Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Rezeptoraffinität, wirksame Konzentration von Hormonen

 
 

© H. Hinghofer-Szalkay
 
Affinität: affinitas = Schwägerschaft
Chaperone: chaperone (engl) = Anstandsdame (cappa = Kappe) - "bewahren unreife Proteine vor schädlichen Kontakten"
Dissoziation: dis-associare = trennen, scheiden
Inositolphosphat:
ς, νος = Muskel ("Muskelzucker"), φωςφορος = lichttragend
Organ, Organismus: ὄργανον = Werkzeug
Rezeptor:
recipere = behalten, erlangen, aufnehmen



Die Bindungsstärke eines Hormons zu seinem Rezeptor kann über die Affinität beschrieben werden: Sie quantifiziert die Beziehung zwischen Hormonkonzentration und Bindungsgrad am Rezeptor. Die Dissoziationskonstante ist reziprok zur Affinität, sie ist definiert als Geschwindigkeitskonstante der Dissoziation durch Geschwindigkeitskonstante der Assoziation.

Die meisten Hormone, Zytokine, Transmitter und andere Mediatoren binden an Rezeptoren in der Außenmembran der Zielzelle. Rezeptorkinetik beschreibt die Gesetzmäßigkeiten, mit denen ein Hormon spezifisch gebunden und allenfalls inaktiviert wird (Endozytose, receptor downregulation). Transformationskinetik (Transduktion) untersucht die Umsetzung des biologischen Effekts, z.B. Veränderungen von Ionenpermeabilitäten und Second-messenger-Mechanismen, Enzymaktivierungen etc.

Hormone, die intrazellulär an ihren Rezeptor binden, beeinflussen die Ablesung von DNS-Strecken, die als hormone-responsive elements (HREs) bezeichnet werden. Rezeptoren für Steroidhormone, Schilddrüsenhormone, Retinsäure finden sich in Zellkern und Zytoplasma.

Für die Wirkung eines Hormons ist der langsamste Prozess der jeweiligen vorgeschalteten Wirkungskette geschwindigkeitsbestimmend, weiters seine Verteilung im Körper (Distribution), Metabolisierung und Ausscheidung.


Hormonkinetik  Affinität, Transformationskinetik
 


>Abbildung: Wege der Signaltransduktion in das Zellinnere
Nach einer Vorlage in Wikipedia

Über Wachstumsfaktoren s. dort   Zellen reagieren auf extrazelluläre Botenstoffe u.a. mittels des Signaltransduktionsweges hedgehog   Die Wnt-Genfamilie kodiert Signalproteine ("Wnt" aus Wingless und Int-1: Mutierte wingless-Gene bei Taufliegen produzieren eine flügellose Variante; das Int-Gen spielt bei genetischen Manipulationen im Mausmodell eine Rolle)

Über Apoptose s. dort

Die Konzentration eines Hormons im Blut (dieser Wert ist labormedizinisch erfassbar) sagt noch nicht aus, ob oder wie stark es wirkt. Es muss aus dem Kreislauf hinaus an die Zielzellen gelangen, und an diesen müssen spezifische Rezeptoren verfügbar sein, damit das Hormon - über Bindung an Rezeptoren und Aktivierung nachfolgender Mechanismen - seine Wirkung entfalten kann.

Ist das Hormon freigesetzt, so ergibt sich aus seiner Verteilung im Körper, der Intensität und dem Zeitverlauf (Kinetik) der Rezeptorbindung, Wiederaufnahme in die "sendende" Zelle (reuptake), Abtransport, Abbau und Ausscheidung ein bestimmter zeitlicher Verlauf des Auftretens und Abklingens seiner Effekte.


Unter Kinetik des Hormons versteht man dabei die Vorgänge, die nach seiner Freisetzung zu einer bestimmten örtlich-zeitlichen Verteilungsdynamik in den diversen Verteilungsräumen (compartments) des Körpers führen. Als Biophase bezeichnet man dabei den Raum, von dem aus das Hormon direkt mit seinen Bindungsstellen reagieren kann.

  
<Abbildung: Schlüssel-Schloss-Prinzip

Der Signalstoff bindet spezifisch an seinen Rezeptor

   Zu Rezeptoren s. dort

Die Rezeptorkinetik beschreibt die Gesetzmäßigkeiten, mit denen das Hormon an bestimmten spezifischen Orten gebunden und allenfalls inaktiviert wird (hier spielt u.a. die Endozytose hormonbeladener Rezeptoren mit intrazellulären Folgevorgängen wie Dissoziation / Abbau eine Rolle).

Die Transformationskinetik schließlich beschäftigt sich mit der Umsetzung des biologischen Effekts. Dieser auch als Transduktion bezeichnete Vorgang umfasst z.B. Veränderungen von Ionenpermeabilitäten und second-messenger- Mechanismen (Enzymaktivierungen etc).

 
>Abbildung: Die Rezeptorausstattung der Zelle bestimmt darüber, auf welche Hormone sie anspricht



Hormone wirken an Rezeptoren der Zellmembran, oder direkt im Zellinneren, dann meist durch Eingriff in die Verwertung der Erbinformation im Zellkern (Rezeptoren im Zellinneren). Dies kann anhand folgender Beispiele erläutert werden (Abbildungen):

  Beispiel 1: Der aktivierte Rezeptor verändert die Ionen-Durchlässigkeit von Permeasen oder aktiviert Membran-G-Proteine. Dies bewirkt die Bildung eines zweiten Botenstoffs, entweder zyklisches Adenosin-Monophosphat (cAMP) oder Diazylglyzerin (DAG) plus Inositoltriphosphat (IP3). cAMP wird durch das Enzym Adenylatzyklase aus ATP gebildet, DAG und IP3 durch Phospholipase C aus Molekülen der Zellmembran ( s. dort).
 
 
<Abbildung: Molekulare Wirkungsweise von Steroidhormonen
Nach einer Vorlage bei Benjamin Cummings 2001

Nachdem das Steroidhormon in die Zelle gelangt ist, "befreit" es Rezeptormoleküle von Chaperonen (Eiweiße, welche die korrekte Faltung neu gebildeter Proteine beschleunigen) und bildet Hormon-Rezeptor-Komplexe. Diese binden an chromatinständige Rezeptoren im Zellkern (rot) und initiieren so Transkription, Proteinsynthese und Hormonwirkung

Schließlich werden Proteinkinasen in der Zelle aktiviert (und Ca++ aus dem endoplasmatischen Retikulum freigesetzt), diese vermitteln die Hormonwirkung. Ca++-Ionen können auch über aktivierte Kanäle in der Zellmembran aus dem Extrazellulärraum einströmen.

In beiden Fällen bindet Kalzium an intrazelluläre Vermittlungsmoleküle (z.B. Calmodulin, ein Ca++-bindendes Regulatorprotein), welche enzymatische Aktivierung vermitteln, wie

     Ca++-abhängige Kinase,

     Adenylatzyklase,

     Myosinleichtkettenkinase,

     die Phosphatase Calcineurin oder

     endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS).

Dieser Mechanismus wird von der Großzahl der Hormone, insbesondere von Peptid- und Proteohormonen, benützt.

  Beispiel 2: Steroid- und Schilddrüsenhormone koppeln sich - an einer Zelle angekommen - von ihrem extrazellulären Transportermolekül ab, durchdringen die Phospholipidschichten der Zellmembran und gelangen in das Zytoplasma (<Abbildung; s. auch dort). Hier werden sie von Trägereiweißen in Empfang genommen und in den Zellkern befördert, wo sie auf die Ablesung der Erbinformation (Transkription) einwirken.

Schilddrüsenhormone wirken über Rezeptoren im Zellkern, Steroidhormonrezeptoren liegen schon im Zytoplasma vor.

DNS-Sequenzen, an die der Hormonkomplex bindet, heißen hormone-responsive elements (HREs). Das zu beeinflussende Gen liegt weiter "stromabwärts" (meist einige 100 Basenpaare) und ist üblicherweise ein Schlüssenenzym im betreffenden Stoffwechsel. So wird die Menge des jeweiligen Enzyms in der Zelle erhöht (Induktion) oder erniedrigt (Repression). Neusynthese von Proteinen braucht einige Zeit, um zu greifen, lipophile Hormone wirken daher meist verzögert und eignen sich vor allem für eher langfristige Anpassungen.

Die Gleichgewichtskonstante eines Hormons gibt den Punkt an, an dem ein bestimmtes Verhältnis der Reaktionspartner (Hormon - Ligand) keine Netto-Reaktion mehr ergibt (Bindungsrate = Lösungsrate); es hat sich ein Reaktionsgleichgewicht eingestellt.

Die Affinität   ist eine Zahl, welche eine Beziehung zwischen Konzentration eines Hormons (bzw. anderen Wirkstoffs) und der Wahrscheinlichkeit angibt, dass es an den Rezeptor gebunden ist. Je höher die Affinität, desto eher bindet die Zelle das Hormon.

Reziprok zur Affinität steht die Dissoziationskonstante KD. Diese ist definiert als der Quotient zweier Geschwindigkeitskonstanten, der Dissoziationsgeschwindigkeitskonstante (kd) und der Assoziationsgeschwindigkeitskonstante
(ka):

KD = (kd) / (ka) = 1 / Affinität

Die Formel demonstriert die Bedeutung des Zusammenwirkens (des Gleichgewichts) dieser beiden für die Bindung der Hormon- an die Rezeptormoleküle entscheidenden Bewegungen, nicht des Betrags der Werte an sich.

Nachdem das Hormon an den Rezeptor gebunden hat, muss der biologische Effekt in der Zelle ausgelöst werden; diese Umsetzung wird als Transduktion oder Transformation bezeichnet und die entsprechende Kinetik als Transformationskinetik. Je nach involvierten Vorgängen kann dies rasch (z.B. Membranpotentialänderung) oder langsam erfolgen (z.B. Genaktivierung → Proteinsynthese).
Der jeweils langsamste Prozess der betreffenden Wirkungskette ist für das Auftreten der Hormonwirkung geschwindigkeitsbestimmend.

Insgesamt spielen für die Wirksamkeit von Hormonen und deren Zeitverlauf auch andere Faktoren eine Rolle, wie Verteilung im Körper (Distribution), Umwandlung und Verstoffwechselung (Metabolisierung) und Ausscheidung (Exkretion).

Zur Quantifizierung der zeitabhängigen Konzentrations- und Wirkungsprofile können mathematische Modelle herangezogen werden, in denen der kompartimentelle Aufbau des Organismus  
und diverse Kenngrößen für Sekretion, Distribution, Kinetik, Metabolisierung und Ausscheidung Berücksichtigung finden. Solche Modelle stehen insbesondere als Instrument der Pharmakokinetik zur Verfügung.


Eine Reise durch die Physiologie


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