Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
Funktionen
und Eigenschaften des Gastrointestinalen Systems
© H. Hinghofer-Szalkay
Cadherin: calcium-adhering - Ca++-abhängig, bewirkt Zellkontakt
ergotrop: ἔργον = Arbeit, τροπή = Richtung (auf Arbeit ausgerichtet)
intraluminal: lumen = Licht ("lichte Weite") - Innenraum von Hohlorganen
Kerckring-Falten: Theodor Kerckring
Lieberkühn'sche Krypten: Johann N. Lieberkühn
M-Zelle: M für microfold cells (kleine Falten statt Mikrovilli an der apikalen Oberfläche))
Paneth-Zellen: Joseph Paneth
Peyer'sche Plaques: Johann Peyer
Prader-Willi-Syndrom: Andrea Prader, Heinrich Willi
Waldeyer-Ring: Heinrich Waldeyer
Zöliakie: κοιλία = Bauch, Unterleib, κοιλιακός = abdominal
Die Schleimhaut des Magens und Darms bietet eine große Austauschfläche (≈200 m2),
über die in der Nahrung vorhandene Stoffe in das "eigentliche Innere"
des Körpers aufgenommen werden. Sie ist dabei mit physiko-chemischen und biologischen
Gefahren konfrontiert (Toxine, Mikroorganismen, Parasiten). Ansäuerung im Magen, Schleimbildung und immunologische
Abwehr (Enzyme, sekretorische Antikörper, GALT: Gut-associated lymphatic tissue) tragen zur sogenannten Darmbarriere bei, die vor mikrobiologischer Invasion schützen.
Die Darmflora (etwa 100 Billionen Bakterien,
Archaeen, Eukaryoten) ist ein komplexes
Ökosystem, dessen Muster ziemlich individualspezifisch ist und das sich
auf Gesundheit und sogar Stimmungslage wesentlich auswirkt.
Komplexe Nahrungsstoffe (wie Fremdeiweiß) sind potentielle Antigene,
und die Immunmechanismen müssen so ausgelegt sein, dass möglichst keine
Unverträglichkeitsreaktionen auf die Ernährung auftreten.
Das gastrointestinale
System ist mit Rezeptoren ausgestattet, die mechanische und chemische
Reize detektieren; das löst z.T. lokale Vorgänge (Sekretion,
Kontraktion, Hormonsekretion..) aus - hier entsteht eine
vergleichsweise große Menge an Hormonen. Ein Teil der im Darm
auftretenden Information wird - neuroendokrin -
bis zum Gehirn weitergeleitet und beeinflusst u.a. Hunger- und
Sattheitsgefühle.
Durch seine Größe und variierende Durchbluung trägt das gastrointestinale System einen wichtigen Teil zur Kreislaufregulation bei: Es hat hohe Kapazität zur Blutspeicherung; hoher Sympathikustonus drosselt die arterielle Durchblutung und kontrahiert die Venen, was den venösen Rückstrom zum Herzen erhöht.
|
Das enteroendokrine
System: "Verdauungshormone" aus dem Darm kommunizieren Information an
andere Stellen des GI-Systems, aber auch an das Gehirn u.a.
Das Darmnervensystem
(enterales Nervensystem) verwaltet lokale Reflexe (z.B. die
Peristaltik), steuert Sekretion und Motorik und steht mit dem
restlichen Nervensystem in reziproker Verbindung
Das enterale Immunsystem
ist ein Zentrum der mikrobiologischen Prüfung, angeborenen und
adaptiven Abwehr, aber auch Mäßigung (Verhinderung überschießender
Immunreaktionen z.B. auf Nahrungsmittelkomponenten)
<Abbildung: Luminale und basolaterale Membransysteme der Darmschleimhaut
Nach einer Vorlage bei solvobiotech.com
Der wichtigste Weg für die Aufnahme
(Absorption, Resorption) von Stoffen aus dem Darmlumen sind verschiedene molekulare Transporter
(bunte Ovale) auf der luminalen Membran einerseits (links), der
basolateralen Membran andererseits (rechts).
Vgl. dort
Auch die Sekretion in den Darm erfolgt über solche Systeme, also transzellulär.
Darüber hinaus können Stoffe (z.B. Ionen, Wasser) auch parazellulär zwischen den Kompartimenten ausgetauscht werden, d.h. durch das Schlußleistensystem (tight junctions).
Treibende Kraft für die Bewegung sind Konzentrationsgefälle,
elektrische Ladung, oder direkt ATP (primäre Energiequelle ist die Spaltung energiereicher Phosphate)
ASBT, apical sodium-dependent bile salt transporter BCRP, breast cancer resistance protein CNT, concentrative nucleoside transporter ENT, equilibrative nucleoside transporter HPT1, Cadherin 17 MCT, monocarboxylate transporter MRP, multidrug resistance-associated protein OATP, organic anion-transporting polypeptide OCT, organic cation transport protein OCTN, organic cation transporter, novel, type n OST, Oligosaccharyltransferase PEPT, peptide transporter PgP, P-glycoprotein
Über Transportsysteme s. dort
Über die Polarität epithelialer Zellen s. dort
Assimilation: Darunter versteht man die Gesamtheit der digestiven (aufschließenden) und absorptiven / resorptiven Vorgänge im Darm. Sie kann in vier konsekutive Mechanismen untergliedert werden:
Intraluminale
Phase (lumen: Innenraum von Hohlorganen) -
Verdauung im Darmrohr, insbesondere durch pankreatische Enzyme
Bürstensaumphase - Stoffe werden im Bereich der Mikrovilli weiter abgebaut, um apikal resorbiert werden zu können
Intrazelluläre Phase - weitere Spaltung, z.B. von di- bis polymeren Molekülen, in der Mukosazelle, sowie Transport durch die Zelle
Basolateralmembranphase - dient dem Transport durch die basolaterale Membran zu Pfortader und Lymphgefäßen (teils energieverbrauchend)
Verweildauer: Die Passagezeiten des Speisebreis durch die
verschiedenen Abschnitte des Gastrointestinalsystems spiegeln die
unterschiedlichen Kontakt- und Speicherungsdauern wider:
Verweildauer des Chymus
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Ösophagus
|
Magen
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Dünndarm
|
Dickdarm
|
≈10 Sekunden
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bis zu 3 h
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bis zu 7 h
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bis zu 70 h
|
Die Summe dieser Zeitbeträge ergibt eine gesamte Passagezeit (=Zeit von
der Nahrungsaufnahme bis zur Defäkation) von 1 bis 3 Tagen.
>Abbildung: Darmoberfläche
Nach Vorlagen bei Pearson Education 2004, 2011
Rote
Pfeile: Resorption über die luminale Membran (Mikrovilli) der
Darmschleimhaut-Epithelzellen.
Grüner Pfeil: Transport über die
basolaterale Membran
Die Oberfläche, die der Resorption zur Verfügung steht, würde bei einem glatten Darmrohr nur etwa 1/3 m2 betragen ( s. auch dort). Durch die makroskopischen Einbuchtungen der Kerckring-Falten (>Abbildung) nimmt die Oberfläche um das Dreifache auf 1 m2 zu. Eine weitere Verzehnfachung - auf ≈10 m2 - erfolgt durch die ca. 1 (0,5-1,6) mm langen Darmzotten (villi intestinales).
Entscheidend ist die mikroskopisch feine Auffaltung der apikalen (also
luminalen) Zellmembran der Enterozyten (= Mukosazellen) in Mikrovilli (Durchmesser ≈0,1 µm) (brush border) - das erhöht die Resorptionsfläche um einen weiteren Faktor 20 auf ungefähr 200 m2.
Insgesamt wird die Resorotionsoberfläche etwa 600fach vergrößert:
Oberflächenvergrößerung um den Faktor
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Kerckring-Falten
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3-4
|
Villi intestinales
|
6-10
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Mikrovilli
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20-30
|
Entzündliche Vorgänge im Darm können diese Strukturen angreifen, was zu Resorptionsstörungen und
Mangelernährungssymptimen führt (wie bei Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Zöliakie).
Das gastrointestinale System baut nicht nur Makromoleküle ab (enzymatische Verdauung) und nimmt Nahrungsstoffe auf (Absorption), er hat zahlreiche weitere Funktionen, darunter:
Der Gastrointestinaltrakt ist ein Immunorgan
<Abbildung: Intestinales Immunsystem
Die
Epithelzellen der Darmmukosa bilden eine physikalische Barriere für
Mikroben, die zu Billiarden im Darm vorkommen. Ein Schleimfilm (Mukus)
schützt das Epithel,
tight junctions dichten den Raum zwischen den Epithelzellen ab.
Epitheliale Stammzellen erneuern laufend den Epithelbesatz, wobei
Paneth-Zellen am Boden von Lieberkühn'schen Krypten - sie produzieren Lysozyme, Peptidasen, Laktoferrin, Defensine - eine unterstützende Rolle zu spielen scheinen.
Endokrine
Zellen produzieren "Verdauungs"-Hormone.
Das Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe (
MALT)
nimmt Antigene an der Darmoberfläche auf (Bakterien, Viren u.a.) und
gibt sie an das intestinale Lymph- und Immunsystem weiter (dendritische
Zellen, T- und B-Lymphozyten, Makrophagen).
In den Peyer-Plaques prüfen M-(
microfold-) Zellen den Darminhalt
Das Verdauungssystem hat eine immunologische Sonderstellung:
Immunschutz im Darm: Gut-associated lymphatic tissue (GALT)
Mit
der Nahrung gelangen Fremdstoffe und Keime in den Darm. Lymphatische
Organe in Rachenraum (Tonsillen), Dünndarm (Peyer-Plaques, s. unten) und Dickdarm
(Appendix) sind immunologische Kontroll- und Abwehrstellen (Abbildung unten).
Der Waldeyer-Ring
(lymphatischer Rachenring) ist die Gesamtheit der Mandeln im
Hals-Rachen-Bereich: Rachenmandeln, Tubenmandeln (Eustachi-Röhre),
Gaumenmandeln (Tonsillen), Zungenmandeln.
>Abbildung: Häufigkeit und Arten von Mikroorganismen im Gastrointestinaltrakt
Nach einer Vorlage bei Alfred-Nissle-Gesellschaft e.V. - a-nissle-ges.de
Die Zahl der Mikroorganismen (im Verdauungssystem bis zu ≈1000 verschiedene Arten) übersteigt diejenige der Zellen im Körper.
CFU (colony forming unit): In einem Kulturmedium koloniebildende Einheit (KBE). Die Anzahl vitaler Bakterien in einer Probe kann höher liegen als die Zahl nachweisbarer CFUs
Bakteriendichte: Die
Magensäure tötet die meisten Bakterien ab, sodass der Inhalt praktisch
steril ist; normalerweise findet man im Magen ≈1 vitale Bakterie / g
Chymus (Helikobakter, Laktobacillus). Die Zahlen steigen nach peripher
enorm an: Duodenum, 103/g; Jejunum, 104/g; Ileum, 107/g; Colon, 1012/g. Auch die Art der beteiligten Bakterien unterscheidet sich je nach Darmabschnitt.
Verschiedene Moleküle, wie z.B. Cadherine ,
beteiligen sich an Schutz und Integrität der Darmschleimhaut.
Dazu zählen antimikrobielle Proteine, die sich u.a. in den Krypten ansammeln. Infektionsschützend wirken sekretorische
Antikörper (Klasse IgA)
und unspezifische Schutzfaktoren, u.a. eine muköse Auskleidung der
Darmschleimhaut. Der niedrige pH-Wert im Magen tut das seine.
Überreaktionen werden durch eine Art Allergieschutz des
darmassoziierten Gewebes (GALT) vermieden.
Andererseits verfügt der Darm mit seiner Darmflora
aus Bakterien, Archaeen und Eukaryoten über ein komplexes immunologisch
stabilisierendes Ökosystem (die Kolonisierung des Darms beginnt ab der Geburt). Im Darm einer gesunden erwachsenen Person lassen sich hauptsächlich anaerobe Bakterien (≈10 bis 100 Billionen) nachweisen.
Man schätzt, dass sich in der menschlichen Darmflora insgesamt weit
über tausend Gattungen mit zigtausenden Arten finden; jeder gesunde
Mensch beherbergt hunderte (bis eintausend) unterschiedliche
Bakterienarten in Darm und Stuhl. Die Zahl der möglichen
Artenkombinationen ist entsprechend groß, die mikrobiellen Ökosysteme
komplex.
<Abbildung: Lieberkühn´sche Krypte mit Paneth´schen Körnerzellen
Nach einer Vorlage bei vivo.colostate.ed
Paneth-Zellen am Grund von Darmkrypten sind Spezialisten für die Bildung von
Peptiden, die der Abwehr von Mikroorganismen dienen. Stammzellen dienen der Erneuerung des Zellbesatzes
In den Lieberkühn'schen Krypten (<Abbildungen) befinden sich spezielle Epithelzellen (Paneth'sche Körnerzellen ), welche Abwehrpeptide (Defensine, Laktoferrin, Lysozyme, Peptidasen) bilden - u.a. Cryptdine,
antimikrobiell wirkende Defensine, die Bakterien, Pilze, Spirochäten
und einige Viren abtöten (breitband-antibiotische Wirkung).
Die intestinale Barriere (Trennung zwischen luminaler "Außenwelt" und
unter dem Mukosaepithel liegender "Innenwelt") wird durch eine
einzellige Schicht von Enterozyten gebildet, die mittels durchgehender interzellulärer Abdichtungen
zusammengehalten werden. Gleichzeitig besteht ein ständiger Austausch
von Zellen: Stammzellen aus dem Bereich der Krypten bilden fortlaufend
frischen Ersatz für die sich abnutzenden Epithelzellen.
Dichtigkeit der Darmbarriere und Selektivität ihrer Durchlässigkeit sind im Bereich der
Mikrovilli besonders hoch, die Enterozyten haben hier einen extrem
dichten Tight-junction-Besatz; diese Barriere ist in der Tiefe der
Krypten weniger dicht. In den Krypten befinden sich Stammzellen, aus
denen verschiedene spezialisierte Zellen für die Darmschleimhaut
hervorgehen.
Das intestinale Nervensystem beeinflusst die Barrierefunktion des Epithels. Nicht nur Nerven-, auch Gliazellen des
Darmnervensystems spielen dabei mit, z.B. über den glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). Effektorstoffe wie Azetylcholin, VIP und NO
sind Schlüsselsubstanzen für die Regulierung der Epithelbarriere, indem
sie muköse Perfusion, Lymphozytenwanderung, Schleimproduktion
und Resorption beeinflussen.
>Abbildung:
Schleimhaut-Immunsystem im Darm des Menschen
Nach Brandtzaeg et al, Terminology: nomenclature of mucosa- associated lymphoid tissue. Mucosal Immunology 2008; 1: 31-7
Links: Zonen in der Darmschleimhaut, in die über hochendotheliale Venolen naive B- und T-Lymphozyten gelangen (immunologische Induktionszone). Durch
B-Zell- und M-Zell-Follikel werden Antigene zu antigenpräsentierenden
Zellen transportiert (einschließlich dendritische Zellen, Makrophagen
und B-Zellen).
Mitte: Über die Lymphbahnen gelangen die Zellen in Lymphknoten
und
aktivieren dort T-Lymphozyten. Von hier gelangen Effektor- und
Gedächtnis- B-und T-Zellen ins Blut und gelangen in "Effektor"-Gebiete,
z.B. wieder im Darm.
Rechts:
"Effektor"-Mukosa. Die Auswanderung reifer Lymphozyten wird durch das lokale Profil endothelialer Adhäsionsmoleküle und von Chemokinen gesteuert
APC, antigenpräsentierende Zelle
B, B-Lymphozyt
DC, dendritische
Zelle
FDC, follikuläre dendritische Zelle
HEV, hochendotheliale
Venole
J, J-Kette
M, M-Zelle
MALT, Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (tissue)
mSC, membranständige sekretorische Komponente
pIgR, polymerer Ig-Rezeptor
sIgA,
sekretorisches IgA
sIgM, sekretorisches IgM
T, T-Lymphozyt
Der Darm enthält ≈30.000 solitäre
Lymphfollikel (sie finden sich auch im gesamten Dickdarm). Peyer-Plaques - der Mensch verfügt über ≈200 davon - gehören zum sekundären lymphatischen Gewebe und finden sich vor allem im
distalen Ileum.
Peyer-Plaques
enthalten zwischen 5 und 200 aggregierte
Lymphfollikel. Ihre
M-Zellen (Microfold cells: Spezielle Epithelzellen des MALT - Mucosa associated lymphoid tissue) "sammeln" Moleküle und Mikroorganismen (die an entsprechende
Rezeptoren binden und damit immunologisch "interessant" sind) aus dem Darm ein und transportieren sie mittels
Endosomen ins lymphatische Gewebe. Auf diese Weise wird das Immunsystem mit ausgesuchten
Antigenen befasst - entweder im Peyer-Plaque selbst, und/oder in
tributären Lymphknoten.
Der Gastrointestinaltrakt hat eine große Bedeutung für den Kreislauf
<Abbildung: Durchblutungsgrößen (erwachsene Person) im Splanchnikusgebiet
Modifiziert nach einer Vorlage bei Koepen and Stanton, Berne and Levy's Physiology (6th ed), Mosby / Elsevier 2008
Dem
Verdauungssystem fließen insgesamt etwa 1,8 l/min arterielles Blut zu,
das sind rund 30% des gesamten Ruhe-Herzminutenvolumens
Das Verdauungssystem ist stark kreislaufwirksam: Die
starke Perfusion und die gute Dehnbarkeit der Venengeflechte
(Mesenterialbögen, venöse Blutspeicher z.B. in Leber und Milz) führen
dazu, dass das gastrointestinale System ein wichiger Angriffspunkt für regulatorische Einflüsse
ist. Arterioläre Dilatation führt zu starker Blutspeicherung, und
kardiovaskuläre Reflexe - z.B. der Baroreflex - wirken sich vor allem
auf Gefäße im Bauchraum aus. Starke Vasodilatation kann zu
Kreislaufversagen führen (Widerstandsverlustschock).
Die
Durchblutung beansprucht mit 1,5-2,0 Litern pro Minute einen großen
Anteil (in Ruhe ein Drittel) des Herzzeitvolumens.
Etwa 700 ml/min gelangen über die a. coeliaca, 700 ml/min über die a.
mesenterica superior, und 400 ml/min über die a. mesenterical inferior
zu den in der <Abbildung gezeigten Organen.
Die Pfortader bringt
etwa 1,3 l/min Blut aus dem Darm zur Leber, sodass diese rund ein
Drittel ihrer Blutversorgung arteriell, und zwei Drittel über den
Pfortaderkreislauf erhält (ausgeprägte Arteriolen verhindern beim
Zusammenfluss in den Leberläppchen zu den Sinusoiden ein Überschießen
des arteriellen Zustroms - der Druck im Pfortaderkreislauf beträgt weniger als 10 mmHg).
Die sympathische
Versorgung der Baucheingeweide, und damit die Steuerung der
Durchblutung, erfolgt über Nerven des Splanchnikussystems. Bei erhöhtem Sympathikustonus
(ergotrope Reaktionslage) kommt es zu Vasokonstriktion und damit zu
verminderter Durchblutung und (druckpassiv) Entspeicherung von Blut aus
venösen Gefäßnetzen - Blut wird mobilisiert, der venöse Rückstrom verbessert und die Vorlast des Herzens erhöht, was Herzminutenvolumen und arteriellen Druck zu stabilisieren hilft.
Hormone aus dem Gastrointestinaltrakt regulieren Verdauungstätigkeit und Appetitkontrolle
>Abbildung: Gastrointestinale Hormone: Bildungsorte und Wirkungen
Nach einer Vorlage bei pacbio.com
Das Verdauungssystem produziert die größte (molare) Menge an Hormonen im Organismus
Das Verdauungssystem wirkt sich auf das
neurohumorale System aus (>Abbildung):
Hormone erreichen den Darm über die Blutbahn. Im oberen Darmabschnitt
entstehen "Verdauungshormone", die auf Motilität und Sekretion in
Magen, Darm, Pankreas, Leber und Gallenblase, und auch auf das Gehirn
einwirken. (Zahlreiche Verdauungshormone haben dieselbe chemische Zusammensetzung
wie Transmitter im Gehirn.)
Größter Hormonproduzent. Die Gesamtheit der endokrinen Zellen - eingestreut zwischen andere Zellen - ergibt eine Gewebemasse, die die Summe aller anderen hormonproduzierenden Zellen im Körper übersteigt. Das gastrointestinale System kann daher als das größte endokrine Organ des Organismus bezeichnet werden.
Verdauungshormone sind Peptide; man teilt sie nach ihrer chemischen Struktur in mehrere Gruppen ein:
Gastrin-Cholezystokinin-Familie
Gastrin
entsteht zu 60-70% in G-Zellen
des Magenantrums und zu 30-40% in der der Duodenalmukosa. Gastrin regt
(über Gastrinrezeptoren, wahrscheinlich identisch mit CCK-Rezeptoren)
an Belegzellen die Säureproduktion und
an Hauptzellen die Produktion von Pepsinogen an, stärkt die Kontraktionswellen im Antrum und
erhöht den
Tonus des Kardiasphinkters (glatte Muskelzellen).
Gastrin (Serum / Plasma, nüchtern)
<100 ng/l
<Abbildung: Verteilung enteroendokriner Zellen auf Magen, Dünn- und Dickdarm
Nach Steinert RE, Feinle-Bisset C, Asarian L, Horowitz M, Beglinger C, Geary N. Ghrelin,
CCK, GLP-1, and PYY(3–36): Secretory Controls and Physiological Roles
in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiol Rev
2017; 97: 411-63
Die
Kategorisierung erfolgte ursprünglich nach histologischen Kriterien
(I-Zellen für CCK, L-Zellen für Enteroglukagon und PYY usw). Diese
Zellen produzieren jedoch einen Mix aus verschiedenen Hormonen
Cholezystokinin (CCK)
wird von enteroendokrinen Zellen im Duodenum, Jejunum und oberen Ileum gebildet
(Abbildungen).
Bestandteile des
Chymus, die infolge der CCK-Wirkung verdaut werden (Peptide, Aminosäuren, Fettsäuren) sowie niedriger
pH-Wert regen seine Produktion an.
Trypsin im Darm hemmt die
CCK-Freisetzung, Plasma-CCK-Spiegel und Trypsinsekretion sinken
(negative Rückkopplung).
>Abbildung: Physiologie des CCK
Nach Steinert RE, Feinle-Bisset C, Asarian L, Horowitz M, Beglinger C, Geary N. Ghrelin,
CCK, GLP-1, and PYY(3–36): Secretory Controls and Physiological Roles
in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiol Rev
2017; 97: 411-63
Die
Produktion von CCK (rote Punkte) aus enteroendokrinen Zellen (hellblau)
des Dünndarms wird von allen Makronährstoffen angeregt (Rezeptoren an
der apikalen Membran: orange). Das Hormon diffundiert über die lamina
propria in Blutgefäße und erreicht so seine Zielorgane (rote Pfeile).
1: CCK ruft Sättigungsgefühl hervor - vielleicht via hormonelle Wirkung
auf die Pylorusregion des Magens und von hier über vagale Afferenzen
(grüner Pfeil) oder unmittelbar über neuronale Impulse, sowie über
direke endokrine Wirkung auf das Gehirn
2:
CCK dämpft die postprandiale Erhöhung des Blutzuckerspiegels über
Beeinflussung der Magenentleerung und möglicherweise einen vago-vagalen
Reflex
3: Die Magenentleerung wird durch CCK vermittels eines direkten endokrinen Effekts verlangsamt
Durchgezogene Linien: gesicherte Effekte; gestrichelt: postuliert
verlangsamt die Magenentleerung - dadurch gewinnen die Verdauungsvorgänge im
Duodenum Zeit - und hemmt die Salzsäurebildung
regt die Enzymsekretion in der Bauchspeicheldrüse sowie
Kontraktionen der Gallenblase an (Fettemulsion, enzymatischer Abbau)
relaxiert den Sphincter Oddi
regt die Darmmotorik an
reduziert die Salzsäureproduktion im Magen, indem es Gastrin vom CCKB-Rezeptor kompetitiv verdrängt.
Cholezystokinin wird im oberen Dünndarm gebildet und regt die Sekretion eines enzymreichen Pankreassaftes an.
|
CCK gehört zu den Verdauungshormonen, die auch außerhalb des
gastrointestinalen Systems wirksam sind: Es wird in mehreren
Gehirnregionen gebildet und beteiligt sich an der Regulierung des
Energiehaushaltes.
CCK (Nüchternplasma)
<80 ng/l (stark methodenabhängig)
Biologische Halbwertszeit 2,5-5 Minuten
Sekretin-Familie
Die Freisetzung von Sekretin aus duodenalen Zellen wird durch pH-Werte unter 4,5 angeregt; es
erhöht die Bikarbonatbildung in Pankreas, Gallenblase und Dünndarm,
hemmt die Gastrin-Sekretion im Magen, steigert im Magen die Muzinproduktion (verzögerte Magenentleerung), und
regt die Sekretion von Somatostatin und Insulin an.
In den ersten Jahren des 20. Jahrhunderts entdeckten und beschrieben Ernest H. Starling und William M. Bayliss das Sekretin und prägten den Begriff "Hormon" (von ὁρμᾶν = antreiben)
Sekretin (Nüchternplasma)
12-75 ng/l (methodenabhängig)
Biologische Halbwertszeit ≈4 Minuten
Glukagon
wird bei Abfall des Blutzuckerspiegels freigesetzt, es führt zu die
Glykogenolyse, Glukoneogenese aus Aminosäuren und Aktivierung von
Lipasen (Steigerung des Fettsäurespiegels im Blut). Glukagonähnliche Peptide (glucagon-like peptides, GLP) fördern das Sättigungsgefühl, verlangsamen die Magenentleerung und regen das Wachstum des Darms an.
Glukagon (Nüchternplasma / -serum)
≈50-150 ng/l (methodenabhängig)
VIP
(vasoaktives intestinales Peptid) wird im Duodenum bei Anwesenheit
von Fetten im Chymus freigesetzt, es relaxiert glatte Muskulatur in
Magen und Darm, erhöht die Sekretion von Bikarbonat in Darm, Pankreas
und Leber und hemmt die Bildung von Magensäure.
VIP (Nüchternplasma)
<50 ng/l (<15 pM/l)
≈10-fach höhere Werte im liquor cerebrospinalis
GIP (glukoseinduziertes insulinotropes Peptid, früher gastric inhibitory peptide) wird von endokrinen K-Zellen in der Dünndarmmukosa als Reaktion auf die Anwesenheit von Glukose, Aminosäuren, Fetten sowie H+-Ionen gebildet. Es ist ein Inkretin (insulinotropes Hormon).
Wirkungen: GIP regt die Insulinausschüttung im Pankreas an, was erklärt, warum oral aufgenommene Glukose stärker insulinstimulierend wirkt als parenteral verabfolgte (Infusion) - ein Effekt, der lange bekannt, aber erst später erklärbar war: Inkretin-Effekt).
Diese Wirkung tritt auf, sobald die Dünndarmmukosa mit dem Chymus in
Berührung kommt - also schon bevor die Substratkonzentration
(Glukose,..) im Blut ansteigt.
Bei höherer Konzentration hemmt GIP die Säureproduktion im Magen und verzögert die Magenentleerung,
deshalb die frühere Bezeichnung "gastrisches inhibitorisches Peptid". Dies ist als Schutzmechanismus für das Duodenum
zu
verstehen, das vor überhasteter Magenentleerung bewahrt wird: GIP hemmt
nicht nur die Säureproduktion im Magen, sondern steigert auch die
Sekretionstätigkeit im Dünndarm (Pufferung).
L-Zellen
in der Darmschleimhaut verfügen über Rezeptoren für freie Fettsäuren,
Zucker, Peptone (Proteinfragmente) und Gallensäuren und setzen bei
deren Anwesenheit in Darmlumen die Peptidhormone Oxyntomodulin, PYY,
GLP-1 und GLP-2 frei. Diese wirken auf verschiedene Zellen:
Enterozyten, Neurone in Darm (IPAN, vagale Afferenzen) und Gehirn
(Hypothalamus), Lymphozyten, Gefäßwandzellen, Myofibroblasten.
GLP-1
bewirkt über vagale Afferenzen verzögerte Magenentleerung, reduzierte
Sekretion, Anregung der Insulinfreisetzung (Pankreas) und Sattheit
(Hypothalamus). L-Zellen verfügen außer nach außen gerichteten
(Exterozeptoren) auch nach innen gerichtete Messfühler (Interozeptoren).
Über Paneth-Zellen s. dort
FFARs, free fatty acid receptors GLP, glucagon-like peptide IPAN, intrinsic primary afferent neuron PYY, peptide YY
Sensorische Funktionen der Darmmukosa.
Die <Abbildung zeigt an Hand des Beispiels der L-Zelle, wie
spezielle Zellen in der Schleimhaut die Anwesenheit verschiedener
Substanzen im Darmlumen detektieren.
Die Antwort auf die Anwesenheit
z.B. von Peptiden, Fettsäuren, Zuckermolekülen oder Gallensäuren ist
die Freisetzung bestimmter Signalstoffe wie Oxyntomodulin, PYY,
GLP-1 und GLP-2. Diese wirken ihrerseits auf andere Zellen ein, u.a.
Nervenfasern.
So werden Muskelzellen, Blutgefäße, das Immun- und das
Nervensystem (Gehirn) durch die Zusammensetzung des Chymus beeinflusst.
Somatostatin-Familie
Somatostatin wird aus δ-Zellen des Pankreas sowie anderen Zellen im
Gastrointestinaltrakt freigesetzt in Reaktion auf
Gastrin
sowie
niedrigen pH-Wert im Magen.
Somatostatin ist
kurzlebig (Halbwertszeit 1-3 Minuten); es hat breite inhibierende Wirkung (auch auf seine eigene Sekretion), u.a. hemmt es
die Kontraktion der Gallenblase
die Salzsäurebildung des Magens
die Sekretion von
Gastrin und anderen Hormonen, wie Insulin, Glukagon, Somatotropin (geeignet zur Therapie der Akromegalie), Prolaktin
die Seretion von Verdauungsenzymen aus Magen (Pepsin) und Bauchspeicheldrüse.
Cortistatine
werden von Neuronen in der Großhirnrinde gebildet und wirken u.a. an
Rezeptoren im limbischen System; sie haben schlaffördernde Wirkung.
Motilin-Familie
Motilin aus M-Zellen des Dünndarms wird gemeinsam mit Ghrelin ausgeschüttet. Es beschleunigt die Magenentleerung und löst sowohl in Magen als auch im Dünndarm interdigestive Bewegungen aus, beruhend auf seiner anregenden Wirkung auf den myoelektrischen Komplex.
Es wird auch als "intestinaler Hausmeister " bezeichnet, da es die
Kontraktionen in Fundus und Antrum des Magens sowie die Peristaltik im
Dünndarm anregt und so den Darm "reinigt". Diese "Putzfunktion" wirkt
insbesondere zwischen den Mahlzeiten (interdigestiv). Auch regt Motilin
die Gallenblase zu Kontraktionen (Fettverdauung!) und den unteren
Ösophagussphinkter zum festeren Verschluss an. Ferner stimuliert es die
Pepsinproduktion und damit die Eiweißverdauung im Magen, sowie die
Freisetzung von pankreatischem Polypeptid und Somatostatin.
Motilin (Serum)
16-28 pM/l (stark methodenabhängig)
Ghrelin
ist ein appetitanregendes Hormon aus der Magen- und Duodenalschleimhaut (Ghrelin-Zellen), dessen
Blutspiegel bei Hungerphasen ansteigt und nach dem Essen absinkt. Es regt
das Hungergefühl an, beschleunigt die Magenentleerung und stimuliert
die Freisetzung von Wachstumshormon (Menschen, die am - genetisch
bedingten - Prader-Willi-Syndrom
leiden, haben eine gesteigerte Ghrelin-Produktion, was zu starkem Übergewicht
führt). Ghrelin-Zellen sind von "geschlossenen Typ", sie grenzen nicht
direkt an das Lumen (>Abbildung) und werden vor allem durch
neuronale Stimuli angeregt; sie verfügen aber auch über
Nährstoffrezeptoren (Abbildung).
Andere endokrine Faktoren können
Ghrelinzellen hemmen (CCK, PYY u.a.)
Ghrelin (Serum)
200-600 ng/l
Über Ghrelin und seine GHRH-stimulierende Wirkung s. auch dort
>Abbildung: Lage und Funktionsweise enteroendokriner Zellen (blau)
Nach Steinert RE, Feinle-Bisset C, Asarian L, Horowitz M, Beglinger C, Geary N: Ghrelin,
CCK, GLP-1, and PYY(3–36): Secretory Controls and Physiological Roles
in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiol Rev
2017; 97: 411-63
Links: Ghrelinzellen im Magen sind von Nachbarzellen gegen das Lumen abgeschlossen (closed-type), sie haben keinen direkten Kontakt zum Mageninhalt.
1: Neuronale Impulse sind die wichtigste Anregung zur Ghrelinsekretion
2: Freigesetztes Ghrelin diffundiert durch die lamina propria in das Blut und gelangt so in den Kreislauf
3:
Ghrelinzellen verfügen über Rezeptoren (orange) für Nahrungsstoffe, die
sie über die Blutbahn und wohl auch aus dem Lumen erreichen
4: Verschiedene endokrine Signale können Ghrelinzellen hemmen
Rechts: CCK / GLP-1 / PYY- Zellen im Dünndarm haben direkten Kontakt zum Darmlumen (open-type).
1: Auch sie verfügen über Nahrungsstoff-Rezeptoren (orange), sowohl
apikal als auch basolateral, und diese üben wohl die Hauptwirkung auf
die Hormonsekretion aus
2: Die sezernierten Hormonmoleküle diffundieren durch die lamina propria in das Blut und gelangen so in den Kreislauf
3: Hormone und Nährstoffe gelangen aus dem Kreislauf zu den enteroendokrinen Zellen
4: Auch neuronale Impulse beeinflussen die Hormonproduktion
Weitere Hormone des Gastrointestinaltrakts
Oxyntomodulin
ist ein intestinales Peptidhormon, das den Energieumsatz sowie das
Sättigungsgefühl fördert; wahrscheinlich wirkt es über den
GLP-1-Rezeptor.
GLP (glucagon-like
peptides) aus GLP-Zellen in Dünndarm und Colon (Abbildungen) sind - wie GIP - Inkretine (insulinotrope Hormone). Sie wirken - über
GLP-Rezeptoren - auf verschiedene Zielorgane. GLP-1wird
aus dem Dünndarm 5-30 Minuten nach Nahrungsaufnahme freigesetzt,
proportional zur zugeführten Kalorienmenge. Glukose im Dünndarm regt die Bildung von GLP-1 an.
GLP zügelt den Appetit
(Gehirn - postprandiales Sättigungsgefühl), gastrischen Weitertransport
des Chymus (Magen)
und Glukoneogenese (Leber), steigert Glukoseaufnahme und
Insulinempfindlichkeit (Muskulatur), fördert die Insulinfreisetzung und
senkt die Glukagonsekretion (Pankreas). GLP-1 stärkt auch Herztätigkeit
und Knochenaufbau.
Glukose im Darm steigert die Sekretion von GLP-1, dieses wirkt u.a. appetithemmend und regt die Sekretion von Insulin an.
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Das Peptid YY (PYY)
wird bei Anwesenheit von Fetten aus neuroendokrinen Zellen in Ileum
und Colon freigesetzt (Abbildungen). Es bindet an Y-Rezeptoren am nucleus arcuatus
des Hypothalamus sowie in der Peripherie und bremst die
Nahrungsaufnahme, Magensekretion und -entleerung sowie die
Sekretion des Pankreas ein. Dadurch wird die Kontaktzeit erhöht und die
Verdauung intensiviert. PYY erhöht die Resorption von Salz und Wasser im Dickdarm und wirkt
außerdem vasokonstriktorisch.
PYY (Serum)
bis 100 pM/l (methodenabhängig)
Pankreatisches Polypeptid
(PP) stammt aus speziellen Inselzellen (PP- oder F-Zellen)
des
Pankreas (>97%) und des Duodenum, seine Freisetzung wird durch
eiweißreiche Nahrung, aber auch Triglyzeride und Glukose sowie
Vagusreizung stimuliert.
PP dämpft die Enzymsekretion des Pankreas, relaxiert die Gallenblase
und regt den intestinalen Transport an. Im Blut kommt es in mehreren Formen vor (PP 1-36, PP 3-36 etc).
PP (EDTA-Plasma)
50-300 ng/l (tageszeitlich stark schwankend)
Über GRP (Gastrin releasing peptide) s. dort
Über CGRP (Calcitonin gene-related paptide) s. dort
Der Gastrointestinaltrakt ist ein Sinnesorgan und wird autonom-nervös versorgt
<Abbildung: Kommunikation Darm - Zentralnervensystem
Nach einer Vorlage in jonlieffmd.com
Die Verbindungen laufen über autonom-nervöse Verbindungen (Vagus: N. X).
IPAN, Intrinsic primary afferent neuron, sensorisches Neuron im Meissner-schen Plexus
Autonomes Nervensystem (<Abbildung): Der Parasympathikus (über Vagusnerv) fördert Transport- und Sekretionsvorgänge; der
Sympathikus wirkt auf enterale Motorik und Sekretion im Allgemeinen hemmend und tonisiert die Schließmuskeln.
Afferenzen
vom Darm (sensorische Neuronen) melden Dehnungs-,
chemische und Schmerzreize an prävertebrale Ganglien und ZNS.
Sie bilden einerseits afferente Schenkel viszeraler Reflexe,
andererseits führen sie zu bewussten
Empfindungen (wie Übelkeit, Stuhldrang, Schmerz - viszerosensible Afferenzen).
Die intrinsisch afferenten Fasern aus dem Darm sind cholinerg.
Efferenzen zum Darm modulieren das enterale Nervensystem nach Maßgabe der Situation des gesamten Organismus. So reduziert z.B. physische Belastung sympathikoton die enterale Aktivität und Perfusion, umgekehrt fördern trophotrope Situationen parasympathikoton die Darmtätigkeit (Motorik, Sekretion, Resorption, Perfusion, endokrine Aktivität).
Näheres über das
Darmnervensystem s.
dort
Malassimilation bedeutet eine Beeinträchtigung der Nahrstoffausnutzung im Darm. Sie kann verschiedene Ursachen haben: Maldigestion nennt man eine gestörte Aufspaltung von Nahrungsbestandteilen (Enzymmangel, Enzymdefekt). Von Malabsorption
spricht man, wenn die Aufnahme der Nahrungsstoffe in die Schleimhaut
und weiter in Blut- bzw. Lymphbahn nicht richtig funktioniert.
>Abbildung: Stadien der Zoeliakie im Jejunum
Nach einer Vorlage bei Wikipedia
Klassifikation nach Michael N. Marsh. Die Hyperplasie im Stadium 2 bezieht sich auf die Lieberkühnschen Krypten
Ein bedeutsames Beispiel für Malabsorption ist die Glutenunverträglichkeit (Zöliakie ), die im Rahmen einer Typ IV-Hypersensitivität auftritt ( s. dort): Es handelt sich um eine Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Klebereiweiß (Gluten), das in vielen Getreidesorten vorkommt. Fast alle betroffenen Personen zeigen ein bestimmtes HLA-Muster (HLA-DQ2 oder HLA-DQ8-Allel).
Die Entzündung der Dünndarmschleimhaut kann mit weitgehender Zerstörung
der Darmepithelzellen einhergehen (Stadieneinteilung s. >Abbildung). Folge ist eine gestörte Resorption von Nahrung.
Bei betroffenen Kindern macht sich eine verlangsamte körperliche
Entwicklung bemerkbar; allgemeine Symptome sind Appetitlosigkeit,
Gewichtsabnahme, Durchfall, Erbrechen, auch neurologisch-psychiatrische
Zeichen (Müdigkeit, Depression). Zur Behandlung wird glutenfreie Diät
verwendet.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
Resorptionsoberfläche 
Durchmischung und Weiterbewegung des Darminhalts
