiligt zu sein und neuroprotektiv zu wirken.

Galaninrezeptoren
gehören zur Gruppe der GPCR und lassen sich in drei Klassen gruppieren:
GALR1 in ZNS, Dünndarm, Herz (hemmt die Adelylylcyclase),
GALR2 in ZNS und gastrointestinalem System (wirkt über PLC / PKC),
GALR3 in zahlreichen Geweben.
 
Gase als Signalstoffe
  
NO 
CO   H2S

"Gasotransmitter" sind - in höherer Dosis giftige - Gase, die von Zellen enzymatisch hergestellt werden, leicht durch Biomembranen
diffundieren und in niedriger Dosis lokal als vielfältig wirksame Botenmoleküle dienen. Sie sind blutdruckwirksam, modifizieren die Freisetzung anderer Signalstoffe und sind an neurophysiologischen Vorgängen im Gehirn beteiligt. Im Hypothalamus wirken sie sowohl autokrin als auch parakrin regulierend auf die endokrine Funktion und beeinflussen so z.B. die Osmoregulation - sie sind neuromodulierend aktiv.
 
Stickstoffmonoxid
 
   Stickstoffmonoxid (NO) als kleinstes endogenes Signalmolekül wird durch NO-Synthasen (NOS) gebildet, wobei Stickstoff aus der Aminosäure L-Arginin und molekularer Sauerstoff aus dem Blut bezogen wird. NO ist ein zentrales Signalmolekül im Kreislauf und im Nervensystem. Es ist fettlöslich und so kurzlebig (Halbwertszeit einige Sekunden), dass es nur in einem engen Umkreis seiner Entstehung wirksam sein kann, dabei aber nicht auf eine bestimmte Zielzelle limitiert ist, sondern frei durch das Gewebe diffundiert.

  Das Radikal NO regiert im Körper innerhalb einer halben Minute mit Sauerstoff und Wasser zu Nitrat und Nitrit; mit dem Superoxidradikal O2-. in Sekundenbruchteilen zu Peroxynitrit (NO3-):

2NO + O2 → N2O4
N
2O4 + H2O NO3- + NO2- + 2H+
NO
2- + HbO → NO3- + Hb

Peroxynitrit ist toxisch und wird
über Reaktion mit Oxyhämoglobin (HbO) anschließend zu Nitrat. So wird NO inaktiviert, seine Halbwertszeit im Körper liegt im Sekundenbereich.
 
    An der Luft ist NO stabil genug, um z.B. in der Exspirationsluft nachgewiesen werden zu können - z.B. zur Diagnose von Asthma, Atemwegsentzündungen (Bronchitis) - NO wird u.a. in den Atemwegen vermehrt bei entzündlichen Vorgängen gebildet.
 
Wirkungen
 
NO wirkt nicht auf einen membranständigen Rezeptor, sondern aktiviert das zytoplasmatische Enzym Guanylylcyclase (GC) und führt so zur Entstehung von cGMP (zyklischem Guanosin-Monophosphat), einem bedeutsamen second messenger in der Zelle. So steuert NO glatte Muskelzellen (z.B. bewirkt es Vasodilatation und Relaxation der Darmmuskulatur), Nervenzellen (z.B. im Rahmen von Lernprozessen, oder zur Beeinflussung neuroendokriner Aktivität -  Abbildung), Thrombozyten (verhindert Aggregation), oder hilft M1-Makrophagen bei der Phagozytose.
 

Abbildung: Stickstoffmonoxid (NO) hemmt die Hormonfreisetzung magnozellulärer Neuronen
Nach Ruginsk SG et al, Gaseous Modulators in the Control of the Hypothalamic Neurohypophyseal System. Physiology 2015; 30: 127-38

NO aktiviert GABAergen Einfluss auf magnozelluläre Neurone und senkt deren Entladungsrate und Hormonfreisetzung (Vasopressin, Oxytozin - links).
 
Blockade der NO-Synthese durch L-NAME (rechts) disinhibiert die hormonproduzierenden Zellen, Entladungsrate und Hormonfreisetzung nehmen zu

   Das Arginin-Analog Nω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride (L-NAME) ist ein membrangängiger NOS-Hemmer - es senkt die Bildung von NO und wirkt u.a. blutdrucksteigernd.
 
NO-Synthasen gibt es in drei Isoformen: Zwei konstitutive - eine neuronale (nNOS / NOS1) und eine endotheliale (eNOS / NOS3) - sowie eine induzierbare (iNOS / NOS2) Form.

Die konstitutiven Formen erzeugen relativ geringe Mengen, die induzierbare hingegen (wenn aktiviert) wesentlich mehr NO.

    NOS1 ist in ~2% aller Neurone im Gehirn nachweisbar, vor allem in Hypothalamus, Kleinhirn und Hippocampus, aber auch Großhirnrinde, bulbus olfactorius, Amygdala, substantia nigra.

    Makrophagen, neutrophile Granulozyten, Kupffer-Zellen, Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Fibroblasten exprimieren NOS2 bei immunologischer Anregung (Kontakt mit Mikroorganismen).

    NOS3 befindet sich auf Thrombozyten, Endothel- und anderen Zellen.



Die NO-Synthese von Zellen mit konstitutiver NOS (NOS1, NOS3) wird über Rezeptoren oder Dehnungskräfte ausgelöst:
 
    Anregung von Rezeptoren (für Acetylcholin, Bradykinin, Substanz P usw.) steigert die intrazelluläre [Ca++], Calciumionen lagern sich an Calmodulin, und der Ca++-Calmodulin-Komplex aktiviert NOS. Die Gesamtwirkung hängt von der Gewichtung involvierter Faktoren ab (z.B.: Proteinkinase A erhöht, Proteinkinase C reduziert die NOS3-Aktivität).
 
    Mechanische Reizung (Scherkräfte, shear stress) aktiviert die NOS (eNOS bei Endothelzellen) über Serin-Threonin Proteinkinasen (Proteinkinase B - PKB, auch Akt genannt).
 
Ist NOS aktiviert, entsteht aus L-Arginin (das z.B. im Zytoplasma von Endothelzellen reichlich vorhanden ist) Citrullin (das wieder in Arginin  zurückverwandelt wird) und NO. Bei der Reaktion wird Sauerstoff benötigt, NADPH wird zu NADP+. NO kann dann zu Nachbarzellen diffundieren und dort z.B. glatte Muskelzellen relaxieren.

NO kann Proteine, Lipide und DNA modifizieren, indem es mit diversen Metallen, Thiolen u.a. reagiert. Eines seiner Angriffspunkte ist die lösliche Guanylylcyclase (die cGMP produziert, s. oben). NO aktiviert dieses Enzym, indem es an dessen Hämgruppe bindet. Der resultierende Anstieg des cGMP senkt den zytoplasmatischen Calciumspiegel. Dieser Vorgang erfolgt sehr schnell (z.B. in Neuronen oder Thrombozyten) und ist von rascher Desensitivierung zu einem Steady-state gefolgt.
 

Abbildung: NO, Endothelin und Prostazyklin an der glatten Muskulatur
Nach: Fauci AS et al, Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th ed, McGraw-Hill

Neben NO spielen auch andere lokale Transmitter eine Rolle bei der Kontrolle des glattmuskulären Tonus.
 
So wirkt Endothelin (über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren) vasokonstriktorisch, Prostazyklin (PGI2; über cAMP) vasodilatatorisch


Systemische Hauptwirkungen des NO sind:

        Vasodilatation ( Abbildung) und Blutdrucksenkung (in Widerstandsgefäßen dauernd aktiv, vermutlich auch an der allgemeinen Vasodilatation der Schwangerschaft beteiligt); im Herzen bewirken parasympathische (cholinerge) Fasern NO-Freisetzung, Erweiterung der Koronargefäße und verbesserte myokardiale Perfusion. NO wirkt auch angiogenetisch (Neubildung von Blutgefäßen)

    
   Hemmung der Plättchenaktivierung, -aggregation und -adhäsion; Verminderung der Expression von Adhäsionsmolekülen

        Unterdrückung der Transkription leukozytenbindender Adhäsionsmoleküle, wie VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), das die Anlagerung von Lymphozyten, Monozyten, eosinophilen und basophilen Granulozyten an das Endothel vermittelt

    
   Zentralnervöse Wirkungen (z.B. Unterstützung der Langzeitpotenzierung). NO wirkt als NANC prä- wie postsynaptisch sowie auf Gliazellen. Aktivierte NMDA-Rezeptoren stimulieren die NO-Synthase (in dem einen Prozent der zerebralen Neurone, die über dieses Enzym verfügen), NO diffundiert an präsynaptische Apparate (so gut wie alle Neurone sind NO-beeinflusst), induziert die Bildung von cGMP / PIP2, und das mobilisiert den Vesikelpool, d.h. die glutamaterge Neurotransmission (Verstärkungseffekt)

        Peripher (z.B. Entzündungsmarker in oberen Luftwegen, Magenentleerung, Erektion)

        Pathologische Reize auf das Immunsystem (bakterielle Lipopolysaccharide, und/oder Zytokine, vor allem γ-Interferon) aktivieren die induzierbare iNOS, die dann eine hohe NO-Syntheseleistung erlangt. NO dient in diesem Fall der Abwehr (zytotoxische Effekte an Pathogenen, von Viren bis Parasiten sowie Tumorzellen).

Häm hat gegenüber NO eine mehr als 104-fach höhere Affinität als für Sauerstoff. Diese Bindung ist unter physiologischen Bedingungen aber nicht stabil, denn die Anwesenheit von Sauerstoff führt zur Konversion von NO zu Nitrat, und das Hämeisen wird oxidiert (Fe3+), es entsteht Methämoglobin. An Kontaktzonen zwischen Endothel- und glatten Muskelzellen (Gefäßwand) kann NO über "Methämoglobinbrücken" diffundieren. Wird das Hämeisen zweiwertig (Wirkung der Methämoglobin-Reduktase), wird NO rasch zu Nitrat und kann nicht weiter wirksam werden.
  
Kohlenmonoxid
  
Kohlenmonoxid (CO) wird durch die Wirkung des Enzyms Hämoxygenase beim Abbau des Hämoglobins zu Biliverdin freigesetzt (Biliverdin ist u.a. ein Antioxidans). Hämoxygenase-1 wirkt abhängig von äußeren Reizen vor allem in Leber und Milz, Hämoxygenase-2 konstitutiv u.a. in Gehirn und Endothelien.

Bindet Sauerstoff an Hämoxygenase-1, entsteht CO; im glomus caroticum bewirkt dies eine Stabilisierung des Membranpotentials (Aktivierung von Kaliumkanälen) der Chemorezeptoren. Sinkt der Sauerstoffpartialdruck, bleibt dieser Effekt aus, die Chemorezeptoren feuern und das Atemzentrum wird angeregt.

CO aktiviert (wie NO) Guanylatzyklase, was zu Freisetzung von cGMP, Relaxation glatter Gefäßmuskulatur und damit Durchblutungssteigerung (und Blutdrucksenkung) führt. CO ist weiters an der Modulation zirkadianer Rhythmen sowie der Geruchswahrnehmung beteiligt.
  
Schwefelwasserstoff
  
Schwefelwasserstoff (H2S) wird durch enzymatische Aktivität, die so wie NO- und CO-bildende Enzyme durch Calmodulin angeregt werden, aus der Aminosäure Zystein freigesetzt. H2S erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit von Kaliumkanälen und wirkt so ebenfalls vasodilatierend und perfusionssteigernd. Über den Hypothalamus wirkt H2S blutdrucksenkend und dämpfend auf die Freisetzung von ACTH und damit auf die Stressachse.

Weiters kann Schwefelwasserstoff reaktive Sauerstoffspezies (ROS) inaktivieren und dadurch protektiv wirken (Oxidationsschutz). Auch steigert es die Konzentration des antioxidativ wirksamen Glutathion im Gehirn, wo die höchsten Gewebekonzentrationswerte von H2S nachgewiesen wurden.

Gasotransmitter wirken vor allem im Hippocampus positiv auf Langzeitpotenzierung und damit Lernen und Gedächtnis ein: Glutamatrezeptoren werden aktiviert und der Ca++-Einstrom in die Nervenzellen verstärkt. Die Aktionspotentialfrequenz der Neurone steigt, der
Effekt hält für Stunden bis Tage an.
 
Eikosanoide
 
Eikosanoide
sind kurzlebige Signalmoleküle, die lokal produziert werden und die mit kleinen benachbarten Zellgruppen kommunizieren. Sie werden nicht in der Zelle gespeichert, sondern können bei entsprechender Reizung durch Wirkung über angeregte G-Proteine aus der Zellmembran in das Zytoplasma freigesetzt werden. Sie werden eingeteilt in

    Prostanoide (Prostaglandine, Thromboxane),

 
  Leukotriene,

 
  Hydroxyeicosatetraensäuren (HETE; sie wirken auf neutrophile und eosinophile Granulozyten).

Zu Endocannabinoiden s. dort
 
Prostanoide   Rezeptoren Leukotriene


Abbildung: Durch Hydrolyse von Fettsäuren aus der Zellmembran bilden Phospholipasen spezifische second messengers
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Links: Phospholipase A2 (PLA2) spaltet Arachidonsäure ab, aus der über mehrere Enzymwirkungen unterschiedliche Eikosanoide entstehen.

Mitte: Phospholipase C (PLC) spaltet aus Phosphatidylinositol DAG (Diacylglycerin), das durch Diacylglycerinlipase (DAGL) das Endocannabinoid 2-Arachidonylglyzerol bildet.

Rechts: Phospholipase D (PLD) spaltet aus N-Arachidonyl- Phosphatidyl- ethanolamin das Endocannabinoid Anandamid


Wirkungen: Eikosanoide werden nicht gespeichert (sie sind lipophil), sondern (auf physikalische, chemische oder hormonelle Reize hin) von der Zelle freigesetzt - sie wirken als transzelluläre Signale. Sie 
   beteiligen sich an der Regulierung des Zellwachstums,
 
  wirken bei Entzündungsvorgängen (fördernd oder hemmend),
   tragen zur Schmerzentstehung bei,
   sind in den Ablauf von Schwangerschaft und Geburt involviert,
   beeinflussen Perfusion und Blutdruckkontrolle.

Diese Mediatorengruppe wird von den Zellen vorwiegend aus Arachidonsäure gebildet, die aus der Nahrung aufgenommen oder aus Linolsäure synthetisiert wurde und in Phospholipiden der Zellmembran gebunden vorliegt.
 


  Aus dieser Bindung muss die Arachidonsäure freigesetzt werden. Das zytoplasmatische Enzym Phospholipase A2 (PLA2) ermöglicht das. PLA2 wird durch zahlreiche Faktoren reguliert, z.B. wird sie
 
   
    aktiviert durch Zytokine, Wachstumsfaktoren und Bradykinin,
 
        gehemmt durch Glucocorticoide - diese erhöhen die Expression eines Annexins (Annexine - auch Lipokortine genannt - sind intrazelluläre Proteine, die PLA2 hemmen) und die Reduktion der Phospholipase A2-Aktivität wirkt entzündungshemmend
.

Die Aktivität der Phospholipase A2 ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt und definiert daher die Kapazität der Membran zur Bildung von Eikosanoiden (alternative Stoffwechselwege sind möglich: Über mehrere Schritte mit Phospholipasen C oder D kombiniert mit Diacylglycerol-Lipase). Die intensiv regulierte zytosolische ist vermutlich die wichtigste Form der Phospholipase A2 (cPLA2), sie wird durch Phosphorylierung aktiviert.

Einmal freigesetzt, wird
Arachidonsäure rasch zu Eikosanoiden metabolisiert: Durch Lipoxygenasen, Zyklooxygenasen und Zytochrome (P-450).

     Zyklooxygenasen (COX) produzieren Prostanoide (Prostaglandine und Thromboxane);
 
     Lipoxygenasen (LOX) erzeugen Leukotriene und andere Metabolite;
 
     der Zytochrom-P450-Komplex oxydiert Arachidonsäure und daraus entstandene Metabolite.
Die Mischung der von einer Zelle produzierten Eikosanoide hängt von der Aktivität ihrer Enzyme (Endoperoxid-Isomerasen, Synthasen) ab. So entsteht in Thrombozyten vorwiegend TXA2, in Gefäßendothel PGI2. Auch das Angebot an Substraten (z.B. Linolensäure, Arachidonsäure) - und damit indirekt die Ernährung - beeinflusst das Muster der von den Zellen synthetisierten Eikosanoide.

Eikosanoide werden mit einer Indexzahl bezeichnet, welche die Zahl der Doppelbindungen außerhalb der Ringstruktur im Molekül angibt: Es sind zwei bei Prostanoiden und vier bei Leukotienen (Beispiel: TXA2, LTA4).
 
  Eikosanoide werden im Rahmen eines mehrstufigen Vorgangs rasch inaktiviert - zuerst durch spezifische Enzyme, welche die biologische Wirksamkeit beenden (Prostanoide: Prostaglandin-Dehydrogenase - vor allem in der Lunge, Halbwertszeit der meisten Prostaglandine im Kreislauf weniger als eine Minute, sowie Reduktase), anschließend durch Fettsäureoxidation. Die inaktiven Abbauprodukte werden mit dem Harn ausgeschieden.
  
Prostanoide

Unter dem Begriff Prostanoide fasst man Prostaglandine und Thromboxane zusammen. Namensgebung: Prostaglandine (PG) kommen im Prostatasekret vor (mehr im Sekret der Samenblasen), Thromboxane (TX) in Thrombozyten.
 

Abbildung: Prostanoide beeinflussen den glattmuskulären Tonus
Nach Ruan YC, Zhou W, Chan HC. Regulation of Smooth Muscle Contraction by the Epithelium: Role of Prostaglandins. Physiology 2011; 26: 156-70

Epithelzellen bilden Prostaglandine (PG), welche auf glatte Muskelzellen - je nach Art der freigesetzten Prostaglandine und abhängig vom Rezeptzorbesatz an glatten Muskelzellen - kontrahierend (intrazellulärer Anstieg von Ca++) oder relaxierend wirken (Anstieg von cAMP).
 
Unterschiedliche Rezeptortypen detektieren Prostaglandin D, E, F, I und Thromboxan (D-Prostanoid DP, E-Prostanoid EP, F-Prostanoid FP, I-Prostanoid IP, T-Prostanoid TP). EP wird weiter unterteilt in EP1-EP4


Von der Zyklooxygenase gibt es mehrere Isoformen, die z.T. konstitutiv sind (COX1: normale Zellfunktionen, z.T. auch COX2), z.T. induzierbar (COX2: Entzündungsprozesse). COX1 ist konstitutiv und wird von den meisten Geweben exprimiert. Es wirkt homöostatisch in verschiedenen Geweben (Prostaglandine für die Zytoprotektion im Magen, für die Plättchenaggregation, Autoregulation in der Niere, Wehentätigkeit des Uterus).

Die COX hat doppelte Funktion: Zuerst wirkt sie als Cyclooxygenase und bildet aus Arachidonsäure PGG2, dann wirkt sie auf dieses als Peroxidase, und es entsteht PGH2. Die
Cyclooxygenase wird deshalb auch als PGH2-Synthase bezeichnet.


Vom PGH2 aus verzweigt sich der Synthesebaum (
Abbildung): Weitere Schritte werden durch Synthasen bewerkstelligt, die nach ihrem Endprodukt benannt sind: PGD-Synthase, PGE-Synthase, PGF-Synthase, PGI-Synthase, TXA-Synthase. Die Produkte sind PGD2, PGE2, PGF, PGI2 und TXA2.
 
Rezeptoren und Wirkungen
 
Prostanoide wirken auf Rezeptoren, von denen man fünf Haupttypen kennt, welche wiederum unterschiedliche intrazelluläre Signaltransduktion aktivieren:

      PGD2 wirkt über DP1-Rezeptoren (Gs, cAMP-Erhöhung; Gefäßwände, Thrombozyten, ZNS, Luftwege, Auge) und DP2-Rezeptoren (cAMP-Senkung; weit verbreitet, insbesondere im Immunsystem). PGD2 wirkt in zahlreichen Gebieten vasodilatierend, relaxiert auch den Darm und den Uterus, verengt die Bronchien über eine sekundäre Wirkung auf TP-Rezeptoren und modifiziert die Freisetzung hypothalamisch-hypophysärer Hormone.

      PGE2 bewirkt
 
-- über
EP1-Rezeptoren (Gq/G11, Steigerung [Ca++]) bronchokonstriktorisch und tonisierend auf den Darm,
 
-- über EP2- und EP4-Rezeptoren (Gs, cAMP-Erhöhung) relaxierend auf Gefäße, Bronchien und Darmmuskulatur und regt im Gastrointestinaltrakt die Schleimbildung an,
 
-- über EP3-Rezeptoren (Gi/Go, cAMP-Senkung) tonisierend auf den Darm, hemmt die Salzsäure- und fördert die Schleimsekretion (Magen), hemmt die Lipolyse und wirkt auf den Uterus tonisierend.

      PGF wirkt über FP-Rezeptoren (Gq/G11, PLC, Steigerung [Ca++]) wehenfördernd (antagonostisch zu PGE2).

      PGI2 (=Prostazyklin) wirkt über IP-Rezeptoren (Gs, cAMP-Erhöhung) aggregationshemmend auf Thrombozyten sowie vasodilatierend (es wirkt protektiv auf die Gefäßwand).

      TXA2 stimuliert TP-Rezeptoren (Gq/G11, PLC, Steigerung [Ca++]). Es fördert die Plättchenaggregation und wirkt vaso- und bronchokonstringierend. Hemmung der Thromboxansynthese hat eine verlängerte Blutungszeit zur Folge.
    

Abbildung: Prostaglandine beeinflussen den glattmuskulären Tonus
Nach Ruan YC, Zhou W, Chan HC. Regulation of Smooth Muscle Contraction by the Epithelium: Role of Prostaglandins. Physiology 2011; 26: 156-70

Teilweise hypothetisches Modell. Epithelzellen werden über Transmitterstoffe aus Nervenendigungen, Signalstoffe aus dem Blut und Immunfaktoren aus Leukozyten, luminale Faktoren (Dehnung, Blutgase) und Gonadenzellen beeinflusst.
 
Dies triggert die Freisetzung von Prostaglandinen (PGs), welche auf glatte Muskelzellen - z.B. der Uterusmuskulatur - wirken.
 
Epithel ist an zahlreichen Stellen im Körper in Nachbarschaft zu glatter Muskulatur positioniert und kann so viele Umweltreize in die Produktion von Prostaglandinen und entsprechende Veränderung des glattmuskulären Tonus münden lassen


Daraus ergeben sich Wirkungsmuster:

  
  Gefäßwand: Das Effektprofil kann ganz unterschiedlich ausfallen, je nachdem, ob die Gefäße physiologische Bedingungen vorfinden (COX-I: hämostatische Wirkungen) oder ob eine Entzündungsreaktion vorliegt (COX-II: Vasodilatation und Rötung, Erwärmung, Schwellung; sowie Schmerz- und Fieberentstehung). TXA2, PGG2 und PGH2 bewirken TP-rezeptorvermittelte Vasokonstriktion; diese kann aber durch vasodilatative Effekte von PGI2, PGD und PGE überlagert sein. Diese erweitern über IP-, DP- und EP-Rezeptoren die meisten Gefäßgebiete und wirken dadurch blutdrucksenkend.

     Thrombozyten: PGI2 hemmt die Blutplättchen-aggregation.

     Im Gastrointestinaltrakt überwiegt ein Schutzeffekt durch Anregung der Muzinsekretion und Dämpfung der gastralen HCl- und Pepsinproduktion (PGE2, PGI2). Die vasodilatatorische Durchblutungsförderung wirkt in dieselbe Richtung (PGE2, PGF). PGE und PGF kontrahieren (in vitro) die Längsmuskulatur, PGE2 relaxiert die Ringmuskulatur.

     Uterus: PGE2 und PGF werden wegen ihrer wehenanregenden Wirkung (Kraft und Frequenz) in der Geburtshilfe eingesetzt. Am nichtschwangeren Uterus wirkt PGE relaxierend, PGF anregend - die Effekte sind zyklusabhängig

  
  Nieren: Prostaglandine wirken vasodilatierend und stimulieren die Reninbildung. Die Salz-Wasser-Ausscheidung wird angeregt (PGE2, PGI2)

  
  Bronchien, Trachea:  PGI2 und PGE1 relaxieren die glatte Muskulatur, TXA2 wirkt bronchokonstriktorisch
 
Leukotriene (LT)
 

Namensgebung: Leukotriene wurden nach Leukozyten benannt, mit deren Funktion sie viel zu tun haben, sowie nach ihrer Trienstruktur (drei konjugierte Doppelbindungen).

Bei Reizung einer Zelle wandert 5-Lipoxygenase (LOX) zur Zellmembran, lagert sich an FLAP (five-lipoxygenase activating protein), bildet aus Arachidonsäure über die
instabile Zwischenstufe 5-HPETE (5-Hydroperoxy- Eikosatetraensäure) das ebenfalls instabile Leukotrien A4.

Daraus gehen weitere Leukotrienformen hervor.
Man unterscheidet mehrere Kategiorien: Chemotaktisch aktive (Leukotrien B4, LTB4), Cysteinyl-Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4, LTF4) wegen der Aminosäure Cystein in ihrer Struktur, und andere. Neutrophile Granulozyten produzieren Leukotrien B4; Mastzellen, eosinophile und basophile Granulozyten sowie Makrophagen Cysteinyl-Leukotriene.

Leukotriene wirken im Immunsystem im Rahmen entzündlicher Vorgänge und allergischer Reaktionen; ihre Rolle im gesunden Organismus ist unklar. Werden
Cysteinyl-Leukotriene in den Kreislauf eingebracht (i.v.), bewirken sie kurzfristig Blutdruckabfall und Kontraktion der koronaren Widerstandsgefäße sowie Bronchokonstriktion. Subkutan appliziert bewirken sie wie Histamin Rötung und entzündliche Zeichen.



 
    Störungen im sympathischen Nervensystem werden medikamentös durch Agonisten oder Antagonisten behandelt, d.h. Pharmaka, welche an den α- bzw. ß-Rezeptoren stimulierend bzw. inhibierend wirken. So verwendet man α-Adrenozeptor-Agonisten zur Vasokonstriktion und Blutdrucksteigerung, ß-Adrenozeptor-Agonisten zur Anregung der Herztätigkeit (ß1) oder zur Asthmatherapie (ß2). ß2-Blocker hingegen kommen z.B. bei Herzinsuffizienz (Myokardschonung), koronarer Herzkrankheit (Verminderung des Sauerstoffbedarfs) und Rhythmusstörungen zum Einsatz (negativ dromotrope Wirkung). 

Dopamin
und Serotonin haben u.a. neuromodulatorische Wirkung. Ist diese durch gestörte Sekretion oder Wiederaufnahme beeinträchtigt oder liegt ein Rezeptordefekt vor, treten entsprechende psychomotorische Störungen auf, wie
 
   Schizophrenie (schizophrene Psychose),
 
   depressive Verstimmungen,
 
   Aufmerksamkeitsdefizit- Hyperaktivitätssyndrom (Attention deficit hyperactivity disorder ADHS: Psychische Störung mit beeinträchtigter Aufmerksamkeit und Impulsivität sowie körperlicher Unruhe) oder
 
   Mb. Parkinson.
 

 
      Acetylcholin wirkt als Transmitter für alle aus dem ZNS austretenden Neurone. Cholinerg sind motorische Endplatten, präganglionäre Fasern, postganglionär parasympathische sowie sudomotorische sympathische Nervernfasern, einige Neurone im ZNS. Nikotinische und muskarinische Rezeptoren können sowohl exzitatorisch als auch inhibitorisch wirken. Nikotinische Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle (Na+, Ca++, K+), sie bewirken Endplattenpotentiale (Muskeltyp) und EPSPs (neuronaler Typ). Muskarinische sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die Gq (M1, M3, M5) oder Gi aktivieren (M2, M4). M1 ("neural") fördern die Erregung (Gehirn); M2 ("kardial") wirken auf Herz, Harnblase, Ureter; M3 ("glattmuskulär") auf Auge, gastrointestinales System, Bronchien; alle Typen finden sich im Gehirn. Freigesetztes Acetylcholin bindet an postsynaptische und präsynaptische Rezeptoren oder wird durch membranständige Acetylcholinesterase abgebaut
 
      Purine wirken über ionotrope (P2X) und  metabotrope Rezeptoren (P2Y, P2U) z.B. auf Herz, Blutplättchen, Immun- und Nervensystem. ATP wird von postganglionär-sympathischen Fasern zusammen mit Noradrenalin aus synaptischen Vesikeln ausgeschüttet (Kotransmission) und wirkt vasokonstriktorisch, wobei Ca++-Einstrom in mehreren Phasen erfolgt. Die Intensität der Erregungsstärke an sympathischen Varikositäten wird über ATP in eine verstärkte Kontraktion der Muskelzelle übersetzt. ATP ist auch Kotransmitter in cholinergen Nerven und im Darmnervensystem und wirkt schmerz- und entzündungsauslösend. Adenosin wirkt über Adenosinrezeptoren auf Herzmuskel (anti-dysrhythmisch), Gefäße (vasodilatierend), Gehirn (sedierend, krampflösend, schmerzstillend, protektiv), Fettgewebe (lipolytisch), Leber (glukoneogenetisch)
 
      Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) werden über DOPA aus Tyrosin gebildet - Tyrosinhydroxylase (Tyrosin → DOPA) ist das geschwindigkeitslimitierende Enzym -, in Varikositäten gespeichert, nach ihrer Freisetzung Na+-abhängig wiederverwertet (Neurit) oder abgebaut (Glia). Der Abbau erfolgt mittels Monoaminooxidase (MAO, äußere Mitochondrienmembran) sowie Catechol-O- Methlytransferase (COMT, zytoplasmatisch), die Halbwertszeit ist kurz. Die wichtigsten Abbauprodukte sind Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure, ihre Ausscheidung (Harn) ist ein Maß für die Katecholaminproduktion im Körper. Dopamin wirkt über Dopaminrezeptoren: Na+-, Ca++-Kanäle (D1-Gruppe), K+-Kanäle (D2-Gruppe), ligandengesteuerte Kanäle (glutamaterge Rezeptoren NMDA, AMPA). Dopaminerge Neurone sind in Bewegungskontrolle (75%: Striatum), Gewöhnung, Belohnung, Motivation, Erinnerung, Vergessen, Übelkeit involviert und der wichtigste Inhibitor der Prolaktinsekretion. Dopamin steigert die Natriurese, die Wirkung auf Blutgefäße ist dosisabhängig. - Postsynaptische sympathische Fasern sezernieren zu ~95% Noradrenalin (Wirkung auf α- und ß1-Rezeptoren), die Nebenniere zu ~80% Adrenalin (an ß-Rezeptoren wirksamer als Noradrenalin). α1-Rezeptoren vermitteln alle sympathischen Effekte, die auf Kontraktion glatter Muskulatur beruhen, α2-Rezeptoren u.a. die präsynaptische Selbsthemmung der Noradrenalinfreisetzung. α1 aktivieren Phospholipase C (→ IP3, DAG), α2 hemmen die Adenylylcyclase (cAMP↓), β-Rezeptoren regen sie an (cAMP↑). ß1-Rezeptoren wirken positiv auf die Herzqualitäten, ß2-Rezeptoren entspannen Luftwege, Koronararterien, Skelettmuskelarteriolen, Darm, Blasenmuskel, Uterus, Samenleiter, Ziliarmuskel; ß3-Rezeptoren vermitteln Lipolyse (Fettgewebe) und Thermogenese (Skelettmuskel)
 
      Biogene Amine entstehen durch Decarboxylierung von Aminosäuren - Histamin aus Histidin, Serotonin aus 5-Hydroxytryptophan. Histamin wirkt über G-Protein-mediierte Rezeptoren (H1 bis H4): H1 aktivieren Phospholipase C, H2 Adenylylcyclase, H3 und H4 hemmen Adenylylcyclase. Histamin wirkt im ZNS (Schlaf-Wach-Regulation, Lernen und Gedächtnis, Immunität, Nahrungs- und Wasseraufnahme, Temperaturregulation), Magen (Salzsäureproduktion, Pepsinogenfreisetzung, Peristaltik), Bronchien (Konstriktion), Gefäßen (Dilatation, Permeabilität), Gewebe (Mastzellendegranulation: Schmerz, Entzündung). - Serotonin findet sich zu 90% in ECL (enterochromaffinähnlichen) Zellen des Darms. Es wirkt über 5-HT-Rezeptoren: Der 5-HT3-Rezeptor ist ionotrop, die anderen sind metabotrop. 5-HT1-Rezeptoren hemmen die Adenylylcyclase, senken den Blutdruck, wirken anxiolytisch, kontrahieren Blutgefäße in Meningen und Koronarien, wirken im Trigeminusgebiet schmerzhemmend; 5-HT2-Rezeptoren kontrahieren die Magen-Darm-Muskulatur, aktivieren Thrombozyten, haben psychotrope Wirkung, setzen NO aus Endothelien frei, wirken appetitzügelnd; 5-HT3-Rezeptoren (M-Rezeptoren) sind Ionenkanäle und sind an Reflexen beteiligt; 5-HT4-Rezeptoren wirken peristaltikfördernd, positiv inotrop und chronotrop. Das Gehirn exprimiert alle Arten von Serotoninrezeptoren; hier wirkt Serotonin als Neuromodulator und steuert Schlafmuster. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) erhöhen die Serotoninmenge im Synapsenspalt
 
      Zur Gruppe der Peptide von Signalstoffen gehören die Mehrzahl der Hormone, Tachykinine und Endotheline. Zur Gruppe der Tachykinine gehören Neurotransmitter und Gewebshormone (Substanz P), die glatte Muskulatur über Tachykininrezeptoren (NK1, NK2 und NK3) rasch kontrahieren lassen. - Endotheline (ET1, ET2, ET3) wirken über zwei Arten von Rezeptoren: ETA bewirken Natriumretention und Blutdruckerhöhung (glatte Gefäßmuskelzellen), ETB Natriurese und Blutdrucksenkung (Endothelzellen: Freisetzung von Prostazyklin und NO). Viele Zellarten verfügen über ET-Rezeptoren (Gefäße, Herz, Nebenniere, Sympathikus), das Wirkungsprofil ist komplex. ET-1 spielt unter physiologischen Bedingungen eine eher geringe Rolle, bei geschädigtem Endothel treten seine vasokonstriktorischen Effekte hervor. - Der Kotransmitter VIP (vasoaktives intestinales Peptid) aus cholinergen Endigungen, neuroendokrinen Zellen und pankreatischen D-Zellen hyperpolarisiert glatte Muskelzellen der Gefäßwand, wirkt auf zirkadiane Rhythmen, hemmt Darmmotorik, vermehrt Bicarbonatsekretion und wirkt positiv inotrop, vasodilatierend, blutdrucksenkend. - NPY (Neuropeptid Y) wirkt neurogenetisch (Gehirn) und vasokonstriktorisch. - Substanz P aus Neuronen und Leukozyten unterstützt über NK1-Rezeptoren Vasodilatation und Filtration, Chemotaxis von Leukozyten, Schmerzentstehung und Wundheilung; über NK2-Rezeptoren Darmmotorik; über NK3-Rezeptoren die Freisetzung von Acetylcholin an cholinergen Nervenfasern
 
      Gasotransmitter werden in Zellen hergestellt, diffundieren leicht und wirken in niedriger Dosis lokal als Signalmoleküle. NO (Stickstoffmonoxid) wird durch NO-Synthasen (NOS) aus L-Arginin freigesetzt: Endotheliale (eNOS oder NOS3, aktivierbar durch Scherkräfte, bewirkt Vasodilatation / Blutdrucksenkung), neuronale (nNOS oder NOS, in ~2% aller Neurone im Gehirn nachweisbar, verstärkt die glutamaterge Neurotransmission) und induzierbare (iNOS oder NOS2). NO wird innerhalb von Sekunden abgebaut. - CO (Kohlenmonoxid) entsteht beim Abbau von Hämoglobin durch Hämoxygenase-1 (Leber, Milz) und Hämoxygenase-2 (Gehirn, Endothelien). CO relaxiert glatte Gefäßmuskulatur (Perfusion +, Blutdruck -), moduliert zirkadiane Rhythmen und ist an der Geruchswahrnehmung beteiligt. - H2S (Schwefelwasserstoff) wird enzymatisch aus Zystein freigesetzt, wirkt vasodilatierend und perfusionssteigernd, über den Hypothalamus blutdrucksenkend und dämpfend auf die Stressachse; es erhöht die Glutathionsynthese und inaktiviert Sauerstoffsradikale (Oxidationsschutz)
 
      Phospholipase A2 setzt auf physikalische, chemische oder hormonelle (Zytokine, Wachstumsfaktoren) Reize hin Arachidonsäure aus der Zellmembran frei, spezifische Enzyme bilden daraus Eikosanoide (Prostaglandine, Prostazyklin, Thromboxan, Leukotriene etc). Cyklooxygenase (COX) bildet Prostanoide (Prostaglandine und Thromboxane), Lipoxygenase (LOX) Leukotriene. PGD-Synthase bildet PDG2, PGE-Synthase PGE2 etc. Eikosanoide werden rasch inaktiviert - durch spezifische Enzyme und durch Oxidation. PGD2 verengt Bronchien und wirkt schlaffördernd, PGE2 dilatiert Gefäße und Bronchien, fördert die Schleimbildung im Gastrointestinaltrakt und entspannt den Uterus, PGF2α kontrahiert Bronchien, Gefäße und Uterus, PGI2 (=Prostazyklin) wirkt vasodilatierend und aggregationshemmend auf Thrombozyten, TXA2 stimuliert die Plättchenaggregation, wirkt vaso- und bronchokonstingierend. Insgesamt ist das Effektprofil an Gefäßen je nach Situation unterschiedlich; im Gastrointestinaltrakt überwiegt ein Schutzeffekt durch Anregung der Muzinsekretion und Dämpfung der HCl- und Pepsinproduktion; im Uterus sind die Effekte zyklusabhängig; in der Niere wirken Prostaglandine vasodilatierend, stimulieren die Reninbildung und regen die Salz-Wasser-Ausscheidung an; die Bronchien werden durch PGI2 und PGE1 relaxiert, durch TXA2 konstringiert
 

 




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