Physiologie Kohlenhydratstoffwechsel Leber

Die Leber ist ein Schlüsselorgan für die Stabilisierung des Blutzuckerspiegels: Während das Angebot an Kohlenhydraten mit der Nahrung stoßweise erfolgt, sorgt sie für kontinuierliche Versorgung des Organismus mit Glucose (metabolische Pufferung). Im Falle längerer Hungerperioden verwertet sie Fettsäuren und baut sie zu Ketonkörpern um.

In der 2-4 Stunden dauernden postprandialen (resorptiven) Phase speichert sie Zucker als Glykogen, in der postresorptiven gibt sie Glucose an den Extrazellulärraum ab.

Glucosetransporter ermöglichen die Passage von Glucose durch die Zellmembran, u.a. der insulinunabhängige GLUT 2, der zusammen mit der (insulinabhängigen) Glucokinase als Glucosesensor wirkt (der Glucosestoffwechsel reagiert auf Änderungen des Blutzuckerspiegels).

Während Insulin (postprandial) den Glucoseeinbau fördert, wirken Glucagon, Katecholamine und Kortisol (postresorptiv) glucosemobilisierend. Die maximale hepatische Speicherkapazität beträgt etwa 150 g Glykogen, sie kann so gut wie vollständig anderen Organen (vor allem dem Gehirn) zur Verfügung gestellt werden.

Rolle der Leber im Kohlenhydratstoffwechsel

Transport von Monosacchariden über Zellmembranen

Glucosesensor

Glykogenspeicher

Glucokinase

Core messages

Abbildung: Glucosestoffwechsel der Leber
Nach einer Vorlage in Frayn / Evans, Human Metabolism - A Regulatory Perspective, 4th ed. Wiley Blackwell 2019

Das Schema zeigt metabolische Wege und ihre hormonelle Steuerung in einer Leberzelle (gestrichelt: Mehrstufige enzymatische Wege; + bedeutet Anregung, - Hemmung).

Leberzellen verfügen über GLUT2-Transporter; je höher der extrazelluläre Glucosespiegel (Resorptionsphase), desto mehr nimmt die Zelle auf (hoher kM-Wert des Transporters). In die Zelle gelangte Glucose wird mittels Glucokinase phosphoryliert (G-6-P) und kann so nicht "entkommen". G-6-P wird auch - angeregt durch Insulin - laufend verbraucht (Glykolyse, Glykogensynthese, Pentosephosphatweg) und reichert sich daher auch nicht in der Zelle an. Insulin regt auch die Synthese von Fettsäuren und Cholesterin an.

In der Postresorptionsphase drehen sich die metabolischen Flüsse um, G-6-P entsteht aus Pyruvat und Glykogenabbau wieder neu (jetzt bestimmt Glucagon das Hormongleichgewicht), Glucose-6-Phosphatase (G-6-P-ase) wird aktiviert, und Glucose verlässt die Zelle via GLUT2 in Richtung periphere Verbraucher (Gehirn, Erythrozyten u.a.).

PDH = Pyruvat-Dehydrogenase

Resorbiert der Darm eine Mahlzeit, strömen der Leber über den Pfortaderkreislauf Kohlenhydrate und andere Nährstoffe zu. Leberzellen können Glucose in Form von Glykogen speichern, was einerseits den postprandialen Anstieg des Blutzuckerspiegels reduziert, andererseits Reserven für die postresorptive Phase anlegt. Die Speicherung in Form von Glykogen hat den Vorteil, dass dabei so gut wie keine osmotische Belastung der Lebrezellen auftritt (die sonst anschwellen würden, wenn sie größere Mengen Glucose einlagerten). Außerdem verfügt die Leber über Glucoserezeptoren; diese informieren das Gehirn (über afferente Fasern des Vagusverven) über die "Zuckerflut" und reduzieren Hungergefühl und weitere Nahrungsaufnahme.

Die Leber stabilisiert die Zuckerversorgung des Körpers

Über die Pfortader gelangen aus der Nahrung resorbierte Kohlenhydrate zur Leber (etwa 80% Glucose, 10% Galactose, 10% Fruktose). Bei deren Metabolisierung spielt die Leber eine mehrfache Rolle:

Abbildung: Hormonelle Regelung des Glucosemetabolismus in der Leber
Nach Le lay J, Kaestner KH. The Fox Genes in the Liver: From Organogenesis to Functional Integration. Physiol Rev 2010; 90: 1-22

Erhöhung des Blutzuckerspiegels regt in den ß-Zellen des Pankreas die Freisetzung von Insulin, Erniedrigung in Nebennierenrinde und pankreatischen α-Zellen die Sekretion von Kortisol bzw. Glucagon an.

Über entsprechenden Einfluss auf die Enzyme von Glykogenspeicherung, Gluconeogenese und Glykogenolyse wird Glucose entweder aufgenommen und gespeichert, oder neu gebildet.

Das Resultat ist eine Stabilisierung des Blutzuckerspiegels auf seinen Normalwertbereich

Stabilisierung des Blutzuckerspiegels (metabolische Pufferfunktion) durch Aufnahme oder Abgabe von Glucose

Energiespeicherung in Form von Glykogen (Kapazität Leberglykogen: ca 150 g)

Gluconeogenese (Bildung von Glucose aus Aminosäuren, Glycerin, Lactat

, Galactose, Fruktose, Xylit)

Bildung verschiedener Verbindungen aus Intermediärstoffen des Kohlenhydratstoffwechsels (Pyruvat, Ribosen, NADPH)

Regulation: Die Aufrechterhaltung der Glucosekonzentration im Extrazellulärraum ("Blutzuckerspiegel", normaler Ruhewert 70-100 mg/dl oder 4,0-5,5 mM) ist für die Energieversorgung vieler Gewebe (vor allem Nervengewebe) ausschlaggebend und eine der Hauptaufgaben der Leber. Dazu ist vor allem die Glykogenolyse wesentlich: Glykogen wird mobilisiert, Glucose gebildet (hohe Glucose-6-Phosphatase-Aktivität in den Hepatozyten) und ins Blut abgegeben. Die Leber ist von sympathischen Nervenfasern durchzogen, und Glykogenolyse sowohl α₁- als auch ß₂-adrenerg angeregt - auch durch Adrenalin aus der Blutbahn.

Abbildung: Glykogenin und Glykogen-Synthase starten die Glykogenbildung
Nach einer Vorlage bei bioinfo.org.cn/book/biochemistry/chapt19

Das an Glykogensynthase gekoppelte Enzym Glykogenin funktioniert als Protein-"primer" und ermöglicht eine schrittweise molekulare Anlagerung (bis zu ~30,000 Glucosemoleküle) zu Glykogenkörnchen. Deren Formierung beginnt mit Hilfe von Glykogen-Startermolekülen, an deren Synthese Glykogenin, Glykogen-Synthase und ein Glykogen-Verzweigungsenzym beteiligt sind.

Glykogenin bewirkt die Anlagerung von Glucose an sich selbst; es bleibt an das fertige Glykogenkörnchen gebunden. UDP (Uridindiphosphat) entsteht bei Einwirkung von Glykogenin auf UDP-Glucose. UDP ist das wichtigste Uridinnukleotid

Die Glucosefreisetzung der Hepatozyten wird ferner durch Wachstumshormon (STH) stimuliert. STH, Glucagon, Glukokortikoide (Kortisol), Schilddrüsenhormone (T3 / T4) und Katecholamine (Adrenalin / Noradrenalin) bewirken allesamt eine Steigerung des Blutzuckerspiegels durch Mobilisierung von Glucose ("diabetogene" Wirkung).

Bei Bedarf wird gespeicherte Glucose über Glucosetransporter aus dem endoplasmatischen Retikulum (GLUT 7) und dann über die Hepatozyten-Zellmembran (GLUT 2) freigesetzt. Glucosetransporter werden abhängig von der Spezifität der Zellen exprimiert, sie unterscheiden sich in ihrer Affinität für Glucose (hoch bei GLUT1 und GLUT3, niedrig bei GLUT2), je nach ihrer Funktion im Stoffwechsel; einige sind insulinunabhängig (GLUT2), andere insulinabhängig (GLUT4).

In der Resorptionsphase speichert die Leberzelle Energie, vor allem in Form von Glykogenkörnchen; in der Postresorptionsphase stellt sie energiereiche Substrate für die Peripherie zur Verfügung.

Dazu dient Gluconeogenese - durch Enzyme wie Pyruvatcarboxylase (Pyruvat aus Lactat und Alanin), PEP Carboxykinase (Expression durch Adrenalin und Glucagon angeregt), Fruktose-1,6-Biphosphatase, Glucose-6-Phosphatase (Glucose kann die Zelle verlassen, Glucosephosphat nicht) unter Verwendung von Glycerin, Lactat, glucoplastischen Aminosäuren.

Transport von Monosacchariden über Zellmembranen

Dieser Abschnitt gibt eine Übersicht des Transports von Einfachzuckern über Zellmembranen im gesamten Organismus.

Monosaccharide dienen der Energieversorgung (katabol) und als Bausteine verschiedener Biomoleküle (anabol). Um Zellmembranen zu passieren, bedarf es eines entsprechenden Transportsystems - entweder weil die einfache Diffusion zu langsam wäre, oder gegen einen Konzentrationsgradienten. Dazu gibt es zwei Arten / Familien von Transportern (

Abbildung), von denen die Zellen des Körpers unterschiedlich Gebrauch machen: GLUT (glucose transporter) und SGLT (sodium-glucose transporter):

GLUT binden ein Monosaccharid an einer Seite der Zellmembran, ändern ihre Gestalt und setzen das transportierte Molekül an der anderen Seite der Zellmembran wieder frei;

SGLT sind Cotransporter (2 Na⁺ mit 1 Glucose oder Galactose - der Natriumgradient in die Zelle wird für den Transport des Monosaccharids gegen sein Konzentrationsgefälle genutzt).

Abbildung: Glucosetransport in verschiedenen Geweben
Nach einer Vorlage in Panini SR, Medical Biochemistry, 2nd ed. 2021 (Thieme)

Glucosetransporter (GLUT) bringen Glucose (Glc), Galactose (Gal) und Fructose (Fru) abhängig von deren Konzentrationsgefälle über Zellmembranen.

Die Transporter werden von den Zellen des Körpers unterschiedlich exprimiert und haben unterschiedliche Charakteristika. Die Leber verfügt über GLUT2-Transporter (diese sind nicht insulinabhängig).

SGLT (sodium-glucose transporter) bringen jeweils zwei Natriumionen mit einem Glucose- oder Galactosemolekül in die Zelle. Bei diesem Cotransport treibt der Natriumgradient den Zuckertransport an, auch gegen den Konzentrationsgradienten des Monosaccharids (sekundär aktiver Transport).

KM = Michaeliskonstante. Niedrige [KM] bedeutet hohe, hohe [KM] niedrige Affinität

GLUT-Transporter

Je nach Differenzierung einer Zelle kann ihre Membran unterschiedliche GLUT-Transporter enthalten, die Glucose (nicht Glucosephosphat!), Galactose oder Fructose durch die Membran schaffen und sich u.a. in Affinität und Insulinempfindlichkeit (GLUT4) unterscheiden. GLUT erleichtern die Diffusion durch die Zellmembran, der Transport erfolgt nach dem Konzentrationsgradienten des jeweiligen Monosaccharids. Sie binden ein Monosaccharid an einer Seite der Zellmembran, ändern ihre Gestalt (um den gebundenen Zucker auf die andere Seite der Membran zu bringen) und setzen ihn dort wieder frei.

GLUT1

GLUT2

GLUT3

GLUT4

GLUT5

Hepatozyten exprimieren GLUT2-Transporter, die zusammen mit dem Enzym Glucokinase an der Regulierung des Blutzuckerspiegels teilnehmen.

GLUT-Transporter sind aus 12 transmembranalen Helices und Verbindungsschleifen (extra- und intrazellulär) aufgebaute Proteine. Man kennt 14 Isoformen, fünf davon haben gut definierte Eigenschaften und Funktionen (GLUT1 bis GLUT5). Glucose kann direkt in die entsprechenden Stoffwechselwege münden (über Glucose-6-Phosphat: Glykolyse, Pentosephosphatweg zur Synthese von Ribosen und NADPH), der Abbau von Galactose und Fructose liefert Substratmoleküle für Glykolyse oder Gluconeogenese.

GLUT1 und GLUT3 befördern Glucose unabhängig von Insulin durch die Zellmembran und übernehmen die Grundversorgung vieler Gewebe mit Glucose. Beide haben eine hohe Affinität für Glucose, sodass dieses System (zusammen mit Hexokinase) die Zellen auch bei niedrigem Bluzuckerspiegel sicher mit Energie versorgen kann. Der begrenzende Faktor ist dabei nicht der Blutzuckerwert, sondern die Hexokinaseaktivität (die wiederum vom Energiebedarf der Zelle gesteuert wird - will die Zelle mehr Glucose, muss sie mehr Hexokinase aktivieren).

Der K_m-Wert der GLUT1-Transporter beträgt ~1 mM und ist damit deutlich niedriger als der Blutzuckerspiegel (nüchtern 4-5 mM); das sichert rasche Glucoseaufnahme der Zellen. GLUT3 hat sowohl hohe Affinität als auch große Transportkapazität für Glucose.

Der folgende Abschnitt beschreibt die GLUT-Transporter (der einzige insulinabhängige Glucosetransporter ist GLUT4):

Transporter	Verbreitung	Funktion	Bemerkungen
GLUT1	Meiste Körperzellen (Hepatozyten, ß-Zellen, Erythrozyten, Endothel, Gehirn, Hoden, Plazenta, Adipozyten, quergestreifte Muskelzellen) außer Epithelien in Dünndarm und Nieren	Bidirektionaler Transport von Glucose, Galactose	Basale Glucoseversorgung. Bei niedrigem Blutzuckerspiegel vermehrte Einlagerung
GLUT2	Leber, ß-Zellen im Pankreas, Dünndarm, proximaler Tubulus	Bidirektionaler Transport von Glucose, Galactose, Fructose	Relativ geringe Glucoseaffinität, aber hohe Transportkapazität Teil des pankreatischen Glucosesensors
GLUT3	Gehirn (basale Versorgung), Plazenta, Hoden	Import von Glucose, Galactose	Hohe Glucoseaffinität, basale Glucoseversorgung
GLUT4	Adipozyten, quergestreifte Muskelzellen	Insulinabhängiger Glucoseimport	Speicherungsfunktion
GLUT5	Enterozyten (Dünndarm)	Import von Fructose	-

GLUT1

GLUT1 wird an der Zelloberfläche immer (konstitutiv) exprimiert. Es versorgt zahlreiche Gewebe mit Glucose, insbesondere Erythrozyten, Gehirn (u.a. an der Blut-Hirn-Schranke - GLUT1-Defizienz führt zu neurologischen Störungen, u.a. Epilepsie), Hornhaut des Auges, Plazenta. Beim Menschen dominieren GLUT1-Transporter die Aufnahme von Glucose in ß-Zellen des Pankreas. GLUT1 hat eine hohe Glucoseaffinität (K_m = 1 mM), d.h. er ist bei einem normalen Glucosespiegel (4-8 mM) weitgehend gesättigt.

GLUT2

GLUT2 ist der führende Glucosetransporter in der Leber (Hepatozyten) und dient hier der Energiespeicherung.

ß-Zellen in den Langerhans-Inseln des Pankreas exprimieren ebenfalls GLUT2, wo Glucose je nach Konzentrationsmustern im- oder exportiert wird; GLUT2 gleicht die intrazelluläre an die extrazelluläre Glucosekonzentration an und dient deshalb als "Glucosesensor": Steigt der Glucosespiegel, wird die Insulinfreisetzung angeregt - und vice versa.

GLUT2 findet sich auch der basolateralen Membran von Darmschleimhautzellen sowie in proximalen Tubuli der Niere.

GLUT2 transportiert Glucose - entsprechend ihrem aktuellen extra- vs. intrazellulären Konzentrationsgefälle (facilitated diffusion) - mit hoher Kapazität und hat dabei eine niedrige Affinität - der K_m-Wert beträgt etwa 10 mM (und mehr) und ist damit wesentlich höher als der Blutzuckerspiegel (~5 mM).

GLUT2 hält den intrazellulären Glucosespiegel dank seiner hohen (passiven) Transportkapazität ziemlich genau auf dem extrazellulären Wert. Glucose und Galactose gelangen auf diesem Wege rasch vom Pfortaderblut in die Leber, ohne dass es nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit zu einer Hyperglycämie / Galactosämie kommt. Umgekehrt erlaubt GLUT2 eine rasche Freisetzung von Glucose aus der Leber, wenn der Blutzuckerspiegel absinkt.

So können Hepatozyten und ß-Zellen auf Änderungen des Blutzuckerspiegels empfindlich reagieren - GLUT2 "übersetzt" den aktuellen Blutzuckerspiegel in eine sensible Antwort der ß-Zelle.

GLUT2 kooperiert mit der Glucokinase, diese funktioniert als Glucosesensor.

Glucokinase

ist ein Enzym mit niedriger Affinität für Glucose (Halbsättigung bei 8 mM Glucose - normaler Blutspiegel 5 mM). Ihre Expression steht unter der Kontrolle von zwei Promotorgenen, eines davon wird durch Insulin angeregt (in Hepatozyten), das andere wirkt konstitutiv in pankreatischen ß-Zellen. Glucokinase phosphoryliert Glucose zu Glucose-6-phosphat (G6P), das die Zelle nicht verlassen kann (im Gegensatz zu unphosphorylierter Glucose).

Regulation / Rückkopplung: Wie wird die Aktivität der Glucokinase an die Erfordernisse angepasst?

Bei niedrigen Glucosewerten bindet Glucokinase an GK-RP (glucokinase regulatory protein), das sie daraufhin in den Zellkern eskortiert und als inaktives Molekül in Reserve hält. So wird weniger Glucose in G6P umgesetzt.

Bei hohen Glucosewerten löst sich die Bindung des Enzyms an GK-RP, die Glucokinase wird frei und kann im Zytoplasma wieder wirksam werden (G6P bilden). Von hier gibt es mehrere Verwendungen:

Pentosephosphatweg (Glucose wird zu Ribulose-5-Phosphat und NADPH umgesetzt. Ribulose-5-Phosphat kann zu Ribose-5-Phosphat isomerisiert und für die Nukleotidsynthese - z.B. im Rahmen von Mitosen -, NADPH zur Synthese von Steroiden oder Fettsäuren - z.B. in der laktierenden Brustdrüse -, zur Bildung freier Radikale - z.B. im Rahmen der Phagozytose - oder im Rahmen der NO-Synthese verwendet werden),

Glykogensynthese (Energiepeicher: Leber, Muskel),

Glykolyse (Anabolie, ATP, Lipogenese).

Das Enzymprodukt Glucose-6-Phosphat inhibiert die Glucokinase nur schwach; G6P wird aber z.T. in Fructose-6-Phosphat umgesetzt, das die Einlagerung der Glucokinase in den Zellkern - und damit ihre Inaktivierung - fördert (negative Rückkopplung).

Insulin fördert, Glucagon reduziert die Synthese von Glucokinase.

GLUT 2 bildet zusammen mit Glucokinase ein System, das schon auf geringe Änderungen des Blutzuckerspiegels mit Änderungen des Glucosestoffwechsels reagiert (

Abbildung). Die (phosphorylierende) Aktivität der Glucokinase bestimmt die Glucoseaufnahme der Leberzelle.

Abbildung: Glucoseaustausch zwischen den Geweben (digestive Phase)
Nach einer Vorlage in Oxford Textbook of Medicine (David A. Warrell, Timothy M. Cox, and John D. Firth, eds. Oxford University Press)

Die Leber nimmt eine zentrale Stellung im Zuckerstoffwechsel ein und kann Lactat metabolisieren.

Insulin mit fördernder (+) und hemmender Wirkung (-)

G6P = Glucose-6-Phosphat, GLUT = Glucosetransporter

Zum Muster in der postdigestiven Phase s. dort

Steigt das Glucoseangebot (postprandial), nimmt auch der Insulinspiegel zu und dies aktiviert die Glucokinase. (Bei einer durchschnittlichen Mahlzeit werden 30-60 Gramm Glucose resorbiert - Gehirn und Erythrozyten benötigen ~7-8 g/h).

Resultat ist eine Neubildung von Glykogen. Glykogen hat im Gegensatz zu einzelnen Glucosemolekülen so gut wie keine osmotische Wirkung - ein Anschwellen zuckerspeichernder Hepatozyten wird so vermieden. Gespeichertes Glykogen kann bis zu 10% des gesamten Lebergewichts ausmachen.

Nimmt das Glucoseangebot unter die Schwelle ab, unter der Glucose aus der Leber nachgeliefert wird (Nüchternzustand), wird der Glykogenabbau gefördert und die Glykogensynthese gehemmt:

Adrenalin bewirkt an ß₂-Adrenozeptoren Aktivierung von G_s-Protein, dieses aktiviert die Adenylatzyklase; cAMP aktiviert die cAMP-abhängige Proteinkinase, was einerseits die Phosphorylase-Kinase aktiviert (phosphoryliert), dadurch die inaktive Phosphorylase b zur aktiven Phosphorylase a umwandelt und so die Glykogenolyse einschaltet; andererseits die Glykogensynthase (ebenfalls durch Phosphorylierung) inaktiviert und so die Glykogensynthese ausschaltet.

Abbildung: Quellen der hepatischen Glucoseproduktion im Fastenversuch
Nach Petersen MC, hulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev 2018; 98: 2133-223

Nach einigen Stunden des Fastens ist die Leber gezwungen, von Verwertung auf Bereitstellung von Glucose umzuschalten: Der Beitrag der Gluconeogenese bleibt über zwei Tage ziemlich konstant, während die Glykogenolyse aufgrund des Aufbrauchens der Glykogenreserven innerhalb eines Tages deutllich nachgibt und damit auch der Blutzuckerspiegel zu sinken beginnt.

Der Glucosespiegel im Blut spiegelt die hepatiosche Glucoseproduktion in einer Hungerphase wider; ist der Glykogenvorrat verbraucht, sinkt die Nachversorgung unter den Verbrauch, und der Blutzuckerspiegel nimmt deutlich ab

Bei Substratmangel (Hunger) wird Glucose aus Nichtkohlenhydraten gebildet (Gluconeogenese). Verwendet werden dazu Aminosäuren (aus Protein: vor allem Muskelgewebe) und Glycerin (aus Fettgewebe), auch Lactat (aus Glykolyse).

Aus den Glykogenreserven können 4-5 g/h Glucose gewonnen werden,

durch Gluconeogenese (aus Glycerin, Lactat und Aminosäuren) ~3 g/h.

Dabei lässt der Beitrag des Glykogens zwangsläufig innerhalb des ersten Fastentages deutlich nach und ist am 2. Fastentag praktisch erschöpft (

Abbildung). Die Gluconeogenese läuft über einen längeren Zeitraum stabil weiter, bis zunehmend auf Ketogenese umgeschaltet werden muss.

Gluconeogenese läuft vor allem in der Leber ab (sie stabilisiert den Blutzuckerspiegel zwischen Mahlzeiten), zu einem geringen Teil auch in den Nieren und im Darm; andere Zellen sind enzymatisch nicht für Gluconeogenese ausgestattet.

Katecholamine, Glucokortikoide und andere "glucogene" ("kontra-insulinäre") Hormone koordinieren diesen Vorgang.

Über die Stabilisierung des Blutzuckerspiegels durch die Leber und die Versorgung der Muskulatur s. auch dort

Abbildung: Hexokinase

Hexokinasen existieren als mehrere gewebespezifische Isoformen mit unterschiedlichen Eigenschaften. "Klassische" Hexokinase findet sich in allen Zellen, sie kann verschiedene Hexosen verwerten (auch Galactose, Mannose, Fructose), zu denen sie hohe Affinität hat (niedriger k_M-Wert) und daher auch bei niedrigem Blutzuckerspiegel optimal funktioniert. Hexokinase IV heißt auch Glucokinase.

Glucose-6-Phosphat reduziert die Aktivität der Hexokinase (negative Rückopplung)

Die an das endoplasmatische Retikulum gekoppelte Glucose-6-phosphatase wird von Hepatozyten, Zellen der Nierenrinde und im Pankreas (ß-Zellen) exprimiert und ermöglicht die Mobilisierung von Zucker insbesondere in Situationen knapper Energieversogung.

Auf Hyperglycämie reagiert die Leber mit der Einlagerung von Glucose in Glykogen, und ß-Zellen des Pankreas bilden mehr Insulin, worauf insulinabhängige Zellen Glucose aus dem Blut entfernen.

GLUT3

GLUT 3 wird vor allem im Gehirn exprimiert, auch in der Plazenta. Es ist der führende Glucosetransporter der Nervenzellen. Seine Affinität gegenüber Glucose ist gleich hoch wie die von GLUT1 (K_m = 1 mM). Es ist also bei einem Blut-Glucosespiegel von 4-5 mM weitgehend gesättigt und versorgt das Nervengewebe verlässlich mit Glucose (auf welche dieses angewiesen ist) - außer in extremen Hungersituationen (bei denen das Gehirn auf Ketonkörperutilisation ausweicht).

GLUT4

GLUT4 findet sich in Muskel- (auch Herzmuskel-) und Fettgewebe, wo es vor allem vesikulär (GLUT storage vesicles) gespeichert (postdigestive Phase) und bei Bedarf - in der digestiven Phase - auf Reizung durch Insulin exprimiert und (aus einem zelluären Vorrat von Mikrovesikeln, in deren Wand GLUT4 eingelagert ist) in die Außenmembran eingebaut wird; GLUT4 ist insulinabhängig.

GLUT4 hat (in exprimierter Form) einen K_m-Wert von 5 mM, liegt also normalerweise etwa zur Hälfte in gesättigter Form vor. Die Passage von Glucose in Myo- und Adipozyten bedeutet, dass der Glucosespiegel im Extrazellulärraum abnimmt und der Blutzuckerspiegel rasch absinkt.

Durch Glucoseeinbau zu Glykogen (Skelettmuskel) bzw. Neutralfett (Fettzelle) reduziert sich so der Blutzuckerwert. GLUT4 kooperiert mit der Hexokinase, dient aber nicht der Grundversorgung der Zelle, sondern der Regulation des Blutzuckerspiegels durch Entfernung von Glucose aus dem Extrazellulärraum.

Bei mangelnder Insulinwirkung infolge GLUT4-Defizienz kommt es zu Glucoseintoleranz (Insulinresistenz, Diabetes Typ II.)

GLUT5

GLUT5 ist der Fructosetransporter; Diffusion von Fruchtzucker in die Mukosazellen wird durch ihn erleichtert (facilitated diffusion). Er wird vor allem im Dünndarm, aber auch (in geringerem Maß) in Muskel- und Fettzellen sowie in der Niere exprimiert.

Abbildung: Glucoseaustausch im Organismus
Nach Koolman / Roehm, Color atlas of biochemistry (Thieme)

Grüne Doppelpfeile: Der Glykogengehalt in der Leber beträgt maximal ~150g und kann im Bedarfsfall so gut wie vollständig verbraucht werden (links), der Muskelglykogenpool (~300 g) trägt höchstens ~100 g zur raschen Energieversorgung bei (rechts)

Benötigt der Organismus Glucose und steht diese nicht aus der Resorption im Darm (ausreichend) zur Verfügung, springt die Leber ein und baut Glykogen ab (Glykogenolyse). Bei diesem Vorgang fallen Glucose-1-Phosphat und freie Glucose im Verhältnis 10 zu 1 an. Der Abbau des Glykogens erfolgt in mehreren Schritten:

Das Vitamin B6-abhängige Enzym Glykogenphosphorylase spaltet Glucose 1-Phosphatmoleküle (Stück für Stück) von "freien" (nichtreduzierenden) Kettenenden des Glykogenmoleküls ab (Phosphorolyse). Das geht weiter, bis das Enzym vier Glucosemoleküle vor einer 1,6-Verzweigung steht. Dann übernimmt ein weiteres Enzym (glycogen debranching enzyme) - eigentlich ein Komplex aus zwei Enzymen (4-α-Glucanotransferase, Amylo-1,6-Glucosidase) und "überwindet" die Verzweigungsstelle, sodass sich der Vorgang fortsetzt, bis die Seitenketten abgebaut sind. Je nach Gewebetyp exprimieren die Zellen verschiedene Isoformen der Enzyme.

Anschließend wandelt Phosphoglucomutase (Epimerase) Glucose-1-Phosphat in Glucose-6-Phosphat um - sowohl in Leber- als auch in Muskelzellen. Muskelzellen metabolisieren Glucose-6-Phosphat anschließend für den Eigenbedarf zu Pyruvat (Glykolyse). Hepatozyten setzen aufgrund ihrer Glucose-6-Phosphatase (einem Enzym in der Wand des endoplasmatischen Retikulums) Glucose aus Glucose-6-Phosphat frei und exportieren sie (mittels GLUT2) an das Blut (im Gegensatz zu Muskelzellen, die nicht über dieses Enzym verfügen).

Durch Gluconeogenese wird der Glykogenspeicher dann wieder komplettiert. Muskelglykogen ist vergleichsweise nur geringen Schwankungen unterworfen (zwischen 200 und 300 g,

Abbildung oben) und dient dem eigenen Bedarf, nicht der Blutzuckerstabilisierung.

Genaue Regulation des Glykogenmetabolismus ist erforderlich, um einerseits den Blutzuckerspiegel für die Versorgung von Gehirn, Erythrozyten, aktive Muskulatur u.a. stabil zu halten, ihn aber andererseits nicht zu hoch werden zu lassen. Dabei kommt es vor allem auf die Aktivität zweier (antagonistischer) geschwindigkeitslimitierender Enzyme an: Glykogensynthase und Glykogenphosphorylase.

Glykogenaufbau (Glykogenese) wird durch Glykogensynthase angeregt (aktiv in dephosphorylierter Form). Dieser Vorgang steht bei hohem Glucoseangebot / Blutzuckerspiegel und Insulinspiegel im Vordergrund. Die Enzyme liegen in dephosphorylierter Form vor, was den Glykogenaufbau favorisiert. Insulin fördert die Aktivität der Glykogensynthase.

Glykogenabbau (Glykogenolyse) wird durch Glykogenphosphorylase angeregt (aktiv in phosphorylierter Form). Hier ist der Blutzuckerspiegel niedrig, der Glucagonspiegel hoch. Die Enzyme liegen in phosphorylierter Form vor, was zum Abbau von Glykogen führt. Insulin hemmt die Aktivität der Glykogenphosphorylase, Glucagon und Adrenalin fördern sie.

Die Leber übt metabolische Pufferfunktion u.a. dadurch aus, dass sie den Blutzuckerspiegel durch Aufnahme oder Abgabe von Glucose stabilisiert. Sie speichert Energie in Form von Glykogen (~150 g) und bildet Glucose aus Aminosäuren, Glycerin, Lactat , Galactose, Fruktose, Xylit (Gluconeogenese), sowie Verbindungen aus Intermediärstoffen des Kohlenhydratstoffwechsels (Pyruvat, Ribosen, NADPH). Ein stabiler Blutzuckerspiegel von 4,0-5,5 mM ist vor allem für die Energieversorgung des Gehirns wichtig. Die Glucosefreisetzung wird neuronal (Sympathikus) und humoral angeregt (Adrenalin, STH, Glucagon, Kortisol, T3 / T4)

In der Resorptionsphase speichert die Leberzelle Energie, vor allem in Form von Glykogenkörnchen (bis zu 10% des Organgewichts); in der Postresorptionsphase stellt sie energiereiche Substrate für die Peripherie zur Verfügung. Bis zu ~30.000 Glucosemoleküle werden enzymatisch zu einem Glykogenkörnchen vereint (Glykogenin, Glykogensynthase), dadurch bleibt der osmotische Druck in der Zelle stabil. Abgebaut wird das Glykogenmolekül an mehreren Stellen gleichzeitig (Glykogenphosphorylase). Glucose verlässt dann das endoplasmatische Retikulum über GLUT 7 und die Leberzelle über GLUT2 (Glucose kann die Zelle verlassen, Glucosephosphat nicht)

Um durch Zellmembranen zu gelangen, braucht Glucose Transportsysteme. GLUT1 (Blut-Hirn-Schranke) und GLUT3 (ZNS) haben hohe Affinität für Glucose und übernehmen die Grundversorgung vieler Gewebe - insulin-unabhängig und auch bei niedrigem Bluzuckerspiegel. GLUT2 in Leber-, Insel- und Darmepithelzellen transportiert Glucose insulin-unabhängig und mit hoher Kapazität bei höherer Glucosekonzentration (niedrige Affinität - Km-Wert 15-20 mM). Insel (ß-) zellen nützen GLUT2 zusammen mit Glucokinase als Glucosesensor. GLUT4 fördert die Glucoseaufnahme insulinabhängig (Muskel- und Fettgewebe) und senkt den Blutzuckerspiegel. GLUT5 ist der Fruktosetransporter (Dünndarmmukosa)

Bei Substratmangel (Hunger) werden Aminosäuren (aus Muskelprotein) und Glycerin (aus Fettgewebe), auch Lactat (aus Glykolyse) zur Energieversorgung herangezogen. Glykogenreserven können 4-5 g/h Glucose beistellen, Gluconeogenese (aus Glycerin, Lactat und Aminosäuren) ~3 g/h. Nach Erschöpfung der Glykogenreserven läuft die Gluconeogenese weiter (Leber, Nieren, Darm), bis zunehmend Ketogenese einspringt