Graue Boxen: Generelle Signaltransduktionskomponenten; weiße Boxen: spezifische Beispiele. Auf die Bindung eines Liganden an den Rezeptor folgt eine Veränderung intrazellulärer rezeptoranhängiger Enzymaktivität.
 
Effektoren können zum Zellkern wandern und dort (direkt oder indirekt) die Genexpression verändern. Oder es werden kleine Moleküle beeinflusst - weitere Signalstoffe entstehen bzw. der Stoffwechselzustand wird verändert. Die Wirkmechanismen können unterschiedlich kombiniert sein

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Die Zelle greift dabei auf biochemische und biophysikalische Mechanismen zurück, die - mit verschiedenen Abwandlungen - im Prinzip in der gesamten Biosphäre Verwendung finden: Beispielsweise der metabolische Grundplan mit seinen genetischen und enzymatischen Steuerungen, die Art der "Übersetzung" extrazellulärer Signale zu zellulären Antworten, oder die Verwendung von Molekülen, welche der Zelle Form und Beweglichkeit verleihen.

Zellen können kommunizieren, indem sie sich über extrazelluläre Kontakte gegenseitig beeinflussen, die Ladung ihrer Zellmembranen verändern (gap junctions), oder in der Empfängerzelle sekundäre chemische Mechanismen auslösen (second messenger: Intrazellulär aktivierte Signalstoffe).

Die Second-messenger-Systeme ermöglichen eine chemische Verstärkung des extrazellulären Signals: Ihre Produkte erreichen eine wesentlich höhere Konzentration als die des Liganden ("first messenger") an der Zellmembran - es kommt über mehrere Zwischenschritte zu einer lawinenartigen Intensivierung, der gewünschte Effekt in der Zelle wird dadurch gesichert.

Rezeptormoleküle in der Zellmembran sind so etwas wie kleine Sinnesorgane: Sie reagieren auf Schlüsselreize (Anlagerung passender Signalmoleküle, mechanische Beeinflussung u.a.) und lösen intrazellulär entsprechende Reaktionen aus.

 

 

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Rezeptoren können nach verschiedenen Kriterien klassifiziert werden, wie molekulare Struktur, Positionierung in der Zelle, Wirkungsmechanismus oder benutzter Signalweg. Angesichts zahlreicher Überschneidungen und Ausnahmen ist jede durchgehende Einteilung in bestimmte Klassen bis zu einem gewissen Grad willkürlich. Ein einheitliches System, das allen Kriterien gleichermaßen gerecht wird, existiert daher nicht.

Angesichts der Fülle verschiedenster Rezeptoren ist es dennoch oft nützlich, eine Zuordnung nach Rezeptortypen vornehmen zu können. Im Folgenden werden Typ-I- bis Typ-IV- sowie weitere Rezeptoren vorgestellt:

   Typ-1-Rezeptoren: Außen Mediatorbindung, innen Enzym (Tyrosinkinase oder Guanylatzyklase - >Abbildung).


Tyrosinkinase-Rezeptoren (oder: Rezeptor-Tyrosinkinasen) dimerisieren bei der Bindung des Signalmoleküls, dadurch werden sie aktiv. Resultat kann dann z.B. Aktivierung der MAP-Kinase-Kaskade sein (MAP: Mitogen-activated protein), was wiederum Transkriptionsfaktoren einschaltet, Wachstumsfaktor-Rezeptoren bilden lässt (das erhöht die Wirkung dieser Faktoren) und die Zelle zur Teilung (Mitose) veranlassen kann. Man kann hier zwei Hauptgruppen unterscheiden: Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (wie EGF, PDGF) und solche für Insulin und IGFs.

Beispiele:
 
    Zytokinrezeptoren
 
    ANP-Rezeptor
 
    Wachstumsfaktor-Rezeptoren
 
    Somatotropinrezeptor
 
    Insulinrezeptor
 
    IGF-Rezeptoren
 
    Adipokinrezeptoren
 
Hat das zytoplasmatische Ende von Rezeptoren dieser Gruppe keine intrinsische enzymatische Aktivität, aktivieren sie (bei Bindung des extrazellulären Liganden) stattdessen eine intrazelluläre Nichtrezeptor-Tyrosinkinase, und diese phosphoryliert das zytoplasmatische Ende des Rezeptormoleküls oder ein anderes, rezeptor-assoziiertes Protein. Damit wird die Signalkette aktiviert.

Beispiele für Rezeptoren, die über intrazelluläre Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen wirksam werden:
 
    Immunrezeptoren
 
    einige Zytokinrezeptoren
 
    Integrine

Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen sind modular aufgebaut, was ihnen eine breite funktionelle Vielfalt verleiht: An die Kinase-Domäne reihen sich - in verschiedener Zusammensetzung - phosphotyrosinbindende (SH2-), prolinreiche (SH3-) und andere Domänen, welche die Bindung an weitere Signalproteine vermitteln. Adapterproteine verknüpfen verschiedene Enzyme und erleichtern die Bildung von Signalmolekül-Komplexen.
 
   Typ 2- oder ionotrope Rezeptoren (=ligandengesteuerte Ionenkanäle). Hier greifen rasch wirkende Neurotransmitter an -  z.B.
 

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P2X-Rezeptoren lassen nach Bindung ihres Liganden positiv geladene Teilchen (Kationen) durch die Zellmembran treten.
  
Nikotinische Rezeptoren binden den Transmitterstoff Azetylcholin und lassen dann ebenfalls Kationen durch die Membran diffundieren.
  
Glutamatrezeptoren können ionotrop (NMDA, Kainat, AMPA), aber auch metabotrop sein

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    Purinerge P2X-Rezeptoren
 
    Nikotinische Azetylcholinrezeptoren
 
    Glutamatrezeptoren vom NMDA-, AMPA- und Kainat-Typ, <Abbildung
 
    GABA_A-Rezeptoren
 
    Serotoninrezeptoren
 
Diese Rezeptoren bestehen aus 4 oder 5 Proteinen mit jeweils vier Transmembran-Domänen, die zusammen eine Pore formieren, deren Permeabilität ligandenabhängig ist (d.h. die Ionendurchgängigkeit wird durch Bindung des Liganden reguliert).

Jeder ligandenaktivierte Rezeptor aktiviert 100 oder mehr G-Proteine (Verstärkungseffekt). G-Proteine sind heterotrimer: Sie bestehen aus drei Untereinheiten (α, β, γ). Bei Bindung eines Liganden an den Rezeptor tauscht die Gα-Untereinheit GTP gegen GDP, dissoziiert vom verbleibenden βγ-Dimer ab und wirkt als der primäre Signalübermnittler: Es koppelt "downstream" an Effektorproteine wie z.B. Adenylatzyklase oder Phospholipase C. Das beeinflusst wiederum die Bildung von cAMP, DAG und IP3 und führt zu spezifischen zellulären Antworten.
 

<Animation: Metabotroper Rezeptor
Quelle: Wikipedia

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Der obere (extrazelluläre) Teil umschließt den Liganden (hier: JDTic, ein Opioidrezeptor-Antagonist)

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Der Effekt dieses Vorgangs kann sehr unterschiedlich sein: Es gibt mindestens 16 verschiedene Gα-Proteine, die sich im Bindungsverhalten zum Rezeptor, der Effektorprotein-Aktivierung und im Muster exprimierter Gene unterscheiden. G-Proteine können stimulierend (G_s), inhibierend (G_i) oder auf andere Weise wirken (z.B. regen Gq-Proteine die Bildung von IP3 und DAG an, wie im Signalweg von Vasopressin, GnRH, TRH, TSH, oder Angiotensin II). GPCR kommen in der Zellmembran sowie in der Endosomenmembran vor.

Der Signalvorgang über G-Proteine ist durch deren Abbau limitiert: GTPase spaltet vom GTP ein Phosphat ab, es entsteht wieder GDP. Dazu kommt die Endozytose der Rezeptoren (Herunterregulation), wobei ß-Arrestin eine wichtige Rolle spielt. Bei dieser Desensitierung der Zelle wird auch rezeptorgebundenes Hormon aufgenommen und abgebaut, der extrazelluläre Hormonspiegel sinkt.

Die G-Proteinrezeptor-Superfamilie weist mehr als tausend Mitglieder auf (etwa 500 davon sind Geruchsrezeptoren). Sie reagieren auf verschiedenste Reize, wie Licht, Duftstoffe, Aminosäuren, biogene Amine, Neurotransmitter, Peptide. Etwa 80% aller transmembranalen Signalmeldungen erfolgen über diesen Rezeptortyp.

   
   Typ 4: Intrazelluläre oder nukleäre Rezeptoren (NR) finden sich in Zellkern (Kern-Rezeptoren) und Zytoplasma (zytoplasmatische Rezeptoren, <Abbildung). Betreffende Signalmoleküle sind gut fettlöslich und diffundieren durch die Zellmembran.

Nukleäre Rezeptoren bestehen aus drei Abschnitten: Einer Domäne am N-Ende (ATD: Amino terminus domain), die hormonunabhängig transkriptionsaktivierend wirkt; einer DNS-bindenden Domäne (DBD: DNA binding domain), die mit Zinkfingermotiven, die HREs der DNS binden können; und dem C-Ende (LBD: Ligand binding domain), das den Liganden (das Hormon) bindet, koregulatorische Proteine (HSP) anlagert, dimerisiert, mit Chaperonen assoziiert und allenfalls die Verlagerung in den Zellkern orchestriert.

Es gibt mehrere Typen (I bis IV) dieser Rezeptoren, insbesondere:

      Typ-I-NR: Bindung des Liganden an den zytosolischen Rezeptor führt zur Dissoziierung von Hitzeschockproteinen (HSP, diese legen sich an die abzulegende DNS-Sequenz; Chaperone stabilisieren den Rezeptor in seiner inaktiven Form), aktiven Transport (Translokation) in den Zellkern, Rekrutierung von koregulatorischen Proteinen (Koaktivatoren, Korepressoren) und Dimerisierung, was die Ablesung der DNS ermöglicht.

Es erfolgt Bindung an hormone response elements (HREs) auf der DNS. Auf diesem Wege können viele Zielgene gleichzeitig beeinflusst werden. Die HREs sind spezifisch, man unterscheidet solche für Androgene (ARE: androgen-response element), Östrogene (ERE: estrogen-response element), Progesteron (PRE: progesterone-response element), Kortisol (GRE: glucocorticoid-response element), Mineralkortikoide (MRE: mineralcorticoid-response element).

      Typ-II-NR: Diese Rezeptoren verbleiben im Zellkern; sie liegen hier an HREs gebunden vor. Hierher gehören Rezeptoren für Schilddrüsenhormone und Vit-D3-Hormon, welche direkt in den Zellkern wandern. Dabei werden auch Koaktivatoren rekrutiert, Korepressoren diffundieren vom Bindungskomplex weg, die DNS kann abgelesen werden.

In beiden Fällen bildet sich ein Hormon-Rezeptor-Komplex (HRC), dieser beeinflußt koregulatorische Proteine und die Genexpression (verschiedene Gene werden teils aktiviert, teils supprimiert). Koaktivatoren können auch in der zugehörigen Promotorregion Histone azetylieren oder deazetylieren, was diese Region für die Ablesung (Transkription) zugänglicher bzw. weniger verfügbar macht (chromatin remodeling).

   Beispiele: Rezeptoren für
 
    Steroidhormone
 
    Vitamin D
 
    Schilddrüsenhormone.

 
 

   Rezeptoren mit Janus-Kinasen (JAKs) - die Abkürzung JAK stand ursprünglich für "just another kinase" - liegen dimer vor (zwei aktive Zentren, zwei "Gesichter": Janus!).

Die Bindung des Hormons an einen solchen Rezeptor führt zu einer Konformationsänderung des Moleküls, bringt zwei JAKs am Rezeptorkomplex näher zusammen, und diese werden transphosphoryliert und dadurch aktiviert. Das phosphoryliert Tyrosinreste am intrazellulären Ende des Rezeptors.

Das wiederum aktiviert sogenannte STATs (Signal transducer and activator of transcription), das sind Transkriptionsfaktoren, die daraufhin vom Rezeptorkomplex dissoziieren, dimerisieren, in den Zellkern wandern und Transkriptionsvorgänge regulieren (>Abbildung).

Dabei gibt es auch eine "Bremse": STATs regen die Expression von Hemmfaktoren an, sogenannten SOCS- (suppressors of cytokine signaling) Proteinen. Diese konkurrieren mit STATs um entsprechende Bindungsstellen und unterbricht damit den Signalweg. SOCS-Proteine können auch durch Insulinwirkung exprimiert werden (das kann die Insulinsensitivität bei hyperinsulinämischen Patienten reduzieren).

Man kennt vier JAKs (JAK 1 bis 3, TYK 2) und sieben STATs (1 bis 4, 5a, 5b, 6). Spezifische Aminosäuresequenzen unterschiedlicher Rezeptoren bedingen vermutlich über das räumliche Muster der Bindung / Aktivierung verschiedener JAKs und STATs ganz bestimmte Wirkprofile - eine begrenzute Anzahl von JAK und STAT Proteinen erlaubt eine große Vielfalt von Kombinationen.
  
Mitglieder der Zytokinrezeptor-Familie liegen in dimerer Form vor, haben keine intrinsische Proteinkinaseaktivität, aber ihre zytoplasmatische Domäne ist mit JAK-Kinase-Molekülen assoziiert. Dadurch haben sie Zugriff auf die Genexpression der Zielzelle. Hierher gehören Rezeptoren für Zytokine, für GH, Prolaktin, Erythropoetin und Leptin.
 

<Abbildung: TRP-Kanal
Nach einer Vorlage bei kuleuven.be

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Vier transmembranale Untereinheiten bestimmen die Selektivität des Kanals ("Selektivitätsfilter"). Dadurch wird eine geregelte Passage verschiedener Kationen durch die Zellmembran erreicht

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   TRP-Kanäle (Transient receptor potential bei Drosophila-Augen mit mutiertem TRP-Gen) sind Kationenkanäle, die einen geregelten Übertritt von Kationen (Ca⁺⁺, Na⁺, Mg⁺⁺, auch Zn⁺⁺, Fe⁺⁺) über Biomembranen - in der Zellmembran, aber auch intrazellulär - ermöglichen (<Abbildung).

Die funktionellen Eigenschaften dieser Kanäle sind äußerst unterschiedlich - sie dienen u.a. der Detektion von Schmerz (TRPV-Kanäle - V für vanilloid - sind u.a. besonders stark an Schmerzfasern ausgeprägt), Temperatur, Geschmack (Schärfe), oder der Mobilisierung intrazellulären Kalziums und der Ca⁺⁺ / Mg⁺⁺-Regulation.

Es gibt mehrere Untergruppen:

   Rezeptoren der Notch-Familie (Notch-Signalweg): Diese Rezeptoren haben eine Transmembran- und eine großen extrazelluläre Domäne. ("Notches" sind Kerben, die auf den Flügeln von Fruchfliegen mit einer einschlägigen Mutation auftreten.) Der Rezeptor bindet einen Liganden auf der Oberfläche einer Nachbarzelle, dies löst eine proteolytische Kaskade aus. Ein Bruchstück diffundiert zum Zellkern (intracellular Notch) und steuert als Teil eines Transkriptionskomplexes die Expression von Notch-Response-Genen.

Der Notch-Signalweg ist in die Entwicklung zahlreicher Gewebe involviert, insbesondere beeinflusst er Entwicklungsschritte im Nervensystem. Zellen können über ihn interagieren, ihre Funktionen aufeinander abstimmen, Entwicklungsschritte untereinander synchronisieren. Auch für die Entwicklung und Aktivierung von Lymphozyten spielt dieser Signalweg eine bedeutende Rolle.

   Über Immunrezeptoren s. dort.