Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Grundlagen und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte
 
Rezeptoren, second messenger, Kommunikation zwischen Zellen
© H. Hinghofer-Szalkay

Azetylcholin: acetum = Essig, χολή = Galle (Cholin 1849 in Schweinegalle entdeckt)
Claudin: claudere = schließen
glutamaterg: gluten = Leim, Amin von Ammonium - Ἄμμων = Gottheit, in der Nähe des Tempels wurde Ammoniumchlorid als 'sal ammoniacus' gesammelt; ἔργον = Wirken
Inositol: "Muskelzucker", von ἰς, ἰνος = Muskel
ionotrop: ἰόν = gehend (zu einer Elektrode), τρόπος = Richtung, Wendung
metabotrop: μετα-βολισμός = Um-wurf, τρόπος = Richtung, Wendung
Occludin: occludere = verschließen
phospho-: φως-φορος = licht-tragend (weißer Phosphor leuchtet bei Kontakt mit Sauerstoff)
Die Kommunikation zwischen Zellen kann über Signalstoff-Rezeptor-Interaktion (Sender-Empfänger-Prinzip) oder direkte Schaltstellen (z.B. gap junctions) erfolgen. Letztere erlauben Stromflüsse zwischen Zellen (Übertragung von Aktionspotentialen, z.B. im Herzmuskel) und interzellulären Austausch von Molekülen.

 Rezeptoren in der Zellmembran oder im Zellinneren sind Moleküle, die Information aus dem extrazellulären Raum aufnehmen, indem sie Signalstoffe binden und zelluläre Sekundärprozesse auslösen. Je nach Funktionstyp unterscheidet man u.a.

    -- Direkt enzymatisch aktive (Typ-1-) Rezeptoren, sie dimerisieren nach Bindung ihres Bindungspartners (Insulin, ANF..) und haben an der Zellinnenseite Enzymfunktion (Tyrosinkinase, Guanylatzyklase). Das kann Transkriptionsvorgänge, eventuell auch Zellteilung bewirken

    -- Ionotrope (Typ-2-) Rezeptoren, z.B. für Neurotransmitter - 4 oder 5 Proteine bilden zusammen einen Ionenkanal, dessen Permeabilität ligandenabhängig ist

    -- Metabotrope (Typ-3-) Rezeptoren sind sehr häufig (~80% aller transmembranalen Signalmeldungen): Es sind G-Protein-gekoppelte (GTP-bindende) Rezeptoren, die auf verschiedenste Reize reagieren (Geruchsstoffe, Licht, Transmitter, Aminosäuren, Proteohormone..)

   -- Nukleäre (Typ-4-) Rezeptoren sind intrazellulär, binden nach Anlagerung ihrer Hormone (Steroide, Schilddrüsenhormone) an hormone response elements der Zielgene oder andere Transkriptionsfaktoren, und können viele Gene gleichzeitig beeinflussen.


Übersicht Rezeptortypen Folgereaktionen Interzellulärer und Zell-Matrix- Kontakt

Core messages

Zellen agieren nie alleine
Zellen nehmen miteinander in vielfacher Weise Kontakt auf - mechanisch, elektrisch, elektromagnetisch, biochemisch. Dabei wird eine Fülle von Information ausgetauscht. Ohne diese Fähigkeit ist ein normales Funktionieren des Körpers nicht möglich.
 

>Abbildung: Signale an der Zellmembran können die Aktivierung von Kalziumionen auslösen
Nach einer Vorlage in Clapham DE, TRP channels as cellular sensors. Nature 2003; 426: 517-24
Aktivierung von G-Proteinen durch Signalstoffe wie Azetylcholin (links) oder Eindringen von Ca++-Ionen durch Kalziumkanäle (rechts) bewirkt Folgereaktionen in der Zelle. Eine davon kann die Aktivierung intrazellulärer Ca++-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum sein

 G, G-Protein - steht für GTP-bindendes Protein, ein Bestandteil der Signaltransduktion in der Zellmembran  GPCR, G-protein coupled receptor, ein Rezeptor der Zellmembran, der extrazelluläre Signale über GTP-bindende Proteine weiterleitet  IP2, Inositolbiphosphat IP3R, Inositoltriphosphat-Rezeptor   PLC, Phospholipase C, hydrolysiert die Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) zu Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG)   PKC, Proteinkinase C, eine Enzymklasse zur Signaltransduktion in der Zelle   SERCA, Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase, Kalziumpumpe des endo/sarkoplasmatischen Retikulums   TRP, TRP-Kanal

Viele grundlegende Vorgänge, die den Organismus am Leben erhalten, lassen sich schon bei einzelnen Zellen beobachten: Austausch von Energie (vor allem Wärme) mit der Umgebung, Gasaustausch (Atmung), Austausch fester Substanzen (Ernährung: Aufnahme von Nahrungsstoffen, Salzen, Mineralien, Vitaminen, anderen Wirkstoffen; Abgabe von Stoffwechsel-Endprodukten, Signalstoffen), Kraftentfaltung und Bewegung, Kommunikation.
 

<Abbildung: Signalkaskaden extra- zu intrazellulär
Nach: Downard J, The ins and outs of signalling. Nature 2001; 411: 759-62
Graue Boxen: Generelle Signaltransduktionskomponenten; weiße Boxen: spezifische Beispiele. Auf die Bindung eines Liganden an den Rezeptor folgt eine Veränderung intrazellulärer rezeptoranhängiger Enzymaktivität.
  
Effektoren können zum Zellkern wandern und dort (direkt oder indirekt) die Genexpression verändern. Oder es werden kleine Moleküle beeinflusst - weitere Signalstoffe entstehen bzw. der Stoffwechselzustand wird verändert. Die Wirkmechanismen können unterschiedlich kombiniert sein

Die Zelle greift dabei auf biochemische und biophysikalische Mechanismen zurück, die - mit verschiedenen Abwandlungen - im Prinzip in der gesamten Biosphäre Verwendung finden: Beispielsweise der metabolische Grundplan mit seinen genetischen und enzymatischen Steuerungen, die Art der "Übersetzung" extrazellulärer Signale zu zellulären Antworten, oder die Verwendung von Molekülen, welche der Zelle Form und Beweglichkeit verleihen.

Zellen können kommunizieren, indem sie sich über extrazelluläre Kontakte gegenseitig beeinflussen, die Ladung ihrer Zellmembranen verändern (gap junctions), oder in der Empfängerzelle sekundäre chemische Mechanismen auslösen (second messenger: Intrazellulär aktivierte Signalstoffe).

Die Second-messenger-Systeme ermöglichen eine chemische Verstärkung des extrazellulären Signals: Ihre Produkte erreichen eine wesentlich höhere Konzentration als die des Liganden ("first messenger") an der Zellmembran - es kommt über mehrere Zwischenschritte zu einer lawinenartigen Intensivierung, der gewünschte Effekt in der Zelle wird dadurch gesichert.

Rezeptormoleküle in der Zellmembran sind so etwas wie kleine Sinnesorgane: Sie reagieren auf Schlüsselreize (Anlagerung passender Signalmoleküle, mechanische Beeinflussung u.a.) und lösen intrazellulär entsprechende Reaktionen aus.
 
Rezeptortypen (vgl. auch dort):
 
Enzym (Typ I) Ionotrop (Typ II) GPCR (metabotrop, Typ III) Intrazellulär (Typ IV) Janus-Kinasen TRP-Kanäle  Notch-Signalweg
 
Grundsätzlich unterscheidet man zwei Rezeptortypen: In der Zellmembran verankerte (transmembrane receptors) und intrazelluläre (im Zellkern wirksame - nuclear receptors). An ersteren wirken z.B. Proteo / Peptidhormone, Neurotransmitter, Katecholamine; an letzteren fettlösliche Hormone.

Zellmembranrezeptoren übertragen das Signal an intrazelluläre Signalmoleküle, es kommt zu Signalverstärkung und typischerweise rascher Hormonwirksamkeit, z.B. über Permeasen in Membranen (aber auch Einwirkung auf den Zellkern); intrazelluläre Rezeptoren beeinflussen vorwiegend die Transkription und damit Neusynthese von RNS und Proteinen, die Wirkung erfolgt verzögert.

Membrangebundene Rezeptoren verfügen über drei Anteile: Eine extrazelluläre Domäne, welche den Liganden (Signalstoff: Hormon, Transmitter..) spezifisch binden kann; eine oder mehrere lipophile transmembranale Domäne(n); und eine intrazelluläre Domäne, welche Sekundärreaktionen in der Zelle auslöst. Bindet der spezifische Ligand (extrazellulär) an den Rezeptor, erfahren alle drei Anteile eine Konformationsänderung, und das Signal wird (intrazellulär) "gezündet". Der gesamte Vorgang kann einen oder mehrere der folgenden Schritte enthalten: Aktivierung eines Guaninaustauschs (G-Protein); Homo- und/oder Hetero-Dimerisierung von Rezeptormolekülen (u.U. Korezeptoren); Aktivierung von Signalproteinen im Zytoplasma.

Versagen entscheidende Schritte dieser Signaltransduktion durch die Membran, kommt es zu Hormonresistenz - das Hormon ist zwar im Blut vorhanden, kann aber an der Zielzelle nicht wirken (Rezeptordefekt).
 
Systematik: Rezeptoren können nach verschiedenen Kriterien klassifiziert werden, wie molekulare Struktur, Positionierung in der Zelle, Wirkungsmechanismus oder benutzter Signalweg. Angesichts zahlreicher Überschneidungen und Ausnahmen ist jede durchgehende Einteilung in bestimmte Klassen bis zu einem gewissen Grad willkürlich. Ein einheitliches System, das allen Kriterien gleichermaßen gerecht wird, existiert daher nicht.

Angesichts der Fülle verschiedenster Rezeptoren ist es dennoch oft nützlich, eine Zuordnung nach Rezeptortypen vornehmen zu können. Im Folgenden werden Typ-I- bis Typ-IV- sowie weitere Rezeptoren vorgestellt:
 
Enzymartisch aktive Rezeptoren
 
Typ-1-Rezeptoren binden an der Außenseite der Zelle den  Mediator (Hormon, Transmitter,..), innen vermitteln sie enzymatische Aktivität (Tyrosinkinase oder Guanylatzyklase - >Abbildung).
 

>Abbildung: Enzymatisch aktive Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Rezeptoren nach verwendeten Enzymen, Beispiele: Atriale natriuretische Peptide (ANP), TGF, Wachstumsfaktoren wie NGF, Wachstumshormon (GH), oder für CD45 (reguliert Lymphozytenaktivierung) wirken in der Zelle enzymatisch.
 
Diese Rezeptoren sind transmembranal mittels (hydrophober) α-helikaler Sequenzen aus ~20 Aminosäuren (schraubenförmige Strukturen) in der Membran verankert
 
   Kinasen nennt man Enzyme, die einen Phosphatrest auf eine Tyrosin-, Serin- oder Threonin-Seitenkette des Zielproteins übertragen (es phosphorylieren) , entweder direkt oder über Adapterproteine, und dadurch aktivieren. Phosphatasen können Phosphatreste wieder entfernen, sie haben meist hemmende Wirkung auf die betreffende Signaltransduktion.

 Tyrosinkinase-Rezeptoren (oder: Rezeptor-Tyrosinkinasen) dimerisieren bei der Bindung des Signalmoleküls, dadurch werden sie aktiv. Resultat kann dann z.B. Aktivierung der MAP-Kinase-Kaskade sein (MAP: Mitogen-activated protein), was wiederum Transkriptionsfaktoren einschaltet, Wachstumsfaktor-Rezeptoren bilden lässt (das erhöht die Wirkung dieser Faktoren) und die Zelle zur Teilung (Mitose) veranlassen kann. Man kann hier zwei Hauptgruppen unterscheiden: Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (wie EGF, PDGF) und solche für Insulin und IGFs.
Beispiele:
 
    Zytokinrezeptoren
 
    ANP-Rezeptor
 
    Wachstumsfaktor-Rezeptoren
 
    Somatotropinrezeptor
 
    Insulinrezeptor
 
    IGF-Rezeptoren
 
    Adipokinrezeptoren
 
    Ephrinrezeptoren
 
Hat das zytoplasmatische Ende von Rezeptoren dieser Gruppe keine intrinsische enzymatische Aktivität, aktivieren sie (bei Bindung des extrazellulären Liganden) stattdessen eine intrazelluläre Nichtrezeptor-Tyrosinkinase, und diese phosphoryliert das zytoplasmatische Ende des Rezeptormoleküls oder ein anderes, rezeptor-assoziiertes Protein. Damit wird die Signalkette aktiviert.
Beispiele für Rezeptoren, die über intrazelluläre Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen wirksam werden:
 
    Immunrezeptoren
 
    einige Zytokinrezeptoren
 
    Integrine

Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen sind modular aufgebaut, was ihnen eine breite funktionelle Vielfalt verleiht: An die Kinase-Domäne reihen sich - in verschiedener Zusammensetzung - phosphotyrosinbindende (SH2-), prolinreiche (SH3-) und andere Domänen, welche die Bindung an weitere Signalproteine vermitteln. Adapterproteine verknüpfen verschiedene Enzyme und erleichtern die Bildung von Signalmolekül-Komplexen.
 
Ionenkanal-Rezeptoren
 
An Typ 2- oder ionotropen Rezeptoren (ligandengesteuerten Ionenkanälen) greifen rasch wirkende Neurotransmitter an -  z.B.
 
<Abbildung: Beispiele ligandengesteuerter Ionenkanäle (Ionotrope Rezeptoren)
Nach: Khakh BS, Molecular physiology of P2X receptors and ATP signalling at synapses. Nature Rev Neurosci 2001; 2: 165-74
P2X-Rezeptoren lassen nach Bindung ihres Liganden positiv geladene Teilchen (Kationen) durch die Zellmembran treten.
  
Nikotinische Rezeptoren binden den Transmitterstoff Azetylcholin und lassen dann ebenfalls Kationen durch die Membran diffundieren.
  
Glutamatrezeptoren können ionotrop (NMDA, Kainat, AMPA), aber auch metabotrop sein

Beispiele sind:

   Purinerge P2X-Rezeptoren
 
    Nikotinische Azetylcholinrezeptoren
 
    Glutamatrezeptoren vom NMDA-, AMPA- und Kainat-Typ, <Abbildung
 
    GABAA-Rezeptoren
 
    Serotoninrezeptoren
 
Diese Rezeptoren bestehen aus 4 oder 5 Proteinen mit jeweils vier Transmembran-Domänen, die zusammen eine Pore formieren, deren Permeabilität ligandenabhängig ist (d.h. die Ionendurchgängigkeit wird durch Bindung des Liganden reguliert).
  
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

   Typ 3-, GPCR- (G-protein coupled receptor), metabotrope oder G-Protein-gekoppelte (GTP-bindende) Rezeptoren (G-Proteine binden Guanosinphosphat): Diese Polypeptide bestehen aus sieben transmembranalen Teilen, die sich schlangenförmig ("serpentinisch") durch die Zellmembran winden (heptahelikale Transmembranproteine). Binden sie ihren Ligenden (z.B. ein Hormon), aktivirern sie ein assoziiertes G-Protein, indem sie gebundenes GDP gegen GTP tauschen.
  

>Abbildung: Metabotroper Rezeptor
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com/neuroscience
GPCR haben ganz unterschiedliche Auswirkungen. Das Bild zeigt den Einfluss auf Ionenkanäle: Deren Durchlässigkeit kann - je nach System - zu- oder abnehmen

Jeder ligandenaktivierte Rezeptor aktiviert 100 oder mehr G-Proteine (Verstärkungseffekt). G-Proteine sind heterotrimer: Sie bestehen aus drei Untereinheiten (α, β, γ).

Bei Bindung eines Liganden an den Rezeptor tauscht die Gα-Untereinheit GTP gegen GDP, dissoziiert vom verbleibenden βγ-Dimer ab und wirkt als der primäre Signalübermnittler: Es koppelt "downstream" an Effektorproteine wie z.B.

Adenylatzyklase oder Phospholipase C. Das beeinflusst wiederum die Bildung von cAMP, DAG und IP3 und führt zu spezifischen zellulären Antworten.

 Der Effekt dieses Vorgangs kann sehr unterschiedlich sein: Es gibt mindestens 16 verschiedene Gα-Proteine, die sich im Bindungsverhalten zum Rezeptor, der Effektorprotein-Aktivierung und im Muster exprimierter Gene unterscheiden. G-Proteine können stimulierend (Gs), inhibierend (Gi) oder auf andere Weise wirken (z.B. regen Gq-Proteine die Bildung von IP3 und DAG an, wie im Signalweg von Vasopressin, GnRH, TRH, TSH, oder Angiotensin II). GPCR kommen in der Zellmembran sowie in der Endosomenmembran vor.
 

<Animation: Metabotroper Rezeptor
Quelle: Wikipedia
Der obere (extrazelluläre) Teil umschließt den Liganden (hier: JDTic, ein Opioidrezeptor-Antagonist). Die Rezeptoren sind transmembranal über insgesamt sieben α-helikale Sequenzen in der Membran verankert (man nennt sie deshalb heptahelikal)
 

Der Signalvorgang über G-Proteine ist durch deren Abbau limitiert: GTPase spaltet vom GTP ein Phosphat ab, es entsteht wieder GDP. Dazu kommt die Endozytose der Rezeptoren (Herunterregulation), wobei ß-Arrestin eine wichtige Rolle spielt. Bei dieser Desensitierung der Zelle wird auch rezeptorgebundenes Hormon aufgenommen und abgebaut, der extrazelluläre Hormonspiegel sinkt.

Die G-Proteinrezeptor-Superfamilie weist mehr als tausend Mitglieder auf (etwa 500 davon sind Geruchsrezeptoren). Sie reagieren auf verschiedenste Reize, wie Licht, Duftstoffe, Aminosäuren, biogene Amine, Neurotransmitter, Peptide. Etwa 80% aller transmembranalen Signalmeldungen erfolgen über diesen Rezeptortyp.
Beispiele:
 
    Muskarinischer Azetylcholin-Rezeptor 
 
    Katecholaminempfindliche Adrenozeptoren (α, β) 
 
    Metabotrope Glutamatrezeptoren (mGlu) 
 
    Opiatrezeptoren
 
    Leukotrienrezeptoren, Prostaglandinrezeptoren
 
    Chemokinrezeptoren
 
    Komplementrezeptoren (C3a, C5a)
 
    Vasopressinrezeptoren
 
    Histamin- und Serotoninrezeptoren
 
    Kalzitonin- und Parathormonrezeptoren
 
    Kalziumsensitive Rezeptoren (CaSR: Ca++-sensing receptor)
 
    Glukagonrezeptoren 
 
    Kortikotropinrezeptoren
  
 

<Abbildung: Nukleäre Rezeptoren
 Nach einer Vorlage in Alberts B et al: Molecular Biology of the Cell, 4th ed. New York, Garland Science, 2002
Mineral- und Glukokortikoide, Geschlechtshormone, Schilddrüsenhormone und Vitamin D-Hormon diffundieren durch die Zellmembran und binden - im Zell- oder Kernplasma - an Rezeptoren. DNS wird dadurch abgelesen und RNS gebildet (Transkription), was zu Proteinsynthese führt
Nukleäre Rezeptoren bestehen aus drei Abschnitten: Einer Domäne am N-Ende (ATD: Amino terminus domain), die hormonunabhängig transkriptionsaktivierend wirkt; einer DNS-bindenden Domäne (DBD: DNA binding domain), die mit Zinkfingermotiven, die HREs der DNS binden können; und dem C-Ende (LBD: Ligand binding domain), das den Liganden (das Hormon) bindet, koregulatorische Proteine (HSP) anlagert, dimerisiert, mit Chaperonen assoziiert und allenfalls die Verlagerung in den Zellkern orchestriert.

Es gibt mehrere Typen (I bis IV) dieser Rezeptoren, insbesondere:

      Typ-I-NR: Bindung des Liganden an den zytosolischen Rezeptor führt zur Dissoziierung von Hitzeschockproteinen (HSP, diese legen sich an die abzulegende DNS-Sequenz; Chaperone stabilisieren den Rezeptor in seiner inaktiven Form), aktiven Transport (Translokation) in den Zellkern, Rekrutierung von koregulatorischen Proteinen (Koaktivatoren, Korepressoren) und Dimerisierung, was die Ablesung der DNS ermöglicht.

Es erfolgt Bindung an hormone response elements (HREs) auf der DNS. Auf diesem Wege können viele Zielgene gleichzeitig beeinflusst werden. Die HREs sind spezifisch, man unterscheidet solche für Androgene (ARE: androgen-response element), Östrogene (ERE: estrogen-response element), Progesteron (PRE: progesterone-response element), Kortisol (GRE: glucocorticoid-response element), Mineralkortikoide (MRE: mineralcorticoid-response element).

      Typ-II-NR: Diese Rezeptoren verbleiben im Zellkern; sie liegen hier an HREs gebunden vor. Hierher gehören Rezeptoren für Schilddrüsenhormone und Vit-D3-Hormon, welche direkt in den Zellkern wandern. Dabei werden auch Koaktivatoren rekrutiert, Korepressoren diffundieren vom Bindungskomplex weg, die DNS kann abgelesen werden.

In beiden Fällen bildet sich ein Hormon-Rezeptor-Komplex (HRC), dieser beeinflußt koregulatorische Proteine und die Genexpression (verschiedene Gene werden teils aktiviert, teils supprimiert). Koaktivatoren können auch in der zugehörigen Promotorregion Histone azetylieren oder deazetylieren, was diese Region für die Ablesung (Transkription) zugänglicher bzw. weniger verfügbar macht (chromatin remodeling).
Beispiele: Rezeptoren für
 
    Steroidhormone
 
    Vitamin D
 
    Schilddrüsenhormone
 
  Zu Hitzeschockproteinen s. auch dort
 
Januskinasen
 
Rezeptoren mit Janus-Kinasen (JAKs) - die Abkürzung JAK stand ursprünglich für "just another kinase" - liegen dimer vor (zwei aktive Zentren, zwei "Gesichter": Janus!).
  

>Abbildung: JAK-STAT-Mechanismus
Nicht maßstabgerechtes Schema nach einer Vorlage bei open.edu/openlearn
Bindet ein Signalstoff (z.B. α-Interferon) an den Rezeptor, dimerisiert dieser; JAK's phosphorylieren einander gegenseitig, an Tyrosinresten binden anschließend STAT-Proteine, die ebenfalls phosphoryliert werden. STAT-Dimere gelangen dann in den Zellkern, initiieren die Transkription von Zielgenen und damit die Synthese bestimmter Proteine

Die Bindung des Hormons an einen solchen Rezeptor führt zu einer Konformationsänderung des Moleküls, bringt zwei JAKs am Rezeptorkomplex näher zusammen, und diese werden transphosphoryliert und dadurch aktiviert. Das phosphoryliert Tyrosinreste am intrazellulären Ende des Rezeptors.

Das wiederum aktiviert sogenannte STATs (Signal transducer and activator of transcription), das sind Transkriptionsfaktoren, die daraufhin vom Rezeptorkomplex dissoziieren, dimerisieren, in den Zellkern wandern und Transkriptionsvorgänge regulieren (>Abbildung).

Dabei gibt es auch eine "Bremse": STATs regen die Expression von Hemmfaktoren an, sogenannten SOCS- (suppressors of cytokine signaling) Proteinen. Diese konkurrieren mit STATs um entsprechende Bindungsstellen und unterbricht damit den Signalweg. SOCS-Proteine können auch durch Insulinwirkung exprimiert werden (das kann die Insulinsensitivität bei hyperinsulinämischen Patienten reduzieren).

Man kennt vier JAKs (JAK 1 bis 3, TYK 2) und sieben STATs (1 bis 4, 5a, 5b, 6). Spezifische Aminosäuresequenzen unterschiedlicher Rezeptoren bedingen vermutlich über das räumliche Muster der Bindung / Aktivierung verschiedener JAKs und STATs ganz bestimmte Wirkprofile - eine begrenzute Anzahl von JAK und STAT Proteinen erlaubt eine große Vielfalt von Kombinationen.
  
Mitglieder der Zytokinrezeptor-Familie liegen in dimerer Form vor, haben keine intrinsische Proteinkinaseaktivität, aber ihre zytoplasmatische Domäne ist mit JAK-Kinase-Molekülen assoziiert. Dadurch haben sie Zugriff auf die Genexpression der Zielzelle. Hierher gehören Rezeptoren für Zytokine, für GH, Prolaktin, Erythropoetin und Leptin.
 
 TRP-Kanäle
 
 

<Abbildung: TRP-Kanal
Nach einer Vorlage bei kuleuven.be
Vier transmembranale Untereinheiten bestimmen die Selektivität des Kanals ("Selektivitätsfilter"). Dadurch wird eine geregelte Passage verschiedener Kationen durch die Zellmembran erreicht

Die funktionellen Eigenschaften dieser Kanäle sind äußerst unterschiedlich - sie dienen u.a. der Detektion von Schmerz (TRPV-Kanäle - V für vanilloid - sind u.a. besonders stark an Schmerzfasern ausgeprägt), Temperatur, Geschmack (Schärfe), oder der Mobilisierung intrazellulären Kalziums und der Ca++ / Mg++-Regulation.

Es gibt mehrere Untergruppen:
    Zur Gruppe 1 zählt man TRPC (Canonical), TRPV (Vanilloid), TRPM (Melastatin), TRPN (No mechanoreceptor potential), TRPA (Ankyrin repeats)

    Zur Gruppe 2 zählt man TRPP (Polycystic), TRPML (Mucolipin).

Zur Familie der TRP-Kanäle gehören auch Kalziumkanäle in Endothelzellen (TRPC, TRPV); dies sind rezeptorbetriebene Kalziumkanäle (ROCs).
 
Notch-Signalweg
   
Rezeptoren der Notch-Familie (Notch-Signalweg): Diese Rezeptoren haben eine Transmembran- und eine großen extrazelluläre Domäne. ("Notches" sind Kerben, die auf den Flügeln von Fruchfliegen mit einer einschlägigen Mutation auftreten.) Der Rezeptor bindet einen Liganden auf der Oberfläche einer Nachbarzelle, dies löst eine proteolytische Kaskade aus. Ein Bruchstück diffundiert zum Zellkern (intracellular Notch) und steuert als Teil eines Transkriptionskomplexes die Expression von Notch-Response-Genen.

Der Notch-Signalweg ist in die Entwicklung zahlreicher Gewebe involviert, insbesondere beeinflusst er Entwicklungsschritte im Nervensystem. Zellen können über ihn interagieren, ihre Funktionen aufeinander abstimmen, Entwicklungsschritte untereinander synchronisieren. Auch für die Entwicklung und Aktivierung von Lymphozyten spielt dieser Signalweg eine bedeutende Rolle.
 
   Über Immunrezeptoren s. dort.
Was bewirken aktivierte Rezeptoren in der Zelle?
 
Ist ein Membranrezeoptor aktiviert worden, setzt er intrazellulär Mechanismen in Gang, die im Allgemeinen eine Verstärkung des molekularen Signals zur Folge haben.
Je nach involviertem Rezeptortyp werden verschiedene membranständige und intrazelluläre Mechanismen aktiviert:

  Andocken des entsprechenden "first messenger" führt

  im Fall der Tyrosinkinase zu Phosphorylierung zellulärer Signalproteine, oder
 
  bei der Guanylatzyklase zu Bildung des zweiten Botenstoffs cGMP

  Ionotrope Rezeptoren lassen Ionen durch Kanalproteine treten, welche die Zelle aktivieren (gilt vor allem für Neurotransmitter, wie Glutamat, Glyzin, GABA, Azetylcholin)
 
  Viele Rezeptoren sind an G-Proteine gekoppelt und übertragen auf diese bei Bindung des Liganden an den Rezeptorteil eine Konformationsänderung (die eine Funktionsveränderung zur Folge hat). Diese führt intrazellulär zu Enzymaktivierung und Produktion des second messenger. Die wichtigsten Enzyme sind

  die Adenylatzyklase, sie lässt cAMP (zyklisches Adenosin-Monophosphat) entstehen; und

  die Phospholipase C, welche Phosphatidyl-Inositole zu Diazylglyzerin (DAG) und Inositol-Triphosphat (IP3) spaltet.
    
  Abbau der second messenger: cAMP wird durch Phosphodiesterase abgebaut, DAG durch Lipasen, IP3 durch IP3-Phosphatase dephosphoryliert.
 
>Abbildung: Wie fettlösliche Hormone die Proteinsynthese einschalten
Bindung des Hormons (H) an intrazelluläre Rezeptoren (R) führt zur Ablösung des HSP (Hitzeschockprotein), und ein Kernlokalisierungssignal (nuclear localization signal, NLS) wird frei. Dieses erlaubt die Ankopplung an DNS-Sequenzen im Zellkern, die als hormone responsive elements (HRE) bezeichnet werden.
  
Ergebnis ist Transkription (mRNS-Synthese) und Eiweißbildung (Translation)

   Intrazelluläre Rezeptoren warten auf die Ankunft "ihrer" Hormone - Steroide, Vitamin D-Hormon, Schilddrüsenhormon - meist im Zytoplasma, gebunden an Hitzeschockprotein 90 (HSP 90) und deshalb inaktiv.

Bei Bindung des Hormonmoleküls entfernt sich das HSP 90, und eine nukleäre Lokalisierungssequenz (NLS) des Rezeptormoleküls wird frei, der Komplex wandert in den Zellkern und reagiert mit einer als hormonresponsives Element (HRE, Hormone response element) bezeichneten Gensequenz (>Abbildung) - z.B. Estrogen response elements (EREs) oder Androgen response elements (AREs).

Dadurch wird die Transkription von Zielgenen positiv oder negativ beeinflusst (Induktion oder Repression), und die Folgen auf den Stoffwechsel (Erhöhung bzw. Senkung bestimmter Enzymaktivitäten, positiver / negativer Effekt auf die Synthese konstitutioneller Proteine) stellen die Hormonwirkung dar.
 
Interzellulärer Kontakt
 
Die Zellmembran ist Angriffspunkt für Kontaktstellen zwischen mehreren Zellen, diese dienen
 
      der mechanischen Festigkeit - scheibenförmige Desmosomen und gürtelförmige Zonulae adhaerentes (adherens junctions) z.B. zwischen Epithelzellen (Keratine u.a.), Muskelzellen (Desmin u.a.),
 
      der Abdichtung des Extrazellulärraums kombiniert mit einem Siebeffekt (Schlussleisten, tight junctions, s. <Abbildung unten), oder
 
      der Verbindung der Zellinnenräume (Nexus, gap junctions).
 

<Abbildung: Verbindungen zwischen Zellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Desmosomen dienen der Anheftung, Tight Junctions der Abdichtung bzw. "Siebung", Gap Junctions der elektrischen Verschaltung und dem Stoffaustausch benachbarter Zellen

      Gap junctions (Nexus, Porengröße ~1,4 nm, Spaltbreite 2-4 nm) erlauben den interzellulären Austausch kleiner Moleküle und Ionen und wirken auch als "elektrische Brücken", z.B. bei der Erregungsausbreitung im Herzmuskel. Sie bilden direkte Verbindungen zwischen dem Zytoplasma zweier benachbarter Zellen (<Abbildung).

Proteinkanäle (aus Connexinen bestehende Connexone) bilden die kanalförmigen Brücken zwichen den Zellen. Makromoleküle (Nukleinsäuren, Proteine) sind für eine Passage zu groß und können durch gap junctions nicht hindurchtreten.

Gap junctions stehen nicht ständig offen, sondern wechseln zwischen geschlossenem und offenem Zustand (ähnlich wie Ionenkanäle). Der Öffnungszustand kann unter dem Einfluss extrazellulärer Signalstoffe (wie Neurotransmittern) verändert werden; auch pH-Wert, Ca++-Konzentration oder Membranpotential beeinflussen die Öffnungswahrscheinlichkeit von gap junctions.

      Tight junctions (Schlussleisten) wirken wie ein Sieb - für große Moleküle als parazelluläre Diffusionsbarriere, kleine Moleküle finden ihren Weg durch Lücken zwischen den interzellulären Haftstellen, die aus Molekülen wie Claudin, Occludin, Cadherin, Cingulin, Catenin oder Aktin bestehen (>Abbildung). Das Maschenwerk aus Glykoproteinen, das sich zwischen den Zellmembranen aufspannt, ist ebenfalls für kleine Moleküle passierbar (<Abbildung unten). Beispielsweise bestimmt die Dichtigkeit der Schlussleisten zwischen Endothelzellen die Durchlässigkeit der betreffenden Gefäße.

  Anheftung, Kontakt, Festigung:  Gürteldesmosomen (zonulae adhaerentes), Streifendesmosomen (fasciae adhaerentes) und Punktdesmodomen (puncta adhaerentia) gehören zur Gruppe der Adhäsionsverbindungen (adherens junctions). Solche mechanischen Verstärkungen finden sich vor allem zwischen Epithelzellen. Beteiligte Kontaktmoleküle sind z.B. Cadherin, Vinculin, Catenin, Vinculin; die intrazelluläre Verstrebung erfolgt über Aktinfilamente bzw. Intermediärfilamente. Hemidesmosomen verbinden Zellen mit umgebender Matrixsubstanz.
 

>Abbildung: Kontakt zwischen Epithelzellen
Nach Wells JM et al, Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers. Amer J Physiol 2017; 312: G171-93
Links: Tight junctions ermöglichen selektive Diffusion von Ionen und kleinen Molekülen durch parazelluläre Spalträume, größere Moleküle können nicht passieren. Desmosomen und gap junctions heften Zellen aneinander und beteiligen sich am Informationsaustausch.
 
Rechts: Tight junctions sind aus verschiedenen Molekülen aufgebaut (Occludin, Claudine - s. nächstes Bild -, Tricellulin, JAM- (Junctional adhesion molecule)- Proteine. Diese wirken über Gerüstproteine (scaffold proteins) zusammen, wie die zonula occludens-Proteine ZO1 bis ZO3, und "kooperieren" mit Proteinen des Zytoskeletts, insbesondere Aktin

An der zellübergreifenden Verbindung sind Adhäsionsmoleküle beteiligt. Zu diesen zählen die Cadherine (Ca++-abhängige transmembrane Glykoproteine), die man in Anhaftungsorganellen findet, dazu zählen - je nach Ausformung - Gürteldesmosomen, Streifendesmosomen und Punktdesmosomen. Diese stabilisieren interzelluläre Kontakte und spielen auch eine Rolle für die die Übertragung von Signalen von einer Zelle auf die andere, für die Erhaltung der Polarität von Zellen (apikal - basolateral), sowie in der Embryogenese.
 

<Abbildung: Tight junction
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Auch tight junctions dichten nicht komplett ab: Die aus Claudinen und Occludinen aufgebauten Interzellulärbrücken erlauben zwischen ihnen die Passage von Wassermolekülen (blaue Pfeile), die zwischen diesen Kontaktstellen liegenden Lücken (gaps, 'small pores') auch von kleinen gelösten Molekülen.
 
Kleine Moleküle können auch durch das Maschenwerk aus interzellulären Glykoproteinen passieren (gelbe Pfeile)

Adhäsionsmoleküle stellen weiters Verbindungen zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix her. Diese Transmembranproteine dienen auch der interzellulären Kommunikation. Zu ihnen zählen außer den Cadherinen

      Integrine: Sie verbinden Zellen - z.B. Leukozyten - mit der umgebenden Matrix und kommen außer an Erythrozyten überall vor. Sie beteiligen sich an der Regulation von Zellproliferation und Differenzierung (sie "integrieren" durch extrazelluläre Liganden getriggerte Signale mit Gestaltsänderung, Bewegung und phagozytotischer Aktivität der Zelle, daher "Integrine"). Intrazelluläre Signale können die Affinität der Integrine zu ihren Liganden durch Konformationsänderung erhöhen (inside-out signaling);

      Zelladhäsionsmoleküle (Cell Adhesion Molecules, CAMs) - z.B. Selektine: E-Selektin in der Membranen von Endothelzellen, P-Selektin auf Blutplättchen (platelets), L-Selektin auf Leukozyten. CAMs dienen dem mechanischen Zusammenhalt und der interzellulären Kommunikation.

      s. auch dort

  Austausch:  Gap junctions ermöglichen mittels Konnexonen (Proteinkanälen) den Austausch von Stoffen oder das Fließen von elektrischen Membranströmen (Signalfunktion). Solche Verbindungskanäle finden sich zwischen Herz- und glatten Muskelzellen, in Gallenkapillaren, in der Augenlinse, im Knochen, in Glia- und Drüsenzellen und ermöglichen die Fortpflanzung von Aktionspotentialen, z.B. im Lauf eines Herzschlags.
 
 
>Abbildung: Tight junctions und Claudin
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Tight Junctions enthalten Proteine - Claudine, Occludin, Tricellulin -, die benachbarte Epithel- oder Endothelellen miteinander verknüpfen. Je nach Dichtigkeit können dadurch impermeable Barrieren (Epidermis, distale Nierentubuli, Dickdarm, Hirnkapillaren) oder für parazellulären Transport geeignete Pfade entstehen (proximale Nierentubuli, Dünndarm, Peritoneum)

  Abdichtung:  Schlussleisten (zonulae occludentes, tight junctions) umgürten Zellen und heften sie parazellulär aneinander. Dabei beschränken sie die Seitwärtsbewegung von Membranmolekülen auf ein apikales und ein basolaterales Kompartiment. Diese "Zaunfunktion" erhält die Polarität von Zellen, deren Membranbestandteile sich zwischen apikalem und balolateralem Abschnitt (>Abbildung) stark unterscheiden und verschiedene Funktionen (gerichteter Stofftransport!) erfüllen.

Der wichtigste Bestandteil der tight junctions sind Claudine, sie bauen - "reißverschlussartig" - eine parazelluläre Barriereauf und minimieren die (unkontrollierte) Diffusion von Molekülen und Ionen zwischen Epithelzellen hindurch. Sie können sehr dicht sein (z.B. Gehirn, distale Nierentubuli) oder auch ziemlich durchlässig (z.B. Peritoneum, proximale Nierentubuli) und stellen dann für Moleküle / Ionen eher einen Transportweg als ein Hindernis dar.

Weitere beteiligte Proteine sind ist Occludin, Junctional adhesion molecules und Tricellulin. Diese Moleküle haben intra-, trans- und extrazelluläre Domänen und übernehmen spezifische Rollen bei der Abdichtung von Schlussleistensystemen, indem sie mit Hilfe von Gerüstproteinen (scaffold proteins) untereinander und mit Proteinen des Zytoskeletts (z.B. Aktinfilamenten) zusammenwirken.



  Die Mehrzahl der klinisch bedeutsamen Medikamente greift an Rezeptoren an: Agonisten fördern, Antagonisten hemmen den jeweiligen physiologischen Vorgang der Signaltransduktion.

      So werden ß-Agonisten zur Entspannung der Gebärmutter (Tokolyse) oder bei asthma bronchiale eingesetzt,

      ß-Blocker (Antagonisten) bei Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen und Migräne.

Der Rezeptor-G-Protein-Mechanismus ist Angriffsstelle zahlreicher Medikamente, z.B. mit Wirkung auf Herz, Gefäße, Schilddrüse, Leber, Pankreas oder Niere. Zu den nachgeschalteten Enzymen gehören z.B. Proteinkinasen.
 

 
      Rezeptormoleküle in der Zellmembran reagieren auf Schlüsselreize und lösen zelluläre Reaktionen aus. Zellen beeinflussen einander über Veränderungen des Membranpotentials oder der Konzentration intrazellulärer Signalstoffe. Es gibt in der Zellmembran verankerte (extrazelluläre, transmembranale, intrazelluläre Domäne; Angrifspunkt für Proteo- / Peptidhormone, Neurotransmitter, Katecholamine; bewirken Signalverstärkung und wirken rasch) und intrazelluläre Rezeptoren (für fettlösliche Hormone; wirken über Transkription und Translation)
 
      Rezeptoren werden nach verschiedenen Kriterien eingeteilt (Struktur, Position, Wirkungsmechanismus, Signalweg): Enzymatisch aktive Rezeptoren - Typ 1 (z.B. Insulinrezeptor), Ionenkanäle -Typ 2 (z.B. Glutamatrezeptor), G-Protein-gekoppelte - Typ 3 (z.B. muskarinischer Rezeptor), nukleäre - Typ 4 (z.B. Östrogenrezeptor). Die Bindung einen "agonistischen" Signalstoffs an einen Rezeptor führt zu Konformationsänderungen, die Ionen durch die Membran treten lassen, second messenger freisetzen, Enzyme aktivieren und/oder die Ablesung von Genen (in)aktivieren. Bindung eines Antagonisten blockiert den Rezeptorweg
  
      Interzelluläre Kontakte dienen der mechanischen Festigkeit und Anheftung (Desmosomen) sowie Verbindungen zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix (Integrine etc); der Abdichtung (tight junctions: Permeabilität, Siebeffekt, selektive Diffusion, Erhaltung der Zellpolarität - apikal / basolateral: "Zaunfunktion"); oder der Verbindung der Zellinnenräume (gap junctions mit Connexonen: Elektrische Brücke, Stoff- und Informationsaustausch). Signalstoffe, Membranpotential, pH-Wert und Ca++-Konzentration beeinflussen die Durchlässigkeit von gap junctions
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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