Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Grundlagen und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte
 
Rezeptoren, second messenger, Kommunikation zwischen Zellen
© H. Hinghofer-Szalkay

Acetylcholin: acetum = Essig, χολή = Galle (Cholin 1849 in Schweinegalle entdeckt)
Claudin: claudere = schließen
glutamaterg: gluten = Leim, Amin von Ammonium - Ἄμμων = Gottheit, in der Nähe des Tempels wurde Ammoniumchlorid als 'sal ammoniacus' gesammelt; ἔργον = Wirken
Inositol: "Muskelzucker", von
ς, νος = Muskel
ionotrop: ἰόν = gehend (zu einer Elektrode), τρόπος = Richtung, Wendung
metabotrop: μετα-βολισμός = Um-wurf,
τρόπος = Richtung, Wendung
Occludin: occludere = verschließen
phospho-: φως-φορος = licht-tragend (weißer Phosphor leuchtet bei Kontakt mit Sauerstoff)



Die Kommunikation zwischen Zellen kann über Signalstoff-Rezeptor-Interaktion (Sender-Empfänger-Prinzip) oder direkte Schaltstellen (z.B. gap junctions) erfolgen. Letztere erlauben Stromflüsse zwischen Zellen (Übertragung von Aktionspotentialen, z.B. im Herzmuskel) und interzellulären Austausch von Molekülen.

Rezeptoren in der Zellmembran oder im Zellinneren sind Moleküle, die Information aus dem extrazellulären Raum aufnehmen, indem sie Signalstoffe binden und zelluläre Sekundärprozesse auslösen. Je nach Funktionstyp unterscheidet man u.a.

   -- Direkt enzymatisch aktive (Typ-1-) Rezeptoren, sie dimerisieren nach Bindung ihres Bindungspartners (Insulin, ANF..) und haben an der Zellinnenseite Enzymfunktion (Tyrosinkinase, Guanylatzyklase). Das kann Transkriptionsvorgänge, eventuell auch Zellteilung bewirken

   -- Ionotrope (Typ-2-) Rezeptoren, z.B. für Neurotransmitter - 4 oder 5 Proteine bilden zusammen einen Ionenkanal, dessen Permeabilität ligandenabhängig ist

   -- Metabotrope (Typ-3-) Rezeptoren sind sehr häufig (~80% aller transmembranalen Signalmeldungen): Es sind G-Protein-gekoppelte (GTP-bindende) Rezeptoren, die auf verschiedenste Reize reagieren (Geruchsstoffe, Licht, Transmitter, Aminosäuren, Proteohormone..)

   -- Nukleäre (Typ-4-) Rezeptoren sind intrazellulär, binden nach Anlagerung ihrer Hormone (Steroide, Schilddrüsenhormone) an hormone response elements der Zielgene oder andere Transkriptionsfaktoren, und können viele Gene gleichzeitig beeinflussen.



Übersicht Rezeptortypen Folgereaktionen Interzellulärer und Zell-Matrix- Kontakt

Core messages

Zellen agieren nie alleine

Zellen nehmen miteinander in vielfacher Weise Kontakt auf - mechanisch, elektrisch, elektromagnetisch, biochemisch. Dabei wird eine Fülle von Information ausgetauscht. Ohne diese Fähigkeit ist ein normales Funktionieren des Körpers nicht möglich.
 

>Abbildung:
Signale an der Zellmembran können die Aktivierung von Calciumionen auslösen
Nach einer Vorlage in Clapham DE, TRP channels as cellular sensors. Nature 2003; 426: 517-24

Aktivierung von G-Proteinen durch Signalstoffe wie Acetylcholin (links) oder Eindringen von Ca++-Ionen durch Calciumkanäle (rechts) bewirkt Folgereaktionen in der Zelle. Eine davon kann die Aktivierung intrazellulärer Ca++-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum sein

G, G-Protein - steht für GTP-bindendes Protein, ein Bestandteil der Signaltransduktion in der Zellmembran
GPCR, G-protein coupled receptor, ein Rezeptor der Zellmembran, der extrazelluläre Signale über GTP-bindende Proteine weiterleitet  IP2, Inositolbiphosphat IP3R, Inositoltriphosphat-Rezeptor PLC, Phospholipase C, hydrolysiert die Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) zu Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG)    PKC, Proteinkinase C   SERCA, Calciumpumpe des endo/sarkoplasmatischen Retikulums TRP, TRP-Kanal

   Proteinkinase C 
ist eine Enzymklasse (mehrere Isoformen), die verschiedene Zielproteine an Serin oder Threonin phosphoryliert. Dadurch beeinflussen sie die Signaltransduktion in der Zelle, an deren Ende die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren steht. 

Viele grundlegende Vorgänge, die den Organismus am Leben erhalten, lassen sich schon bei einzelnen Zellen beobachten: Austausch von Energie (vor allem Wärme) mit der Umgebung, Gasaustausch (Atmung), Austausch fester Substanzen (Ernährung: Aufnahme von Nahrungsstoffen, Salzen, Mineralien, Vitaminen, anderen Wirkstoffen; Abgabe von Stoffwechsel-Endprodukten, Signalstoffen), Kraftentfaltung und Bewegung, Kommunikation.
 

<Abbildung: Signalkaskaden extra- zu intrazellulär
Nach: Downard J, The ins and outs of signalling. Nature 2001; 411: 759-62

Graue Boxen: Generelle Signaltransduktionskomponenten; weiße Boxen: spezifische Beispiele. Auf die Bindung eines Liganden an den Rezeptor folgt eine Veränderung intrazellulärer rezeptorabhängiger Enzymaktivität.
 
Effektoren können zum Zellkern wandern und dort (direkt oder indirekt) die Genexpression verändern. Oder es werden kleine Moleküle beeinflusst - weitere Signalstoffe entstehen bzw. der Stoffwechselzustand wird verändert. Die Wirkmechanismen können unterschiedlich kombiniert sein


Die Zelle greift dabei auf biochemische und biophysikalische Mechanismen zurück, die - mit verschiedenen Abwandlungen - im Prinzip in der gesamten Biosphäre Verwendung finden: Beispielsweise der metabolische Grundplan mit seinen genetischen und enzymatischen Steuerungen, die Art der "Übersetzung" extrazellulärer Signale zu zellulären Antworten, oder die Verwendung von Molekülen, welche der Zelle Form und Beweglichkeit verleihen.

Zellen können kommunizieren, indem sie sich über extrazelluläre Kontakte gegenseitig beeinflussen, die Ladung ihrer Zellmembranen verändern (gap junctions), oder in der Empfängerzelle sekundäre chemische Mechanismen auslösen (second messenger: Intrazellulär aktivierte Signalstoffe).

Die Second-messenger-Systeme ermöglichen eine chemische Verstärkung des extrazellulären Signals: Ihre Produkte erreichen eine wesentlich höhere Konzentration als die des Liganden ("first messenger") an der Zellmembran - es kommt über mehrere Zwischenschritte zu einer lawinenartigen Intensivierung, der gewünschte Effekt in der Zelle wird dadurch gesichert.

Rezeptormoleküle in der Zellmembran sind so etwas wie kleine Sinnesorgane: Sie reagieren auf Schlüsselreize (Anlagerung passender Signalmoleküle, mechanische Beeinflussung u.a.) und lösen intrazellulär entsprechende Reaktionen aus.
 


Rezeptortypen (vgl. auch dort):
 
Enzym (Typ I) Ionotrop (Typ II) GPCR (metabotrop, Typ III) Intrazellulär (Typ IV) Janus-Kinasen TRP-Kanäle  Notch-Signalweg
 
Grundsätzlich unterscheidet man zwei Rezeptortypen: In der Zellmembran verankerte (transmembrane receptors) und intrazelluläre (im Zellkern wirksame - nuclear receptors). An Ersteren wirken z.B. Proteo / Peptidhormone, Neurotransmitter, Katecholamine; an Letzteren fettlösliche Hormone.

Zellmembranrezeptoren
übertragen das Signal an intrazelluläre Signalmoleküle, es kommt zu Signalverstärkung und typischerweise rascher Hormonwirksamkeit, z.B. über Permeasen in Membranen (aber auch Einwirkung auf den Zellkern); intrazelluläre Rezeptoren beeinflussen vorwiegend die Transkription und damit Neusynthese von RNS und Proteinen, die Wirkung erfolgt verzögert.

Membrangebundene Rezeptoren verfügen über drei Anteile: Eine extrazelluläre Domäne, welche den Liganden (Signalstoff: Hormon, Transmitter..) spezifisch binden kann; eine oder mehrere lipophile transmembranale Domäne(n); und eine intrazelluläre Domäne, welche Sekundärreaktionen in der Zelle auslöst. Bindet der spezifische Ligand (extrazellulär) an den Rezeptor, erfahren alle drei Anteile eine Konformationsänderung, und das Signal wird (intrazellulär) "gezündet". Der gesamte Vorgang kann einen oder mehrere der folgenden Schritte enthalten: Aktivierung eines Guaninaustauschs (G-Protein); Homo- und/oder Hetero-Dimerisierung von Rezeptormolekülen (u.U. Korezeptoren); Aktivierung von Signalproteinen im Zytoplasma.

Versagen entscheidende Schritte dieser Signaltransduktion durch die Membran, kommt es zu Hormonresistenz - das Hormon ist zwar im Blut vorhanden, kann aber an der Zielzelle nicht wirken (Rezeptordefekt).
 
Systematik: Rezeptoren können nach verschiedenen Kriterien klassifiziert werden, wie molekulare Struktur, Positionierung in der Zelle, Wirkungsmechanismus oder benutzter Signalweg. Angesichts zahlreicher Überschneidungen und Ausnahmen ist jede durchgehende Einteilung in bestimmte Klassen bis zu einem gewissen Grad willkürlich. Ein einheitliches System, das allen Kriterien gleichermaßen gerecht wird, existiert daher nicht.

Angesichts der Fülle verschiedenster Rezeptoren ist es dennoch oft nützlich, eine Zuordnung nach Rezeptortypen vornehmen zu können. Im Folgenden werden Typ-I- bis Typ-IV- sowie weitere Rezeptoren vorgestellt:
 
Enzymatisch aktive Rezeptoren
 
Zahlreiche Hormone / Wachstumsfaktoren binden an Rezeptoren in der Zellmembran, die entweder an der Innenseite selbst enzymatisch aktiv sind oder sich mit Enzymen zusammentun (Typ-1-Rezeptoren). So unterscheidet man (>Abbildung)
 
    Rezeptor-Guanylatzyklasen, über die z.B. natriuretische Peptide wirken

    Rezeptor-Serin / Threoninkinasen, z.B. für TGF-ß (das an einen Typ-II-Rezeptor bindet, der sich dann an einen Typ-I-Rezeptor anlagert, was den Komplex enzymatisch aktiviert)

    Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) haben intrinsische Tyrosinkinase-Aktivität (auf diesem Weg wirken viele Wachstumsfaktoren, Zytokine, Insulin, IGF, Adipokine, Ephrine)

    Tyrosinkinase-assoziierte Rezeptoren haben selbst keine Kinase-Aktivität, sondern aktivieren zytoplasmatische Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen (so wirken zahlreiche Interleukine, Interferone, Erythropoetin, Somatotropin, Prolaktin, Leptin)

    Rezeptor Tyrosinphosphatasen, die man zur Aktivierung von Lymphozyten benötigt. Bei Anregung erlangen Rezeptor Tyrosinphosphatasen hohe Aktivität. In unstimulierten Zellen ist ihre Zahl gering, und ihre Halbwertszeit ist kurz, was ihre Wirkung begrenzt.
 

>Abbildung: Enzymatisch aktive Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Rezeptoren nach verwendeten Enzymen, Beispiele: Atriale natriuretische Peptide (ANP), TGF, Wachstumsfaktoren wie NGF, Wachstumshormon (GH), oder für CD45 (reguliert Lymphozytenaktivierung) wirken in der Zelle enzymatisch.
 
Diese Rezeptoren sind transmembranal mittels (hydrophober) α-helikaler Sequenzen aus ~20 Aminosäuren (schraubenförmige Strukturen) in der Membran verankert

     Kinasen nennt man Enzyme, die einen Phosphatrest auf eine Tyrosin-, Serin- oder Threonin-Seitenkette des Zielproteins übertragen (es phosphorylieren), entweder direkt oder über Adapterproteine, und dadurch aktivieren.
Phosphatasen
(Proteinphosphatasen) entfernen Phosphatgruppen von Proteinen
, die Teile von intrazellulären Signalkaskaden sind. Dadurch regulieren sie die Aktivität der Signalkaskaden und haben meist hemmende Wirkung auf die betreffende Signaltransduktion.
 
Rezeptor-Tyrosinkinasen (Tyrosinkinase-Rezeptoren) sind integrale Bestandteile der Zellmembran. Meist liegen sie in monomerer Form vor, mit einer extrazellulären Liganden-Bindungsdomäne, einem transmembranalen, und einem intrazellulären Abschnitt mit einer Proteinkinase-Domäne. Bei Bindung "ihres" Signalmoleküls (z.B. Wachstumsfaktoren wie NGF, EGF, FGF, BDNF) dimerisieren sie und werden aktiv - sie phosphorylieren sich selbst und andere Proteine (an Tyrosin), die wiederum auf Ionenkanäle wirken können.

Resultat kann dann z.B. Aktivierung der MAP-Kinase-Kaskade sein (MAP: Mitogen-activated protein), was wiederum Transkriptionsfaktoren einschaltet, Wachstumsfaktor-Rezeptoren bilden lässt (das erhöht die Wirkung dieser Faktoren) und die Zelle zur Teilung (Mitose) veranlassen kann. Man kann hier zwei Hauptgruppen unterscheiden: Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (wie EGF, PDGF) und solche für Insulin und IGFs.

Rezeptor-Tyrosinkinasen können auch Phospholipase C(γ) aktivieren und so PIP2 zu IP3 und DAG spalten (s. weiter unten).

Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen sind modular aufgebaut, was ihnen eine breite funktionelle Vielfalt verleiht: An die Kinase-Domäne reihen sich - in verschiedener Zusammensetzung - phosphotyrosinbindende (SH2-), prolinreiche (SH3-) und andere Domänen, welche die Bindung an weitere Signalproteine vermitteln. Adapterproteine verknüpfen verschiedene Enzyme und erleichtern die Bildung von Signalmolekül-Komplexen.
 
Ionenkanal-Rezeptoren
 
An Typ 2- oder ionotropen Rezeptoren (ligandengesteuerten Ionenkanälen) greifen rasch wirkende Neurotransmitter an -  z.B.
 

<Abbildung: Beispiele ligandengesteuerter Ionenkanäle (Ionotrope Rezeptoren)
Nach: Khakh BS, Molecular physiology of P2X receptors and ATP signalling at synapses. Nature Rev Neurosci 2001; 2: 165-74

P2X-Rezeptoren lassen nach Bindung ihres Liganden positiv geladene Teilchen (Kationen) durch die Zellmembran treten.
  
Nikotinische Rezeptoren binden den Transmitterstoff Acetylcholin und lassen dann ebenfalls Kationen durch die Membran diffundieren.
  
Glutamatrezeptoren können ionotrop (NMDA, Kainat, AMPA), aber auch metabotrop sein


Beispiele sind:

   Purinerge P2X-Rezeptoren
 
    Nikotinische Acetylcholinrezeptoren
 
    Glutamatrezeptoren vom NMDA-, AMPA- und Kainat-Typ, <Abbildung
 
    GABAA-Rezeptoren
 
    Serotoninrezeptoren
 
Diese Rezeptoren bestehen aus 4 oder 5 Proteinen mit jeweils vier Transmembran-Domänen, die zusammen eine Pore formieren, deren Permeabilität ligandenabhängig ist (d.h. die Ionendurchgängigkeit wird durch Bindung des Liganden reguliert).
  
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

   Typ 3-, GPCR- (G-protein coupled receptor), metabotrope oder G-Protein-gekoppelte (GTP-bindende) Rezeptoren (G-Proteine binden Guanosinphosphat): Diese Polypeptide (>1000 Varianten) stellen die umfangreichste Gruppe von Rezeptormolekülen an der Zelloberfläche dar. Binden sie ihren Liganden (z.B. ein Hormon), aktivieren sie ein assoziiertes G-Protein, indem sie gebundenes GDP gegen GTP tauschen.
 
Sie bestehen aus sieben transmembranalen α-Helices, die sich schlangenförmig ("serpentinisch") durch die Zellmembran winden (heptahelikale Transmembranproteine), und dazwischenliegenden (intra- / extrazellulären) Verbindungsstücken. Der glykolsylierte N-Terminus liegt extrazellulär, der hydrophile C-Terminus intrazellulär; zwischen den Helices 5 und 6 liegt eine lange inrtrazelluläre Schleife.
  

>Abbildung: Metabotroper Rezeptor
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com/neuroscience

GPCR haben ganz unterschiedliche Auswirkungen. Das Bild zeigt den Einfluss auf Ionenkanäle: Deren Durchlässigkeit kann - je nach System - zu- oder abnehmen


Jeder ligandenaktivierte Rezeptor aktiviert 100 oder mehr G-Proteine (Verstärkungseffekt). G-Proteine sind heterotrimer: Sie bestehen aus drei Untereinheiten (α, β, γ).

Bei Bindung eines Liganden an den Rezeptor tauscht
die Gα-Untereinheit GTP gegen GDP, dissoziiert vom verbleibenden βγ-Dimer ab und wirkt als der primäre Signalübermnittler: Es koppelt "downstream" an Effektorproteine wie z.B.

Adenylatzyklase
oder Phospholipase C. Das beeinflusst wiederum die Bildung von cAMP, DAG und IP3 und führt zu spezifischen zellulären Antworten.

Der Effekt dieses Vorgangs kann sehr unterschiedlich sein: Es gibt mindestens 16 verschiedene Gα-Proteine, die sich im Bindungsverhalten zum Rezeptor, der Effektorprotein-Aktivierung und im Muster exprimierter Gene unterscheiden. G-Proteine können stimulierend (Gs), inhibierend (Gi) oder auf andere Weise wirken (z.B. regen Gq-Proteine die Bildung von IP3 und DAG an, wie im Signalweg von Vasopressin, GnRH, TRH, TSH, oder Angiotensin II). GPCR kommen in der Zellmembran sowie in der Endosomenmembran vor.

Der Signalvorgang über G-Proteine ist durch deren Abbau limitiert: GTPase spaltet vom GTP ein Phosphat ab, es entsteht wieder GDP. Dazu kommt die Endozytose der Rezeptoren (Herunterregulation), wobei ß-Arrestin eine wichtige Rolle spielt. Bei dieser Desensitierung der Zelle wird auch rezeptorgebundenes Hormon aufgenommen und abgebaut, der extrazelluläre Hormonspiegel sinkt.

Die G-Proteinrezeptor-Superfamilie
weist mehr als tausend Mitglieder auf (etwa 500 davon sind Geruchsrezeptoren). Sie reagieren auf verschiedenste Reize, wie Licht, Duftstoffe, Aminosäuren, biogene Amine, Neurotransmitter, Peptide. Etwa 80% aller transmembranalen Signalmeldungen erfolgen über diesen Rezeptortyp.

Beispiele:
 
    Muskarinischer Acetylcholin-Rezeptor 
 
    Katecholaminempfindliche Adrenozeptoren (α, β) 
 
    Metabotrope Glutamatrezeptoren (mGlu) 
 
    Opiatrezeptoren
 
    Leukotrienrezeptoren, Prostaglandinrezeptoren
 
    Chemokinrezeptoren
 
    Komplementrezeptoren (C3a, C5a)
 
    Vasopressinrezeptoren
 
    Histamin- und Serotoninrezeptoren
 
    Calcitonin- und Parathormonrezeptoren
 
    Calciumsensitive Rezeptoren (CaSR: Ca++-sensing receptor)
 
    Glukagonrezeptoren 
 
    Kortikotropinrezeptoren
  
Nukleäre Rezeptoren
 
Typ 4: Intrazelluläre oder nukleäre Rezeptoren (NR) finden sich in Zellkern (Kern-Rezeptoren) und Zytoplasma (zytoplasmatische Rezeptoren, <Abbildung). Betreffende Signalmoleküle sind gut fettlöslich und diffundieren durch die Zellmembran.
 

<Abbildung: Wie Hormone über intrazelluläre Rezeptoren die Proteinsynthese einschalten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Links: Glucocorticoide sind lipophil und gelangen durch freie Diffusion in die Zelle. Im Zytoplasma binden sie an ihre Rezeptoren. Das führt zur Ablösung von Hitzeschockprotein (HSP90) und Freiwerden eines Kernlokalisierungssignals. Dieses erlaubt den Eintritt in den Zellkern und die Ankopplung an DNS-Sequenzen, die als Hormone response element (HRE) bezeichnet werden. Ergebnis ist mRNS-Synthese (Transkription) und Aufbau von Enzymen (Translation), die zur Glukokortikoidsynthese benötigt werden.

Rechts: Schilddrüsenhormone gelangen durch Diffusion und Carriertransport in die Zelle (sie haben hydrophile Eigenschaften). Sie finden ihre Rezeptoren im Zellkern. Diese binden (hormonbeladen) an einen Retinoid X-Rezeptor (der durch verschiedene Transkriptionsfaktoren aktiviert werden kann), und der Komplex koppelt an ein HRE - die Transkription der zur Bildung von Schilddrüsenhormon notwendigen Enzyme wird freigegeben

Nukleäre Rezeptoren bestehen aus drei Abschnitten: Einer Domäne am N-Ende (ATD: Amino terminus domain), die hormonunabhängig transkriptionsaktivierend wirkt; einer DNS-bindenden Domäne (DBD: DNA binding domain), die mit Zinkfingermotiven, die HREs der DNS binden können; und dem C-Ende (LBD: Ligand binding domain), das den Liganden (das Hormon) bindet, koregulatorische Proteine (HSP) anlagert, dimerisiert, mit Chaperonen assoziiert und allenfalls die Verlagerung in den Zellkern orchestriert.

Es gibt mehrere Typen (I bis IV) dieser Rezeptoren, insbesondere:

      Typ-I-NR: Bindung des Liganden an den zytosolischen Rezeptor führt zur Dissoziierung von Hitzeschockproteinen (HSP, diese
legen sich an die abzulegende DNS-Sequenz; Chaperone stabilisieren den Rezeptor in seiner inaktiven Form), aktiven Transport (Translokation) in den Zellkern, Rekrutierung von koregulatorischen Proteinen (Co-Aktivatoren, Co-Repressoren) und Dimerisierung, was die Ablesung der DNS ermöglicht. Corticoidrezeptoren finden sich vorwiegend im Zytoplasma, Östrogern- und Progesteronrezeptoren vor allem im Zellkern.

Es erfolgt
Bindung an hormone response elements (HREs) auf der DNS. Auf diesem Wege können viele Zielgene gleichzeitig beeinflusst werden. Die HREs sind spezifisch, man unterscheidet solche für Androgene (ARE: androgen-response element), Östrogene (ERE: estrogen-response element), Progesteron (PRE: progesterone-response element), Cortisol (GRE: glucocorticoid-response element), Mineralcorticoide (MRE: mineralcorticoid-response element).

      Typ-II-NR: Diese Rezeptoren verbleiben im Zellkern; sie liegen hier an HREs gebunden vor.
Hierher gehören Rezeptoren für Schilddrüsenhormone und Vit-D3-Hormon, welche direkt in den Zellkern wandern. Dabei werden auch Co-Aktivatoren rekrutiert, Co-Repressoren diffundieren vom Bindungskomplex weg, die DNS kann abgelesen werden. Im Gegensatz zu den vorgenannten Rezeptoren - die als Homodimere wirken - wirken Schilddrüsenhormon- und Vit D / A-Rezeptoren wahrscheinlich heterodimer.

In beiden Fällen bildet sich ein Hormon-Rezeptor-Komplex (HRC), dieser beeinflußt koregulatorische Proteine und die Genexpression (verschiedene Gene werden teils aktiviert, teils supprimiert). Co-Aktivatoren können auch in der zugehörigen Promotorregion Histone acetylieren oder deacetylieren, was diese Region für die Ablesung (Transkription) zugänglicher bzw. weniger verfügbar macht (chromatin remodeling).

 
  Zu Hitzeschockproteinen s. auch dort
 
Januskinasen
 
Rezeptoren mit Janus-Kinasen (JAKs) - die Abkürzung JAK stand ursprünglich für "just another kinase" - liegen dimer vor (zwei aktive Zentren, zwei "Gesichter": Janus!).

     JAKs (Januskinasen) sind Tyrosinkinasen (sie phosphorylieren Proteine am Tyrosin), die sich an den intrazellulären Teil von Rezeptoren anlagern und diese phosphorylieren (aktivieren) können. Unterschiedliche Rezeptoren binden unterschiedliche JAKs.
  

>Abbildung: JAK-STAT-Mechanismus
Nicht maßstabgerechtes Schema nach einer Vorlage bei open.edu/openlearn

Bindet ein Signalstoff (z.B. α-Interferon) an den Rezeptor, dimerisiert dieser; JAK's phosphorylieren einander gegenseitig, an Tyrosinresten binden anschließend STAT-Proteine, die ebenfalls phosphoryliert werden. STAT-Dimere gelangen dann in den Zellkern, initiieren die Transkription von Zielgenen und damit die Synthese bestimmter Proteine


Die Bindung des Hormons an einen solchen Rezeptor führt zu einer Konformationsänderung des Moleküls, bringt zwei JAKs am Rezeptorkomplex näher zusammen, und diese werden transphosphoryliert und dadurch aktiviert. Das phosphoryliert Tyrosinreste am intrazellulären Ende des Rezeptors. Das wiederum aktiviert sogenannte STATs:

     STATs (Signal transducer and activator of transcription) sind Transkriptionsfaktoren, die monomer im Zytoplasma vorliegen und bei Aktivierung (z.B. durch Zytokine) an Zytokinrezeptoren binden, von JAKs phosphoryliert werden, vom Rezeptorkomplex dissoziieren, dimerisieren, in den Zellkern wandern und Transkriptionsvorgänge regulieren (>Abbildung).

Dabei gibt es auch eine "Bremse": STATs regen die Expression von Hemmfaktoren an, sogenannten SOCS- (suppressors of cytokine signaling) Proteinen. Diese konkurrieren mit STATs um entsprechende Bindungsstellen und unterbrechen damit den Signalweg. SOCS-Proteine können auch durch Insulinwirkung exprimiert werden (das kann die Insulinsensitivität bei hyperinsulinämischen Patienten reduzieren).

Man kennt vier JAKs (JAK 1 bis 3, TYK 2) und sieben STATs (1 bis 4, 5a, 5b, 6). Spezifische Aminosäuresequenzen u
nterschiedlicher Rezeptoren bedingen vermutlich über das räumliche Muster der Bindung / Aktivierung verschiedener JAKs und STATs ganz bestimmte Wirkprofile - eine begrenzte Anzahl von JAK und STAT Proteinen erlaubt eine große Vielfalt von Kombinationen.
  
Mitglieder der Zytokinrezeptor-Familie liegen in dimerer Form vor, haben keine intrinsische Proteinkinaseaktivität, aber ihre zytoplasmatische Domäne ist mit JAK-Kinase-Molekülen assoziiert. Dadurch haben sie Zugriff auf die Genexpression der Zielzelle. Hierher gehören Rezeptoren für Zytokine, für GH, Prolaktin, Erythropoetin und Leptin.

  Zum Nechanismus der Transkriptionssteuerung durch Interferone s. auch dort
 
 TRP-Kanäle
 
 

<Abbildung: TRP-Kanal
Nach Voets D, Talavera K, Owsianik G, Nilius B. Sensing with TRP channels. Nature Chemical Biology 2005; 1: 85–92

Vier transmembranale Untereinheiten bestimmen die Selektivität des Kanals ("Selektivitätsfilter"). Dadurch wird eine geregelte Passage verschiedener Kationen durch die Zellmembran erreicht.
 
Grüne Sterne kennzeichnen Ankyrin-Repeats - Bindungsproteine des Zytoskeletts, die mit Membranproteinen (wie TRP-Kanälen) interagieren


Offene TRP-Kanäle sind nichtselektiv für Kationen durchgängig. Sie sind aus vier gleichen Untereinheiten zusammengesetzt, diese bestehen aus 6 transmembranalen α-Helices, von denen jeweils die 4. und 5. an der Bildung des Ionenkanals beteiligt ist. Die meisten TRP-Kanäle verfügen über intrazelluläre Ankyrin-Repeat-Domänen (Zytoskelett-Bindungsproteine).

Die funktionellen Eigenschaften dieser Kanäle sind äußerst unterschiedlich - sie dienen u.a. der Detektion von Schmerz (TRPV-Kanäle - V für vanilloid - sind u.a. besonders stark an Schmerzfasern ausgeprägt), Temperatur, Geschmack (Schärfe), oder der Mobilisierung intrazellulären Calciums und der Ca++ / Mg++-Regulation.

TRP-Ionenkanäle sind polymodal: Sie sprechen auf verschiedene Reizqualitäten an (pH, Temperatur, Osmolalität, chemische Charakteristika). Die Bezeichnung der verschiedenen TRP-Ionenkanäle richtet sich nach der genetischen Subfamilie und der "Mitgliedsnummer".
So steht z.B. TRPA1 für Ankyrin-1, TRPM8 für Melastatin-8, TRPV1 für Vanilloid-1. Man unterscheidet mehrere Untergruppen:

    Zur Gruppe 1 zählt man TRPC (Canonical), TRPV (Vanilloid), TRPM (Melastatin), TRPN (No mechanoreceptor potential), TRPA (Ankyrin repeats)

    Zur Gruppe 2 zählt man TRPP (Polycystic), TRPML (Mucolipin).

Zur Familie der TRP-Kanäle gehören auch Calciumkanäle in Endothelzellen (TRPC, TRPV); dies sind rezeptorbetriebene Calciumkanäle (ROCs).

   Mehr zu TRP-Kanälen und Schmerz s. dort, zu TRP-Kanälen und Temperatur s. dort
 
Notch-Signalweg
   
Rezeptoren der Notch-Familie (Notch-Signalweg): Diese Rezeptoren haben eine Transmembran- und eine großen extrazelluläre Domäne. ("Notches" sind Kerben, die auf den Flügeln von Fruchtfliegen mit einer einschlägigen Mutation auftreten.) Der Rezeptor bindet einen Liganden auf der Oberfläche einer Nachbarzelle und löst eine proteolytische Kaskade aus. Ein Bruchstück diffundiert zum Zellkern (intracellular Notch) und steuert als Teil eines Transkriptionskomplexes die Expression von Notch-Response-Genen.

Der
Notch-Signalweg ist in die Entwicklung zahlreicher Gewebe involviert, insbesondere beeinflusst er Entwicklungsschritte im Nervensystem. Zellen können über ihn interagieren, ihre Funktionen aufeinander abstimmen, Entwicklungsschritte untereinander synchronisieren. Auch für die Entwicklung und Aktivierung von Lymphozyten spielt dieser Signalweg eine bedeutende Rolle.
 
   Über Immunrezeptoren s. dort.

Was bewirken aktivierte Rezeptoren in der Zelle?
 
Ist ein Membranrezeptor aktiviert worden, setzt er intrazellulär Mechanismen in Gang, die im Allgemeinen eine Verstärkung des molekularen Signals zur Folge haben. Beispiele zeigt die folgende Abbildung:
 

>Abbildung: Signalverstärkung
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Links: Ein Neurotransmitter (NT) bindet an einen Ionenkanal, wodurch dieser aktiviert wird, seine Öffnungswahrscheinlichkeit erhöht und eine große Zahl an Ionen durchtreten lässt. Dieser Mechanismus funktioniert sehr rasch (Millisekunden).
 
Mitte: Ein Neurotransmitter bindet an einen Rezeptor, der dadurch 10-20 G-Proteine aktiviert (der αβγ-Komplex dissoziiert). In diesem Beispiel aktivieren βγ-Untereinheiten direkt einen Kaliumkanal, α-Untereinheiten die Adenylatzyklase (AC). Jedes AC-Molekül produziert zahlreiche cAMP-Moleküle, die Proteinkinase A (PKA) aktivieren. Dieser Mechanismus beansprucht 20-300 ms; G-Protein-Untereinheiten diffundieren in der Membran seitwärts und beeinflussen nur benachbarte Ionenkanäle.
 
Rechts: Jedes PKA-Molekül kann zahlreiche Ionenkanäle phosphorylieren und dadurch modulieren. Der komplexe Gesamtvorgang benötigt mehr Zeit, um wirksam zu werden


Die Mehrstufigkeit intrazellulärer Informationsflüsse hat nicht nur den Vorteil der Signalverstärkung, sondern bietet auch zahlreiche Ansatzpunkte für regulatorische Einflüsse. Auch können mehrere Signalwege interferieren, insbesondere wenn sie auf identische second messenger zugreifen (Konvergenz); andererseits kann ein und derselbe Rezeptor mehrere verschiedene Botenketten anstoßen (Divergenz). Die Informationsverarbeitung ist oft schon auf der Ebene der Einzelzelle vernetzt.

     Divergenz bedeutet, dass ein bestimmter Transmitter verschiedene Neurone (oder auch verschiedene Teile ein und desselben Neurons) ungleich beeinflusst - mittels unterschiedlicher Rezeptoren (z.B. adrenerge α- vs. β-Rezeptoren); Divergenz kann auf jeder Stufe der Signalverarbeitung auftreten. Konvergenz bedeutet, dass unterschiedliche Transmitter - über unterschiedliche Rezeptoren - auf ein un denselben Ionenkanal wirken. Die Konvergenz kann sich auf der Ebene der second messenger oder der Ionenkanäle ergeben.
 
Je nach involviertem Rezeptortyp werden verschiedene membranständige und intrazelluläre Mechanismen aktiviert:

  Membranständige Rezeptoren
 
     Andocken des Signalstoffs (first messenger) - Hormon, Neurotransmitter o.ä. - führt

    
im Fall der Tyrosinkinase zur Phosphorylierung zellulärer Signalproteine, oder

     bei der Guanylatzyklase zur Bildung des zweiten Botenstoffs cGMP
 
     Ionotrope Rezeptoren lassen Ionen durch Kanalproteine treten (direktes Gating), welche die Zelle aktivieren (gilt vor allem für Neurotransmitter, wie Glutamat, Glyzin, GABA, Acetylcholin)
 
     Viele Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt und übertragen auf diese bei Bindung des Liganden an den Rezeptorteil eine Konformationsänderung (die eine Funktionsänderung zur Folge hat). Diese führt zur Bildung "zweiter Botenstoffe" (second messenger) - intrazelluläre (sie wirken in der Zelle, z.B. cAMP) und transzelluläre (sie passieren die Zellmembran und wirken als first messengers auf benachbarte Zellen - z.B. NO, Arachidonsäure, Endocannabinoide).

Etwa 35% der Gene des Menschen (davon viele für das Geruchsempfinden) codieren für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Sie alle bestehen aus einem Protein, das die Zellmembran 7-mal durchspannt (heptahelikale Rezeptoren). G-Proteine binden GDP / GTP (Guanosinphosphate, daher ihr Name) und bestehen aus drei Untereinheiten, genannt α, β und γ. Man kennt etwa 20 verschiedene α-, 5 β- und 12 γ-Untereinheiten. Verschiedene α-Untereinheiten binden an unterschiedliche Klassen von Rezeptoren und Effektoren, und haben unterschiedliche Wirkungen.
  

<Abbildung: Aktivierung der Adenylatzyklase und Proteinkinase A durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Oben: Im gezeigten Beispiel koppelt der mit seinem Signalstoff besetzte Rezeptor an ein Gs-Protein (s für stimulierend). Ist seine α-Untereinheit "eingeschaltet", tauscht sie ihr gebundenes GDP (Guanosindiphosphat) gegen GTP (Guanosintriphosphat) und dissoziiert von dem beim Rezeptor verbleibenden βγ-Komplex. Inhibitorische G-proteine (Gi) hemmen die Adenylatzyklase.
  
Anschließend koppelt die α-Untereinheit an das Enzym Adenylatzyklase und regt es zur Bildung von cAMP (zyklisches Adenosin-Monophosphat) aus ATP an. cAMP ist ein "klassischer" second messenger; solange die Zyklase auf "on" steht, produziert sie weiter cAMP (Signalverstärkung in der Zelle).
  
Anschließend dissoziiert die α-Untereinheit - die wieder GDP gebunden hat - zurück zum βγ-Komplex (die Zyklase beendet ihre cAMP-Bildung) und rekombiniert zum kompletten Gs-Protein, wenn sich der Signalstoff vom Rezeptor gelöst hat.

Unten: In der Zelle binden 4 cAMP-Moleküle an die regulatorischen Komponenten des Enzyms Proteinkinase A (PKA). Dadurch lösen sich die katalytischen Komponenten vom Molekül und sind aktiv, d.h. sie phosphorylieren spezifische Substratproteine.

Reguliert wird der Vorgang durch Schlüsselenzyme: Phosphodiesterase inaktiviert cAMP zu AMP, Proteinphosphatasen inaktivieren Proteine, indem sie Phosphatreste von ihnen entfernen

      Adenylatzyklase lässt cAMP (zyklisches Adenosin-Monophosphat) entstehen. Dieser "klassische zweite Botenstoff" diffundiert in die Zelle und aktiviert Proteinkinase A, ein Schlüsselenzym des Zellstoffwechsels (<Abbildung).

Die Adenylatzyklase produziert so lange cAMP wie die α-Untereinheit gebunden bleibt und sie aktiviert. Dadurch entsteht viel mehr cAMP als Rezeptoren aktiviert wurden (Signalverstärkung).

Phosphodiesterase inaktiviert cAMP zu AMP, Proteinphosphatasen dephosphorylieren Proteine. Dadurch können die angestoßenen Vorgänge in der Zelle wieder "ausgeschaltet" werden.

     Mehrere second messengers werden durch hydrolytische Spaltung von Phospholipiden aus dem inneren Blatt der Zellmembran gewonnen - katalysiert durch Phospholipasen (C, D, A2), die durch spezifische Rezeptor- G-Protein- Aktivierungen eingeschaltet werden. Es gibt mehrere Untergruppen der Phospholipasen, die sich in Expression (zellspezifisch), Aktivierungsmodus und katalytischer Aktivität (Spaltungsort im Phosphatidylcholin) unterscheiden. So gibt es die β- (typischerweise im G-Protein-Weg), γ- (Tyrosinkinaseweg) und δ- Familien der Phospholipasen C (PLC).

Phosphatidylinositole
wie PIP2 und PIP3 stellen zwar mengenmäßig nur einen kleinen Teil des Membranmaterials, sind aber für die Signaltransduktion von großer Bedeutung. Phospholipase C setzt aus PIP2 die Botenstoffe IP3 und DAG frei (>Abbildung).
 

>Abbildung: Aktivierung des DAG / IP3-Systems durch G-Protein- gekoppelte Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Bindet der Signalstoff an seinen Rezeptor, wird in diesem Fall über den G-Protein- Mechanismus Phospholipase C aktiviert (Gq-, vielleicht auch andere G-Proteine). Dieses Enzym spaltet PIP2 (Phosphatidylinositol 4,5-Biphosphat) in zwei second messengers: DAG (Diacylglycerin) und IP3 (Inositoltriphosphat).
 
IP3 ist wasserlöslich und gelangt zum (Ca++ speichernden) endoplasmatischen Retikulum. Hier bindet es an IP3-Rezeptoren (ITPR), was zu Freisetzung von Calciumionen in das Zytoplasma und entsprechenden Aktivierungen führt.
 
DAG ist lipophil, verbleibt in der Zellmembran und aktiviert Proteinkinase C.

Inset rechts unten: Proteinkinase C ist abhängig von Ca++/Calmodulin. Dieses phosphoryliert Zielproteine und ändert dadurch ihre Aktivität


Zeitverlauf der intrazellulären Konzentrationen:
 
      IP3 erreicht innerhalb von Sekunden nach Rezeptoraktivierung einen Gipfelwert (der rasch wieder abklingt),
 
      DAG einen kleinen frühen Gipfelwert ebenfalls innerhalb von Sekunden (durch PIP2 verursacht) und einen späteren, intensiveren und über Minuten und Stunden anhaltenden Maximalwert (Mitwirkung von Phospholipase D).

       Phospholipase C spaltet Phosphatidylinositol Biphosphat (PIP2) zu Diazylglyzerin (DAG) und Inositol-Triphosphat (IP3). DAG ist fettlöslich und wirkt in der Zellmembran, IP3 diffundiert durch die Zelle und erreicht das endoplasmatische Retikulum, wo es über IP3-Rezeptoren die Freisetzung von Ca++-Ionen und damit intrazelluläre Signalkaskaden aktiviert.

So binden sie an das multifunktionale Steuerprotein Calmodulin; der
Ca/Calmodulinkomplex aktiviert Ca-abhängige Proteinkinase (CaM-Kinase). Ist diese erst aktiviert, kann sie sich durch intermolekulare Wirkung selbst phosphorylieren. Dadurch errlangt das Enzym eine von Ca++ unabhängig gewordene, länger wirksame Funktion, was z.B. im Rahmen des Gedächtnisaufbaus bei synaptischer Verstärkung eine Rolle spielen kann.

Phospholipase D spaltet Phospholipide, die Arachidonsäure enthalten. Dabei entsteht Anandamid, ein Endocannabonoid.

Phospholipase A2 sind Enzyme, welche von Phospholipiden Fettsäuren abspalten (Arachidonsäure-System, Prostaglandinsynthese). 

  s. auch dort

       Proteinkinase C (PKC) wird von beiden second messengers - DAG in der Zellmembran, Ca/Calmodulin im Zytoplasma - aktiviert, worauf Proteine phosphoryliert werden und entsprechende Reaktionen der Zelle erfolgen. PKC unterliegt ihrerseits verschiedenen regulatorischen Einflüssen, z.B. Ubiquitinierung ihrer regulatorischen und/oder katalytischen Einheit.

Man kennt mehr als ein Dutzend Proteinkinasen C, die sich in Gewebeverteilung, zellulärer Lokalisation und Ansprechen auf Ca++ bzw. DAG unterscheiden.

  Zur Funktion von Proteinkinasen s. auch dort
 
  Abbau der second messenger: cAMP wird durch Phosphodiesterase abgebaut, DAG durch Lipasen, IP3 durch IP3-Phosphatase dephosphoryliert.
 
  Intrazelluläre (nukleäre) Rezeptoren

Intrazelluläre Rezeptoren ( s. oben) sind Transkriptionsfaktoren. Sie warten auf die Ankunft "ihrer" Hormone - Steroide, Vitamin D-Hormon, Schilddrüsenhormone - im Zytoplasma (Corticoide, >Abbildung) oder im Zellkern (Schilddrüsenhormone). Binden sie an entsprechende DNS-Sequenzen (HRE, Hormone response elements), geben sie den Kopiervorgang entsprechender Gene und damit die Synthese bestimmter Proteine (insbesondere Enzyme) frei.

Bindung eines Corticoids an seinen Rezeptor führt zur Dissoziation des HSP 90, und ein
Kernlokalisierungssignal (NLS: nuclear localization sequence) wird aktiv. Der Komplex wandert in den Zellkern und reagiert mit einer als hormonresponsives Element bezeichneten Gensequenz - z.B. Glucocorticdoid response element (GRE), Estrogen response element (ERE), Androgen response element (ARE).

Dadurch wird die Transkription von Zielgenen positiv oder negativ beeinflusst (Induktion oder Repression), und die Folgen auf den Stoffwechsel (Erhöhung bzw. Senkung bestimmter Enzymaktivitäten, positiver / negativer Effekt auf die Synthese konstitutioneller Proteine) stellen die Hormonwirkung dar.

 
Interzellulärer Kontakt
 

Die Gewebe des Körpers können mechanischen Verformungskräften nur durch den Zusammenhalt der Zellen untereinander und ihre Anknüpfung an extrazelluläre Strukturen widerstehen. Dabei geht es nicht nur um Integrität, sondern auch um die Reaktion der Zellen auf mechanische Einwirkungen. Darüber hinaus sind diese Verknüpfungen dynamisch, wie sich bei Wachstums-, Reparatur- und Heilungsvorgängen zeigt.

Im Bindegewebe übernimmt den Part der mechanischen Belastbarkeit
die extrazelluläre Matrix (Sehnen, Bänder, Knochen) - die Rolle der Zellen konzentriert sich auf die Herstellung dieser Strukturen.

In Epithelien ist die Matrix weniger stark ausgeprägt (Basalmembran), die Kräfte werden von intrazellulären Filamenten des Zytoskeletts und interzelluläre Adhäsionsstellen
aufgefangen - die Zellen selbst übernehmen die Verteilung von Zugkräften. Die Zytoskelette benachbarter Zellen werden durch zwei Arten von Strukturen verknüpft:
 
 
  Adhärenten Verbindungen (adherens junctions) für Aktinfilamente, und
 
    Desmosomen (maculae adherentes) für Intermediärfilamente.

Zwischen Zelle und Matrix (Basalmembran) gibt es zwei weitere Brückenbildungen:

 
 
  Aktinverknüpfte und
 
    über Intermediärfilamente verknüpfte (s. Tabelle).
 
 
Ankerverbindungen
 
Nach Alberts et al, Molekularbiologie der Zelle, 6. Aufl. 2017

Art
Transmembranes Adhäsionsprotein
Extrazellulärer Ligand
Intrazelluläre Verbindung
Intrazelluläre Adapterproteine
Adhärente Verbindung
Klassische Cadherine
Cadherin auf Nachbarzelle
Aktin-
filamente
Catenine (α, β), Vinculin u.a.
Desmosomen
Nichtklassische Cadherine
Nichtklassische Cadherine auf Nachbarzelle
Intermediär-
filamente
γ-Catenin, Vinculin u.a.
Aktinverknüpfte Zell-Matrix-
Verbindungen
Integrin
Extrazelluläre Matrixproteine
Aktin-
filamente
Talin, Vinculin u.a.
Hemi-
desmosomen
Integrin, Kollagen (Typ XVII)
Extrazelluläre Matrixproteine Intermediär-
filamente
Plektin u.a.
 
All diese Verankerungstypen beruhen auf der Anwesenheit transmembranaler Adhäsionsproteine, die den Kontakt zwischen den Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix herstellen. Zu den Zelladhäsionsmolekülen (Cell Adhesion Molecules, CAMs) zählen die Selektine: E-Selektin in der Membranen von Endothelzellen, P-Selektin auf Blutplättchen (platelets), L-Selektin auf Leukozyten. CAMs dienen dem mechanischen Zusammenhalt und der interzellulären Kommunikation.

Cadherine sind Ca++-abhängige (daher die Bezeichnung) transmembranale Proteine, die für Zell-Zell-Adhäsion, Zellpolarität, Signaltransduktion und Morphogenese wichtig sind. Integrine sind (ebenfalls transmembranale) Proteine mit einer Anlagerungsstelle für RGD (Arg-Gly-Asp) - einer Bindungssequenz, die besonders häufig in Matrixproteinen vorkommt, z.B. in Fibronektin.

Integrine verbinden Zellen - z.B. Leukozyten - mit der umgebenden Matrix (Bindung an spezifische Aminosäuresequenzen in Kollagen, Fibronektin, Laminin) und kommen außer an Erythrozyten überall vor. Sie beteiligen sich an der Regulation von Zellproliferation und Differenzierung (sie "integrieren" durch extrazelluläre Liganden getriggerte Signale mit Gestaltsänderung, Bewegung und phagozytotischer Aktivität der Zelle, daher "Integrine"). Intrazelluläre Signale können die Affinität der Integrine zu ihren Liganden durch Konformationsänderung erhöhen (inside-out signaling).

Die Zellmembran ist also Angriffspunkt für Kontaktstellen zwischen mehreren Zellen, diese dienen
 
      der mechanischen Festigkeit - scheibenförmige Desmosomen (maculae adhaerentes) und gürtelförmige Zonulae adhaerentes (adhering junctions) z.B. zwischen Epithelzellen (Keratine u.a.), Muskelzellen (Desmin u.a.). Besonders zahlreich sind Desmosomen in Geweben ausgebildet, die starker Krafteinwirkung unterworfen sind.  Intermediärfilamente übertragen die Kraft auf das Zytoskelett;
 
      der Abdichtung des Extrazellulärraums kombiniert mit einem Siebeffekt (Schlussleisten, tight junctions, s. <Abbildung unten), oder
 
      der Verbindung der Zellinnenräume (Nexus, gap junctions) - das macht den direkten Austausch von Stoffen und elektrischen Ladungen zwischen benachbarten Zellen möglich.
 

<Abbildung: Verbindungen zwischen Zellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Desmosomen dienen der Anheftung, Tight Junctions der Abdichtung bzw. "Siebung"; Schlussleisten und Streifendesmosomen liegen am Übergang von apikaler zu basolateraler Membran. Gap Junctions der elektrischen Verschaltung und dem Stoffaustausch benachbarter Zellen.
 
Gezeigt sind zwei exemplarische Epithelzellen mit ihrer apikalen (luminale Oberfläche, z.B. Darmrohr) und basolateralen Membran (grenzt an das Interstitium, also extrazelluläre Flüssigkeit). Letztere ruht auf einer Basalmembran, die von den Epithelzellen gebildet wird und vor allem aus Kollagen, Laminin und Proteoglykanen besteht


Interzellulärer Austausch: Gap junctions (Nexus, Porengröße ~1,4 nm, Spaltbreite 2-4 nm) liegen in der Nähe der Zellbasis und erlauben den interzellulären Austausch kleiner Moleküle und Ionen und wirken auch als "elektrische Brücken", z.B. bei der Erregungsausbreitung im Herzmuskel. Sie bilden direkte Verbindungen zwischen dem Zytoplasma zweier benachbarter Zellen (<Abbildung).
 
Proteinkanäle (aus Connexinen bestehende
Connexone) bilden die kanalförmigen Brücken zwichen den Zellen in gap junctions. Kleine Moleküle (<1 kDa) können sie passieren, Makromoleküle (Nukleinsäuren, Proteine) sind dafür zu groß und können durch gap junctions nicht hindurchtreten.
 
Gap junctions ermöglichen nicht nur den Austausch von Stoffen, sondern auch elektrische Membranströme (Signalfunktion). Solche Verbindungskanäle finden sich zwischen Herz- und glatten Muskelzellen, in Gallenkapillaren, in der Augenlinse, im Knochen, in Glia- und Drüsenzellen und ermöglichen die Fortpflanzung von Aktionspotentialen, z.B. im Lauf eines Herzschlags. So bilden durch elektrische Brücken verbundene Zellen ein funktionelles Synzytium.

Gap junctions stehen nicht ständig offen, sondern wechseln zwischen geschlossenem und offenem Zustand (ähnlich wie Ionenkanäle). Der Öffnungszustand kann unter dem Einfluss extrazellulärer Signalstoffe (wie Neurotransmittern) verändert werden; auch pH-Wert, Ca++-Konzentration oder Membranpotential beeinflussen die Öffnungswahrscheinlichkeit von gap junctions.

   Näheres zu gap junctions s. dort

Abdichtung und Siebung: Tight junctions (Schlussleisten, zonulae occludentes) grenzen apikale und basolaterale Membran voneinander ab. Dabei beschränken sie die Seitwärtsbewegung von Membranmolekülen auf ein apikales und ein basolaterales Kompartiment. Diese "Zaunfunktion" erhält die Polarität von Zellen, deren Membranbestandteile sich zwischen apikalem und balolateralem Abschnitt (>Abbildung) stark unterscheiden und verschiedene Funktionen (gerichteter Stofftransport!) erfüllen.
 
 
>Abbildung: Tight junctions und Claudin
Nach einer Vorlage bei klinphys.charite.de

Tight Junctions enthalten Proteine - Claudine, Occludin, Tricellulin -, die benachbarte Epithel- oder Endothelellen miteinander verknüpfen. Je nach Dichtigkeit können dadurch impermeable Barrieren (Epidermis, distale Nierentubuli, Dickdarm, Hirnkapillaren) oder für parazellulären Transport geeignete Pfade entstehen (proximale Nierentubuli, Dünndarm, Peritoneum)


Schlussleisten umgürten Zellen, heften sie parazellulär aneinander und bauen so interzelluläre Haftstellen auf - vor allem aus Claudinen, weiters Occludin, Cadherin, Cingulin, Catenin, Aktin. Kleine Moleküle finden ihren Weg durch Lücken zwischen den Haftproteinen (<Abbildung), große Moleküle werden "ausgesiebt" - für sie besteht eine parazelluläre Diffusionsbarriere. So bestimmt beispielsweise die Dichtigkeit der Schlussleisten zwischen Endothelzellen die Durchlässigkeit der betreffenden Gefäße.
 

<Abbildung: Tight junction
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Auch tight junctions dichten nicht komplett ab: Die aus Claudinen und Occludinen aufgebauten Interzellulärbrücken erlauben zwischen ihnen die Passage von Wassermolekülen (blaue Pfeile), die zwischen diesen Kontaktstellen liegenden Lücken (gaps, 'small pores') auch von kleinen gelösten Molekülen.
 
Kleine Moleküle können auch durch das Maschenwerk aus interzellulären Glykoproteinen passieren (gelbe Pfeile)


Claudine bauen - "reißverschlussartig" - eine parazelluläre Barriere auf und minimieren die (unkontrollierte) Diffusion von Molekülen und Ionen zwischen Epithelzellen hindurch. Sie können sehr dicht sein (z.B. Gehirn, distale Nierentubuli) oder auch ziemlich durchlässig (z.B. Peritoneum, proximale Nierentubuli) und stellen dann für Moleküle / Ionen eher einen Transportweg als ein Hindernis dar.
  
Weitere beteiligte Proteine sind Occludin, Junctional adhesion molecules und Tricellulin. Diese Moleküle haben intra-, trans- und extrazelluläre Domänen und übernehmen spezifische Rollen bei der Abdichtung von Schlussleistensystemen, indem sie mit Hilfe von
Gerüstproteinen (scaffold proteins) untereinander und mit Proteinen des Zytoskeletts (z.B. Aktinfilamenten) zusammenwirken.

Anheftung, Kontakt, FestigungGürteldesmosomen (zonulae adhaerentes), Streifendesmosomen (fasciae adhaerentes) und Punktdesmosomen (puncta adhaerentia) gehören zur Gruppe der Adhäsionsverbindungen (adhering junctions). Solche mechanischen Verstärkungen finden sich zum Beispiel zwischen Epithelzellen. Sie stabilisieren interzelluläre Kontakte und spielen auch eine Rolle für die die Übertragung von Signalen von einer Zelle auf die andere, für die Erhaltung der Polarität von Zellen (apikal - basolateral), sowie in der Embryogenese.
 
Adhäsionsverbindungen bilden sich, wenn Cadherine - Ca++-abhängig - aktiviert werden, sich an der Innenseite der Membran Cateninkomplexe bilden und diese wiederum als Ansatzpunkt für die Anknüpfung von Aktinfilamenten dienen.

 

>Abbildung: Kontakt zwischen Epithelzellen
Nach Wells JM et al, Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers. Amer J Physiol 2017; 312: G171-93

Links: Tight junctions ermöglichen selektive Diffusion von Ionen und kleinen Molekülen durch parazelluläre Spalträume, größere Moleküle können nicht passieren. Desmosomen und gap junctions heften Zellen aneinander und beteiligen sich am Informationsaustausch.
 
Rechts: Tight junctions sind aus verschiedenen Molekülen aufgebaut (Occludin, Claudine - s. nächstes Bild -, Tricellulin, JAM- (Junctional adhesion molecule)- Proteine. Diese wirken über Gerüstproteine (scaffold proteins) zusammen, wie die zonula occludens-Proteine ZO1 bis ZO3, und "kooperieren" mit Proteinen des Zytoskeletts, insbesondere Aktin

 
s. auch dort




  Die Mehrzahl der klinisch bedeutsamen Medikamente greift an Rezeptoren an: Agonisten fördern, Antagonisten hemmen den jeweiligen physiologischen Vorgang der Signaltransduktion.

      So werden ß-Agonisten zur Entspannung der Gebärmutter (Tokolyse) oder bei asthma bronchiale eingesetzt,

      ß-Blocker (Antagonisten) bei Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen und Migräne.

Der Rezeptor-G-Protein-Mechanismus ist Angriffsstelle zahlreicher Medikamente, z.B. mit Wirkung auf Herz, Gefäße, Schilddrüse, Leber, Pankreas oder Niere. Zu den nachgeschalteten Enzymen gehören z.B. Proteinkinasen.
 

 
      Rezeptormoleküle in der Zellmembran reagieren auf Schlüsselreize und lösen zelluläre Reaktionen aus. Zellen beeinflussen einander über Veränderungen des Membranpotentials oder der Konzentration intrazellulärer Signalstoffe. Es gibt in der Zellmembran verankerte (extrazelluläre, transmembranale, intrazelluläre Domäne; Angrifspunkt für Proteo- / Peptidhormone, Neurotransmitter, Katecholamine; bewirken Signalverstärkung und wirken rasch) und intrazelluläre Rezeptoren (für fettlösliche Hormone; wirken über Transkription und Translation)
 
      Rezeptoren werden nach verschiedenen Kriterien eingeteilt (Struktur, Position, Wirkungsmechanismus, Signalweg): Enzymatisch aktive Rezeptoren - Typ 1 (z.B. Insulinrezeptor), Ionenkanäle -Typ 2 (z.B. Glutamatrezeptor), G-Protein-gekoppelte - Typ 3 (z.B. muskarinischer Rezeptor), nukleäre - Typ 4 (z.B. Östrogenrezeptor). Die Bindung einen "agonistischen" Signalstoffs an einen Rezeptor führt zu Konformationsänderungen, die Ionen durch die Membran treten lassen, second messenger freisetzen, Enzyme aktivieren und/oder die Ablesung von Genen (in)aktivieren. Bindung eines Antagonisten blockiert den Rezeptorweg
 
      Interzelluläre Kontakte dienen der mechanischen Festigkeit und Anheftung (Desmosomen) sowie Verbindungen zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix (Integrine etc); der Abdichtung (tight junctions: Permeabilität, Siebeffekt, selektive Diffusion, Erhaltung der Zellpolarität - apikal / basolateral: "Zaunfunktion"); oder der Verbindung der Zellinnenräume (gap junctions mit Connexonen: Elektrische Brücke, Stoff- und Informationsaustausch). Signalstoffe, Membranpotential, pH-Wert und Ca++-Konzentration beeinflussen die Durchlässigkeit von gap junctions
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.