Die Informationsübermittlung von Zelle zu Zelle folgt bestimmten Regeln: Spezifität (passende Rezeptoren), Verstärkung (Enzymwirkung, viele second-messenger-Moleküle) und Modifikation der Wirkung (über zusätzliche Signalmoleküle). Extrazelluläre Signalstoffe sind Hormone, Neurotransmitter (wie Acetylcholin und Katecholamine), Zytokine (im Immunsystem), Eikosanoide (Prostaglandine, Leukotriene), Purine (ATP, Adenosin) und Gase (wie Stickstoffmonoxid). Acetylcholin ist der Transmitter aller Neuriten, die das Zentralnervensystem verlassen (an motorischen Endplatten der Skelettmuskulatur, an der Endigung präganglionärer autonomer Fasern). Acetylcholin wirkt - je nach Schaltstelle - über nikotinische (ionotrope) oder muskarinische (G-Protein-gekoppelte) Rezeptoren. Katecholamine kommen im Gehirn (Dopamin, Noradrenalin), als postganglionär-sympathische Transmitter (hauptsächlich Noradrenalin) und als Nebennierenmarkhormon vor (hauptsächlich Adrenalin); sie wirken über D-Rezeptoren (Dopamin) bzw. α- und β-Rezeptoren (Noradrenalin, Adrenalin). Biogene Amine - Serotonin und Histamin - Peptide wie z.B. Endotheline, Neuropeptid Y (NPY), das vasoaktive intestinale Peptid (VIP), Eikosanoide und Gasotransmitter wirken überwiegend über G-Protein-Rezeptoren an zahlreichen Geweben in sehr unterschiedlicher Weise. |
Nikotinische Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle |
Einflüsse auf nikotinische Rezeptor-Subtypen (Beispiele) Nach Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020 |
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Muskeltyp |
Ganglientyp |
ZNS-Typ |
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Agonisten |
Acetylcholin Carbachol Succinylcholin |
Acetylcholin Carbachol Nikotin |
Nikotin Epibatidin Acetylcholin |
Antagonisten |
Tubocurarin Pancuronium Bungarotoxin |
Mecamylamin Trimetaphan Hexamethonium |
Mecamylamin Methylaconitin |
Muskarinische Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt |
Signalwege cholinerger Übertragung Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021 |
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Rezeptor |
Agonisten |
Antagonisten |
G-Protein |
Enzym |
second messenger |
N1- nikotinisch |
Acetylcholin Nicotin |
Tubocuranin Bungarotoxin |
- |
- |
- |
N2- nikotinisch |
Acetylcholin Nicotin |
Hexamethonium |
- |
- |
- |
M1/3/5- muskarinisch |
Acetylcholin Muscarin |
Atropin |
Gαq |
PLC |
IP3 / DAG |
M2/4- muskarinisch |
Acetylcholin Muscarin |
Atropin | Gαq, Gαo |
Adenylylcyclase |
↓[cAMP] |
Charakteristika von Katecholaminen |
Synthese durch enzymatische Aktivität aus Tyrosin |
Speicherung in Vesikeln |
Regulation über Sekretion (Exozytose) und Enzyme (gesteuerte Zwischenschritte) |
Transport im Blut frei und in locker eiweißgebundener Form |
Wirkung über adrenerge (membranständige) Rezeptoren |
Gabe als Aerosol möglich (broncholytische Wirkung), Analoga auch oral |
Katecholamine haben eine sehr kurze Halbwertszeit (Sekunden bis Minuten) |
Dopaminerge Rezeptoren sind metabotrop und G-Protein-gekoppelt |
Signalwege dopaminerger Übertragung Modifiziert nach Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020 |
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Rezeptor |
G-Prot. |
second messenger | Wirkungen |
D1-Typ (D1, D5) |
Gs | ↑[cAMP] | Postsynaptische Inhibition |
D2-Typ (D2, D3, D4) |
Gi | ↓[cAMP] | K+-Kanäle + Ca++-Kanäle - Prä- und postsynaptische Inhibition |
Alle Adrenozeptoren sind metabotrop, sie wirken über G-Proteine |
α1-Adrenozeptoren aktivieren Phospholipase C |
Sympathische Neurotransmission Modifiziert nach Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020 |
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α1-Rezeptoren | α2-Rezeptoren | ß1-Rezeptoren | ß2-Rezeptoren | ß3-Rezeptoren | |
Zielgewebe |
Blutgefäße, Bronchien, Uterus, Blase, Darm, Leber, exokrine Drüsen, Iris |
Blutgefäße, Darm, Pankreas, Hirnstamm, Thrombozyten |
Herz Speichel- drüsen |
Blutgefäße, Herz, Bronchien, Uterus, Blase, Darm, Leber, Ziliarmuskel, Mastzellen |
Fettgewebe Skelettmuskel Blasenwand |
Wirkungen |
Kontraktion: Bronchien, Uterus (Wehen), Blasensphinkter, Urethra (Ejakulation), m. dilatator pupillae Relaxation: Glykogenolyse Salivation Blutgefäße, GI-Trakt |
Blutgefäße↓↑ Präsynaptische Hemmung der Transmitter- freisetzung an sympathischen / parasymp. Endigungen (Darm: Relaxation) Insulinsekretion↓ Plättchen- aggregation |
Herzqualitäten (positiv ino-, chrono-, lusi-, dromo-, bathmotrop) Amylase- sekretion |
Vasodilatation Broncho- dilatation Relaxation Darm Gluco- neogenese Histamin- freisetzung↓ Noradrenalin- freisetzung↑ |
↑Lipolyse in weißem / Thermogenese in braunem Fettgewebe und Skelettmuskel Entspannung des Detrusors (Blase) |
Kopplung G-Protein |
Gq |
Gi/Go |
Gs |
Gs |
Gs |
Mechanismus |
PLC + IP3↑ DAG↑ Ca++↑ |
cAMP↓ K+-Kanäle↑ Ca++-Kanäle↓ |
cAMP↑ | cAMP↑ | cAMP↑ |
Selektive Agonisten |
Phenylephrin |
Clonidin |
Dobutamin |
Salbutamol etc |
Mirabegron |
(Nicht-) selektive Antagonisten |
Prazosin (Phentolamin) |
Yohimbin (Phentolamin) |
Atenolol Metoprolol |
Butoxamin |
- |
Wirkung Agonisten |
NA > A > Iso |
A > NA >> Iso |
Iso > NA > A |
Iso > A > NA |
Iso > NA = A |
ß-Adrenozeptoren aktivieren über Gs-Proteine die Adenylylcyclase, [cAMP] steigt an. Aktivierte ß1-Adrenozeptoren öffnen L-Typ-Ca++-Kanäle und wirken positiv inotrop |
Verteilung von Endothelinen / Endothelinrezeptoren Nach Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020 |
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Gewebe |
Endothelin |
Rezeptor |
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1 |
2 |
3 |
ETA |
ETB |
|
Endothel |
++++ |
- |
- |
+ |
|
Glatter Muskel |
+ |
- |
- |
++ |
- |
Gehirn |
+++ |
+ |
+ |
+++ |
|
Nieren |
++ |
++ |
+ |
+ |
++ |
Darm |
+ |
+ |
+++ |
+ |
+++ |
Nebenniere |
+ |
- |
+++ |
+ |
++ |
Acetylcholin
wirkt als Transmitter für alle aus dem ZNS austretenden Neurone.
Cholinerg sind motorische Endplatten, präganglionäre Fasern,
postganglionär parasympathische sowie sudomotorische sympathische
Nervernfasern, einige Neurone im ZNS. Nikotinische und muskarinische Rezeptoren können sowohl exzitatorisch als auch inhibitorisch wirken. Nikotinische Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle (Na+, Ca++, K+), sie bewirken Endplattenpotentiale (Muskeltyp) und EPSPs (neuronaler Typ). Muskarinische sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren,
die Gq (M1, M3, M5) oder Gi aktivieren (M2, M4). M1 ("neural") fördern
die Erregung (Gehirn); M2 ("kardial") wirken auf Herz,
Harnblase, Ureter; M3 ("glattmuskulär") auf Auge, gastrointestinales System,
Bronchien; alle Typen finden sich im Gehirn. Freigesetztes Acetylcholin
bindet an postsynaptische und präsynaptische Rezeptoren oder wird durch
membranständige Acetylcholinesterase abgebaut Purine wirken über ionotrope (P2X) und metabotrope Rezeptoren (P2Y, P2U) z.B. auf Herz, Blutplättchen, Immun- und Nervensystem. ATP wird von postganglionär-sympathischen Fasern zusammen mit Noradrenalin aus synaptischen Vesikeln ausgeschüttet (Kotransmission) und wirkt vasokonstriktorisch, wobei Ca++-Einstrom in mehreren Phasen erfolgt. Die Intensität der Erregungsstärke an sympathischen Varikositäten wird über ATP in eine verstärkte Kontraktion der Muskelzelle übersetzt. ATP ist auch Kotransmitter in cholinergen Nerven und im Darmnervensystem und wirkt schmerz- und entzündungsauslösend. Adenosin wirkt über Adenosinrezeptoren auf Herzmuskel (anti-dysrhythmisch), Gefäße (vasodilatierend), Gehirn (sedierend, krampflösend, schmerzstillend, protektiv), Fettgewebe (lipolytisch), Leber (glukoneogenetisch) Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) werden über DOPA aus Tyrosin gebildet - Tyrosinhydroxylase (Tyrosin → DOPA) ist das geschwindigkeitslimitierende Enzym -, in Varikositäten gespeichert, nach ihrer Freisetzung Na+-abhängig wiederverwertet (Neurit) oder abgebaut (Glia). Der Abbau erfolgt mittels Monoaminooxidase (MAO, äußere Mitochondrienmembran) sowie Catechol-O- Methlytransferase (COMT, zytoplasmatisch), die Halbwertszeit ist kurz. Die wichtigsten Abbauprodukte sind Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure, ihre Ausscheidung (Harn) ist ein Maß für die Katecholaminproduktion im Körper. Dopamin wirkt über Dopaminrezeptoren: Na+-, Ca++-Kanäle (D1-Gruppe), K+-Kanäle (D2-Gruppe), ligandengesteuerte Kanäle (glutamaterge Rezeptoren NMDA, AMPA). Dopaminerge Neurone sind in Bewegungskontrolle (75%: Striatum), Gewöhnung, Belohnung, Motivation, Erinnerung, Vergessen, Übelkeit involviert und der wichtigste Inhibitor der Prolaktinsekretion. Dopamin steigert die Natriurese, die Wirkung auf Blutgefäße ist dosisabhängig. - Postsynaptische sympathische Fasern sezernieren zu ~95% Noradrenalin (Wirkung auf α- und ß1-Rezeptoren), die Nebenniere zu ~80% Adrenalin (an ß-Rezeptoren wirksamer als Noradrenalin). α1-Rezeptoren vermitteln alle sympathischen Effekte, die auf Kontraktion glatter Muskulatur beruhen, α2-Rezeptoren u.a. die präsynaptische Selbsthemmung der Noradrenalinfreisetzung. α1 aktivieren Phospholipase C (→ IP3, DAG), α2 hemmen die Adenylylcyclase (cAMP↓), β-Rezeptoren regen sie an (cAMP↑). ß1-Rezeptoren wirken positiv auf die Herzqualitäten, ß2-Rezeptoren entspannen Luftwege, Koronararterien, Skelettmuskelarteriolen, Darm, Blasenmuskel, Uterus, Samenleiter, Ziliarmuskel; ß3-Rezeptoren vermitteln Lipolyse (Fettgewebe) und Thermogenese (Skelettmuskel) Biogene Amine entstehen durch Decarboxylierung von Aminosäuren - Histamin aus Histidin, Serotonin aus 5-Hydroxytryptophan. Histamin wirkt über G-Protein-mediierte Rezeptoren (H1 bis H4): H1 aktivieren Phospholipase C, H2 Adenylylcyclase, H3 und H4 hemmen Adenylylcyclase. Histamin wirkt im ZNS (Schlaf-Wach-Regulation, Lernen und Gedächtnis, Immunität, Nahrungs- und Wasseraufnahme, Temperaturregulation), Magen (Salzsäureproduktion, Pepsinogenfreisetzung, Peristaltik), Bronchien (Konstriktion), Gefäßen (Dilatation, Permeabilität), Gewebe (Mastzellendegranulation: Schmerz, Entzündung). - Serotonin findet sich zu 90% in ECL (enterochromaffinähnlichen) Zellen des Darms. Es wirkt über 5-HT-Rezeptoren: Der 5-HT3-Rezeptor ist ionotrop, die anderen sind metabotrop. 5-HT1-Rezeptoren hemmen die Adenylylcyclase, senken den Blutdruck, wirken anxiolytisch, kontrahieren Blutgefäße in Meningen und Koronarien, wirken im Trigeminusgebiet schmerzhemmend; 5-HT2-Rezeptoren kontrahieren die Magen-Darm-Muskulatur, aktivieren Thrombozyten, haben psychotrope Wirkung, setzen NO aus Endothelien frei, wirken appetitzügelnd; 5-HT3-Rezeptoren (M-Rezeptoren) sind Ionenkanäle und sind an Reflexen beteiligt; 5-HT4-Rezeptoren wirken peristaltikfördernd, positiv inotrop und chronotrop. Das Gehirn exprimiert alle Arten von Serotoninrezeptoren; hier wirkt Serotonin als Neuromodulator und steuert Schlafmuster. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) erhöhen die Serotoninmenge im Synapsenspalt Zur Gruppe der Peptide von Signalstoffen gehören die Mehrzahl der Hormone, Tachykinine und Endotheline. Zur Gruppe der Tachykinine gehören Neurotransmitter und Gewebshormone (Substanz P), die glatte Muskulatur über Tachykininrezeptoren (NK1, NK2 und NK3) rasch kontrahieren lassen. - Endotheline (ET1, ET2, ET3) wirken über zwei Arten von Rezeptoren: ETA bewirken Natriumretention und Blutdruckerhöhung (glatte Gefäßmuskelzellen), ETB Natriurese und Blutdrucksenkung (Endothelzellen: Freisetzung von Prostazyklin und NO). Viele Zellarten verfügen über ET-Rezeptoren (Gefäße, Herz, Nebenniere, Sympathikus), das Wirkungsprofil ist komplex. ET-1 spielt unter physiologischen Bedingungen eine eher geringe Rolle, bei geschädigtem Endothel treten seine vasokonstriktorischen Effekte hervor. - Der Kotransmitter VIP (vasoaktives intestinales Peptid) aus cholinergen Endigungen, neuroendokrinen Zellen und pankreatischen D-Zellen hyperpolarisiert glatte Muskelzellen der Gefäßwand, wirkt auf zirkadiane Rhythmen, hemmt Darmmotorik, vermehrt Bicarbonatsekretion und wirkt positiv inotrop, vasodilatierend, blutdrucksenkend. - NPY (Neuropeptid Y) wirkt neurogenetisch (Gehirn) und vasokonstriktorisch. - Substanz P aus Neuronen und Leukozyten unterstützt über NK1-Rezeptoren Vasodilatation und Filtration, Chemotaxis von Leukozyten, Schmerzentstehung und Wundheilung; über NK2-Rezeptoren Darmmotorik; über NK3-Rezeptoren die Freisetzung von Acetylcholin an cholinergen Nervenfasern Gasotransmitter werden in Zellen hergestellt, diffundieren leicht und wirken in niedriger Dosis lokal als Signalmoleküle. NO (Stickstoffmonoxid) wird durch NO-Synthasen (NOS) aus L-Arginin freigesetzt: Endotheliale (eNOS oder NOS3, aktivierbar durch Scherkräfte, bewirkt Vasodilatation / Blutdrucksenkung), neuronale (nNOS oder NOS, in ~2% aller Neurone im Gehirn nachweisbar, verstärkt die glutamaterge Neurotransmission) und induzierbare (iNOS oder NOS2). NO wird innerhalb von Sekunden abgebaut. - CO (Kohlenmonoxid) entsteht beim Abbau von Hämoglobin durch Hämoxygenase-1 (Leber, Milz) und Hämoxygenase-2 (Gehirn, Endothelien). CO relaxiert glatte Gefäßmuskulatur (Perfusion +, Blutdruck -), moduliert zirkadiane Rhythmen und ist an der Geruchswahrnehmung beteiligt. - H2S (Schwefelwasserstoff) wird enzymatisch aus Zystein freigesetzt, wirkt vasodilatierend und perfusionssteigernd, über den Hypothalamus blutdrucksenkend und dämpfend auf die Stressachse; es erhöht die Glutathionsynthese und inaktiviert Sauerstoffsradikale (Oxidationsschutz) Phospholipase A2 setzt auf physikalische, chemische oder hormonelle (Zytokine, Wachstumsfaktoren) Reize hin Arachidonsäure aus der Zellmembran frei, spezifische Enzyme bilden daraus Eikosanoide (Prostaglandine, Prostazyklin, Thromboxan, Leukotriene etc). Cyklooxygenase (COX) bildet Prostanoide (Prostaglandine und Thromboxane), Lipoxygenase (LOX) Leukotriene. PGD-Synthase bildet PDG2, PGE-Synthase PGE2 etc. Eikosanoide werden rasch inaktiviert - durch spezifische Enzyme und durch Oxidation. PGD2 verengt Bronchien und wirkt schlaffördernd, PGE2 dilatiert Gefäße und Bronchien, fördert die Schleimbildung im Gastrointestinaltrakt und entspannt den Uterus, PGF2α kontrahiert Bronchien, Gefäße und Uterus, PGI2 (=Prostazyklin) wirkt vasodilatierend und aggregationshemmend auf Thrombozyten, TXA2 stimuliert die Plättchenaggregation, wirkt vaso- und bronchokonstingierend. Insgesamt ist das Effektprofil an Gefäßen je nach Situation unterschiedlich; im Gastrointestinaltrakt überwiegt ein Schutzeffekt durch Anregung der Muzinsekretion und Dämpfung der HCl- und Pepsinproduktion; im Uterus sind die Effekte zyklusabhängig; in der Niere wirken Prostaglandine vasodilatierend, stimulieren die Reninbildung und regen die Salz-Wasser-Ausscheidung an; die Bronchien werden durch PGI2 und PGE1 relaxiert, durch TXA2 konstringiert |