Viele grundlegende Vorgänge, die
den Organismus am Leben erhalten, lassen sich schon bei einzelnen
Zellen beobachten: Austausch von Energie (vor allem Wärme) mit der
Umgebung, Gasaustausch (Atmung), Austausch fester Substanzen
(Ernährung: Aufnahme von Nahrungsstoffen, Salzen, Mineralien,
Vitaminen, anderen Wirkstoffen; Abgabe von Stoffwechsel-Endprodukten,
Signalstoffen), Kraftentfaltung und Bewegung, Kommunikation.

<Abbildung: Signalkaskaden extra- zu intrazellulär
Nach: Downard J, The ins and outs of signalling. Nature 2001; 411: 759-62
Graue
Boxen: Generelle Signaltransduktionskomponenten; weiße Boxen:
spezifische Beispiele. Auf die Bindung eines Liganden an den Rezeptor
folgt eine Veränderung intrazellulärer rezeptoranhängiger
Enzymaktivität.
Effektoren können zum Zellkern wandern und dort (direkt
oder indirekt) die Genexpression verändern. Oder es werden kleine
Moleküle beeinflusst - weitere Signalstoffe entstehen bzw. der
Stoffwechselzustand wird verändert. Die
Wirkmechanismen können unterschiedlich kombiniert sein
Die Zelle greift dabei auf biochemische und biophysikalische
Mechanismen zurück, die - mit verschiedenen Abwandlungen - im Prinzip
in der gesamten Biosphäre Verwendung finden: Beispielsweise der
metabolische Grundplan mit seinen genetischen und enzymatischen
Steuerungen, die Art der "Übersetzung" extrazellulärer Signale zu
zellulären Antworten, oder die
Verwendung von Molekülen, welche der Zelle Form und Beweglichkeit
verleihen.
Zellen
können kommunizieren, indem sie sich über extrazelluläre Kontakte
gegenseitig beeinflussen, die Ladung ihrer Zellmembranen verändern (gap junctions), oder in der Empfängerzelle sekundäre chemische Mechanismen auslösen (second messenger: Intrazellulär aktivierte Signalstoffe).
Die Second-messenger-Systeme ermöglichen eine chemische Verstärkung
des extrazellulären Signals: Ihre Produkte erreichen eine wesentlich
höhere Konzentration als die des Liganden ("first messenger") an der
Zellmembran - es kommt über mehrere Zwischenschritte zu einer
lawinenartigen Intensivierung, der gewünschte Effekt in der Zelle wird
dadurch gesichert.
Rezeptormoleküle
in der Zellmembran
sind so etwas wie kleine Sinnesorgane: Sie reagieren auf Schlüsselreize (Anlagerung
passender Signalmoleküle, mechanische Beeinflussung u.a.) und lösen intrazellulär entsprechende Reaktionen aus.
Rezeptortypen (vgl. auch dort):
Enzym (Typ I)
Ionotrop (Typ II)
GPCR (metabotrop, Typ III)
Intrazellulär (Typ IV)
Janus-Kinasen
TRP-Kanäle
Notch-Signalweg
Grundsätzlich unterscheidet man zwei Rezeptortypen: In der Zellmembran verankerte (transmembrane receptors) und intrazelluläre (im Zellkern wirksame - nuclear receptors). An ersteren wirken z.B. Proteo / Peptidhormone, Neurotransmitter, Katecholamine; an letzteren fettlösliche Hormone.
Zellmembranrezeptoren übertragen das Signal an intrazelluläre Signalmoleküle, es kommt zu Signalverstärkung und typischerweise rascher Hormonwirksamkeit, z.B. über Permeasen in Membranen (aber auch Einwirkung auf den Zellkern); intrazelluläre Rezeptoren beeinflussen vorwiegend die Transkription und damit Neusynthese von RNS und Proteinen, die Wirkung erfolgt verzögert.
Membrangebundene Rezeptoren verfügen über drei Anteile: Eine extrazelluläre Domäne, welche den Liganden (Signalstoff: Hormon, Transmitter..) spezifisch binden kann; eine oder mehrere lipophile transmembranale Domäne(n); und eine intrazelluläre
Domäne, welche Sekundärreaktionen in der Zelle auslöst. Bindet der
spezifische Ligand (extrazellulär) an den Rezeptor, erfahren alle drei
Anteile eine Konformationsänderung,
und das Signal wird (intrazellulär) "gezündet". Der gesamte Vorgang
kann einen oder mehrere der folgenden Schritte enthalten: Aktivierung
eines Guaninaustauschs (G-Protein); Homo- und/oder Hetero-Dimerisierung
von Rezeptormolekülen (u.U. Korezeptoren); Aktivierung von
Signalproteinen im Zytoplasma.
Versagen entscheidende Schritte dieser Signaltransduktion durch die Membran, kommt es zu Hormonresistenz - das Hormon ist zwar im Blut vorhanden, kann aber an der Zielzelle nicht wirken (Rezeptordefekt).
Systematik: Rezeptoren können nach verschiedenen
Kriterien klassifiziert werden, wie molekulare Struktur, Positionierung
in der Zelle, Wirkungsmechanismus oder benutzter Signalweg. Angesichts
zahlreicher Überschneidungen und Ausnahmen ist jede durchgehende
Einteilung in bestimmte Klassen bis zu einem gewissen Grad
willkürlich. Ein einheitliches System, das allen Kriterien
gleichermaßen gerecht wird, existiert daher nicht.
Angesichts der Fülle verschiedenster Rezeptoren ist es dennoch oft
nützlich, eine Zuordnung nach Rezeptortypen vornehmen zu können.
Im Folgenden werden Typ-I- bis Typ-IV- sowie weitere Rezeptoren
vorgestellt:
Enzymartisch aktive Rezeptoren
Typ-1-Rezeptoren binden an der Außenseite der Zelle den Mediator (Hormon, Transmitter,..), innen vermitteln sie
enzymatische Aktivität (Tyrosinkinase oder Guanylatzyklase - >Abbildung).

>Abbildung: Enzymatisch aktive Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Rezeptoren
nach verwendeten Enzymen, Beispiele: Atriale natriuretische Peptide (ANP), TGF,
Wachstumsfaktoren wie NGF, Wachstumshormon (GH), oder für CD45 (reguliert Lymphozytenaktivierung) wirken in der Zelle
enzymatisch.
Diese Rezeptoren sind transmembranal mittels
(hydrophober) α-helikaler Sequenzen aus ~20 Aminosäuren
(schraubenförmige Strukturen) in der Membran verankert
Kinasen nennt man Enzyme, die einen Phosphatrest
auf eine Tyrosin-, Serin- oder Threonin-Seitenkette des Zielproteins übertragen (es phosphorylieren)
, entweder direkt
oder über Adapterproteine, und dadurch aktivieren. Phosphatasen können Phosphatreste wieder entfernen, sie haben meist hemmende Wirkung auf die betreffende Signaltransduktion.
Tyrosinkinase-Rezeptoren (oder: Rezeptor-Tyrosinkinasen) dimerisieren
bei der Bindung des Signalmoleküls, dadurch werden sie aktiv.
Resultat kann dann z.B. Aktivierung der
MAP-Kinase-Kaskade sein (MAP: Mitogen-activated protein),
was wiederum Transkriptionsfaktoren einschaltet,
Wachstumsfaktor-Rezeptoren bilden lässt (das erhöht die Wirkung dieser
Faktoren) und die Zelle zur Teilung (Mitose) veranlassen kann. Man kann hier zwei Hauptgruppen unterscheiden: Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (wie EGF, PDGF) und solche für Insulin und IGFs.
Hat das zytoplasmatische Ende von Rezeptoren dieser Gruppe keine
intrinsische enzymatische Aktivität, aktivieren sie (bei
Bindung des extrazellulären Liganden) stattdessen eine intrazelluläre
Nichtrezeptor-Tyrosinkinase, und diese phosphoryliert das
zytoplasmatische Ende des Rezeptormoleküls oder ein anderes,
rezeptor-assoziiertes Protein. Damit wird die Signalkette aktiviert.
Beispiele für Rezeptoren, die über intrazelluläre Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen wirksam werden:
Immunrezeptoren
einige Zytokinrezeptoren
Integrine
Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen sind modular aufgebaut, was ihnen eine breite funktionelle Vielfalt
verleiht: An die Kinase-Domäne reihen sich - in verschiedener
Zusammensetzung - phosphotyrosinbindende (SH2-), prolinreiche (SH3-)
und andere Domänen, welche die Bindung an weitere Signalproteine
vermitteln. Adapterproteine verknüpfen verschiedene Enzyme und
erleichtern die Bildung von Signalmolekül-Komplexen.
An Typ 2- oder ionotropen
Rezeptoren (ligandengesteuerten Ionenkanälen) greifen rasch wirkende Neurotransmitter an - z.B.

<Abbildung: Beispiele ligandengesteuerter Ionenkanäle (Ionotrope Rezeptoren)
Nach: Khakh BS, Molecular physiology of P2X receptors and ATP signalling at synapses. Nature Rev Neurosci 2001; 2: 165-74
P2X-Rezeptoren lassen nach Bindung ihres Liganden positiv geladene Teilchen (Kationen) durch die Zellmembran treten.
Nikotinische Rezeptoren binden den Transmitterstoff Azetylcholin und lassen dann ebenfalls Kationen durch die Membran diffundieren.
Glutamatrezeptoren können ionotrop (NMDA, Kainat, AMPA), aber auch metabotrop sein
Diese Rezeptoren bestehen aus 4 oder 5 Proteinen mit jeweils vier
Transmembran-Domänen, die zusammen eine Pore formieren, deren
Permeabilität ligandenabhängig ist (d.h. die Ionendurchgängigkeit wird
durch Bindung des Liganden reguliert).
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Typ 3-, GPCR- (G-protein coupled receptor), metabotrope
oder G-Protein-gekoppelte (GTP-bindende) Rezeptoren (G-Proteine binden Guanosinphosphat): Diese Polypeptide bestehen aus sieben transmembranalen Teilen, die sich schlangenförmig ("serpentinisch") durch die Zellmembran winden (heptahelikale Transmembranproteine). Binden sie ihren Ligenden (z.B. ein Hormon), aktivirern
sie ein assoziiertes G-Protein, indem sie gebundenes GDP gegen GTP
tauschen.

>Abbildung: Metabotroper Rezeptor
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com/neuroscience
GPCR
haben ganz unterschiedliche Auswirkungen. Das Bild zeigt den Einfluss
auf Ionenkanäle: Deren Durchlässigkeit kann - je nach System - zu- oder
abnehmen

Jeder ligandenaktivierte Rezeptor aktiviert 100 oder mehr G-Proteine (Verstärkungseffekt). G-Proteine sind heterotrimer: Sie bestehen
aus drei Untereinheiten (α, β, γ).
Bei
Bindung eines Liganden an den Rezeptor tauscht die Gα-Untereinheit GTP gegen GDP, dissoziiert vom verbleibenden βγ-Dimer ab und wirkt als der primäre Signalübermnittler: Es koppelt "downstream" an Effektorproteine wie z.B.
Adenylatzyklase oder Phospholipase C. Das beeinflusst wiederum die Bildung von cAMP, DAG und IP3 und führt zu spezifischen zellulären Antworten.
Der Effekt dieses Vorgangs kann sehr unterschiedlich sein: Es gibt mindestens 16 verschiedene Gα-Proteine,
die sich im Bindungsverhalten zum Rezeptor, der
Effektorprotein-Aktivierung und im Muster exprimierter Gene
unterscheiden. G-Proteine können stimulierend (Gs), inhibierend (Gi) oder auf andere Weise wirken (z.B. regen Gq-Proteine
die Bildung von IP3 und DAG an, wie im Signalweg von Vasopressin, GnRH,
TRH, TSH, oder Angiotensin II). GPCR kommen in der Zellmembran sowie in
der Endosomenmembran vor.

<Animation: Metabotroper Rezeptor
Quelle: Wikipedia
Der obere (extrazelluläre) Teil umschließt den Liganden (hier: JDTic, ein Opioidrezeptor-Antagonist). Die Rezeptoren sind transmembranal über insgesamt sieben α-helikale Sequenzen in der Membran verankert (man nennt sie deshalb
heptahelikal)
Der Signalvorgang über G-Proteine ist durch deren Abbau limitiert: GTPase spaltet vom GTP ein Phosphat ab, es entsteht wieder GDP. Dazu kommt die Endozytose der Rezeptoren (Herunterregulation), wobei ß-Arrestin
eine wichtige Rolle spielt. Bei dieser Desensitierung der Zelle wird
auch rezeptorgebundenes Hormon aufgenommen und abgebaut, der
extrazelluläre Hormonspiegel sinkt.
Die G-Proteinrezeptor-Superfamilie weist mehr als tausend Mitglieder auf (etwa 500 davon
sind Geruchsrezeptoren).
Sie reagieren auf verschiedenste Reize, wie Licht, Duftstoffe,
Aminosäuren, biogene Amine, Neurotransmitter, Peptide. Etwa 80% aller
transmembranalen Signalmeldungen erfolgen über diesen Rezeptortyp.
<Abbildung: Nukleäre Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Alberts B et al: Molecular Biology of the Cell, 4th ed. New York, Garland Science, 2002
Mineral-
und Glukokortikoide, Geschlechtshormone, Schilddrüsenhormone und Vitamin D-Hormon
diffundieren durch die Zellmembran und binden - im Zell- oder
Kernplasma - an Rezeptoren. DNS wird dadurch abgelesen und RNS gebildet
(Transkription), was zu Proteinsynthese führt
Nukleäre Rezeptoren bestehen aus drei Abschnitten: Einer Domäne am N-Ende (ATD: Amino terminus domain), die hormonunabhängig transkriptionsaktivierend wirkt; einer DNS-bindenden Domäne (DBD: DNA binding domain), die mit Zinkfingermotiven, die HREs der DNS binden können; und dem C-Ende (LBD: Ligand binding domain),
das den Liganden (das Hormon) bindet, koregulatorische Proteine (HSP)
anlagert, dimerisiert, mit Chaperonen assoziiert und allenfalls die
Verlagerung in den Zellkern orchestriert.
Es gibt mehrere Typen (I bis IV) dieser Rezeptoren, insbesondere:
Typ-I-NR: Bindung des Liganden an den zytosolischen Rezeptor führt
zur Dissoziierung von Hitzeschockproteinen (HSP, diese legen sich an die abzulegende DNS-Sequenz; Chaperone stabilisieren den Rezeptor in seiner inaktiven Form), aktiven
Transport (Translokation) in den Zellkern, Rekrutierung von koregulatorischen Proteinen (Koaktivatoren, Korepressoren) und Dimerisierung, was die Ablesung der DNS ermöglicht.
Es erfolgt Bindung an hormone response elements (HREs) auf der DNS. Auf diesem Wege können viele Zielgene
gleichzeitig beeinflusst werden. Die HREs sind spezifisch, man unterscheidet solche für Androgene (ARE: androgen-response element), Östrogene (ERE: estrogen-response element), Progesteron (PRE: progesterone-response element), Kortisol (GRE: glucocorticoid-response element), Mineralkortikoide (MRE: mineralcorticoid-response element).
Typ-II-NR: Diese Rezeptoren verbleiben im Zellkern; sie liegen hier an HREs gebunden vor. Hierher
gehören Rezeptoren für Schilddrüsenhormone und Vit-D3-Hormon, welche
direkt in den Zellkern wandern. Dabei werden auch Koaktivatoren
rekrutiert, Korepressoren diffundieren vom Bindungskomplex weg, die DNS
kann abgelesen werden.
In beiden Fällen bildet sich ein Hormon-Rezeptor-Komplex (HRC), dieser beeinflußt koregulatorische Proteine und die Genexpression (verschiedene Gene werden teils aktiviert, teils supprimiert). Koaktivatoren können auch in der zugehörigen Promotorregion Histone azetylieren oder deazetylieren, was diese Region für die Ablesung (Transkription) zugänglicher bzw. weniger verfügbar macht (chromatin remodeling).
Zu Hitzeschockproteinen s. auch dort
Rezeptoren mit Janus-Kinasen (JAKs) - die Abkürzung JAK stand ursprünglich für "just another kinase" - liegen dimer vor
(zwei aktive Zentren, zwei "Gesichter": Janus!).

>Abbildung: JAK-STAT-Mechanismus
Nicht maßstabgerechtes Schema nach einer Vorlage bei open.edu/openlearn
Bindet ein Signalstoff (z.B. α-Interferon)
an den Rezeptor, dimerisiert dieser; JAK's phosphorylieren einander
gegenseitig, an Tyrosinresten binden anschließend STAT-Proteine, die
ebenfalls phosphoryliert werden. STAT-Dimere gelangen dann in den
Zellkern, initiieren die Transkription von Zielgenen und damit die Synthese bestimmter Proteine
Die Bindung des Hormons an einen solchen Rezeptor führt zu einer
Konformationsänderung des Moleküls, bringt zwei JAKs am Rezeptorkomplex
näher zusammen, und diese werden transphosphoryliert und dadurch
aktiviert. Das phosphoryliert Tyrosinreste am intrazellulären Ende des
Rezeptors.
Das wiederum aktiviert sogenannte STATs (Signal transducer and activator of transcription), das sind Transkriptionsfaktoren, die daraufhin vom Rezeptorkomplex dissoziieren, dimerisieren, in den Zellkern wandern und Transkriptionsvorgänge regulieren (>Abbildung).
Dabei gibt es auch eine "Bremse": STATs regen die Expression von Hemmfaktoren an, sogenannten SOCS- (suppressors of cytokine signaling)
Proteinen. Diese konkurrieren mit STATs um entsprechende
Bindungsstellen und unterbricht damit den Signalweg. SOCS-Proteine
können auch durch Insulinwirkung exprimiert werden (das kann die Insulinsensitivität bei hyperinsulinämischen Patienten reduzieren).
Man kennt vier JAKs (JAK 1 bis 3, TYK 2) und sieben STATs (1 bis 4, 5a, 5b, 6). Spezifische Aminosäuresequenzen unterschiedlicher
Rezeptoren bedingen vermutlich über das räumliche Muster der Bindung /
Aktivierung verschiedener JAKs und STATs ganz bestimmte Wirkprofile -
eine begrenzute Anzahl von JAK und STAT Proteinen erlaubt eine große
Vielfalt von Kombinationen.
Mitglieder der
Zytokinrezeptor-Familie liegen in dimerer Form vor, haben keine intrinsische
Proteinkinaseaktivität, aber ihre zytoplasmatische Domäne ist mit
JAK-Kinase-Molekülen assoziiert. Dadurch haben sie Zugriff auf die
Genexpression der Zielzelle. Hierher gehören Rezeptoren für
Zytokine, für
GH,
Prolaktin,
Erythropoetin und
Leptin.

<Abbildung: TRP-Kanal
Nach einer Vorlage bei kuleuven.be
Vier
transmembranale Untereinheiten bestimmen die Selektivität des Kanals
("Selektivitätsfilter"). Dadurch wird eine geregelte Passage
verschiedener Kationen durch die Zellmembran erreicht

Die funktionellen Eigenschaften dieser Kanäle sind äußerst unterschiedlich - sie dienen u.a. der Detektion von Schmerz (TRPV-Kanäle - V für
vanilloid - sind u.a. besonders stark an Schmerzfasern ausgeprägt), Temperatur,
Geschmack (Schärfe), oder der
Mobilisierung intrazellulären Kalziums und der Ca++ / Mg++-Regulation.
Es gibt mehrere
Untergruppen:
Zur
Gruppe 1 zählt man TRP
C (Canonical), TRP
V (Vanilloid), TRP
M (Melastatin), TRP
N (No mechanoreceptor potential), TRP
A (Ankyrin repeats)
Zur
Gruppe 2 zählt man TRP
P (Polycystic), TRP
ML (Mucolipin).
Zur Familie der TRP-Kanäle gehören auch Kalziumkanäle in
Endothelzellen (TRPC, TRPV); dies sind rezeptorbetriebene
Kalziumkanäle (ROCs).