Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Grundlagen und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte
 
Rezeptoren, second messenger, Kommunikation zwischen Zellen
© H. Hinghofer-Szalkay

Azetylcholin: acetum = Essig, χολή = Galle (Cholin 1849 in Schweinegalle entdeckt)
Claudin: claudere = schließen
glutamaterg: gluten = Leim, Amin von Ammonium - Ἄμμων = Gottheit, in der Nähe des Tempels wurde Ammoniumchlorid als 'sal ammoniacus' gesammelt; ἔργον = Wirken
Inositol: "Muskelzucker", von ἰς, ἰνος = Muskel
ionotrop: ἰόν = gehend (zu einer Elektrode), τρόπος = Richtung, Wendung
metabotrop: μετα-βολισμός = Um-wurf, τρόπος = Richtung, Wendung
Occludin: occludere = verschließen
phospho-: φως-φορος = licht-tragend (weißer Phosphor leuchtet bei Kontakt mit Sauerstoff)
Die Kommunikation zwischen Zellen kann über Signalstoff-Rezeptor-Interaktion (Sender-Empfänger-Prinzip) oder direkte Schaltstellen (z.B. gap junctions) erfolgen. Letztere erlauben Stromflüsse zwischen Zellen (Übertragung von Aktionspotentialen, z.B. im Herzmuskel) und interzellulären Austausch von Molekülen.

 Rezeptoren in der Zellmembran oder im Zellinneren sind Moleküle, die Information aus dem extrazellulären Raum aufnehmen, indem sie Signalstoffe binden und zelluläre Sekundärprozesse auslösen. Je nach Funktionstyp unterscheidet man u.a.

    -- Direkt enzymatisch aktive (Typ-1-) Rezeptoren, sie dimerisieren nach Bindung ihres Bindungspartners (Insulin, ANF..) und haben an der Zellinnenseite Enzymfunktion (Tyrosinkinase, Guanylatzyklase). Das kann Transkriptionsvorgänge, eventuell auch Zellteilung bewirken

    -- Ionotrope (Typ-2-) Rezeptoren, z.B. für Neurotransmitter - 4 oder 5 Proteine bilden zusammen einen Ionenkanal, dessen Permeabilität ligandenabhängig ist

    -- Metabotrope (Typ-3-) Rezeptoren sind sehr häufig (~80% aller transmembranalen Signalmeldungen): Es sind G-Protein-gekoppelte (GTP-bindende) Rezeptoren, die auf verschiedenste Reize reagieren (Geruchsstoffe, Licht, Transmitter, Aminosäuren, Proteohormone..)

   -- Nukleäre (Typ-4-) Rezeptoren sind intrazellulär, binden nach Anlagerung ihrer Hormone (Steroide, Schilddrüsenhormone) an hormone response elements der Zielgene oder andere Transkriptionsfaktoren, und können viele Gene gleichzeitig beeinflussen.


Übersicht Rezeptortypen Folgereaktionen Interzellulärer und Zell-Matrix- Kontakt

Core messages

Zellen agieren nie alleine
Zellen nehmen miteinander in vielfacher Weise Kontakt auf - mechanisch, elektrisch, elektromagnetisch, biochemisch. Dabei wird eine Fülle von Information ausgetauscht. Ohne diese Fähigkeit ist ein normales Funktionieren des Körpers nicht möglich.
 

>Abbildung: Signale an der Zellmembran können die Aktivierung von Kalziumionen auslösen
Nach einer Vorlage in Clapham DE, TRP channels as cellular sensors. Nature 2003; 426: 517-24
Aktivierung von G-Proteinen durch Signalstoffe wie Azetylcholin (links) oder Eindringen von Ca++-Ionen durch Kalziumkanäle (rechts) bewirkt Folgereaktionen in der Zelle. Eine davon kann die Aktivierung intrazellulärer Ca++-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum sein

 G, G-Protein - steht für GTP-bindendes Protein, ein Bestandteil der Signaltransduktion in der Zellmembran  GPCR, G-protein coupled receptor, ein Rezeptor der Zellmembran, der extrazelluläre Signale über GTP-bindende Proteine weiterleitet  IP2, Inositolbiphosphat IP3R, Inositoltriphosphat-Rezeptor   PLC, Phospholipase C, hydrolysiert die Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) zu Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG)      PKC, Proteinkinase C    SERCA, Kalziumpumpe des endo/sarkoplasmatischen Retikulums   TRP, TRP-Kanal

   Proteinkinase C  ist eine Enzymklasse (mehrere Isoformen), die verschiedene Zielproteine an Serin oder Threonin phosphoryliert. Dadurch beeinflussen sie die Signaltransduktion in der Zelle, an deren Ende die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren steht. 

Viele grundlegende Vorgänge, die den Organismus am Leben erhalten, lassen sich schon bei einzelnen Zellen beobachten: Austausch von Energie (vor allem Wärme) mit der Umgebung, Gasaustausch (Atmung), Austausch fester Substanzen (Ernährung: Aufnahme von Nahrungsstoffen, Salzen, Mineralien, Vitaminen, anderen Wirkstoffen; Abgabe von Stoffwechsel-Endprodukten, Signalstoffen), Kraftentfaltung und Bewegung, Kommunikation.
 

<Abbildung: Signalkaskaden extra- zu intrazellulär
Nach: Downard J, The ins and outs of signalling. Nature 2001; 411: 759-62
Graue Boxen: Generelle Signaltransduktionskomponenten; weiße Boxen: spezifische Beispiele. Auf die Bindung eines Liganden an den Rezeptor folgt eine Veränderung intrazellulärer rezeptoranhängiger Enzymaktivität.
  
Effektoren können zum Zellkern wandern und dort (direkt oder indirekt) die Genexpression verändern. Oder es werden kleine Moleküle beeinflusst - weitere Signalstoffe entstehen bzw. der Stoffwechselzustand wird verändert. Die Wirkmechanismen können unterschiedlich kombiniert sein

Die Zelle greift dabei auf biochemische und biophysikalische Mechanismen zurück, die - mit verschiedenen Abwandlungen - im Prinzip in der gesamten Biosphäre Verwendung finden: Beispielsweise der metabolische Grundplan mit seinen genetischen und enzymatischen Steuerungen, die Art der "Übersetzung" extrazellulärer Signale zu zellulären Antworten, oder die Verwendung von Molekülen, welche der Zelle Form und Beweglichkeit verleihen.

Zellen können kommunizieren, indem sie sich über extrazelluläre Kontakte gegenseitig beeinflussen, die Ladung ihrer Zellmembranen verändern (gap junctions), oder in der Empfängerzelle sekundäre chemische Mechanismen auslösen (second messenger: Intrazellulär aktivierte Signalstoffe).

Die Second-messenger-Systeme ermöglichen eine chemische Verstärkung des extrazellulären Signals: Ihre Produkte erreichen eine wesentlich höhere Konzentration als die des Liganden ("first messenger") an der Zellmembran - es kommt über mehrere Zwischenschritte zu einer lawinenartigen Intensivierung, der gewünschte Effekt in der Zelle wird dadurch gesichert.

Rezeptormoleküle in der Zellmembran sind so etwas wie kleine Sinnesorgane: Sie reagieren auf Schlüsselreize (Anlagerung passender Signalmoleküle, mechanische Beeinflussung u.a.) und lösen intrazellulär entsprechende Reaktionen aus.
 
Rezeptortypen (vgl. auch dort):
 
Enzym (Typ I) Ionotrop (Typ II) GPCR (metabotrop, Typ III) Intrazellulär (Typ IV) Janus-Kinasen TRP-Kanäle  Notch-Signalweg
 
Grundsätzlich unterscheidet man zwei Rezeptortypen: In der Zellmembran verankerte (transmembrane receptors) und intrazelluläre (im Zellkern wirksame - nuclear receptors). An ersteren wirken z.B. Proteo / Peptidhormone, Neurotransmitter, Katecholamine; an letzteren fettlösliche Hormone.

Zellmembranrezeptoren übertragen das Signal an intrazelluläre Signalmoleküle, es kommt zu Signalverstärkung und typischerweise rascher Hormonwirksamkeit, z.B. über Permeasen in Membranen (aber auch Einwirkung auf den Zellkern); intrazelluläre Rezeptoren beeinflussen vorwiegend die Transkription und damit Neusynthese von RNS und Proteinen, die Wirkung erfolgt verzögert.

Membrangebundene Rezeptoren verfügen über drei Anteile: Eine extrazelluläre Domäne, welche den Liganden (Signalstoff: Hormon, Transmitter..) spezifisch binden kann; eine oder mehrere lipophile transmembranale Domäne(n); und eine intrazelluläre Domäne, welche Sekundärreaktionen in der Zelle auslöst. Bindet der spezifische Ligand (extrazellulär) an den Rezeptor, erfahren alle drei Anteile eine Konformationsänderung, und das Signal wird (intrazellulär) "gezündet". Der gesamte Vorgang kann einen oder mehrere der folgenden Schritte enthalten: Aktivierung eines Guaninaustauschs (G-Protein); Homo- und/oder Hetero-Dimerisierung von Rezeptormolekülen (u.U. Korezeptoren); Aktivierung von Signalproteinen im Zytoplasma.

Versagen entscheidende Schritte dieser Signaltransduktion durch die Membran, kommt es zu Hormonresistenz - das Hormon ist zwar im Blut vorhanden, kann aber an der Zielzelle nicht wirken (Rezeptordefekt).
 
Systematik: Rezeptoren können nach verschiedenen Kriterien klassifiziert werden, wie molekulare Struktur, Positionierung in der Zelle, Wirkungsmechanismus oder benutzter Signalweg. Angesichts zahlreicher Überschneidungen und Ausnahmen ist jede durchgehende Einteilung in bestimmte Klassen bis zu einem gewissen Grad willkürlich. Ein einheitliches System, das allen Kriterien gleichermaßen gerecht wird, existiert daher nicht.

Angesichts der Fülle verschiedenster Rezeptoren ist es dennoch oft nützlich, eine Zuordnung nach Rezeptortypen vornehmen zu können. Im Folgenden werden Typ-I- bis Typ-IV- sowie weitere Rezeptoren vorgestellt:
 
Enzymatisch aktive Rezeptoren
 
Typ-1-Rezeptoren binden an der Außenseite der Zelle den  Mediator (Hormon, Transmitter,..), innen vermitteln sie enzymatische Aktivität (Tyrosinkinase oder Guanylatzyklase - >Abbildung). Kinasen und Phosphatasen nehmen dabei eine regulierende Rolle ein.
 

>Abbildung: Enzymatisch aktive Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Rezeptoren nach verwendeten Enzymen, Beispiele: Atriale natriuretische Peptide (ANP), TGF, Wachstumsfaktoren wie NGF, Wachstumshormon (GH), oder für CD45 (reguliert Lymphozytenaktivierung) wirken in der Zelle enzymatisch.
 
Diese Rezeptoren sind transmembranal mittels (hydrophober) α-helikaler Sequenzen aus ~20 Aminosäuren (schraubenförmige Strukturen) in der Membran verankert
     Kinasen nennt man Enzyme, die einen Phosphatrest auf eine Tyrosin-, Serin- oder Threonin-Seitenkette des Zielproteins übertragen (es phosphorylieren), entweder direkt oder über Adapterproteine, und dadurch aktivieren.
Phosphatasen (Proteinphosphatasen) entfernen Phosphatgruppen von Proteinen, die Teile von intrazellulären Signalkaskaden sind. Dadurch regulieren sie deren Aktivität: sie haben meist hemmende Wirkung auf die betreffende Signaltransduktion.
 
Rezeptor-Tyrosinkinasen (Tyrosinkinase-Rezeptoren) sind integrale Bestandteile der Zellmembran. Meist liegen sie in monomerer Form vor, mit einer extrazellulären Liganden-Bindungsdomäne, einem transmembranalen, und einem intrazellulären Abschnitt mit einer Proteinkinase-Domäne. Bei Bindung "ihres" Signalmoleküls (z.B. Wachstumsfaktoren wie NGF, EGF, FGF, BDNF) dimerisieren sie und werden aktiv - sie phosphorylieren sich selbst und andere Proteine (an Tyrosin), die wiederum auf Ionenkanäle wirken können.

Resultat kann dann z.B. Aktivierung der MAP-Kinase-Kaskade sein (MAP: Mitogen-activated protein), was wiederum Transkriptionsfaktoren einschaltet, Wachstumsfaktor-Rezeptoren bilden lässt (das erhöht die Wirkung dieser Faktoren) und die Zelle zur Teilung (Mitose) veranlassen kann. Man kann hier zwei Hauptgruppen unterscheiden: Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (wie EGF, PDGF) und solche für Insulin und IGFs.

Rezeptor-Tyrosinkinasen können auch Phospholipase C(γ) aktivieren und so PIP2 zu IP3 und DAG spalten (s. weiter unten).
Rezeptor-Tyrosinkinasen - Beispiele:
 
    Zytokinrezeptoren
 
    ANP-Rezeptor
 
    Wachstumsfaktor-Rezeptoren
 
    Somatotropinrezeptor
 
    Insulinrezeptor
 
    IGF-Rezeptoren
 
    Adipokinrezeptoren
 
    Ephrinrezeptoren
 
Hat das zytoplasmatische Ende von Rezeptoren dieser Gruppe keine intrinsische enzymatische Aktivität, aktivieren sie (bei Bindung des extrazellulären Liganden) stattdessen eine intrazelluläre Nichtrezeptor-Tyrosinkinase, und diese phosphoryliert das zytoplasmatische Ende des Rezeptormoleküls oder ein anderes, rezeptor-assoziiertes Protein. Damit wird die Signalkette aktiviert.
Beispiele für Rezeptoren, die über intrazelluläre Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen wirksam werden:
 
    Immunrezeptoren
 
    einige Zytokinrezeptoren
 
    Integrine

Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen sind modular aufgebaut, was ihnen eine breite funktionelle Vielfalt verleiht: An die Kinase-Domäne reihen sich - in verschiedener Zusammensetzung - phosphotyrosinbindende (SH2-), prolinreiche (SH3-) und andere Domänen, welche die Bindung an weitere Signalproteine vermitteln. Adapterproteine verknüpfen verschiedene Enzyme und erleichtern die Bildung von Signalmolekül-Komplexen.
 
Ionenkanal-Rezeptoren
 
An Typ 2- oder ionotropen Rezeptoren (ligandengesteuerten Ionenkanälen) greifen rasch wirkende Neurotransmitter an -  z.B.
 
<Abbildung: Beispiele ligandengesteuerter Ionenkanäle (Ionotrope Rezeptoren)
Nach: Khakh BS, Molecular physiology of P2X receptors and ATP signalling at synapses. Nature Rev Neurosci 2001; 2: 165-74
P2X-Rezeptoren lassen nach Bindung ihres Liganden positiv geladene Teilchen (Kationen) durch die Zellmembran treten.
  
Nikotinische Rezeptoren binden den Transmitterstoff Azetylcholin und lassen dann ebenfalls Kationen durch die Membran diffundieren.
  
Glutamatrezeptoren können ionotrop (NMDA, Kainat, AMPA), aber auch metabotrop sein

Beispiele sind:

   Purinerge P2X-Rezeptoren
 
    Nikotinische Azetylcholinrezeptoren
 
    Glutamatrezeptoren vom NMDA-, AMPA- und Kainat-Typ, <Abbildung
 
    GABAA-Rezeptoren
 
    Serotoninrezeptoren
 
Diese Rezeptoren bestehen aus 4 oder 5 Proteinen mit jeweils vier Transmembran-Domänen, die zusammen eine Pore formieren, deren Permeabilität ligandenabhängig ist (d.h. die Ionendurchgängigkeit wird durch Bindung des Liganden reguliert).
  
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

   Typ 3-, GPCR- (G-protein coupled receptor), metabotrope oder G-Protein-gekoppelte (GTP-bindende) Rezeptoren (G-Proteine binden Guanosinphosphat): Diese Polypeptide bestehen aus sieben transmembranalen Teilen, die sich schlangenförmig ("serpentinisch") durch die Zellmembran winden (heptahelikale Transmembranproteine). Binden sie ihren Ligenden (z.B. ein Hormon), aktivirern sie ein assoziiertes G-Protein, indem sie gebundenes GDP gegen GTP tauschen.
  

>Abbildung: Metabotroper Rezeptor
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com/neuroscience
GPCR haben ganz unterschiedliche Auswirkungen. Das Bild zeigt den Einfluss auf Ionenkanäle: Deren Durchlässigkeit kann - je nach System - zu- oder abnehmen

Jeder ligandenaktivierte Rezeptor aktiviert 100 oder mehr G-Proteine (Verstärkungseffekt). G-Proteine sind heterotrimer: Sie bestehen aus drei Untereinheiten (α, β, γ).

Bei Bindung eines Liganden an den Rezeptor tauscht die Gα-Untereinheit GTP gegen GDP, dissoziiert vom verbleibenden βγ-Dimer ab und wirkt als der primäre Signalübermnittler: Es koppelt "downstream" an Effektorproteine wie z.B.

Adenylatzyklase oder Phospholipase C. Das beeinflusst wiederum die Bildung von cAMP, DAG und IP3 und führt zu spezifischen zellulären Antworten.

 Der Effekt dieses Vorgangs kann sehr unterschiedlich sein: Es gibt mindestens 16 verschiedene Gα-Proteine, die sich im Bindungsverhalten zum Rezeptor, der Effektorprotein-Aktivierung und im Muster exprimierter Gene unterscheiden. G-Proteine können stimulierend (Gs), inhibierend (Gi) oder auf andere Weise wirken (z.B. regen Gq-Proteine die Bildung von IP3 und DAG an, wie im Signalweg von Vasopressin, GnRH, TRH, TSH, oder Angiotensin II). GPCR kommen in der Zellmembran sowie in der Endosomenmembran vor.
 

<Animation: Metabotroper Rezeptor
Quelle: Wikipedia
Der obere (extrazelluläre) Teil umschließt den Liganden (hier: JDTic, ein Opioidrezeptor-Antagonist). Die Rezeptoren sind transmembranal über insgesamt sieben α-helikale Sequenzen in der Membran verankert (man nennt sie deshalb heptahelikal)
 

Der Signalvorgang über G-Proteine ist durch deren Abbau limitiert: GTPase spaltet vom GTP ein Phosphat ab, es entsteht wieder GDP. Dazu kommt die Endozytose der Rezeptoren (Herunterregulation), wobei ß-Arrestin eine wichtige Rolle spielt. Bei dieser Desensitierung der Zelle wird auch rezeptorgebundenes Hormon aufgenommen und abgebaut, der extrazelluläre Hormonspiegel sinkt.

Die G-Proteinrezeptor-Superfamilie weist mehr als tausend Mitglieder auf (etwa 500 davon sind Geruchsrezeptoren). Sie reagieren auf verschiedenste Reize, wie Licht, Duftstoffe, Aminosäuren, biogene Amine, Neurotransmitter, Peptide. Etwa 80% aller transmembranalen Signalmeldungen erfolgen über diesen Rezeptortyp.
Beispiele:
 
    Muskarinischer Azetylcholin-Rezeptor 
 
    Katecholaminempfindliche Adrenozeptoren (α, β) 
 
    Metabotrope Glutamatrezeptoren (mGlu) 
 
    Opiatrezeptoren
 
    Leukotrienrezeptoren, Prostaglandinrezeptoren
 
    Chemokinrezeptoren
 
    Komplementrezeptoren (C3a, C5a)
 
    Vasopressinrezeptoren
 
    Histamin- und Serotoninrezeptoren
 
    Kalzitonin- und Parathormonrezeptoren
 
    Kalziumsensitive Rezeptoren (CaSR: Ca++-sensing receptor)
 
    Glukagonrezeptoren 
 
    Kortikotropinrezeptoren
  
 

<Abbildung: Nukleäre Rezeptoren
 Nach einer Vorlage in Alberts B et al: Molecular Biology of the Cell, 4th ed. New York, Garland Science, 2002
Mineral- und Glukokortikoide, Geschlechtshormone, Schilddrüsenhormone und Vitamin D-Hormon diffundieren durch die Zellmembran und binden - im Zell- oder Kernplasma - an Rezeptoren. DNS wird dadurch abgelesen und RNS gebildet (Transkription), was zu Proteinsynthese führt
Nukleäre Rezeptoren bestehen aus drei Abschnitten: Einer Domäne am N-Ende (ATD: Amino terminus domain), die hormonunabhängig transkriptionsaktivierend wirkt; einer DNS-bindenden Domäne (DBD: DNA binding domain), die mit Zinkfingermotiven, die HREs der DNS binden können; und dem C-Ende (LBD: Ligand binding domain), das den Liganden (das Hormon) bindet, koregulatorische Proteine (HSP) anlagert, dimerisiert, mit Chaperonen assoziiert und allenfalls die Verlagerung in den Zellkern orchestriert.

Es gibt mehrere Typen (I bis IV) dieser Rezeptoren, insbesondere:

      Typ-I-NR: Bindung des Liganden an den zytosolischen Rezeptor führt zur Dissoziierung von Hitzeschockproteinen (HSP, diese legen sich an die abzulegende DNS-Sequenz; Chaperone stabilisieren den Rezeptor in seiner inaktiven Form), aktiven Transport (Translokation) in den Zellkern, Rekrutierung von koregulatorischen Proteinen (Koaktivatoren, Korepressoren) und Dimerisierung, was die Ablesung der DNS ermöglicht.

Es erfolgt Bindung an hormone response elements (HREs) auf der DNS. Auf diesem Wege können viele Zielgene gleichzeitig beeinflusst werden. Die HREs sind spezifisch, man unterscheidet solche für Androgene (ARE: androgen-response element), Östrogene (ERE: estrogen-response element), Progesteron (PRE: progesterone-response element), Kortisol (GRE: glucocorticoid-response element), Mineralkortikoide (MRE: mineralcorticoid-response element).

      Typ-II-NR: Diese Rezeptoren verbleiben im Zellkern; sie liegen hier an HREs gebunden vor. Hierher gehören Rezeptoren für Schilddrüsenhormone und Vit-D3-Hormon, welche direkt in den Zellkern wandern. Dabei werden auch Koaktivatoren rekrutiert, Korepressoren diffundieren vom Bindungskomplex weg, die DNS kann abgelesen werden.

In beiden Fällen bildet sich ein Hormon-Rezeptor-Komplex (HRC), dieser beeinflußt koregulatorische Proteine und die Genexpression (verschiedene Gene werden teils aktiviert, teils supprimiert). Koaktivatoren können auch in der zugehörigen Promotorregion Histone azetylieren oder deazetylieren, was diese Region für die Ablesung (Transkription) zugänglicher bzw. weniger verfügbar macht (chromatin remodeling).
Beispiele: Rezeptoren für
 
    Steroidhormone
 
    Vitamin D
 
    Schilddrüsenhormone
 
  Zu Hitzeschockproteinen s. auch dort
 
Januskinasen
 
Rezeptoren mit Janus-Kinasen (JAKs) - die Abkürzung JAK stand ursprünglich für "just another kinase" - liegen dimer vor (zwei aktive Zentren, zwei "Gesichter": Janus!).

     JAKs (Januskinasen) sind Tyrosinkinasen (sie phosphorylieren Proteine am Tyrosin), die sich an den intrazellulären Teil von Rezeptoren anlagern und diese phosphorylieren (aktivieren) können. Unterschiedliche Rezeptoren binden unterschiedliche JAKs.
  

>Abbildung: JAK-STAT-Mechanismus
Nicht maßstabgerechtes Schema nach einer Vorlage bei open.edu/openlearn
Bindet ein Signalstoff (z.B. α-Interferon) an den Rezeptor, dimerisiert dieser; JAK's phosphorylieren einander gegenseitig, an Tyrosinresten binden anschließend STAT-Proteine, die ebenfalls phosphoryliert werden. STAT-Dimere gelangen dann in den Zellkern, initiieren die Transkription von Zielgenen und damit die Synthese bestimmter Proteine

Die Bindung des Hormons an einen solchen Rezeptor führt zu einer Konformationsänderung des Moleküls, bringt zwei JAKs am Rezeptorkomplex näher zusammen, und diese werden transphosphoryliert und dadurch aktiviert. Das phosphoryliert Tyrosinreste am intrazellulären Ende des Rezeptors. Das wiederum aktiviert sogenannte STATs:

     STATs (Signal transducer and activator of transcription) sind Transkriptionsfaktoren, die monomer im Zytoplasma vorliegen und bei Aktivierung (z.B. durch Zytokine) an Zytokinrezeptoren binden, von JAKs phosphoryliert werden, vom Rezeptorkomplex dissoziieren, dimerisieren, in den Zellkern wandern und Transkriptionsvorgänge regulieren (>Abbildung).

Dabei gibt es auch eine "Bremse": STATs regen die Expression von Hemmfaktoren an, sogenannten SOCS- (suppressors of cytokine signaling) Proteinen. Diese konkurrieren mit STATs um entsprechende Bindungsstellen und unterbricht damit den Signalweg. SOCS-Proteine können auch durch Insulinwirkung exprimiert werden (das kann die Insulinsensitivität bei hyperinsulinämischen Patienten reduzieren).

Man kennt vier JAKs (JAK 1 bis 3, TYK 2) und sieben STATs (1 bis 4, 5a, 5b, 6). Spezifische Aminosäuresequenzen unterschiedlicher Rezeptoren bedingen vermutlich über das räumliche Muster der Bindung / Aktivierung verschiedener JAKs und STATs ganz bestimmte Wirkprofile - eine begrenzute Anzahl von JAK und STAT Proteinen erlaubt eine große Vielfalt von Kombinationen.
  
Mitglieder der Zytokinrezeptor-Familie liegen in dimerer Form vor, haben keine intrinsische Proteinkinaseaktivität, aber ihre zytoplasmatische Domäne ist mit JAK-Kinase-Molekülen assoziiert. Dadurch haben sie Zugriff auf die Genexpression der Zielzelle. Hierher gehören Rezeptoren für Zytokine, für GH, Prolaktin, Erythropoetin und Leptin.
 
 TRP-Kanäle
 
 

<Abbildung: TRP-Kanal
Nach Voets D, Talavera K, Owsianik G, Nilius B. Sensing with TRP channels. Nature Chemical Biology 2005; 1: 85–92
Vier transmembranale Untereinheiten bestimmen die Selektivität des Kanals ("Selektivitätsfilter"). Dadurch wird eine geregelte Passage verschiedener Kationen durch die Zellmembran erreicht.
 
Grüne Sterne kennzeichnen Ankyrin-Repeats - Bindungsproteine des Zytoskeletts, die mit Membranproteinen (wie TRP-Kanälen) interagieren

Offene TRP-Kanäle sind nichtselektiv für Kationen durchgängig. Sie sind aus vier gleichen Untereinheiten zusammengesetzt, diese bestehen aus 6 transmembranalen α-Helices, von denen jeweils die 4. und 5. an der Bildung des Ionenkanals beteiligt ist. Die meisten TRP-Kanäle verfügen über intrazelluläre Ankyrin-Repeat-Domänen (Zytoskelett-Bindungsproteine).

Die funktionellen Eigenschaften dieser Kanäle sind äußerst unterschiedlich - sie dienen u.a. der Detektion von Schmerz (TRPV-Kanäle - V für vanilloid - sind u.a. besonders stark an Schmerzfasern ausgeprägt), Temperatur, Geschmack (Schärfe), oder der Mobilisierung intrazellulären Kalziums und der Ca++ / Mg++-Regulation.

TRP-Ionenkanäle sind polymodal: Sie sprechen auf verschiedene Reizqualitäten an (pH, Temperatur, Osmolalität, chemische Charakteristika). Die Bezeichnung der verschiedenen TRP-Ionenkanäle richtet sich nach der genetischen Subfamilie und der "Mitgliedsnummer". So steht z.B. TRPA1 für Ankyrin-1, TRPM8 für Melastatin-8, TRPV1 für Vanilloid-1. Man unterscheidet mehrere Untergruppen:
    Zur Gruppe 1 zählt man TRPC (Canonical), TRPV (Vanilloid), TRPM (Melastatin), TRPN (No mechanoreceptor potential), TRPA (Ankyrin repeats)

    Zur Gruppe 2 zählt man TRPP (Polycystic), TRPML (Mucolipin).

Zur Familie der TRP-Kanäle gehören auch Kalziumkanäle in Endothelzellen (TRPC, TRPV); dies sind rezeptorbetriebene Kalziumkanäle (ROCs).

   Mehr zu TRP-Kanälen und Schmerz s. dort, zu TRP-Kanälen und Temperatur s. dort
 
Notch-Signalweg
   
Rezeptoren der Notch-Familie (Notch-Signalweg): Diese Rezeptoren haben eine Transmembran- und eine großen extrazelluläre Domäne. ("Notches" sind Kerben, die auf den Flügeln von Fruchfliegen mit einer einschlägigen Mutation auftreten.) Der Rezeptor bindet einen Liganden auf der Oberfläche einer Nachbarzelle, dies löst eine proteolytische Kaskade aus. Ein Bruchstück diffundiert zum Zellkern (intracellular Notch) und steuert als Teil eines Transkriptionskomplexes die Expression von Notch-Response-Genen.

Der Notch-Signalweg ist in die Entwicklung zahlreicher Gewebe involviert, insbesondere beeinflusst er Entwicklungsschritte im Nervensystem. Zellen können über ihn interagieren, ihre Funktionen aufeinander abstimmen, Entwicklungsschritte untereinander synchronisieren. Auch für die Entwicklung und Aktivierung von Lymphozyten spielt dieser Signalweg eine bedeutende Rolle.
 
   Über Immunrezeptoren s. dort.
Was bewirken aktivierte Rezeptoren in der Zelle?
 
Ist ein Membranrezeoptor aktiviert worden, setzt er intrazellulär Mechanismen in Gang, die im Allgemeinen eine Verstärkung des molekularen Signals zur Folge haben.
Je nach involviertem Rezeptortyp werden verschiedene membranständige und intrazelluläre Mechanismen aktiviert:

  Membranständige Rezeptoren
 
     Andocken des Signalstoffs (first messenger) - Hormon, Neurotransmitter o.ä. - führt

     im Fall der Tyrosinkinase zu Phosphorylierung zellulärer Signalproteine, oder

     bei der Guanylatzyklase zu Bildung des zweiten Botenstoffs cGMP
 
     Ionotrope Rezeptoren lassen Ionen durch Kanalproteine treten (direktes Gating), welche die Zelle aktivieren (gilt vor allem für Neurotransmitter, wie Glutamat, Glyzin, GABA, Azetylcholin)
 
     Viele Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt und übertragen auf diese bei Bindung des Liganden an den Rezeptorteil eine Konformationsänderung (die eine Funktionsveränderung zur Folge hat). Diese führt zur Bildung "zweiter Botenstoffe" (second messenger) - intrazelluläre (sie wirken in der Zelle, z.B. cAMP) und transzelluläre (sie passieren die Zellmembran und wirken als first messengers auf benachbarte Zellen - z.B. NO, Arachidonsäure, Endocannabinoide).

Etwa 35% der Gene des Menschen (davon viele für das Geruchsempfinden) codieren für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Sie alle bestehen aus einem Protein, das die Zellmembran 7-mal durchspannt (heptahelikale Rezeptoren). G-Proteine binden GDP / GTP (Guanosinphosphate, daher ihr Name) und bestehen aus drei Untereinheiten, genannt α, β und γ. Man kennt etwa 20 verschiedene α-, 5 β- und 12 γ-Untereinheiten. Verschiedene α-Untereinheiten binden an unterschiedliche Klassen von Rezeptoren und Effektoren, und haben unterschiedliche Wirkungen.
  

>Abbildung: Aktivierung der Adenylatzyklase und Proteinkinase A durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Oben: Im gezeigten Beispiel koppelt der mit seinem Signalstoff besetzte Rezeptor an ein Gs-Protein (s für stimulierend). Ist seine α-Untereinheit "eingeschaltet", tauscht sie ihr gebundenes GDP (Guanosindiphosphat) gegen GTP (Guanosintriphosphat) und dissoziiert von dem beim Rezeptor verbleibenden βγ-Komplex. Inhibitorische G-proteine (Gi) hemmen die Adenylatzyklase.
  
Anschließend koppelt die α-Untereinheit an das Enzym Adenylatzyklase und regt es zur Bildung von cAMP (zyklisches Adenosin-Monophosphat) aus ATP an. cAMP ist ein "klassischer" second messenger; solange die Zyklase auf "on" steht, produziert sie weiter cAMP (Signalverstärkung in der Zelle).
  
Anschließend dissoziiert die α-Untereinheit - die wieder GDP gebunden hat - zurück zum βγ-Komplex (die Zyklase beendet ihre cAMP-Bildung) und rekombiniert zum kompletten Gs-Protein, wenn sich der Signalstoff vom Rezeptor gelöst hat.

Unten: In der Zelle binden 4 cAMP-Moleküle an die regulatorischen Komponenten des Enzyms Proteinkinase A (PKA). Dadurch lösen sich die katalytischen Komponenten vom Molekül und sind aktiv, d.h. sie phosphorylieren spezifische Substratproteine.

Reguliert wird der Vorgang durch Schlüsselenzyme: Phosphodiesterase inaktiviert cAMP zu AMP, Proteinphosphatasen inaktivieren Proteine, indem sie Phosphatreste von ihnen entfernen
      Adenylatzyklase lässt cAMP (zyklisches Adenosin-Monophosphat) entstehen. Dieser "klassische zweite Botenstoff" diffundiert in die Zelle und aktiviert Proteinkinase A, ein Schlüsselenzym des Zellstoffwechsels (>Abbildung).

Die Adenylatzyklase produziert so lange cAMP, bis die α-Untereinheit gebunden bleibt und sie aktiviert. Dadurch entsteht viel mehr cAMP, als Rezeptoren aktiviert wurden (Signalverstärkung).

Phosphodiesterase inaktiviert cAMP zu AMP, Proteinphosphatasen dephosphorylieren Proteine. Dadurch können die angestoßenen Vorgänge in der Zelle wieder "ausgeschaltet" werden.

     Mehrere second messengers werden durch hydrolytische Spaltung von Phospholipiden aus dem inneren Blatt der Zellmembran gewonnen - katalysiert durch Phospholipasen (C, D, A2), die durch spezifische Rezeptor- G-Protein- Aktivierungen eingeschaltet werden. So setzt Phospholipase C aus PIP2 die Botenstoffe IP3 und DAG frei (<Abbildung):
 

<Abbildung: Aktivierung des DAG / IP3-Systems durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Bindet der Signalstoff an seinen Rezeptor, wird in diesem Fall über den G-Protein-Mechanismus Phospholipase C aktiviert (Gq-, vielleicht auch andere G-Proteine). Dieses Enzym spaltet PIP2 (Phosphatidyl-Insositol 4,5-Biphosphat) in zwei second messengers: DAG (Diazylglyzerol) und IP3 (Inositol-Triphosphat).
 
IP3 ist wasserlöslich und gelangt zum (Ca++ speichernden) endoplasmatischen Retikulum. Hier bindet es an IP3-Rezeptoren, was zur Freisetzung von Kalziumionen in das Zytoplasma und entsprechenden Aktivierungen führt.
 
DAG ist lipophil, verbleibt in der Zellmembran und aktiviert Proteinkinase C.

Inset rechts unten: Proteinkinase C ist abhängig von Ca++/Calmodulin. Dieses phosphoryliert Zielproteine und ändert dadurch ihre Aktivität

      Phospholipase C spaltet Phosphatidylinositol Biphosphat (PIP2) zu Diazylglyzerin (DAG) und Inositol-Triphosphat (IP3). DAG ist fettlöslich und wirkt in der Zellmembran, IP3 diffundiert durch die Zelle und erreicht das endoplasmatische Retikulum, wo es über IP3-Rezeptoren die Freisetzung von Ca++-Ionen und damit intrazelluläre Signalkaskaden aktiviert. So binden sie an das multifunktionale Steuerprotein Calmodulin; der Ca/Calmodulinkomplex aktiviert Ca-abhängige Proteinkinase (CaM-Kinase). Ist diese erst aktiviert, kann sie sich durch intermolekulare Wirkung selbst phosphorylieren. Dadurch errlangt das Enzym eine von Ca++ unabhängig gewordene, länger wirksame Funktion, was z.B. im Rahmen des Gedächtnisaufbaus bei synaptischer Verstärkung eine Rolle spielen kann.

Proteinkinase C (PKC) wird von beiden second messengers - DAG in der Zellmembran, Ca/Calmodulin im Zytoplasma - aktiviert, worauf Proteine phosphoryliert werden und entsprechende Reaktionen der Zelle erfolgen. PKC unterliegt ihrerseits verschiedenen regulatorischen Einflüssen, z.B. Ubiquitinierung ihrer regulatorischen und/oder katalytischen Einheit.

       Phospholipase D spaltet Phospholipide, die Arachidonsäure enthalten. Dabei entsteht Anandamid, ein Endocannabonoid.

       Phospholipase A2 sind Enzyme, welche von Phospholipiden Fettsäuren abspalten (Arachidonsäure-System, Prostaglandinsynthese).
    
  Abbau der second messenger: cAMP wird durch Phosphodiesterase abgebaut, DAG durch Lipasen, IP3 durch IP3-Phosphatase dephosphoryliert.

  Intrazelluläre Rezeptoren

Intrazelluläre Rezeptoren warten auf die Ankunft "ihrer" Hormone - Steroide, Vitamin D-Hormon, Schilddrüsenhormon - meist im Zytoplasma, gebunden an Hitzeschockprotein 90 (HSP 90) und deshalb inaktiv.
 
>Abbildung: Wie fettlösliche Hormone die Proteinsynthese einschalten
Bindung des Hormons (H) an intrazelluläre Rezeptoren (R) führt zur Ablösung des HSP (Hitzeschockprotein), und ein Kernlokalisierungssignal (nuclear localization signal, NLS) wird frei. Dieses erlaubt die Ankopplung an DNS-Sequenzen im Zellkern, die als hormone responsive elements (HRE) bezeichnet werden.
  
Ergebnis ist Transkription (mRNS-Synthese) und Eiweißbildung (Translation)



Bei Bindung des Hormonmoleküls entfernt sich das HSP 90, und eine nukleäre Lokalisierungssequenz (NLS) des Rezeptormoleküls wird frei, der Komplex wandert in den Zellkern und reagiert mit einer als hormonresponsives Element (HRE, Hormone response element) bezeichneten Gensequenz (>Abbildung) - z.B. Estrogen response elements (EREs) oder Androgen response elements (AREs).

Dadurch wird die Transkription von Zielgenen positiv oder negativ beeinflusst (Induktion oder Repression), und die Folgen auf den Stoffwechsel (Erhöhung bzw. Senkung bestimmter Enzymaktivitäten, positiver / negativer Effekt auf die Synthese konstitutioneller Proteine) stellen die Hormonwirkung dar.
 
Interzellulärer Kontakt
 
Die Gewebe des Körpers können mechanischen Verformungskräften nur durch den Zusammenhalt der Zellen untereinander und ihre Anknüpfung an extrazelluläre Strukturen widerstehen. Dabei geht es nicht nur um Integrität, sondern auch um die Reaktion der Zellen auf mechanische Einwirkungen. Darüber hinaus sind diese Verknüpfungen dynamisch, wie sich bei Wachstums-, Reparatur- und Heilungsvorgängen zeigt.

Im Bindegewebe übernimmt den Part der mechanischen Belastbarkeit die extrazelluläre Matrix (Sehnen, Bänder, Knochen) - die Rolle der Zellen konzentriert sich auf die Herstellung dieser Strukturen.

In Epithelien ist die Matrix weniger stark ausgeprägt (Basalmembran), die Kräfte werden von intrazellulären Filamenten des Zytoskeletts und interzelluläre Adhäsionsstellen aufgefangen - die Zellen selbst übernehmen die Verteilung von Zugkräften. Die Zytoskelette benachbarter Zellen werden durch zwei Arten von Strukturen verknüpft:
 
    Adhärenten Verbindungen (adherens junctions) für Aktinfilamente, und
 
    Desmosomen (maculae adherentes) für Intermediärfilamente.

Zwischen Zelle und Matrix (Basalmembran) gibt es zwei weitere Brückenbildungen:
 
    Aktinverknüpfte und
 
    über Intermediärfilamente verknüpfte (s. Tabelle).
 
 
Ankerverbindungen
 
Nach Alberts et al, Molekularbiologie der Zelle, 6. Aufl. 2017
Art
 Transmembranes Adhäsionsprotein
 Extrazellulärer Ligand
 Intrazelluläre Verbindung
 Intrazelluläre Adapterproteine
Adhärente Verbindung
 Klassische Cadherine
 Cadherin auf Nachbarzelle
 Aktin-
filamente
 Catenine (α, β), Vinculin u.a.
Desmosomen
 Nichtklassische Cadherine
 Nichtklassische Cadherine auf Nachbarzelle
 Intermediär-
filamente
 γ-Catenin, Vinculin u.a.
Aktinverknüpfte Zell-Matrix-
Verbindungen
 Integrin
 Extrazelluläre Matrixproteine
 Aktin-
filamente
 Talin, Vinculin u.a.
Hemi-
desmosomen
 Integrin, Kollagen (Typ XVII)
 Extrazelluläre Matrixproteine Intermediär-
filamente		 Plektin u.a.
 
Zwei weitere Arten interzellulärer Verbindungen sind
 
    die apexnahen tight junctions und
 
    die basisnahen gap junctions (s. unten).

All diese Verankerungstypen beruhen auf der Anwesenheit transmembranaler Adhäsionsproteine, die zwei Familien angehören: Der Cadherin- (typisch: homophile Adhäsion - Zelle zu Zelle) und der Integrin-Superfamilie (typisch: Zelle zu Matrix). Cadherine sind Ca++-abhängige (daher die Bezeichnung) transmembrane Glykoproteine, die für Zell-Zell-Adhäsion, Zellpolarität, Signaltransduktion und Morphogenese wichtig sind. Integrine sind (ebenfalls transmembranale) Proteine mit einer Anlagerungsstelle für RGD (Arg-Gly-Asp) - einer Bindungssequenz, die besonders häufig in Matrixproteinen vorkommt, z.B. in Fibronektin.
 
Die Zellmembran ist also Angriffspunkt für Kontaktstellen zwischen mehreren Zellen, diese dienen
 
      der mechanischen Festigkeit - scheibenförmige Desmosomen und gürtelförmige Zonulae adhaerentes (adherens junctions) z.B. zwischen Epithelzellen (Keratine u.a.), Muskelzellen (Desmin u.a.),
 
      der Abdichtung des Extrazellulärraums kombiniert mit einem Siebeffekt (Schlussleisten, tight junctions, s. <Abbildung unten), oder
 
      der Verbindung der Zellinnenräume (Nexus, gap junctions).
 

<Abbildung: Verbindungen zwischen Zellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Desmosomen dienen der Anheftung, Tight Junctions der Abdichtung bzw. "Siebung", Gap Junctions der elektrischen Verschaltung und dem Stoffaustausch benachbarter Zellen

      Gap junctions (Nexus, Porengröße ~1,4 nm, Spaltbreite 2-4 nm) liegen in der Nähe der Zellbasis und erlauben den interzellulären Austausch kleiner Moleküle und Ionen und wirken auch als "elektrische Brücken", z.B. bei der Erregungsausbreitung im Herzmuskel. Sie bilden direkte Verbindungen zwischen dem Zytoplasma zweier benachbarter Zellen (<Abbildung).

Proteinkanäle (aus Connexinen bestehende Connexone) bilden die kanalförmigen Brücken zwichen den Zellen. Makromoleküle (Nukleinsäuren, Proteine) sind für eine Passage zu groß und können durch gap junctions nicht hindurchtreten.

Gap junctions stehen nicht ständig offen, sondern wechseln zwischen geschlossenem und offenem Zustand (ähnlich wie Ionenkanäle). Der Öffnungszustand kann unter dem Einfluss extrazellulärer Signalstoffe (wie Neurotransmittern) verändert werden; auch pH-Wert, Ca++-Konzentration oder Membranpotential beeinflussen die Öffnungswahrscheinlichkeit von gap junctions.

      Tight junctions (Schlussleisten) in der Nähe der apikalen Zellmembran wirken wie ein Sieb - für große Moleküle als parazelluläre Diffusionsbarriere, kleine Moleküle finden ihren Weg durch Lücken zwischen den interzellulären Haftstellen, die aus Molekülen wie Claudin, Occludin, Cadherin, Cingulin, Catenin oder Aktin bestehen (>Abbildung). Das Maschenwerk aus Glykoproteinen, das sich zwischen den Zellmembranen aufspannt, ist ebenfalls für kleine Moleküle passierbar (<Abbildung unten). Beispielsweise bestimmt die Dichtigkeit der Schlussleisten zwischen Endothelzellen die Durchlässigkeit der betreffenden Gefäße.

     Anheftung, Kontakt, Festigung:  Gürteldesmosomen (zonulae adhaerentes), Streifendesmosomen (fasciae adhaerentes) und Punktdesmodomen (puncta adhaerentia) gehören zur Gruppe der Adhäsionsverbindungen (adherens junctions). Solche mechanischen Verstärkungen finden sich vor allem zwischen Epithelzellen. Beteiligte Kontaktmoleküle sind z.B. Cadherin, Vinculin, Catenin, Vinculin; die intrazelluläre Verstrebung erfolgt über Aktinfilamente bzw. Intermediärfilamente. Hemidesmosomen verbinden Zellen mit umgebender Matrixsubstanz.
 

>Abbildung: Kontakt zwischen Epithelzellen
Nach Wells JM et al, Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers. Amer J Physiol 2017; 312: G171-93
Links: Tight junctions ermöglichen selektive Diffusion von Ionen und kleinen Molekülen durch parazelluläre Spalträume, größere Moleküle können nicht passieren. Desmosomen und gap junctions heften Zellen aneinander und beteiligen sich am Informationsaustausch.
 
Rechts: Tight junctions sind aus verschiedenen Molekülen aufgebaut (Occludin, Claudine - s. nächstes Bild -, Tricellulin, JAM- (Junctional adhesion molecule)- Proteine. Diese wirken über Gerüstproteine (scaffold proteins) zusammen, wie die zonula occludens-Proteine ZO1 bis ZO3, und "kooperieren" mit Proteinen des Zytoskeletts, insbesondere Aktin

An der zellübergreifenden Verbindung sind Adhäsionsmoleküle beteiligt. Zu diesen zählen die Cadherine, die man in Anhaftungsorganellen findet, dazu zählen - je nach Ausformung - Gürteldesmosomen, Streifendesmosomen und Punktdesmosomen. Diese stabilisieren interzelluläre Kontakte und spielen auch eine Rolle für die die Übertragung von Signalen von einer Zelle auf die andere, für die Erhaltung der Polarität von Zellen (apikal - basolateral), sowie in der Embryogenese.
  

<Abbildung: Tight junction
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Auch tight junctions dichten nicht komplett ab: Die aus Claudinen und Occludinen aufgebauten Interzellulärbrücken erlauben zwischen ihnen die Passage von Wassermolekülen (blaue Pfeile), die zwischen diesen Kontaktstellen liegenden Lücken (gaps, 'small pores') auch von kleinen gelösten Molekülen.
 
Kleine Moleküle können auch durch das Maschenwerk aus interzellulären Glykoproteinen passieren (gelbe Pfeile)

Adhäsionsmoleküle stellen weiters Verbindungen zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix her. Diese Transmembranproteine dienen auch der interzellulären Kommunikation. Zu ihnen zählen außer den Cadherinen

      Integrine: Sie verbinden Zellen - z.B. Leukozyten - mit der umgebenden Matrix und kommen außer an Erythrozyten überall vor. Sie beteiligen sich an der Regulation von Zellproliferation und Differenzierung (sie "integrieren" durch extrazelluläre Liganden getriggerte Signale mit Gestaltsänderung, Bewegung und phagozytotischer Aktivität der Zelle, daher "Integrine"). Intrazelluläre Signale können die Affinität der Integrine zu ihren Liganden durch Konformationsänderung erhöhen (inside-out signaling);

      Zelladhäsionsmoleküle (Cell Adhesion Molecules, CAMs) - z.B. Selektine: E-Selektin in der Membranen von Endothelzellen, P-Selektin auf Blutplättchen (platelets), L-Selektin auf Leukozyten. CAMs dienen dem mechanischen Zusammenhalt und der interzellulären Kommunikation.

      s. auch dort

     Austausch:  Gap junctions ermöglichen mittels Konnexonen (Proteinkanälen) den Austausch von Stoffen oder das Fließen von elektrischen Membranströmen (Signalfunktion). Solche Verbindungskanäle finden sich zwischen Herz- und glatten Muskelzellen, in Gallenkapillaren, in der Augenlinse, im Knochen, in Glia- und Drüsenzellen und ermöglichen die Fortpflanzung von Aktionspotentialen, z.B. im Lauf eines Herzschlags.
 
 
>Abbildung: Tight junctions und Claudin
 Nach einer Vorlage bei klinphys.charite.de
Tight Junctions enthalten Proteine - Claudine, Occludin, Tricellulin -, die benachbarte Epithel- oder Endothelellen miteinander verknüpfen. Je nach Dichtigkeit können dadurch impermeable Barrieren (Epidermis, distale Nierentubuli, Dickdarm, Hirnkapillaren) oder für parazellulären Transport geeignete Pfade entstehen (proximale Nierentubuli, Dünndarm, Peritoneum)

     Abdichtung:  Schlussleisten (zonulae occludentes, tight junctions) umgürten Zellen und heften sie parazellulär aneinander. Dabei beschränken sie die Seitwärtsbewegung von Membranmolekülen auf ein apikales und ein basolaterales Kompartiment. Diese "Zaunfunktion" erhält die Polarität von Zellen, deren Membranbestandteile sich zwischen apikalem und balolateralem Abschnitt (>Abbildung) stark unterscheiden und verschiedene Funktionen (gerichteter Stofftransport!) erfüllen.

Der wichtigste Bestandteil der tight junctions sind Claudine, sie bauen - "reißverschlussartig" - eine parazelluläre Barriereauf und minimieren die (unkontrollierte) Diffusion von Molekülen und Ionen zwischen Epithelzellen hindurch. Sie können sehr dicht sein (z.B. Gehirn, distale Nierentubuli) oder auch ziemlich durchlässig (z.B. Peritoneum, proximale Nierentubuli) und stellen dann für Moleküle / Ionen eher einen Transportweg als ein Hindernis dar.

Weitere beteiligte Proteine sind ist Occludin, Junctional adhesion molecules und Tricellulin. Diese Moleküle haben intra-, trans- und extrazelluläre Domänen und übernehmen spezifische Rollen bei der Abdichtung von Schlussleistensystemen, indem sie mit Hilfe von Gerüstproteinen (scaffold proteins) untereinander und mit Proteinen des Zytoskeletts (z.B. Aktinfilamenten) zusammenwirken.



  Die Mehrzahl der klinisch bedeutsamen Medikamente greift an Rezeptoren an: Agonisten fördern, Antagonisten hemmen den jeweiligen physiologischen Vorgang der Signaltransduktion.

      So werden ß-Agonisten zur Entspannung der Gebärmutter (Tokolyse) oder bei asthma bronchiale eingesetzt,

      ß-Blocker (Antagonisten) bei Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen und Migräne.

Der Rezeptor-G-Protein-Mechanismus ist Angriffsstelle zahlreicher Medikamente, z.B. mit Wirkung auf Herz, Gefäße, Schilddrüse, Leber, Pankreas oder Niere. Zu den nachgeschalteten Enzymen gehören z.B. Proteinkinasen.
 

 
      Rezeptormoleküle in der Zellmembran reagieren auf Schlüsselreize und lösen zelluläre Reaktionen aus. Zellen beeinflussen einander über Veränderungen des Membranpotentials oder der Konzentration intrazellulärer Signalstoffe. Es gibt in der Zellmembran verankerte (extrazelluläre, transmembranale, intrazelluläre Domäne; Angrifspunkt für Proteo- / Peptidhormone, Neurotransmitter, Katecholamine; bewirken Signalverstärkung und wirken rasch) und intrazelluläre Rezeptoren (für fettlösliche Hormone; wirken über Transkription und Translation)
 
      Rezeptoren werden nach verschiedenen Kriterien eingeteilt (Struktur, Position, Wirkungsmechanismus, Signalweg): Enzymatisch aktive Rezeptoren - Typ 1 (z.B. Insulinrezeptor), Ionenkanäle -Typ 2 (z.B. Glutamatrezeptor), G-Protein-gekoppelte - Typ 3 (z.B. muskarinischer Rezeptor), nukleäre - Typ 4 (z.B. Östrogenrezeptor). Die Bindung einen "agonistischen" Signalstoffs an einen Rezeptor führt zu Konformationsänderungen, die Ionen durch die Membran treten lassen, second messenger freisetzen, Enzyme aktivieren und/oder die Ablesung von Genen (in)aktivieren. Bindung eines Antagonisten blockiert den Rezeptorweg
  
      Interzelluläre Kontakte dienen der mechanischen Festigkeit und Anheftung (Desmosomen) sowie Verbindungen zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix (Integrine etc); der Abdichtung (tight junctions: Permeabilität, Siebeffekt, selektive Diffusion, Erhaltung der Zellpolarität - apikal / basolateral: "Zaunfunktion"); oder der Verbindung der Zellinnenräume (gap junctions mit Connexonen: Elektrische Brücke, Stoff- und Informationsaustausch). Signalstoffe, Membranpotential, pH-Wert und Ca++-Konzentration beeinflussen die Durchlässigkeit von gap junctions
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.