Ernährung und Verdauungssystem

Funktionen und Eigenschaften des Gastrointestinalen Systems
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Cadherin: calcium-adhering - Ca++-abhängig, bewirkt Zellkontakt
 ergotrop: ἔργον = Arbeit, τροπή = Richtung (auf Arbeit ausgerichtet)
intraluminal: lumen = Licht ("lichte Weite") - Innenraum von Hohlorganen
 Kerckring-Falten: Theodor Kerckring
Lieberkühn'sche Krypten: Johann N. Lieberkühn
M-Zelle: M für microfold cells (kleine Falten statt Mikrovilli an der apikalen Oberfläche))
 Paneth-Zellen: Joseph Paneth
 Peyer'sche Plaques: Johann Peyer
Prader-Willi-Syndrom: Andrea Prader, Heinrich Willi
Waldeyer-Ring: Heinrich Waldeyer
Zöliakie: κοιλία = Bauch, Unterleib, κοιλιακός = abdominal
Das gastrointestinale System bietet eine große Austauschfläche (≈200 m2), über die in der Nahrung vorhandene Stoffe in das "eigentliche Innere" des Körpers aufgenommen werden können. Dies konfrontiert aber auch die betroffenen Schleimhäute mit physiko-chemischen und biologischen Gefahren (Toxine, Mikroorganismen, Parasiten), die z.T. durch die zur Verdauung notwendige Ansäuerung im Magen, z.T. durch immunologische Abwehr (Enzyme, sekretorische Antikörper, GALT: Gut-associated lymphatic tissue) im Zaum gehalten werden (Darmbarriere).

Die Darmflora (etwa 100 Billionen Bakterien, Archaeen, Eukaryoten) ist ein komplexes, immunologisch stabilisierendes Ökosystem, dessen Muster ziemlich individualspezifisch ist und das sich auf Gesundheit und sogar Stimmungslage wesentlich auswirkt.

Komplexe Nahrungsstoffe (wie Fremdeiweiß) sind potentielle Antigene, und die Immunmechanismen müssen so ausgelegt sein, dass möglichst keine Unverträglichkeitsreaktionen auf die Ernährung auftreten.

Das gastrointestinale System ist mit Rezeptoren ausgestattet, die mechanische und chemische Reize detektieren; das löst z.T. lokale Vorgänge (Sekretion, Kontraktion, Hormonsekretion..) aus, z.T. werden diese Informationen bis zum Gehirn weitergeleitet und beeinflussen dort u.a. Hunger- und Sattheitsgefühle.

Durch seine Größe und variierende Durchbluung trägt das gastrointestinale System einen wichtigen Teil zur Kreislaufregulation bei: Es hat hohe Kapazität zur Blutspeicherung; hoher Sympathikustonus drosselt die arterielle Durchblutung und kontrahiert die Venen, was den venösen Rückstrom zum Herzen erhöht.
  
 
Funktionen des Gastrointestinalsystems Resorptionsoberfläche Immunologische Besonderheiten Darmbarriere Kreislaufwirksamkeit Neurohumorales System, "Verdauungshormone" Zöliakie
>Abbildung: Schematischer Aufbau der Darmwand
Nach einer Vorlage in Wikimedia
Die Versorgung mit Blut (Atemgase, Nährstoffe, Hormone etc), Nervenimpulsen (afferent, efferent) und Lymphgefäßen (Transport von extrazellulärer Flüssigkeit und Chylomikronen) erfolgt über die Gekröseplatten (Mesenterium)
Der Gastrointestinal- (GI-) Trakt  stellt die größte - und eine sehr empfindliche - Interaktionsfläche zur Umwelt dar. Diese ist einerseits für Nahrungsstoffe durchlässig, muss andererseits gegenüber Giftstoffen und Krankheitserregern Schutz bieten. Verschiedene Mechanismen dienen der Unterscheidung zwischen "guten" und "bösen" Komponenten dessen, was in den Darm gelangt. An der Darmwand gewonnene Information wird im Körper über mehrere Wege kommuniziert:

  Das enteroendokrine System: "Verdauungshormone" aus dem Darm kommunizieren Information an andere Stellen des GI-Systems, aber auch an das Gehirn u.a.
 
  Das Darmnervensystem (enterales Nervensystem) verwaltet lokale Reflexe (z.B. die Peristaltik), steuert Sekretion und Motorik und steht mit dem restlichen Nervensystem in reziproker Verbindung
 
  Das enterale Immunsystem ist ein Zentrum der mikrobiologischen Prüfung, angeborenen und adaptiven Abwehr, aber auch Mäßigung (Verhinderung überschießender Immunreaktionen z.B. auf Nahrungsmittelkomponenten)
 

<Abbildung: Luminale und basolaterale Membransysteme der Darmschleimhaut
Nach einer Vorlage bei solvobiotech.com
Der wichtigste Weg für die Aufnahme (Absorption, Resorption) von Stoffen aus dem Darmlumen sind verschiedene molekulare Transporter (bunte Ovale) auf der luminalen Membran einerseits (links), der basolateralen Membran andererseits (rechts). Auch die Sekretion in den Darm erfolgt über solche Systeme, also transzellulär.

Darüber hinaus können Stoffe (z.B. Ionen, Wasser) auch parazellulär zwischen den Kompartimenten ausgetauscht werden, d.h. durch das Schlußleistensystem (tight junctions). Primäre Energiequelle ist die Spaltung energiereicher Phosphate.

Treibende Kraft für die Bewegung sind Konzentrationsgefälle, elektrische Ladung, oder direkt ATP

    ASBT, apical sodium-dependent bile salt transporter

    BCRP, breast cancer resistance protein

    CNT, concentrative nucleoside transporter

    ENT, equilibrative nucleoside transporter

    HPT1, Cadherin 17

    MCT, monocarboxylate transporter

    MRP, multidrug resistance-associated protein

    OATP, organic anion-transporting polypeptide

    OCT, organic cation transport protein

    OCTN, organic cation transporter, novel, type n

    OST, Oligosaccharyltransferase

    PEPT, peptide transporter

    PgP, P-glycoprotein

Assimilation: Darunter versteht man die Gesamtheit der digestiven (aufschließenden) und absorptiven / resorptiven Vorgänge im Darm. Sie kann in vier konsekutive Mechanismen untergliedert werden:
    Intraluminale Phase (lumen: Innenraum von Hohlorganen) - Verdauung im Darmrohr, insbesondere durch pankreatische Enzyme
 
    Bürstensaumphase - Stoffe werden im Bereich der Mikrovilli weiter abgebaut, um apikal resorbiert werden zu können
 
    Intrazelluläre Phase - weitere Spaltung, z.B. von di- bis polymeren Molekülen, in der Mukosazelle, sowie Transport durch die Zelle
 
    Basolateralmembranphase - dient dem Transport durch die basolaterale Membran zu Pfortader und Lymphgefäßen (teils energieverbrauchend)
 
Verweildauer: Die Passagezeiten des Speisebreis durch die verschiedenen Abschnitte des Gastrointestinalsystems spiegeln die unterschiedlichen Kontakt- und Speicherungsdauern wider:
   
Verweildauer des Chymus
Ösophagus
 Magen
 Dünndarm
 Dickdarm
≈10 Sekunden
 bis zu 3 h
 bis zu 7 h
 bis zu 70 h
   
Die Summe dieser Zeitbeträge ergibt eine gesamte Passagezeit (=Zeit von der Nahrungsaufnahme bis zur Defäkation) von 1 bis 3 Tagen.
 

 

>Abbildung: Darmoberfläche
Nach Vorlagen bei Pearson Education 2004, 2011
  Rote Pfeile: Resorption über die luminale Membran (Mikrovilli) der Darmschleimhaut-Epithelzellen.

Grüner Pfeil: Transport über die basolaterale Membran

  Die Oberfläche, die der Resorption zur Verfügung steht, würde bei einem glatten Darmrohr nur etwa 1/3 m2 betragen (s. auch dort). Durch die makroskopischen Einbuchtungen der Kerckring-Falten (>Abbildung) nimmt die Oberfläche um das Dreifache auf 1 m2 zu. Eine weitere Verzehnfachung - auf ≈10 m2 - erfolgt durch die ca. 1 (0,5-1,6) mm langen Darmzotten (villi intestinales).

Entscheidend ist die mikroskopisch feine Auffaltung der apikalen (also luminalen) Zellmembran der Enterozyten (= Mukosazellen) in Mikrovilli (Durchmesser ≈0,1 µm) (brush border) - das erhöht die Resorptionsfläche um einen weiteren Faktor 20 auf ungefähr 200 m2.

Insgesamt wird die Resorotionsoberfläche etwa 600fach vergrößert:
  
Oberflächenvergrößerung um den Faktor
Kerckring-Falten
 3-4
Villi intestinales
 6-10
Mikrovilli
 20-30
 
Entzündliche Vorgänge im Darm können diese Strukturen angreifen, was zu Resorptionsstörungen und Mangelernährungssymptimen führt (wie bei  Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Zöliakie).

Das gastrointestinale System baut nicht nur Makromoleküle ab (enzymatische Verdauung) und nimmt Nahrungsstoffe auf (Absorption), er hat zahlreiche weitere Funktionen, darunter:
   Durchmischung und Weiterbewegung des Darminhalts
 
   Sekretion (Gleitfähigkeit, Schutz der Schleimhaut, Resorptionshilfe)
 
   Immunologische Funktionen
 
   Aufschließung (Ansäuerung), Pufferung
 
   Chemosentitivität: Analyse der Zusammensetzung des Chymus (Speisebreis) mittels Rezeptoren
 
   Bildung von Mediatorstoffen und Hormonen
 
   Kreislaufwirksamkeit (Blutspeicherung)
 
 

  

<Abbildung: Intestinales Immunsystem
Nach: Abreu MT, Toll-like receptor signalling in the intestinal epithelium: how bacterial recognition shapes intestinal function. Nature Rev Immunol 2010; 10: 131-44
Die Epithelzellen der Darmmukosa bilden eine physikalische Barriere für Mikroben, die zu Billiarden im Darm vorkommen. Ein Schleimfilm (Mukus) schützt das Epithel, tight junctions dichten den Raum zwischen den Epithelzellen ab.

Epitheliale Stammzellen erneuern laufend den Epithelbesatz, wobei Paneth-Zellen am Boden von Lieberkühn'schen Krypten - sie produzieren Lysozyme, Peptidasen, Laktoferrin, Defensine - eine unterstützende Rolle zu spielen scheinen.

Endokrine Zellen produzieren "Verdauungs"-Hormone.

Das Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe (MALT) nimmt Antigene an der Darmoberfläche auf (Bakterien, Viren u.a.) und gibt sie an das intestinale Lymph- und Immunsystem weiter (dendritische Zellen, T- und B-Lymphozyten, Makrophagen). In den Peyer-Plaques prüfen M-(microfold-) Zellen den Darminhalt

Das Verdauungssystem hat eine immunologische Sonderstellung:
Immunschutz im Darm: Gut-associated lymphatic tissue (GALT)

Mit der Nahrung gelangen Fremdstoffe und Keime in den Darm. Lymphatische Organe in Rachenraum (Tonsillen), Dünndarm (Peyer-Plaques, s. unten) und Dickdarm (Appendix) sind immunologische Kontroll- und Abwehrstellen (Abbildung unten). Der Waldeyer-Ring (lymphatischer Rachenring) ist die Gesamtheit der Mandeln im Hals-Rachen-Bereich: Rachenmandeln, Tubenmandeln (Eustachi-Röhre), Gaumenmandeln (Tonsillen), Zungenmandeln.
 

>Abbildung: Häufigkeit und Arten von Mikroorganismen im Gastrointestinaltrakt
Nach einer Vorlage bei Alfred-Nissle-Gesellschaft e.V. - a-nissle-ges.de

Die Zahl der Mikroorganismen (im Verdauungssystem bis zu ≈1000 verschiedene Arten) übersteigt diejenige der Zellen im Körper.

CFU (colony forming unit): In einem Kulturmedium koloniebildende Einheit (KBE). Die Anzahl vitaler Bakterien in einer Probe kann höher liegen als die Zahl nachweisbarer CFUs

Bakteriendichte: Die Magensäure tötet die meisten Bakterien ab, sodass der Inhalt praktisch steril ist; normalerweise findet man im Magen ≈1 vitale Bakterie / g Chymus (Helikobakter, Laktobacillus). Die Zahlen steigen nach peripher enorm an: Duodenum, 103/g; Jejunum, 104/g; Ileum, 107/g; Colon, 1012/g. Auch die Art der beteiligten Bakterien unterscheidet sich je nach Darmabschnitt.

Verschiedene Moleküle, wie z.B. Cadherine , beteiligen sich an Schutz und Integrität der Darmschleimhaut. Dazu zählen antimikrobielle Proteine, die sich u.a. in den Krypten ansammeln. Infektionsschützend wirken sekretorische Antikörper (Klasse IgA) und unspezifische Schutzfaktoren, u.a. eine muköse Auskleidung der Darmschleimhaut. Der niedrige pH-Wert im Magen tut das seine. Überreaktionen werden durch eine Art Allergieschutz des darmassoziierten Gewebes (GALT) vermieden.

Andererseits verfügt der Darm mit seiner Darmflora aus Bakterien, Archaeen und Eukaryoten über ein komplexes immunologisch stabilisierendes Ökosystem (die Kolonisierung des Darms beginnt ab der Geburt). Im Darm einer gesunden erwachsenen Person lassen sich hauptsächlich anaerobe Bakterien (≈10 bis 100 Billionen) nachweisen.

Man schätzt, dass sich in der menschlichen Darmflora insgesamt weit über tausend Gattungen mit zigtausenden Arten finden; jeder gesunde Mensch beherbergt hunderte (bis eintausend) unterschiedliche Bakterienarten in Darm und Stuhl. Die Zahl der möglichen Artenkombinationen ist entsprechend groß, die mikrobiellen Ökosysteme komplex.
 

<Abbildung: Lieberkühn´sche Krypte mit Paneth´schen Körnerzellen
Nach einer Vorlage bei vivo.colostate.ed
Paneth-Zellen am Grund von Darmkrypten sind Spezialisten für die Bildung von Peptiden, die der Abwehr von Mikroorganismen dienen. Stammzellen dienen der Erneuerung des Zellbesatzes

In den Lieberkühn'schen Krypten (<Abbildungen) befinden sich spezielle Epithelzellen (Paneth'sche Körnerzellen ), welche Abwehrpeptide (Defensine, Laktoferrin, Lysozyme, Peptidasen) bilden - u.a. Cryptdine, antimikrobiell wirkende Defensine, die Bakterien, Pilze, Spirochäten und einige Viren abtöten (breitband-antibiotische Wirkung).

 
Darmbarriere. Die intestinale Barriere (Trennung zwischen luminaler "Außenwelt" und unter dem Mukosaepithel liegender "Innenwelt") wird durch eine einzellige Schicht von Enterozyten gebildet, die mittels durchgehender interzellulärer Abdichtungen zusammengehalten werden. Gleichzeitig besteht ein ständiger Austausch von Zellen: Stammzellen aus dem Bereich der Krypten bilden fortlaufend frischen Ersatz für die sich abnutzenden Epithelzellen.

Dichtigkeit der Darmbarriere und Selektivität ihrer Durchlässigkeit sind im Bereich der Mikrovilli besonders hoch, die Enterozyten haben hier einen extrem dichten Tight-junction-Besatz; diese Barriere ist in der Tiefe der Krypten weniger dicht. In den Krypten befinden sich Stammzellen, aus denen verschiedene spezialisierte Zellen für die Darmschleimhaut hervorgehen.

Das intestinale Nervensystem beeinflusst die Barrierefunktion des Epithels. Nicht nur Nerven-, auch Gliazellen des Darmnervensystems spielen dabei mit, z.B. über den glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). Effektorstoffe wie Azetylcholin, VIP und NO sind Schlüsselsubstanzen für die Regulierung der Epithelbarriere, indem sie muköse Perfusion, Lymphozytenwanderung, Schleimproduktion und Resorption beeinflussen.
   

>Abbildung: Schleimhaut-Immunsystem im Darm des Menschen
Nach Brandtzaeg et al, Terminology: nomenclature of mucosa- associated lymphoid tissue. Mucosal Immunology 2008; 1: 31-7
  APC, antigenpräsentierende Zelle
  
  B, B-Lymphozyt
  
    DC, dendritische Zelle
  
  FDC, follikuläre dendritische Zelle
  
   HEV, hochendotheliale Venole
  
    J, J-Kette
  
M, M-Zelle
  
   MALT, Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (tissue)
  
   mSC, membranständige sekretorische Komponente
  
   pIgR, polymerer Ig-Rezeptor
  
   sIgA, sekretorisches IgA
  
    sIgM, sekretorisches IgM
  
  T, T-Lymphozyt
Links: Zonen in der Darmschleimhaut, in die über hochendotheliale Venolen naive B- und T-Lymphozyten gelangen (immunologische Induktionszone). Durch B-Zell- und M-Zell-Follikel werden Antigene zu antigenpräsentierenden Zellen transportiert (einschließlich dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen).

Mitte: Über die Lymphbahnen gelangen die Zellen in Lymphknoten und aktivieren dort T-Lymphozyten. Von hier gelangen Effektor- und Gedächtnis- B-und T-Zellen ins Blut und gelangen in "Effektor"-Gebiete, z.B. wieder im Darm.
 
Rechts: "Effektor"-Mukosa. Die Auswanderung reifer Lymphozyten wird durch das lokale Profil endothelialer Adhäsionsmoleküle und von Chemokinen gesteuert

Der Darm enthält ≈30.000 solitäre Lymphfollikel (sie finden sich auch im gesamten Dickdarm). Peyer-Plaques - der Mensch verfügt über ≈200 davon - gehören zum sekundären lymphatischen Gewebe und finden sich vor allem im distalen Ileum.

Peyer-Plaques enthalten zwischen 5 und 200 aggregierte Lymphfollikel. Ihre M-Zellen (Microfold cells: Spezielle Epithelzellen des MALT - Mucosa associated lymphoid tissue) "sammeln" Moleküle und Mikroorganismen (die an entsprechende Rezeptoren binden und damit immunologisch "interessant" sind) aus dem Darm ein und transportieren sie mittels Endosomen ins lymphatische Gewebe. Auf diese Weise wird das Immunsystem mit ausgesuchten Antigenen befasst - entweder im Peyer-Plaque selbst, und/oder in tributären Lymphknoten.

 

<Abbildung: Durchblutungsgrößen (erwachsene Person) im Splanchnikusgebiet
Modifiziert nach einer Vorlage bei Koepen and Stanton, Berne and Levy's Physiology (6th ed), Mosby / Elsevier 2008
Dem Verdauungssystem fließen insgesamt etwa 1,8 l/min arterielles Blut zu, das sind rund 30% des gesamten Ruhe-Herzminutenvolumens

  Das Verdauungssystem ist stark kreislaufwirksam: Die starke Perfusion und die gute Dehnbarkeit der Venengeflechte (Mesenterialbögen, venöse Blutspeicher z.B. in Leber und Milz) führen dazu, dass das gastrointestinale System ein wichiger Angriffspunkt für regulatorische Einflüsse ist. Arterioläre Dilatation führt zu starker Blutspeicherung, und kardiovaskuläre Reflexe - z.B. der Baroreflex - wirken sich vor allem auf Gefäße im Bauchraum aus. Starke Vasodilatation kann zu Kreislaufversagen führen (Widerstandsverlustschock).

Die Durchblutung beansprucht mit 1,5-2,0 Litern pro Minute einen großen Anteil (in Ruhe ein Drittel) des Herzzeitvolumens. Etwa 700 ml/min gelangen über die a. coeliaca, 700 ml/min über die a. mesenterica superior, und 400 ml/min über die a. mesenterical inferior zu den in der <Abbildung gezeigten Organen.

Die Pfortader bringt etwa 1,3 l/min Blut aus dem Darm zur Leber, sodass diese rund ein Drittel ihrer Blutversorgung arteriell, und zwei Drittel über den Pfortaderkreislauf erhält (ausgeprägte Arteriolen verhindern beim Zusammenfluss in den Leberläppchen zu den Sinusoiden ein Überschießen des arteriellen Zustroms - der Druck im Pfortaderkreislauf beträgt weniger als 10 mmHg).

Die sympathische Versorgung der Baucheingeweide, und damit die Steuerung der Durchblutung, erfolgt über Nerven des Splanchnikussystems. Bei erhöhtem Sympathikustonus (ergotrope Reaktionslage) kommt es zu Vasokonstriktion und damit zu verminderter Durchblutung und (druckpassiv) Entspeicherung von Blut aus venösen Gefäßnetzen - Blut wird mobilisiert, der venöse Rückstrom verbessert und die Vorlast des Herzens erhöht, was Herzminutenvolumen und arteriellen Druck zu stabilisieren hilft.
 

 
>Abbildung: Gastrointestinale Hormone: Bildungsorte und Wirkungen
Nach einer Vorlage bei pacbio.com
Das Verdauungssystem produziert die größte (molare) Menge an Hormonen im Organismus

  Das Verdauungssystem wirkt sich ferner auf das neurohumorale System aus (>Abbildung):

Hormone erreichen den Darm über die Blutbahn. Im oberen Darmabschnitt entstehen "Verdauungshormone", die auf Motilität und Sekretion in Magen, Darm, Pankreas, Leber und Gallenblase, und auch auf das Gehirn einwirken. (Zahlreiche Verdauungshormone haben dieselbe chemische Zusammensetzung wie Transmitter im Gehirn.)

Größter Hormonproduzent. Die Gesamtheit der endokrinen Zellen - eingestreut zwischen andere Zellen - ergibt eine Gewebemasse, die die Summe aller anderen hormonproduzierenden Zellen im Körper übersteigt. Das gastrointestinale System kann daher als das größte endokrine Organ des Organismus bezeichnet werden.


Gastrin  Cholezystkinin (CCK) Sekretin Glukagon VIP GIP Somatostatine Motilin Ghrelin Oxyntomodulin GLP PYY Pankreatisches Polypeptid

Verdauungshormone sind Peptide; man teilt sie nach ihrer chemischen Struktur in mehrere Gruppen ein:

   Gastrin-Cholezystokinin-Familie:

  Gastrin (Steuerung und Wirkungen s. dort) entsteht zu 60-70% in G-Zellen des Magenantrums und zu 30-40% in der der Duodenalmukosa. Gastrin regt (über Gastrinrezeptoren, wahrscheinlich identisch mit CCK-Rezeptoren) an Belegzellen die Säureproduktion und an Hauptzellen die Produktion von Pepsinogen an, stärkt die Kontraktionswellen im Antrum und erhöht den Tonus des Kardiasphinkters (glatte Muskelzellen).


   Gastrin (Serum / Plasma, nüchtern)

<100 ng/l
 

<Abbildung: Verteilung enteroendokriner Zellen auf Magen, Dünn- und Dickdarm
Nach Steinert RE, Feinle-Bisset C, Asarian L, Horowitz M, Beglinger C, Geary N. Ghrelin, CCK, GLP-1, and PYY(3–36): Secretory Controls and Physiological Roles in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiol Rev 2017; 97: 411-63
Die Kategorisierung erfolgte ursprünglich nach histologischen Kriterien (I-Zellen für CCK, L-Zellen für Enteroglukagon und PYY usw). Diese Zellen produzieren jedoch einen Mix aus verschiedenen Hormonen





  Cholezystokinin (CCK) wird von enteroendokrinen Zellen im Duodenum, Jejunum und oberen Ileum gebildet (Abbildungen).

     Bestandteile des Chymus, die infolge der CCK-Wirkung verdaut werden (Peptide, Aminosäuren, Fettsäuren) sowie niedriger pH-Wert regen seine Produktion an.
 
     Trypsin im Darm hemmt die CCK-Freisetzung, Plasma-CCK-Spiegel und Trypsinsekretion sinken (negative Rückkopplung).
 
 
>Abbildung: Physiologie des CCK
Nach Steinert RE, Feinle-Bisset C, Asarian L, Horowitz M, Beglinger C, Geary N. Ghrelin, CCK, GLP-1, and PYY(3–36): Secretory Controls and Physiological Roles in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiol Rev 2017; 97: 411-63
Die Produktion von CCK (rote Punkte) aus enteroendokrinen Zellen (hellblau) des Dünndarms wird von allen Makronährstoffen angeregt (Rezeptoren an der apikalen Membran: orange). Das Hormon diffundiert über die lamina propria in Blutgefäße und erreicht so seine Zielorgane (rote Pfeile).

1: CCK ruft Sättigungsgefühl hervor - vielleicht via hormonelle Wirkung auf die Pylorusregion des Magens und von hier über vagale Afferenzen (grüner Pfeil) oder unmittelbar über neuronale Impulse, sowie über direke endokrine Wirkung auf das Gehirn

2: CCK dämpft die postprandiale Erhöhung des Blutzuckerspiegels über Beeinflussung der Magenentleerung und möglicherweise einen vago-vagalen Reflex

3: Die Magenentleerung wird durch CCK vermittels eines direkten endokrinen Effekts verlangsamt

 Durchgezogene Linien: gesicherte Effekte; gestrichelt: postuliert
Wirkungen (>Abbildung): CCK
 
     verlangsamt die Magenentleerung - dadurch gewinnen die Verdauungsvorgänge im Duodenum Zeit - und hemmt die Salzsäurebildung
 
     regt die Enzymsekretion in der Bauchspeicheldrüse sowie Kontraktionen der Gallenblase an (Fettemulsion, enzymatischer Abbau)
 
     relaxiert den Sphincter Oddi
 
     regt die Darmmotorik an
 
     reduziert die Salzsäureproduktion im Magen, indem es Gastrin vom CCKB-Rezeptor kompetitiv verdrängt.

CCK gehört zu den Verdauungshormonen, die auch außerhalb des gastrointestinalen Systems wirksam sind: Es wird in mehreren Gehirnregionen gebildet und beteiligt sich an der Regulierung des Energiehaushaltes.
 
   CCK (Nüchternplasma)

<80 ng/l (stark methodenabhängig)
Biologische Halbwertszeit 2,5-5 Minuten





  Sekretin-Familie:

   Die Freisetzung von Sekretin aus duodenalen Zellen wird durch pH-Werte unter 4,5 angeregt; es erhöht die Bikarbonatbildung in Pankreas, Gallenblase und Dünndarm, hemmt die Gastrin-Sekretion im Magen, steigert im Magen die Muzinproduktion (verzögerte Magenentleerung), und regt die Sekretion von Somatostatin und Insulin an.
In den ersten Jahren des 20. Jahrhunderts entdeckten und beschrieben Ernest H. Starling und William M. Bayliss das Sekretin und prägten den Begriff "Hormon" (von ὁρμᾶν = antreiben)
   Sekretin (Nüchternplasma)

12-75 ng/l (methodenabhängig)
Biologische Halbwertszeit ≈4 Minuten



      Glukagon wird bei Abfall des Blutzuckerspiegels freigesetzt, es führt zu die Glykogenolyse, Glukoneogenese aus Aminosäuren und Aktivierung von Lipasen (Steigerung des Fettsäurespiegels im Blut). Glukagonähnliche Peptide (glucagon-like peptides, GLP) fördern das Sättigungsgefühl, verlangsamen die Magenentleerung und regen das Wachstum des Darms an.
   Glukagon (Nüchternplasma / -serum)

≈50-150 ng/l (methodenabhängig)
 
      VIP (vasoaktives intestinales Peptid) wird im Duodenum bei Anwesenheit von Fetten im Chymus freigesetzt, es relaxiert glatte Muskulatur in Magen und Darm, erhöht die Sekretion von Bikarbonat in Darm, Pankreas und Leber und hemmt die Bildung von Magensäure.
  VIP (Nüchternplasma)

<50 ng/l (<15 pM/l)
≈10-fach höhere Werte im liquor cerebrospinalis
 
      GIP (glukoseinduziertes insulinotropes Peptid, früher gastric inhibitory peptide) wird von endokrinen K-Zellen in der Dünndarmmukosa als Reaktion auf die Anwesenheit von Glukose, Aminosäuren, Fetten sowie H+-Ionen gebildet.

Wirkungen: GIP regt die Insulinausschüttung im Pankreas an, was erklärt, warum oral aufgenommene Glukose stärker insulinstimulierend wirkt als parenteral verabfolgte (Infusion) - ein Effekt, der lange bekannt, aber erst später erklärbar war: Inkretin-Effekt). Diese Wirkung tritt auf, sobald die Dünndarmmukosa mit dem Chymus in Berührung kommt - also schon bevor die Substratkonzentration (Glukose,..) im Blut ansteigt.

Bei höherer Konzentration hemmt GIP die Säureproduktion im Magen und verzögert die Magenentleerung, deshalb die frühere Bezeichnung "gastrisches inhibitorisches Peptid". Dies ist als Schutzmechanismus für das Duodenum zu verstehen, das vor überhasteter Magenentleerung bewahrt wird: GIP hemmt nicht nur die Säureproduktion im Magen, sondern steigert auch die Sekretionstätigkeit im Dünndarm (Pufferung).




<Abbildung: Das gastrointestinale System als multipler Sensor - Beispiel L-Zelle
Nach: Furness JB, Rivera LR, Cho H-J, Bravo  DM, Callaghan B. The gut as a sensory organ. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10: 729-40
L-Zellen in der Darmschleimhaut verfügen über Rezeptoren für freie Fettsäuren, Zucker, Peptone (Proteinfragmente) und Gallensäuren und setzen bei deren Anwesenheit in Darmlumen die Peptidhormone Oxyntomodulin, PYY, GLP-1 und GLP-2 frei. Diese wirken auf verschiedene Zellen: Enterozyten, Neurone in Darm (IPAN, vagale Afferenzen) und Gehirn (Hypothalamus), Lymphozyten, Gefäßwandzellen, Myofibroblasten.

GLP-1 bewirkt über vagale Afferenzen verzögerte Magenentleerung, reduzierte Sekretion, Anregung der Insulinfreisetzung (Pankreas) und Sattheit (Hypothalamus). L-Zellen verfügen außer nach außen gerichteten (Exterozeptoren) auch nach innen gerichtete Messfühler (Interozeptoren).
 
       Über Paneth-Zellen s. dort
 
  FFARs, free fatty acid receptors

  GLP, glucagon-like peptide

  IPAN, intrinsic primary afferent neuron

   PYY, peptide YY

Sensorische Funktionen der Darmmukosa. Die <Abbildung zeigt an Hand des Beispiels der L-Zelle, wie spezielle Zellen in der Schleimhaut die Anwesenheit verschiedener Substanzen im Darmlumen detektieren.

Die Antwort auf die Anwesenheit z.B. von Peptiden, Fettsäuren, Zuckermolekülen oder Gallensäuren ist die Freisetzung bestimmter Signalstoffe wie Oxyntomodulin, PYY, GLP-1 und GLP-2. Diese wirken ihrerseits auf andere Zellen ein, u.a. Nervenfasern.

So werden Muskelzellen, Blutgefäße, das Immun- und das Nervensystem (Gehirn) durch die Zusammensetzung des Chymus beeinflusst.


  Somatostatin-Familie:

      Somatostatin wird aus δ-Zellen des Pankreas sowie anderen Zellen im Gastrointestinaltrakt freigesetzt in Reaktion auf
 
     Gastrin sowie
 
     niedrigen pH-Wert im Magen.

Somatostatin ist kurzlebig (Halbwertszeit 1-3 Minuten); es hat breite inhibierende Wirkung (auch auf seine eigene Sekretion), u.a. hemmt es
 
     die Kontraktion der Gallenblase
 
     die Salzsäurebildung des Magens
 
     die Sekretion von Gastrin und anderen Hormonen, wie Insulin, Glukagon, Somatotropin (geeignet zur Therapie der Akromegalie), Prolaktin
 
     die Seretion von Verdauungsenzymen aus Magen (Pepsin) und Bauchspeicheldrüse.
 
      Cortistatine werden von Neuronen in der Großhirnrinde gebildet und wirken u.a. an Rezeptoren im limbischen System; sie haben schlaffördernde Wirkung.

 


  Motilin-Familie:

  Motilin aus M-Zellen des Dünndarms wird gemeinsam mit Ghrelin ausgeschüttet. Es beschleunigt die Magenentleerung und löst in Magen und Darm interdigestive Bewegungen aus 

  Motilin (Serum)

  16-28 pM/l (stark methodenabhängig)


  Ghrelin ist ein appetitanregendes Hormon aus der Magen- und Duodenalschleimhaut (Ghrelin-Zellen), dessen Blutspiegel bei Hungerphasen ansteigt und nach dem Essen absinkt. Es regt das Hungergefühl an, beschleunigt die Magenentleerung und stimuliert die Freisetzung von Wachstumshormon (Menschen, die am - genetisch bedingten - Prader-Willi-Syndrom leiden, haben eine gesteigerte Ghrelin-Produktion, was zu starkem Übergewicht führt). Ghrelin-Zellen sind von "geschlossenen Typ", sie grenzen nicht direkt an das Lumen (>Abbildung) und werden vor allem durch neuronale Stimuli angeregt; sie verfügen aber auch über Nährstoffrezeptoren (Abbildung).

Andere endokrine Faktoren können Ghrelinzellen hemmen (CCK, PYY u.a.)
  Ghrelin (Serum)

200-600 ng/l
 
Über Ghrelin und seine GHRH-stimulierende Wirkung s. auch dort
 
>Abbildung: Lage und Funktionsweise enteroendokriner Zellen (blau)
Nach Steinert RE, Feinle-Bisset C, Asarian L, Horowitz M, Beglinger C, Geary N: Ghrelin, CCK, GLP-1, and PYY(3–36): Secretory Controls and Physiological Roles in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiol Rev 2017; 97: 411-63
Links: Ghrelinzellen im Magen sind von Nachbarzellen gegen das Lumen abgeschlossen (closed-type), sie haben keinen direkten Kontakt zum Mageninhalt.

1: Neuronale Impulse sind die wichtigste Anregung zur Ghrelinsekretion

2: Freigesetztes Ghrelin diffundiert durch die lamina propria in das Blut und gelangt so in den Kreislauf

3: Ghrelinzellen verfügen über Rezeptoren (orange) für Nahrungsstoffe, die sie über die Blutbahn und wohl auch aus dem Lumen erreichen

4: Verschiedene endokrine Signale können Ghrelinzellen hemmen

Rechts: CCK / GLP-1 / PYY- Zellen im Dünndarm haben direkten Kontakt zum Darmlumen (open-type).

1: Auch sie verfügen über Nahrungsstoff-Rezeptoren (orange), sowohl apikal als auch basolateral, und diese üben wohl die Hauptwirkung auf die Hormonsekretion aus

2: Die sezernierten Hormonmoleküle diffundieren durch die lamina propria in das Blut und gelangen so in den Kreislauf

3: Hormone und Nährstoffe gelangen aus dem Kreislauf zu den enteroendokrinen Zellen

4: Auch neuronale Impulse beeinflussen die Hormonproduktion


  Weitere GI-Hormone:

  Oxyntomodulin ist ein intestinales Peptidhormon, das den Energieumsatz sowie das Sättigungsgefühl fördert; wahrscheinlich wirkt es über den GLP-1-Rezeptor.

  GLP (glucagon-like peptides) aus GLP-Zellen in Dünndarm und Colon (Abbildungen) wirken - über GLP-Rezeptoren - auf verschiedene Zielorgane. GLP-1wird aus dem Dünndarm 5-30 Minuten nach Nahrungsaufnahme freigesetzt, proportional zur zugeführten Kalorienmenge. Es zügelt den Appetit (Gehirn - postprandiales Sättigungsgefühl), gastrischen Weitertransport des Chymus (Magen) und Glukoneogenese (Leber), steigert Glukoseaufnahme und Insulinempfindlichkeit (Muskulatur), fördert die Insulinfreisetzung und senkt die Glukagonsekretion (Pankreas). GLP-1 stärkt auch Herztätigkeit und Knochenaufbau.

  Das Peptid YY (PYY) wird bei Anwesenheit von Fetten aus neuroendokrinen Zellen in Ileum und Colon freigesetzt (Abbildungen). Es bindet an Y-Rezeptoren am nucleus arcuatus des Hypothalamus sowie in der Peripherie und bremst die Nahrungsaufnahme, Magensekretion und -entleerung sowie die Sekretion des Pankreas ein. Dadurch wird die Kontaktzeit erhöht und die Verdauung intensiviert. PYY erhöht die Resorption von Salz und Wasser im Dickdarm und wirkt außerdem vasokonstriktorisch.
  PYY (Serum)

bis 100 pM/l (methodenabhängig)
 
  Pankreatisches Polypeptid (PP) stammt aus speziellen Inselzellen (PP- oder F-Zellen) des Pankreas (>97%) und des Duodenum, seine Freisetzung wird durch eiweißreiche Nahrung, aber auch Triglyzeride und Glukose sowie Vagusreizung stimuliert. PP dämpft die Enzymsekretion des Pankreas, relaxiert die Gallenblase und regt den intestinalen Transport an. Im Blut kommt es in mehreren Formen vor (PP 1-36, PP 3-36 etc).

  PP (EDTA-Plasma)

50-300 ng/l (tageszeitlich stark schwankend)
 
Über GRP (Gastrin releasing peptide) s. dort

 Über CGRP (Calcitonin gene-related paptide) s. dort
  


 

<Abbildung: Kommunikation Darm - Zentralnervensystem
Nach einer Vorlage in jonlieffmd.com
Die Verbindungen laufen über autonom-nervöse Verbindungen (Vagus: N. X).
IPAN, Intrinsic primary afferent neuron, sensorisches Neuron im Meissner-schen Plexus

  Autonomes Nervensystem (<Abbildung): Der Parasympathikus (über Vagusnerv) fördert Transport- und Sekretionsvorgänge; der Sympathikus wirkt auf enterale Motorik und Sekretion im Allgemeinen hemmend und tonisiert die Schließmuskeln.

Afferenzen vom Darm (sensorische Neuronen) melden Dehnungs-, chemische und Schmerzreize an prävertebrale Ganglien und ZNS.

      Sie bilden einerseits afferente Schenkel viszeraler Reflexe,
 
      andererseits führen sie zu bewussten Empfindungen (wie Übelkeit, Stuhldrang, Schmerz - viszerosensible Afferenzen).

Die intrinsisch afferenten Fasern aus dem Darm sind cholinerg.

Efferenzen zum Darm  modulieren das enterale Nervensystem nach Maßgabe der Situation des gesamten Organismus. So reduziert z.B. physische Belastung sympathikoton die enterale Aktivität und Perfusion, umgekehrt fördern trophotrope Situationen parasympathikoton die Darmtätigkeit (Motorik,  Sekretion, Resorption, Perfusion, endokrine Aktivität).
 
Näheres über das Darmnervensystem s. dort.



Malassimilation bedeutet eine Beeinträchtigung der Nahrstoffausnutzung im Darm. Sie kann verschiedene Ursachen haben: Maldigestion nennt man eine gestörte Aufspaltung von Nahrungsbestandteilen (Enzymmangel, Enzymdefekt). Von Malabsorption spricht man, wenn die Aufnahme der Nahrungsstoffe in die Schleimhaut und weiter in Blut- bzw. Lymphbahn nicht richtig funktioniert.
 

>Abbildung: Stadien der Zoeliakie im Jejunum
Nach einer Vorlage bei Wikipedia
Klassifikation nach Michael N. Marsh. Die Hyperplasie im Stadium 2 bezieht sich auf die Lieberkühnschen Krypten

Ein bedeutsames Beispiel für Malabsorption ist die Glutenunverträglichkeit (Zöliakie ), die im Rahmen einer Typ IV-Hypersensitivität auftritt (s. dort): Es handelt sich um eine Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Klebereiweiß (Gluten), das in vielen Getreidesorten vorkommt. Fast alle betroffenen Personen zeigen ein bestimmtes HLA-Muster (HLA-DQ2 oder HLA-DQ8-Allel).

Die Entzündung der Dünndarmschleimhaut kann mit weitgehender Zerstörung der Darmepithelzellen einhergehen (Stadieneinteilung s. >Abbildung). Folge ist eine gestörte Resorption von Nahrung.

Bei betroffenen Kindern macht sich eine verlangsamte körperliche Entwicklung bemerkbar; allgemeine Symptome sind Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Durchfall, Erbrechen, auch neurologisch-psychiatrische Zeichen (Müdigkeit, Depression). Zur Behandlung wird glutenfreie Diät verwendet.
Eine Reise durch die Physiologie


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