Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 
 
Grundlagen und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte
  
Rezeptor- und second-messenger-Systeme, Kommunikation zwischen Zellen

 
© H. Hinghofer-Szalkay
Azetylcholin: acetum = Essig, χολή = Galle (Cholin 1849 in Schweinegalle entdeckt)
Claudin: claudere = schließen
glutamaterg: gluten = Leim, Amin von Ammonium - Ἄμμων = Gottheit, in der Nähe des Tempels wurde Ammoniumchlorid als 'sal ammoniacus' gesammelt; ἔργον = Wirken
Inositol: "Muskelzucker", von ἰς, ἰνος = Muskel
ionotrop: ἰόν = gehend (zu einer Elektrode), τρόπος = Richtung, Wendung
metabotrop: μετα-βολισμός = Um-wurf, τρόπος = Richtung, Wendung
Occludin: occludere = verschließen
phospho-: φως-φορος = licht-tragend (weißer Phosphor leuchtet bei Kontakt mit Sauerstoff)
Die Kommunikation zwischen Zellen kann über Signalstoff-Rezeptor-Interaktion (Sender-Empfänger-Prinzip) oder direkte Schaltstellen (z.B. gap junctions) erfolgen. Letztere erlauben Stromflüsse zwischen Zellen (Übertragung von Aktionspotentialen, z.B. im Herzmuskel) und interzellulären Austausch von Molekülen.

Rezeptoren in der Zellmembran oder im Zellinneren sind Moleküle, die Information aus dem extrazellulären Raum aufnehmen, indem sie Signalstoffe binden und zelluläre Sekundärprozesse auslösen. Je nach Funktionstyp unterscheidet man u.a.

   -- Direkt enzymatisch aktive (Typ-1-) Rezeptoren, sie dimerisieren nach Bindung ihres Bindungspartners (Insulin, ANF..) und haben an der Zellinnenseite Enzymfunktion (Tyrosinkinase, Guanylatzyklase). Das kann Transkriptionsvorgänge, eventuell auch Zellteilung bewirken

   -- Ionotrope (Typ-2-) Rezeptoren, z.B. für Neurotransmitter - 4 oder 5 Proteine bilden zusammen einen Ionenkanal, dessen Permeabilität ligandenabhängig ist

   -- Metabotrope (Typ-3-) Rezeptoren sind sehr häufig (≈80% aller transmembranalen Signalmeldungen): Es sind G-Protein-gekoppelte (GTP-bindende) Rezeptoren, die auf verschiedenste Reize reagieren (Geruchsstoffe, Licht, Transmitter, Aminosäuren, Proteohormone..)

   -- Nukleäre (Typ-4-) Rezeptoren sind intrazellulär, binden nach Anlagerung ihrer Hormone (Steroide, Schilddrüsenhormone) an hormone response elements der Zielgene oder andere Transkriptionsfaktoren, und können viele Gene gleichzeitig beeinflussen.


Übersicht Rezeptortypen Folgereaktionen Interzellulärer und Zell-Matrix- Kontakt

Zellen agieren nie alleine

>Abbildung: Signale an der Zellmembran können die Aktivierung von Kalziumionen auslösen
Nach einer Vorlage in Clapham DE, TRP channels as cellular sensors. Nature 2003; 426: 517-24
Aktivierung von G-Proteinen durch Signalstoffe wie Azetylcholin (links) oder Eindringen von Ca++-Ionen durch Kalziumkanäle (rechts) bewirkt Folgereaktionen in der Zelle. Eine davon kann die Aktivierung intrazellulärer Ca++-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum sein

 G, G-Protein - steht für GTP-bindendes Protein, ein Bestandteil der Signaltransduktion in der Zellmembran  GPCR, G-protein coupled receptor, ein Rezeptor der Zellmembran, der extrazelluläre Signale über GTP-bindende Proteine weiterleitet  IP2, Inositolbiphosphat IP3R, Inositoltriphosphat-Rezeptor   PLC, Phospholipase C, hydrolysiert die Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) zu Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG)   PKC, Proteinkinase C, eine Enzymklasse zur Signaltransduktion in der Zelle   SERCA, Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase, Kalziumpumpe des endo/sarkoplasmatischen Retikulums   TRP, TRP-Kanal

Zellen nehmen miteinander in vielfacher Weise Kontakt auf - mechanisch, elektrisch, elektromagnetisch, biochemisch. Dabei wird eine Fülle von Information ausgetauscht. Ohne diese Fähigkeit ist ein normales Funktionieren des Körpers nicht möglich.

Viele grundlegende Vorgänge, die den Organismus am Leben erhalten, lassen sich schon bei einzelnen Zellen beobachten: Austausch von Energie (vor allem Wärme) mit der Umgebung, Gasaustausch (Atmung), Austausch fester Substanzen (Ernährung: Aufnahme von Nahrungsstoffen, Salzen, Mineralien, Vitaminen, anderen Wirkstoffen; Abgabe von Stoffwechsel-Endprodukten, Signalstoffen), Kraftentfaltung und Bewegung, Kommunikation.
 

<Abbildung: Signalkaskaden extra- zu intrazellulär
Nach: Downard J, The ins and outs of signalling. Nature 2001; 411: 759-62
Graue Boxen: Generelle Signaltransduktionskomponenten; weiße Boxen: spezifische Beispiele. Auf die Bindung eines Liganden an den Rezeptor folgt eine Veränderung intrazellulärer rezeptoranhängiger Enzymaktivität.
  
Effektoren können zum Zellkern wandern und dort (direkt oder indirekt) die Genexpression verändern. Oder es werden kleine Moleküle beeinflusst - weitere Signalstoffe entstehen bzw. der Stoffwechselzustand wird verändert. Die Wirkmechanismen können unterschiedlich kombiniert sein

Die Zelle greift dabei auf biochemische und biophysikalische Mechanismen zurück, die - mit verschiedenen Abwandlungen - im Prinzip in der gesamten Biosphäre Verwendung finden: Beispielsweise der metabolische Grundplan mit seinen genetischen und enzymatischen Steuerungen, die Art der "Übersetzung" extrazellulärer Signale zu zellulären Antworten, oder die Verwendung von Molekülen, welche der Zelle Form und Beweglichkeit verleihen.

Zellen können kommunizieren, indem sie sich über extrazelluläre Kontakte gegenseitig beeinflussen, die Ladung ihrer Zellmembranen verändern (gap junctions), oder in der Empfängerzelle sekundäre chemische Mechanismen auslösen (second messenger: Intrazellulär aktivierte Signalstoffe).

Die Second-messenger-Systeme ermöglichen eine chemische Verstärkung des extrazellulären Signals: Ihre Produkte erreichen eine wesentlich höhere Konzentration als die des Liganden ("first messenger") an der Zellmembran - es kommt über mehrere Zwischenschritte zu einer lawinenartigen Intensivierung, der gewünschte Effekt in der Zelle wird dadurch gesichert.

Rezeptormoleküle in der Zellmembran sind so etwas wie kleine Sinnesorgane: Sie reagieren auf Schlüsselreize (Anlagerung passender Signalmoleküle, mechanische Beeinflussung u.a.) und lösen intrazellulär entsprechende Reaktionen aus.
 
Rezeptortypen (vgl. auch dort):
 
Enzym (Typ I) Ionotrop (Typ II) GPCR (metabotrop, Typ III) Intrazellulär (Typ IV) Janus-Kinasen TRP-Kanäle
 
 
>Abbildung: Enzymatisch aktive Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology. Philadelphia, Saunders, 2003
Rezeptoren für atriale natriuretische Peptide (ANP), Zytokine wie TGF oder IL-6, Wachstumsfaktoren wie NGF, oder für Insulin wirken in der Zelle enzymatisch
 
     Typ-1-Rezeptoren: Außen Mediatorbindung, innen Enzym (Tyrosinkinase oder Guanylatzyklase - >Abbildung).

Beispiele:
 
Zytokinrezeptoren
 
ANP-Rezeptor
 
Wachstumsfaktor-Rezeptoren
 
Insulinrezeptor
 
Adipokinrezeptoren

Tyrosinkinase-Rezeptoren dimerisieren bei der Bindung des Signalmoleküls, dadurch werden sie aktiv und phosphorylieren "nachgeordnete" Proteine (Effektoren), entweder direkt oder über Adapterproteine.

Resultat kann dann z.B. Aktivierung der MAP-Kinase-Kaskade sein (MAP: Mitogen-activated protein), was wiederum Transkriptionsfaktoren einschaltet, Wachstumsfaktor-Rezeptoren bilden lässt (das erhöht die Wirkung dieser Faktoren) und die Zelle zur Teilung (Mitose) veranlassen kann.
 
<Abbildung: Beispiele ligandengesteuerter Ionenkanäle (Ionotrope Rezeptoren)
Nach: Khakh BS, Molecular physiology of P2X receptors and ATP signalling at synapses. Nature Rev Neurosci 2001; 2: 165-74
P2X-Rezeptoren lassen nach Bindung ihres Liganden positiv geladene Teilchen (Kationen) durch die Zellmembran treten.
  
Nikotinische Rezeptoren binden den Transmitterstoff Azetylcholin und lassen dann ebenfalls Kationen durch die Membran diffundieren.
  
Glutamatrezeptoren können ionotrop (NMDA, Kainat, AMPA), aber auch metabotrop sein

    Typ 2- oder ionotrope Rezeptoren (=ligandengesteuerte Ionenkanäle). Hier greifen rasch wirkende Neurotransmitter an -  z.B.
 
Purinerge P2X-Rezeptoren
 
Nikotinische Azetylcholinrezeptoren
 
Glutamatrezeptoren vom NMDA-, AMPA- und Kainat-Typ, <Abbildung

GABAA-Rezeptoren
 
Serotoninrezeptoren


Diese Rezeptoren bestehen aus 4 oder 5 Proteinen mit jeweils vier Transmembran-Domänen, die zusammen eine Pore formieren, deren Permeabilität ligandenabhängig ist (d.h. die Ionendurchgängigkeit wird durch Bindung des Liganden reguliert).
 

>Abbildung: Metabotroper Rezeptor
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com/neuroscience
Die Durchlässigkeit des Ionenkanals kann - je nach System - zu- oder abnehmen

  Typ 3-, GPCR-, metabotrope oder G-Protein-gekoppelte (GTP-bindende) Rezeptoren (G-Proteine binden Guanosinphosphat - GPCR = G-protein coupled receptor).

G-Proteine kommen in mehreren Varianten vor: Große, aus drei Untereinheiten (α, β, γ) aufgebaute (heterotrimere) - bei Bindung eines Hormonmoleküls an den Rezeptor dissoziieren sie die γ-Einheit ab, diese koppelt an ein Enzym in der Zellmembran (z.B. Adenylatzyklase oder Phospholipase C), das triggert den Hormoneffekt; solche Proteine können stimulierend (Gs), inhibierend (Gi) oder auch anders wirken (z.B. regen Gq-Proteine die Bildung von IP3 und DAG an, wie im Signalweg von Vasopressin, GnRH, TRH, TSH, oder Angiotensin II).

Die G-Proteinrezeptor-Superfamilie weist mehr als tausend Mitglieder auf (etwa 500 davon sind Geruchsrezeptoren). Sie reagieren auf verschiedenste Reize, wie Licht, Duftstoffe, Aminosäuren, biogene Amine, Neurotransmitter, Peptide. Etwa 80% aller transmembranalen Signalmeldungen erfolgen über diesen Rezeptortyp.
Beispiele:
 
Muskarinischer Azetylcholin-Rezeptor 
 
katecholaminempfindliche Adrenozeptoren (α, β) 
 
metabotrope Glutamatrezeptoren (mGlu) 
 
Chemokinrezeptoren 
 
Vasopressinrezeptoren 
 
Histamin- und Serotoninrezeptoren 
 
Kalzitonin- und Parathormonrezeptoren 
 
Glukagonrezeptoren 
 
Kortikotropinrezeptoren
   
<Abbildung: Nukleäre Rezeptoren
 Nach einer Vorlage in Alberts B et al: Molecular Biology of the Cell, 4th ed. New York, Garland Science, 2002
Mineral- und Glukokortikoide, Geschlechtshormone, Schilddrüsenhormone und Vitamin D-Hormon diffundieren durch die Zellmembran und binden - im Zell- oder Kernplasma - an Rezeptoren. DNS wird dadurch abgelesen und RNS gebildet (Transkription), was zu Proteinsynthese führt
    Typ 4: Intrazelluläre oder nukleäre Rezeptoren (NR) finden sich in Zellkern (Kern-Rezeptoren) und Zytoplasma (zytoplasmatische Rezeptoren, >Abbildung). Es gibt mehrere Typen dieser Rezeptoren, insbesondere:

      Klasse-I-NR: Bindung des Liganden an den zytosolischen Rezeptor führt zur Dissoziierung von Hitzeschockproteinen, Dimerisierung, aktiven Transport (Translokation) in den Zellkern und Bindung an hormone response elements (HREs) der Zielgene auf der DNS. Auf diesem Wege können viele Gene gleichzeitig beeinflusst werden.

      Klasse-II-NR verbleiben im Zellkern; sie binden Lipide und andere Substanzen.

   Beispiele: Rezeptoren für
 
Steroide
 
Vitamin D
 
Schilddrüsenhormone.
 
  Zu Hitzeschockproteinen s. auch dort
 
 
>Abbildung: JAK-STAT-Mechanismus
Nicht maßstabgerechtes Schema nach einer Vorlage bei open.edu/openlearn
Bindet ein Signalstoff (z.B. α-Interferon) an den Rezeptor, dimerisiert dieser; JAK's phosphorylieren einander gegenseitig, an Tyrosinresten binden anschließend STAT-Proteine, die ebenfalls phosphoryliert werden. STAT-Dimere gelangen dann in den Zellkern, initiieren die Transkription von Zielgenen und damit die Synthese bestimmter Proteine

    Mit dem Fortschreiten der molekularbiologischen Forschung sind auch weitere Rezeptoren gefunden worden, die nicht in das Typ 1 bis 4-Schema passen, z.B. dimerisierende ohne Tyrosinkinase-Aktivität.

Rezeptoren mit Janus-Kinasen (JAKs) - die Abkürzung JAK stand ursprünglich für "just another kinase" - wirken über Dimerisierung (zwei aktive Zentren, zwei "Gesichter": Janus!). Sie aktivieren in der Zelle sogenannte STATs (Signal transducer and activator of transcription), die in den Zellkern wandern und Transkriptionsvorgänge freigeben.
  
  Zum JAK-STAT-Mechanismus s. auch dort
   
Zahlreiche Rezeptoren für Interleukine, andere Zytokine und Wachstumsfaktoren, sowie für Somatotropin und Prolaktin funktionieren als Januskinasen.
 

 <Abbildung: TRP-Kanal
Nach einer Vorlage bei kuleuven.be
Vier transmembranale Untereinheiten bestimmen die Selektivität des Kanals ("Selektivitätsfilter"). Dadurch wird eine geregelte Passage verschiedener Kationen durch die Zellmembran erreicht

  TRP-Kanäle (Transient receptor potential bei Drosophila-Augen mit mutiertem TRP-Gen) sind Kationenkanäle, die einen geregelten Übertritt von Kationen (Ca++, Na+, Mg++, auch Zn++, Fe++) über Biomembranen - in der Zellmembran, aber auch intrazellulär - ermöglichen (<Abbildung).

Die funktionellen Eigenschaften dieser Kanäle sind äußerst unterschiedlich - sie dienen u.a. der Detektion von Schmerz (TRPV-Kanäle - V für vanilloid - sind u.a. besonders stark an Schmerzfasern ausgeprägt), Temperatur, Geschmack (Schärfe), oder der Mobilisierung intrazellulären Kalziums und der Ca++ / Mg++-Regulation.

Es gibt mehrere Untergruppen:
Zur Gruppe 1 zählt man TRPC (Canonical), TRPV (Vanilloid), TRPM (Melastatin), TRPN (No mechanoreceptor potential), TRPA (Ankyrin repeats)

Zur Gruppe 2 zählt man TRPP (Polycystic), TRPML (Mucolipin).
 
Was bewirken aktivierte Rezeptoren in der Zelle?
 
Ist ein Membranrezeoptor aktiviert worden, setzt er intrazellulär Mechanismen in Gang, die im Allgemeinen eine Verstärkung des molekularen Signals zur Folge haben.
Je nach involviertem Rezeptortyp werden verschiedene membranständige und intrazelluläre Mechanismen aktiviert:

  Andocken des entsprechenden "first messenger" führt

  im Fall der Tyrosinkinase zu Phosphorylierung zellulärer Signalproteine, oder
 
  bei der Guanylatzyklase zu Bildung des zweiten Botenstoffs cGMP

  Ionotrope Rezeptoren lassen Ionen durch Kanalproteine treten, welche die Zelle aktivieren (gilt vor allem für Neurotransmitter, wie Glutamat, Glyzin, GABA, Azetylcholin)
 
  Viele Rezeptoren sind an G-Proteine gekoppelt und übertragen auf diese bei Bindung des Liganden an den Rezeptorteil eine Konformationsänderung (die eine Funktionsveränderung zur Folge hat). Diese führt intrazellulär zu Enzymaktivierung und Produktion des second messenger. Die wichtigsten Enzyme sind

  die Adenylatzyklase, sie lässt cAMP (zyklisches Adenosin-Monophosphat) entstehen; und

  die Phospholipase C, welche Phosphatidyl-Inositole zu Diazylglyzerin (DAG) und Inositol-Triphosphat (IP3) spaltet.
    

>Abbildung: Wie fettlösliche Hormone die Proteinsynthese einschalten
Bindung des Hormons (H) an intrazelluläre Rezeptoren (R) führt zur Ablösung des HSP (Hitzeschockprotein), und ein Kernlokalisierungssignal (nuclear localization signal, NLS) wird frei. Dieses erlaubt die Ankopplung an DNS-Sequenzen im Zellkern, die als hormone responsive elements (HRE) bezeichnet werden.
  
Ergebnis ist Transkription (mRNS-Synthese) und Eiweißbildung (Translation)

   Intrazelluläre Rezeptoren warten auf die Ankunft "ihrer" Hormone - Steroide, Vitamin D-Hormon, Schilddrüsenhormon - meist im Zytoplasma, gebunden an Hitzeschockprotein 90 (HSP 90) und deshalb inaktiv.

Bei Bindung des Hormonmoleküls entfernt sich das HSP 90, und eine nukleäre Lokalisierungssequenz (NLS) des Rezeptormoleküls wird frei, der Komplex wandert in den Zellkern und reagiert mit einer als hormonresponsives Element (HRE, Hormone response element) bezeichneten Gensequenz (>Abbildung) - z.B. Estrogen response elements (EREs) oder Androgen response elements (AREs).

Dadurch wird die Transkription von Zielgenen positiv oder negativ beeinflusst (Induktion oder Repression), und die Folgen auf den Stoffwechsel (Erhöhung bzw. Senkung bestimmter Enzymaktivitäten, positiver / negativer Effekt auf die Synthese konstitutioneller Proteine) stellen die Hormonwirkung dar.
 
Interzellulärer Kontakt
 
Die Zellmembran ist Angriffspunkt für Kontaktstellen zwischen mehreren Zellen, diese dienen
 
      der mechanischen Festigkeit - scheibenförmige Desmosomen und gürtelförmige Zonulae adhaerentes (adherens junctions) z.B. zwischen Epithelzellen (Keratine u.a.), Muskelzellen (Desmin u.a.),
 
      der Abdichtung des Extrazellulärraums kombiniert mit einem Siebeffekt (Schlussleisten, tight junctions, s. <Abbildung unten), oder
 
      der Verbindung der Zellinnenräume (Nexus, gap junctions).
 

<Abbildung: Verbindungen zwischen Zellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Desmosomen dienen der Anheftung, Tight Junctions der Abdichtung bzw. "Siebung", Gap Junctions der elektrischen Verschaltung und dem Stoffaustausch benachbarter Zellen

      Gap junctions (Nexus, Porengröße ≈1,4 nm, Spaltbreite 2-4 nm) erlauben den interzellulären Austausch kleiner Moleküle und Ionen und wirken auch als "elektrische Brücken", z.B. bei der Erregungsausbreitung im Herzmuskel. Sie bilden direkte Verbindungen zwischen dem Zytoplasma zweier benachbarter Zellen (<Abbildung). Proteinkanäle (aus Connexinen bestehende Connexone) bilden die kanalförmigen Brücken zwichen den Zellen. Makromoleküle (Nukleinsäuren, Proteine) sind für eine Passage zu groß und können durch gap junctions nicht hindurchtreten.

Gap junctions stehen nicht ständig offen, sondern wechseln zwischen geschlossenem und offenem Zustand (ähnlich wie Ionenkanäle). Der Öffnungszustand kann unter dem Einfluss extrazellulärer Signalstoffe (wie Neurotransmittern) verändert werden; auch pH-Wert, Ca++-Konzentration oder Membranpotential beeinflussen die Öffnungswahrscheinlichkeit von gap junctions.

      Tight junctions (Schlussleisten) wirken wie ein Sieb - für große Moleküle als parazelluläre Diffusionsbarriere, kleine Moleküle finden ihren Weg durch Lücken zwischen den interzellulären Haftstellen, die aus Molekülen wie Claudin, Occludin, Cadherin, Cingulin, Catenin oder Aktin bestehen (>Abbildung). Das Maschenwerk aus Glykoproteinen, das sich zwischen den Zellmembranen aufspannt, ist ebenfalls für kleine Moleküle passierbar (<Abbildung unten). Beispielsweise bestimmt die Dichtigkeit der Schlussleisten zwischen Endothelzellen die Durchlässigkeit der betreffenden Gefäße.

  Anheftung, Kontakt, Festigung:  Gürteldesmosomen (zonulae adhaerentes), Streifendesmosomen (fasciae adhaerentes) und Punktdesmodomen (puncta adhaerentia) gehören zur Gruppe der Adhäsionsverbindungen (adherens junctions). Solche mechanischen Verstärkungen finden sich vor allem zwischen Epithelzellen. Beteiligte Kontaktmoleküle sind z.B. Cadherin, Vinculin, Catenin, Vinculin; die intrazelluläre Verstrebung erfolgt über Aktinfilamente bzw. Intermediärfilamente. Hemidesmosomen verbinden Zellen mit umgebender Matrixsubstanz.
 

>Abbildung: Kontakt zwischen Epithelzellen
Nach Wells JM et al, Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers. Amer J Physiol 2017; 312: G171-93
Links: Tight junctions ermöglichen selektive Diffusion von Ionen und kleinen Molekülen durch parazelluläre Spalträume, größere Moleküle können nicht passieren. Desmosomen und gap junctions heften Zellen aneinander und beteiligen sich am Informationsaustausch.
 
Rechts: Tight junctions sind aus verschiedenen Molekülen aufgebaut (Occludin, Claudine - s. nächstes Bild -, Tricellulin, JAM- (Junctional adhesion molecule)- Proteine. Diese wirken über Gerüstproteine (scaffold proteins) zusammen, wie die zonula occludens-Proteine ZO1 bis ZO3, und "kooperieren" mit Proteinen des Zytoskeletts, insbesondere Aktin

An der zellübergreifenden Verbindung sind Adhäsionsmoleküle beteiligt. Zu diesen zählen die Cadherine (Ca++-abhängige transmembrane Glykoproteine), die man in Anhaftungsorganellen findet, dazu zählen - je nach Ausformung - Gürteldesmosomen, Streifendesmosomen und Punktdesmosomen. Diese stabilisieren interzelluläre Kontakte und spielen auch eine Rolle für die die Übertragung von Signalen von einer Zelle auf die andere, für die Erhaltung der Polarität von Zellen (apikal - basolateral), sowie in der Embryogenese.
 

<Abbildung: Tight junction
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Auch tight junctions dichten nicht komplett ab: Die aus Claudinen und Occludinen aufgebauten Interzellulärbrücken erlauben zwischen ihnen die Passage von Wassermolekülen (blaue Pfeile), die zwischen diesen Kontaktstellen liegenden Lücken (gaps, 'small pores') auch von kleinen gelösten Molekülen.
 
Kleine Moleküle können auch durch das Maschenwerk aus interzellulären Glykoproteinen passieren (gelbe Pfeile)

Adhäsionsmoleküle stellen weiters Verbindungen zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix her. Diese Transmembranproteine dienen auch der interzellulären Kommunikation. Zu ihnen zählen außer den Cadherinen

      Integrine: Sie verbinden Zellen - z.B. Leukozyten - mit der umgebenden Matrix und kommen außer an Erythrozyten überall vor. Sie beteiligen sich an der Regulation von Zellproliferation und Differenzierung (sie "integrieren" durch extrazelluläre Liganden getriggerte Signale mit Gestaltsänderung, Bewegung und phagozytotischer Aktivität der Zelle, daher "Integrine"). Intrazelluläre Signale können die Affinität der Integrine zu ihren Liganden durch Konformationsänderung erhöhen (inside-out signaling);

      Zelladhäsionsmoleküle (Cell Adhesion Molecules, CAMs) - z.B. Selektine: E-Selektin in der Membranen von Endothelzellen, P-Selektin auf Blutplättchen (platelets), L-Selektin auf Leukozyten. CAMs dienen dem mechanischen Zusammenhalt und der interzellulären Kommunikation.

      s. auch dort

  Austausch:  Gap junctions ermöglichen mittels Konnexonen (Proteinkanälen) den Austausch von Stoffen oder das Fließen von elektrischen Membranströmen (Signalfunktion). Solche Verbindungskanäle finden sich zwischen Herz- und glatten Muskelzellen, in Gallenkapillaren, in der Augenlinse, im Knochen, in Glia- und Drüsenzellen und ermöglichen die Fortpflanzung von Aktionspotentialen, z.B. im Lauf eines Herzschlags.
 
 
>Abbildung: Tight junctions und Claudin
 Nach einer Vorlage bei klinphys.charite.de
Tight Junctions enthalten Proteine - Claudine, Occludin, Tricellulin -, die benachbarte Epithel- oder Endothelellen miteinander verknüpfen. Je nach Dichtigkeit können dadurch impermeable Barrieren (Epidermis, distale Nierentubuli, Dickdarm, Hirnkapillaren) oder für parazellulären Transport geeignete Pfade entstehen (proximale Nierentubuli, Dünndarm, Peritoneum)


  Abdichtung:  Schlussleisten (zonulae occludentes, tight junctions) umgürten Zellen und heften sie parazellulär aneinander. Dabei beschränken sie die Seitwärtsbewegung von Membranmolekülen auf ein apikales und ein basolaterales Kompartiment. Diese "Zaunfunktion" erhält die Polarität von Zellen, deren Membranbestandteile sich zwischen apikalem und balolateralem Abschnitt (>Abbildung) stark unterscheiden und verschiedene Funktionen (gerichteter Stofftransport!) erfüllen.

Der wichtigste Bestandteil der tight junctions sind Claudine, sie bauen - "reißverschlussartig" - eine parazelluläre Barriereauf und minimieren die (unkontrollierte) Diffusion von Molekülen und Ionen zwischen Epithelzellen hindurch. Sie können sehr dicht sein (z.B. Gehirn, distale Nierentubuli) oder auch ziemlich durchlässig (z.B. Peritoneum, proximale Nierentubuli) und stellen dann für Moleküle / Ionen eher einen Transportweg als ein Hindernis dar.

Weitere beteiligte Proteine sind ist Occludin, Junctional adhesion molecules und Tricellulin. Diese Moleküle haben intra-, trans- und extrazelluläre Domänen und übernehmen spezifische Rollen bei der Abdichtung von Schlussleistensystemen, indem sie mit Hilfe von Gerüstproteinen (scaffold proteins) untereinander und mit Proteinen des Zytoskeletts (z.B. Aktinfilamenten) zusammenwirken.



Die Mehrzahl der klinisch bedeutsamen Medikamente greift an Rezeptoren an: Agonisten fördern, Antagonisten hemmen den jeweiligen physiologischen Vorgang der Signaltransduktion.

      So werden ß-Agonisten zur Entspannung der Gebärmutter (Tokolyse) oder bei asthma bronchiale eingesetzt,

      ß-Blocker (Antagonisten) bei Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen und Migräne.

Der Rezeptor-G-Protein-Mechanismus ist Angriffsstelle zahlreicher Medikamente, z.B. mit Wirkung auf Herz, Gefäße, Schilddrüse, Leber, Pankreas oder Niere. Zu den nachgeschalteten Enzymen gehören z.B. Proteinkinasen.
Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.