Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Leber und Kohlenhydratstoffwechsel

 
© H. Hinghofer-Szalkay 

Glukokinase: γλυκύς = süß, κινειν = bewegen
Laktat: lac, lactis = Milch
Michaelis-Konstante: Leonor Michaelis
Die Leber beteiligt sich an der Stabilisierung des Blutzuckerspiegels: Während das Angebot an Kohlenhydraten mit der Nahrung stoßweise erfolgt, sorgt sie für kontinuierliche Versorgung des Organismus mit Glukose (metabolische Pufferung). Im Falle längerer Hungerperioden verwertet sie Fettsäuren und baut sie zu Ketonkörpern um.

In der 2-4 Stunden dauernden postprandialen (resorptiven) Phase speichert sie Zucker als Glykogen, in der postresorptiven gibt sie Glukose an den Extrazellulärraum ab. Beim Tramsport über Zellmembranen spielen Glukosetransporter eine wichtige Rolle, u.a. der insulinabhängige GLUT 2, der zusammen mit der ebenfalls insulinabhängigen Glukokinase als Glukosesensor wirkt.

Während in der Leber Insulin - postprandial - im Sinne des Glukoseeinbaus wirkt, fungieren Glukagon, Katecholamine und Kortisol - postresorptiv - glukosemobilisierend. Die maximale hepatische Speicherkapazität beträgt etwa 150 g Glykogen, sie kann so gut wie vollständig mobilisiert werden (die Skelettmuskulatur kann - für ihren eigenen Bedarf - ein Drittel ihres 300-g-Glykogenspeichers verbrauchen).


Rolle der Leber im Kohlenhydratstoffwechsel Glukosetransporter (GLUT) Glukosesensor Glykogenspeicher
 

>Abbildung: Hormonelle Regelung des Glukosemetabolismus in der Leber
Nach Le lay J, Kaestner KH. The Fox Genes in the Liver: From Organogenesis to Functional Integration. Physiol Rev 2010; 90: 1-22
Erhöhung des Blutzuckerspiegels regt in den ß-Zellen des Pankreas die Freisetzung von Insulin, Erniedrigung in Nebennierenrinde und pankreatischen α-Zellen die Sekretion von Kortisol bzw. Glukagon an.

Über entsprechenden Einfluss auf die Enzyme von Glykogenspeicherung, Glukoneogenese und Glykogenolyse wird Glukose entweder aufgenommen und gespeichert, oder neu gebildet.

Das Resultat ist eine Stabilisierung des Blutzuckerspiegels auf seinen Normalwertbereich

Über die Pfortader gelangen aus der Nahrung resorbierte Kohlenhydrate zur Leber (etwa 80% Glukose, 10% Galaktose, 10% Fruktose). Bei deren Metabolisierung spielt die Leber eine mehrfache Rolle:
  Stabilisierung des Blutzuckerspiegels (metabolische Pufferfunktion) durch Aufnahme oder Abgabe von Glukose

  Energiespeicherung in Form von Glykogen (Kapazität Leberglykogen: ca 150 g)

  Glukoneogenese (Bildung von Glukose aus Aminosäuren, Glyzerin, Laktat , Galaktose, Fruktose, Xylit)

  Bildung verschiedener Verbindungen aus Intermediärstoffen des Kohlenhydratstoffwechsels (Pyruvat, Ribosen, NADPH)
 
Regulation: Die Aufrechterhaltung der Glukosekonzentration im Extrazellulärraum ("Blutzuckerspiegel", normaler Ruhewert 70-100 mg/dl oder 4,0-5,5 mM) ist für die Energieversorgung vieler Gewebe (vor allem Nervengewebe) ausschlaggebend und eine der Hauptaufgaben der Leber. Dazu ist vor allem die Glykogenolyse wesentlich: Glykogen wird mobilisiert, Glukose gebildet (hohe Glukose-6-Phosphatase-Aktivität in den Hepatozyten) und ins Blut abgegeben. Die Glykogenolyse wird sympathisch - sowohl α1- als auch ß2-adrenerg - angeregt.

Die Glukosefreisetzung der Hepatozyten wird ferner durch Wachstumshormon (STH) stimuliert. STH, Glukagon, Glukokortikoide (Kortisol), Schilddrüsenhormone (T3 / T4) und Katecholamine (Adrenalin / Noradrenalin) bewirken allesamt eine Steigerung des Blutzuckerspiegels durch Mobilisierung von Glukose ("diabetogene" Wirkung).
 

<Abbildung: Glykogenkörnchen mit Glycogenin-Kern
Nach einer Vorlage bei  Medical gallery of Mikael Häggström (2014)
Das an Glykogensynthase gekoppelte Enzym Glycogenin funktioniert als "primer" und ermöglicht eine schrittweise molekulare Anlagerung (bis zu ≈30,000 Glukosemoleküle) zu "Glykogenkörnchen". Dadurch wird der osmotische Druck, den einzelne Moleküle in der Zelle ausüben würden, auf einen geringen Betrag reduziert

Die Glykogenolyse durch Glykogen-Phosphorylase erfolgt an mehreren Stellen des Glykogenmoleküls gleichzeitig - an den α-1,4-glykosidischen Bindungen - und liefert  Glukose-1-Phosphat, das aufgrund der Phosphorylierung nicht aus der Zelle entweicht

Bei Bedarf wird gespeicherte Glukose über Glukosetransporter aus dem endoplasmatischen Retikulum (GLUT 7) und dann über die Hepatozyten-Zellmembran (GLUT 2) freigesetzt. Glukosetransporter werden abhängig von der Spezifität der Zellen exprimiert, sie unterscheiden sich in ihrer Affinität für Glukose (hoch bei GLUT1 und GLUT3, niedrig bei GLUT2), je nach ihrer Funktion im Stoffwechsel; einige sind insulinunabhängig (GLUT2), andere insulinabhängig (GLUT4).





 

Glukosetransporter (GLUT) in Zellmembranen (s. auch <Abbildung unten):
 
       GLUT1 und GLUT3  befördern Glukose unabhängig von Insulin durch die Zellmembran und übernehmen die Grundversorgung vieler Gewebe mit Glukose - u.a. in Erythrozyten (GLUT1) und Gehirn (GLUT3). Sie haben eine hohe Affinität für Glukose, sodass dieses System (zusammen mit der Hexokinase, >Abbildung) die Zellen auch bei niedrigem Bluzuckerspiegel sicher mit Energie versorgen kann. Der begrenzende Faktor ist dabei nicht der Blutzuckerwert, sondern die Hexokinaseaktivität (die wiederum vom Energiebedarf der Zelle gesteuert wird - will die Zelle mehr Glukose, muss sie mehr Hexokinase aktivieren).

Der Km-Wert der GLUT1-Transporter beträgt ≈1 mM und ist damit deutlich niedriger als der Blutzuckerspiegel (4-5 mM); das sichert rasche Glukoseaufnahme der Zellen. GLUT3 hat sowohl hohe Affinität als auch große Transportkapazität für Glukose.

       GLUT2  in Leber, Pankreas (ß-Zellen) und Darm ist ebenfalls insulinunabhängig. Dieser Transporter hat eine niedrige Affinität für Glukose, sodass Hepatozyten und beta-Zellen auf Änderungen des Blutzuckerspiegels entsprechend reagieren können - er "übersetzt" den aktuellen Blutzuckerspiegel in eine entsprechende Antwort. Dabei kooperiert GLUT2 mit der Glukokinase und funktioniert als Glukosesensor (s. weiter unten):

      in der Leber wird überschüssige Glukose zu Glykogen umgewandelt,

      die ß-Zellen des Pankreas bilden mit steigendem Glukoseangebot mehr Insulin.

Glukokinase phosphoryliert am Anfang der Glykolyse Glukose zu Glukose-6-phosphat. Glukokinase wird von Hepatozyten und im Pankreas exprimiert, in allen anderen Geweben phosphorylieren Hexokinasen die Glukose. Im Unterschied zu diesen hat die Glukokinase eine geringere Glukoseaffinität, der Wert der Michaelis-Konstante liegt im Bereich des Blutzuckerspiegels. Dies ist für die Eigenschaft der Glukokinase als Blutzuckersensor im Pankreas entscheidend.

Weiters schleust GLUT2 Glukose aus dem Darmlumen über die basolaterale Membran des Enterozyten in Richtung Pfortaderblut.

GLUT2 ist ein sehr effizienter Glukosetransporter, seine Affinität ist aber gering - der Km-Wert beträgt 15-20 mM und ist damit wesentlich höher als der Blutzuckerspiegel (≈5 mM).

       GLUT4  findet sich in Muskel- und Fettgewebe, wo es vesikulär gespeichert wird und auf "Kommando" des Insulins in die Außenmembran eingebaut wird; GLUT4 ist also insulinabhängig. Durch Glukoseeinbau zu Glykogen (Skelettmuskel) bzw. Triazylglyzerin (Fettzelle) kann so ein hoher Blutzuckerwert rasch wieder gesenkt werden. GLUT4 kooperiert mit der Hexokinase, dient aber nicht der Grundversorgung der Zelle, sondern der Regulation des Blutzuckerspiegels durch Entfernung von Glukose aus dem Extrazellulärraum

       GLUT5  ist der Fruktosetransporter; Diffusion von Fruchtzucker in die Zelle wird durch ihn möglich. Er wird vor allem in der Dünndarmmukosa, aber auch (in geringerem Maß) in Muskel- und Fettzellen sowie in der Niere exprimiert.
  

 
<Abbildung: Glukoseaustausch zwischen den Geweben
Nach einer Vorlage in Oxford Textbook of Medicine (David A. Warrell, Timothy M. Cox, and John D. Firth, eds. Oxford University Press)
Die Leber nimmt eine zentrale Stellung im Zuckerstoffwechsel ein und kann Laktat metabolisieren

Insulin mit fördernder (+) und hemmender Wirkung (-)
G6P = Glukose-6-Phosphat   GLUT = Glukosetransporter
   Das GLUT 2-Transportprotein (<Abbildung) bildet zusammen mit Glukokinase einen "Glukose-Sensor": Ein System, das schon auf geringe Änderungen des Blutzuckerspiegels mit Änderungen des Glukosestoffwechsels reagiert. Die (phosphorylierende) Aktivität der Glukokinase bestimmt die Glukoseaufnahme der Leberzelle.

     Steigt das Glukoseangebot (postprandial), nimmt auch der Insulinspiegel zu und dies aktiviert die Glukokinase. (Bei einer durchschnittlichen Mahlzeit werden 30-60 Gramm Glukose resorbiert - Gehirn und Erythrozyten benötigen ≈7-8 g/h).

Resultat ist eine Neubildung von Glykogen. Glykogen hat im Gegensatz zu einzelnen Glukosemolekülen so gut wie keine osmotische Wirkung - ein Anschwellen zuckerspeichernder Hepatozyten wird so vermieden. Gespeichertes Glykogen kann bis zu 10% des gesamten Lebergewichts ausmachen.

      Nimmt das Glukoseangebot unter die Schwelle ab, unter der Glukose aus der Leber nachgeliefert wird (Nüchternzustand), wird der Glykogenabbau gefördert und die Glykogensynthese gehemmt:


Adrenalin bewirkt an ß2-Adrenozeptoren Aktivierung von Gs-Protein, dieses aktiviert die Adenylatzyklase; cAMP aktiviert die cAMP-abhängige Proteinkinase, was einerseits die Phosphorylase-Kinase aktiviert (phosphoryliert), dadurch die inaktive Phosphorylase b zur aktiven Phosphorylase a umwandelt und so die Glykogenolyse einschaltet; andererseits die Glykogensynthase (ebenfalls durch Phosphorylierung) inaktiviert und so die Glykogensynthese ausschaltet.
 
 
>Abbildung: Quellen der hepatischen Glukoseproduktion im Fastenversuch
Nach Petersen MC, hulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev 2018; 98: 2133-223
Nach einigen Stunden des Fastens ist die Leber gezwungen, von Verwertung auf Bereitstellung von Glukose umzuschalten: Der Beitrag der Glukoneogenese bleibt über zwei Tage ziemlich konstant, während die Glykogenolyse aufgrund des Aufbrauchens der Glykogenreserven innerhalb eines Tages deutllich nachgibt und damit auch der Blutzuckerspiegel zu sinken beginnt
  Bei Substratmangel (Hunger) wird Glukose aus Nichtkohlenhydraten gebildet (Glukoneogenese). Verwendet werden dazu Aminosäuren (aus Protein: vor allem Muskelgewebe) und Glyzerin (aus Fettgewebe), auch Laktat (aus Glykolyse).

      Aus den Glykogenreserven können 4-5 g/h Glukose gewonnen werden,
 
      durch Glukoneogenese (aus Glyzerin, Laktat und Aminosäuren) ≈3 g/h.

Dabei lässt er Beitrag des Glykogens zwangsläufig innerhalb des ersten Fastentages deutlich nach und ist am 2. Fastentag praktisch erschöpft (>Abbildung). Die Glukoneogenese läuft über einen längeren Zeitraum stabil weiter, bis zunehmend auf Ketogenese umgeschaltet werden muss.

Glukoneogenese läuft vor allem in der Leber ab (sie stabilisiert den Blutzuckerspiegel zwischen Mahlzeiten), zu einem geringen Teil auch in den Nieren und im Darm; andere Zellen sind enzymatisch nicht für Glukoneogenese ausgestattet.

Katecholamine, Glukokortikoide und andere "glukogene" ("kontra-insulinäre") Hormone koordinieren diesen Vorgang.
  Über die Stabilisierung des Blutzuckerspiegels durch die Leber und die Versorgung der Muskulatur s. auch dort.
 

 

<Abbildung: Glukoseaustausch im Organismus
Nach: Koolman / Roehm, Color atlas of biochemistry (Thieme)
Grüne Doppelpfeile: Der Glykogengehalt in der Leber beträgt maximal ≈150g und kann im Bedarfsfall so gut wie vollständig verbraucht werden (links), der Muskelglykogenpool (≈300 g) trägt höchstens ≈100 g zur raschen Energieversorgung bei (rechts)

Eine erwachsene Person kann etwa 450 Gramm Glykogen speichern (≈150g in der Leber, ≈300 g im Skelettmuskel). Leberglykogen dient zur Erhaltung des Blutzuckerspiegels in der postresorptiven Phase, und dieser Vorrat ist starken Schwankungen unterworfen (praktisch vollständige Entleerung möglich, grüner Doppelpfeil in <Abbildung).



Hepatozyten können aufgrund ihrer Glukose-6-Phosphatase(einem Enzym in der Wand des endoplasmatischen Retikulums) Glukose aus Glukose-6-Phosphat freisetzen und dann (mittels GLUT2) an das Blut exportieren (im Gegensatz zu Skelettmuskelzellen, die nicht über dieses Enzym verfügen). Durch Glukoneogenese wird der Glykogenspeicher dann wieder komplettiert.

Muskelglykogen hingegen ist vergleichsweise nur geringen Schwankungen unterworfen (zwischen ≈200 und ≈300 g, s. Abbildung oben) und dient dem eigenen Bedarf, nicht der Blutzuckerstabilisierung.
Die Polymerisierung der Glukose (Glykogenbildung - Enzym: Glykogen-Phosphorylase) dient dem osmotischen Schutz (vgl. oben): Einzelne Glukosemoleküle würden in größerer Zahl das osmotische Gleichgewicht in der Leber schwer belasten. Da die Osmolarität von der Zahl der gelösten Teilchen abhängt, bedeutet die Zusammenlagerung von z.B. 30 Tausend Glukosemolekülen zu einem Glykogenkorn eine Reduktion des osmotischen Drucks, den diese Teichen in der Zelle ausüben würden, um einen  Faktor von 3 mal 104!
Eine Reise durch die Physiologie


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