Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Vorgänge an Synapsen, Kon- und Divergenz

 
 

© H. Hinghofer-Szalkay

Dendrit: δένδρον = Baum
De-, Hyperpolarisation: de = von..weg, ὑπέρ = über..hinaus, πολος = Achse(npunkt)
Gephyrin: γἑφυϱα = Brücke
Glia: γλία = Leim, Kitt
Glyzin: γλυκύς = süß
SNARE:  für soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment receptor
Synapse: σύν = zusammen, ἅπτειν = fassen, ergreifen, συναψις = Verbindung


Etwa hundert Billionen Synapsen im Körper eines Menschen erlauben spezifische Kommunikation zwischen Nervenzellen. Ihre primäre Wirkung ist eine Veränderung des Zustands der nachgeschalteten (postsynaptischen, "empfangenden") Zelle im Sinne einer Verstärkung (inhibitorisches postsynaptisches Potential, IPSP) oder Abschwächung (exzitatorisches postsynaptisches Potential, EPSP) des Membranpotentials: IPSPs erschweren, EPSPs erleichtern die Entstehung eines Aktionspotentials am postsynaptischen Neuron.

Das präsynaptische ("sendende") Neuron synthetisiert, speichert und (bei Erregung) sezerniert (Neuro-) Transmitter. Die Exozytose erfolgt mittels vesikulärer Proteinkomplexe, des SNARE-Mechanismus (soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment receptor).

Transmitter diffundieren über den synaptischen Spaltraum (≈20 nm) und binden an postsynaptische Rezeptoren. Diese Reaktion löst - je nach Rezeptortyp - typische Folgereaktionen aus, vor allem Ionenströme (z.B. Natriumeinstrom), welche postsynaptische Potentiale bewirken.

Je nach Transmitter erfolgt rasche (Millisekundenbereich: Glutamat, GABA, Glyzin, Azetylcholin nikotinerg..) oder langsame Übertragung (Sekundenbereich: Katecholamine, Azetylcholin muskarinerg).

Kotransmitter bewirken zusätzlich Fazilitation oder Depression (Sekunden- bis Minutenbereich oder länger) sowie Modulation des synaptischen Effekts (Sekunden bis Tage: Neuropeptide).
 
 
Synapsen & Transmitter  SNARE-Proteine Lokale Effekte: EPSP und IPSP Postsynaptisaches Potential und Summation Neurotransmitter Glutamat GABA Glyzin Neuromodulation Konvergenz & Divergenz
 

>Abbildung: Synaptische Verschaltungen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016


Die Gesamtzahl der
Nervenzellen (Neuronen) im Körper eines Erwachsenen wird auf ≈1011 geschätzt, davon je ein Drittel in der Großhirn- und Kleinhirnrinde. (Das Gehirn einer Fliege hat 105, das einer Maus 107 Neuronen.) Die Neuronen können als fundamentale Recheneinheiten des Nervensystems gesehen werden. Sie sind über Synapsen miteinander verknüpft (Gesamtzahl im Körper ≈1014). Synapsen ermöglichen neuronale Kommunikation in Millisekunden - über einen synaptischen Spaltraum hinweg, der durchschnittlich 20 nm weit ist (die Zellmembran hat einen Durchmesser von ≈8 nm).


Indem er als junger Forscher ein Kapitel für ein Physiologie-Lehrbuch verfasste, führte der Brite Charles S. Sherrington den Begriff "Synapse" in die Neurowissenschaften ein. Sherrington, der später als "Philosoph des Nervensystems" galt, erhielt zusammen mit Edgar D. Adrian 1932 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen auf dem Gebiet der Funktion der Neuronen". Adrian erforschte vor allem die Elektrophysiologie von Sinnesorganen.


  Synapsen bestehen aus einem präsynaptischen (Sender-) und postsynaptischen (Empfänger-) Teil. An der präsynaptischen Membran werden bei Erregung (Aktionspotential) und Kalzium-Einstrom Transmitterstoffe freigesetzt (mehr als 40 kommen beim Menschen vor; Glutamat ist am häufigsten, die Synapsen heißen dann glutaminerg oder glutamaterg).

Transmitter wirken auf Rezeptormoleküle in der "nachgeschalteten" Zelle. Viele dieser Rezeptoren befinden sich auf Dendritenfortsätzen (eine Purkinje-Zelle in der Kleinhirnrinde hat z.B. über 2000 Dendriten), und an jedem Dendrit wirken typischerweise mehr als 100 Synapsen.
 
    
  Über Dendriten s. dort
 
Transmittermoleküle werden nach ihrer Freisetzung vom präsynaptischen Apparat

  
   teils an Rezeptoren gebunden,

      dann endozytiert und abgebaut;

      teils werden sie präsynaptisch gebunden (können dort auch negativ rückkoppelnd wirken) und

      wieder aufgenommen (recycling);

      teils diffundieren sie in den Extrazellulärraum weiter und werden z.T. dort enzymatisch inaktiviert,

      oder mit dem Kreislauf weitertransportiert und können so - auf größere Distanz - auch neuroendokrin aktiv werden.
 

<Abbildung: Synapsen im ZNS
Nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th ed 2016

Präsynaptische Apparate sind durch Vesikel (Transmitterfreisetzung), postsynaptische durch Verdichtungszonen (postsynaptic densities) mit Rezeptoren gekennzeichnet. Ist an einer Synapse die Dicke der prä- und postsynaptischen Zone gleich groß, spricht man von einer symmetrischen Synapse (diese ist meist inhibitorisch), ist der postsynaptische Apparat dicker, spricht man von einer asymmetrischen Synapse (diese ist meist exzitatorisch). Die Ausprägung der Synapsen kann je nach spezieller Funktion sehr unterschiedliche Form annehmen:

Links oben: Axospinale Synapse (es gibt auch dendrodendritische Synapsen)

Rechts oben: Axonaufzweigung, zwei unterschiedlich große präsynaptische Endigungen auf postsynaptischem Soma

Links unten: Große präsynaptische Endigung umfasst
postsynaptisches Soma

Rechts unten:
Große präsynaptische Endigung wirkt gleichzeitig auf mehrere postsynaptische Kontakte

Je länger die biologische Halbwertszeit, desto deutlicher tritt die endokrine Komponente eines Transmitters in Erscheinung (z.B. Noradrenalin, Vasopressin).

Unterschiedliche Transmittersysteme wirken in unterschiedlichen Zeitdomänen:

  Rasche Transmission im Millisekundenbereich - Beispiel Aminosäuren (Glutamat, GABA, Glyzin), Azetylcholin (nikotinerg)

  Langsame Transmission im Sekundenbereich - Beispiel Katecholamine, Azetylcholin (muskarinerg)

  Fazilitation / Depression im Sekunden- bis Minutenbereich (auch bis zu Tagen) - trifft auf viele Transmitter zu

  Modulation im Bereich mehrere Sekunden bis Tage (Peptide)
 
Fazilitation bedeutet eine kurzfristige (10-100 Millisekunden) Erhöhung, Depression eine Erniedrigung der synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung des betreffenden Synapsensystems. Diese Phänomene erklären sich durch Verstärkung oder Abschwächung der Transmitterfreisetzung und der Rezeptoransprechbarkeit mit jeder folgenden Erregung. Fazilitation und Depression sind Mechanismen der synaptischen Plastizität: Der Abhängigkeit der Übertragungseffizienz in Abhängigkeit von der Vorgeschichte an der Synapse.

 

>Abbildung: Synaptische Molekülnetze
Nach: Feng W & Zhang M, Organization and dynamics of PDZ-domain-related supramodules in the postsynaptic density. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 87-99

Prä- und postsynaptische Membran sind vielfach miteinander verknüpft. Außer Rezeptormolekülen und Ionenkanälen finden sich auf der postsynaptischen Seite auch verschiedene Adapter- und Signalproteine.

Präsynaptisch gibt es neben der Exozytose des Transmitters auch kalziumabhängige Kinasen.

Die beiden Membranen sind über Adhäsionsmoeküle (Cadhaerin, Neuroligin, Neurexin, Ephrin, Ephrinrezeptor) miteinander verbunden. Diese Verbindungen werden beständig auf- und abgebaut, je nach Benutzungsintensität der Synapse (vgl. synaptische Plastizität)

AKAP, Adenylate-kinase anchoring protein, hilft bei der Anordnung von Signalproteinen
  CaCh, Ca++-Kanal   CaMKII, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligte serin / threoninspezifische Kinase   CRIPT, cysteine-rich PDZ-binding protein; interagiert mit Synapsenproteinen   EphR, Adrenalinrezeptor   GKAP, guanylate kinase-associated protein; an der Errichtung postsynaptischer Verbindungen beteiligt   GRASP, GRIP-associated protein   GRIP, glutamate receptor interacting protein, Adaptermolekül für zellulären Transport   IP3R, Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor   KCh, K+-Kanal   MAP1A, microtubule-associated protein 1A, wichtig für Neurogenese   mGluR, metabotroper Glutamatrezeptor   nNOS, neuronale NO-Synthase   NMDAR, N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (Glutamatrezeptor)   PICK1, protein interacting with PRKCA1, Adapterprotein   SER, glattes endoplasmastisches Retikulum    SPAR, spine-associated RAPGAP   SV, synaptisches Vesikel   SYNGAP, synaptic Ras GTPase-activating protein, an synaptischer Plastizität beteiligt   TIAM1, T-cell lymphoma invasion and metastasis -inducing protein 1, verknüpft extrazelluläre Signale mit Aktivitäten im Zytoskelett   TRAP, C-terminal receptor-binding region



Postsynaptisches Potential, Summation:

An der postsynaptischen Membran verändert sich als Folge der Durchtritt von Ionen und die elektrische Spannung (depolarisierende und hyperpolarisierende , also erregende und hemmende Wirkung).
 

<Abbildung: Ablauf der Vorgänge an einer Synapse
Nach einer Vorlage bei oxfordscholarship.com

Beispiel peptiderge Synapse: Die Synthese von Neuropeptiden erfolgt durch post-translationale Prozessierung von Vorstufen im Golgi-Apparat; daraus knospen Vesikel mit dem Transmitter, der axonal in die Peripherie gebracht (Transport) und vesikulär gespeichert wird (Speicherung).

Aktionspotentiale (Depolarisierung) öffnen Ca++-Kanäle, Kalziumionen lösen die Exozytose (Priming - Docking - Fusion) des Transmitters aus. Dieser diffundiert in den synaptischen Spalt und kann postsynaptisch auf G-Protein-gekoppelte Rezepotoren wirken (links) oder auf ionotrope Rezeptoren (rechts). Er kann dann abgebaut (Hydrolyse) oder präsynaptisch wiederaufgenommen werden (Reuptake), oder auch an Autorezeptoren präsynaptisch wirksam werden.

Andere Transmitter werden in den Nervenendigungen aus Vorstufen direkt neu gebildet (Syntheseenzyme) und vesikulär gespeichert oder wieder abgebaut.  Neuromodulation beeinflusst diese Vorgänge




   Bei ausreichender Depolarisation (über das Schwellenpotential hinaus) wird die Zelle erregt und bildet (mehr) Aktionspotentiale. Um das Schwellenpotential zu erreichen, bedarf die Nervenzelle multipler depolarisierender Einflüsse aufgeschalteter Neuritenendigungen. Setzen diese depolarisierenden Transmitter frei, so erzeugt das postsynaptisch (also auf der betreffenden Nervenzelle) pro Impuls je eine kleine Ladungsverringerung, ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP).

Einzelne EPSPs haben eine kleine Amplitude (0,01-1 mV) und bleiben einzeln daher im Allgemeinen unterschwellig. Summierung mehrerer EPSPs kann die Zelle bis über ihr Schwellenpotenial hinaus depolarisieren und so ein Aktionspotential hervorrufen. Die Summierung (Summation) kann zeitlich (d.h. nacheinander) oder räumlich (d.h. gleichzeitig von mehreren Synapsen) erfolgen.

   Durch Hyperpolarisation hingegen wird die betreffende Nervenzelle gehemmt und bildet weniger oder keine Aktionspotentiale. Inhibierende Synapsen setzen einen Transmitter frei, der postsynaptisch zu jeweils einem inhibitorischen postsynaptischen Potential (IPSP) führt (wie durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen). Jedes IPSP trägt dazu bei, das Membranpotential der Nervenzelle zu stabilisieren bzw. zu erhöhen, und sie so gegenüber anregenden Reizen weniger empfänglich zu machen.




  Neurotransmitter sind von Nervenzellen - üblicherweise aus Speichervesikeln - freigesetzte Signalstoffe. Sie treffen auf spezifische Rezeptoren (an umgebenden Zellen - parakrine Wirkung, aber auch am freisetzenden Axon - "Autorezeptoren", autokrine Wirkung) und werden nach ihrer Freisetzung abgebaut, zellulär aufgenommen, oder gelangen in die Blutbahn (und sind dort u.U. nachweisbar). Sie fallen in mehrere Stoffklassen:
 
Aminosäuren Inhibitorisch: Glyzin, GABA
  
Exzitatorisch: Glutamat, Aspartat
Monoamine

Katecholamine (Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin)
 
Indolamine:   
Serotonin     Melatonin

Histamin

Cholinerg Azetylcholin

Peptide

Endorphine und Enkephaline

Substanz P       Somatostatin

Insulin         Cholezystokinin

Gase Stickoxid, Kohlenstoffmonoxid


Von diesen Transmittern werden Neuropeptide - zuerst als (Prä-) Propeptide - im Soma der Nervenzelle gebildet (DNS → Transkription → Translation → posttranlationale Modifikation) und über das Axon peripherwärts transportiert. Neurotransmitter werden hingegen nicht nur aus Vorstufen im Soma gebildet (z.B. Dopamin aus Tyrosin) und ebenfalls axonal transportiert, sondern auch nach synaptischer Freisetzung peripher wiederaufgenommen (reuptake), oder hier aus Vorstufen (z.B. Glutamin für Glutamat, Cholin für Azetylcholin) zusammengesetzt.

Sowohl klassische Neurotransmitter wie Neuropeptide werden vesikulär gespeichert (storage pool); Peptide müssen aber nach ihrer Freisetzung vollständig neu synthetisiert (und axonal transportiert) werden. Die Vesikel erfüllen mehrere Funktionen, u.a. sind sie Angriffspunkt für negative Rückkopplung: Bei starker Freisetzung des Transmitters nimmt seine Synthese zu, bei geringer präsynaptischer Aktivität hingegen ab.

Neurotransmitter treffen postsynaptisch auf mehr als einen Rezeptortyp; man spricht von Rezeptor-Subtypen:

   Für Glutamat (ionotrop) NMDA, AMPA, Kainat, (metabotrop) mGluR1 bis mGluR6

   Für GABA GABAA und GABAB

   Für Azetylcholin muskarinerge (M1 bis M5) und nikotinerge (Muskel, neuronal: α-Bungarotoxin-insensitiv)

   Für Dopamin D1 bis D5

   Für Adrenalin / Noradrenalin α1A bis α1C, α2A bis α2D, ß1 bis ß3

   Für Serotonin 5-HT1A bis 5-HT1F, 5-HT2A bis 5-HT2C, 5-HT3 bis 5-HT7

   Für Histamin H1 bis H4

   Für Opioide µ1 bis µ3, δ1, δ2, κ1 bis κ3

   Für Endocannabinoide CB1 (Gehirn) und CB2 (Körperperipherie)

Zellen können so auf ein und denselben Signalstoff auf verschiedene Art und Weise reagieren, die Antworten können sogar entgegengesetzt sein (z.B. führt Reizung von D1-Rezeptoren zu erhöhter cAMP-Bildung, eine von D2-Rezeptoren hemmt die cAMP-Synthese).
  Genaue Kenntnis der Rezeptorverteilungen hat große pharmakologische Bedeutung, da spezifisches Ansprechen bestimmter Rezeptor-Subtypen wesentlich verfeinerte therapeutische Effekte ermöglicht.


Speicherung: Transmitter (außer Gase) werden in Vesikeln gespeichert (für Nichtpeptide ≈50 nm, für Peptide ≈90 nm Durchmesser), das reichert sie an (bis zum 105-fachen der Konzentration im Zytoplasma), schützt sie vor Abbau und hält sie für die synaptische Aktivität in Reserve. Die Aufnahme des Transmitters durch vesikuläre Transmittertransporter wird durch einen niedrigen vesikulären pH-Wert angetrieben, der durch H+-Pumpen aufrechterhalten wird.

Die Freisetzung aus den Vesikeln erfolgt nach einem generellen Schema: Depolarisierung (Na+-Einstrom) öffnet spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle (vor allem vom N-Typ), Kalziumionen bewirken Exozytose (elektro-sekretorische Kopplung).

 

 

>Abbildung: Modell des SNARE-Mechanismus bei synaptischer Vesikelfusion
Nach Südhof TC, A molecular machine for neurotransmitter release: synaptotagmin and beyond. Nature Med 2013; 19: 1227-31

1:  Dieser Schritt involviert Syntaxin und Chaperone

2
:  Der SNARE-Komplex ist gebildet


3
:  Öffnung der Fusionspore, Trans- werden zu Cis-SNARE-Komplexen


4
:  Vesikel werden recycelt


Dabei wirken spezielle Proteine wie Synaptotagmin (wahrscheinlich der intrazelluläre Ca++-Sensor), Synaptobrevin, Syntaxin, SNAP-25 (SNARE-Proteine, Soluble NSF Attachment Protein Receptor - >Abbildung). Diese ermöglichen zusammen die Ausbildung von Poren in der Vesikelwand im Rahmen der Fusion von Vesikel- und Axonmembran.

Neurotoxine
wie Tetanus- oder Botulinustoxin hemmen die Exozytose durch Spaltung der SNARE-Proteine.

Der Kalziumeinstrom kann durch präsynaptisch wirkende Neuromodulatoren beeinflusst werden.

Der freigesetzte Transmitter diffundiert in den synaptischen Spalt und erreicht postsynaptische (oder auch präsynaptische Auto-) Rezeptoren. Diese können G-Protein-gekoppelt (heptahelikal) sein und etwas langsamer funktionieren (Sekunden), oder sie sind ionotrop und damit rasch wirksam (Millisekunden, z.B. nikotinartige cholinerge Rezeptoren).

Der Transmitter kann dann abgebaut oder präsynaptisch wiederaufgenommen werden (Reuptake): Die Zellmembran unterliegt einem steten Recycling.

Drei Mechanismen ermöglichen die rasche Beendigung der synaptischen Signalübertragung:

  Diffusion
und damit das Absinken der Transmitterkonzentration

  Enzymatischer Abbau im Bereich des synaptischen Spalts

  Na+-Gradient-abhängige Aufnahme in den präsynaptischen Neuritenfortsatz (reuptake, recycling) bzw. in benachbarte Gliazellen (>Abbildung unten).

Praktisch alle Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können chemisch beeinflusst werden (Neuropharmaka, Neurotoxine):

  Aufnahmesysteme der Zellmembran (Aufnahme von Transmittervorstufen, Wiederaufnahme fertigen Transmitters)

  Natriumkanäle (die Erregbarkeit der Nervenzelle kann durch Lokalanästhetika - oder, spezifischer auf Na+-Kanäle, durch Tetrodotoxin - unterbrochen werden)

  Kalziumkanäle (Angriffspunkt z.B. von Tetanus- und Botulinus-Toxin)

  Synthese- und Abbauenzyme

  posttranslationale Reifung, axonaler Transport

  vesikuläre Speicherung

  Rezeptoren (präsynaptisch, postsynaptisch, unterschiedliche Rezeptortypen)
 
Plastizität: Rezeptoren verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber Signalstoffen - das gilt auch für Neurotransmitter. Das beruht auf mehreren Mechanismen: Up- oder Downregulation; Phosphorylierung / Dephosphorylierung; Verschiebung von rezeptorbeladenen Membranabschnitten zwischen "außen" und "innen".

 
Aminosäuren sind die im Zentralnervensystem am häufigsten verwendeten Neurotransmitter:



   Glutamat ist der führende (exzitatorische) Transmitter des Gehirns - man schätzt, dass jede zweite Synapse im Gehirn glutamaterg ist. Glutamat ist nicht nur Transmitter, sondern (zusammen mit Asparagin) auch wichtiger Baustein zerebraler Proteine. Es ist über α-Ketoglutarat mit dem Zitratzyklus verknüpft und kann zu Glutamin amidiert werden (auf diese Weise wird aus dem Gehirn Ammoniak entfernt).
 

<Abbildung: NMDA-Glutamatrezeptor
Nach: Smith SB, Diabetic Retinopathy and the NMDA Receptor. Drug News Perspect 2002; 15: 226-32

NMDA = N-Methyl-D-Aspartat, Agonist für den Glutamatrezeptor, der danach benannt ist. Extrazelluläre Magnesiumionen (auch andere zweiwertige Kationen) blockieren den Ionenkanal, verlassen ihn aber bei Bindung von Glutamat(agonisten)

L
igandengesteuerte Koaktivierung des NMDA-Glutamatrezeptors benötigt zusätzlich zu Glutamat oder Aspartat auch Glyzin oder Serin

Der Rezeptorkanal gestattet den Einstrom von Natrium- und den Ausstrom von Kaliumionen. Der Einstrom von Kalziumionen  ist bedeutsam für synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis

Der Zustand des Rezeptors wird durch eine Vielzahl psychoaktiver Drogen beeinflusst, Antagonisten können z.B. halluzinogen wirken (MK 801 = Dizocilpin, PCP = Phencyclidin - beides  NMDA-Blocker)


Glutamat wirkt auf verschiedene (rasche und langsame) postsynaptische Mechanismen (Divergenz), und zwar über vier Klassen von Rezeptoren (eine metabotrope: mGluR, drei ionotrope: AMPA-, NMDA-, Kainat-R):

  G-Protein-gekoppelte metabotrope Rezeptoren (mGluR) werden aufgrund von Struktur, pharmakologischen Eigenschaften und second-messenger-Signalwegen eingeteilt in

  Gruppe I: Diese aktivieren die Kette Phospholipase C → IP3 → Ca++-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C

  Gruppe II und III: Sie hemmen die Adenylatzyklase → cAMP sinkt.

  Ionotrope Glutamatrezeptoren, die nach Rezeptor-Agonisten bezeichnet sind:

  AMPA-Rezeptoren (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) sind durchgängig für Na+ und K+, eventuell auch Ca++ - sie wirken in ≈Millisekunden und finden sich an den meisten exzitatorischen Synapsen. AMPA-Rezeptoren steuern die rasche Komponente des Glutamateffekts bei. Da sie sowohl für Na+ als auch K+ durchgängig sind, liegt ihr Gleichgewichtspotential nahe beim Spannungs-Nullpunkt, d.h. es kommt vom Ruhepotential aus zu Depolarisation: Exzitatorische postsynaptische Potentiale, EPSP
 
  NMDA-Rezeptoren (N-methyl-D-aspartic acid) bestehen aus 4 Untereinheiten und sind für Kationen (Ca++, Na+, auch K+) permeabel. Für ihre Öffnung reicht die Bindung von Glutamat nicht aus: Magnesiumionen blockieren den Ionenkanal und müssen durch Depolarisation der Membran entfernt werden (NMDA-Rezeptoren sind voltage gated). Dies kann durch Aktivierung von AMPA- oder Kainat-Rezeptoren erfolgen.

Weiters werden als Kofaktoren Glyzin oder Serin benötigt, sowie die Anwesenheit von Zinkionen (<Abbildung). Zinkionen werden zusammen mit Glutamat in präsynaptischen Vesikeln gespeichert und von dort freigesetzt; Serin stammt aus Astrozyten, seine verstärkende Wirkung auf die NMDA-Rezeptoren (über die Bindungsstellen für Glyzin) könnte zur Festigung von Engrammen beitragen.

      Zur langsamen Komponente des Glutamateffekts siehe synaptische Plastizität und Langzeitpotenzierung


  Kainat-Rezeptoren (für Kainsäure, ein pflanzliches Strukturanalog der Glutaminsäure) sind durchgängig für Na+ und K+. Kainatrezeptoren kontrollieren wahrscheinlich bei Bindung von Glutamat die Entstehung von EPSPs.
 
  
>Abbildung: Lokales Glutamin-Glutamat-System und "tripartite" Synapse
Nach einer Vorlage in T. Williams: Autism spectrum disorders - from genes to environment, Intech 2011

 Prä- und postsynaptische Membranen können in unmittelbarer Nähe zu Gliazellen positioniert sein (dreiteilige Synapse), welche den Transmitter (Glutamat) aufnehmen und über Endfüßchen an das präsynaptische Neuron recyceln

Abtransport: Glutamat wird von Glutamattransportern - diese finden sich an Nerven- und Gliazellen - aus dem Extrazellulärraum wieder entfernt (>Abbildung). Dieser Mechanismus ist entscheidend, er reguliert das Erregungspegel des Nervengewebes. Die Umwandlung Glutamat → Glutamin erfolgt vor allem in Gliazellen durch die Glutaminsynthetase; die Umwandlung Glutamin → Glutamat hauptsächlich in Nervenzellen, durch Wirkung der Glutaminase (dabei entsteht Ammoniak).

Glutaminzyklus: Freigesetztes Glutamat wird von Gliazellen zu Glutamin verwandelt und von der Nervenzelle wieder aufgenommen (>Abbildung).


Es gibt mehrere Glutamat-Transporter, die dich - z.B. durch Neuropharmaka - unterschiedlich beeinflussen lassen:

       VGLUTs: vesicular glutamate transporters

       EAATs: excitatory amino acid transporters

       Glutamat-Cystein-Austauscher
 

 
 
>Abbildung: Wiederverwertung von GABA (transmitter uptake & release)
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com/neuroscience

Die Neurotransmitter GABA (γ-Amino-Buttersäure) wird durch Glutamat-Dekarboxylase aus Glutamat hergestellt; beide werden präsynaptisch vesikulär gespeichert.

Gliazellen (Astrozyten) nehmen freigesetztes GABA auf und stellen dem präsynaptischen Neuron Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung. Auch freigesetztes Glutamat wird in Gliazellen aufgenommen
, zu Glutamin verwandelt und von der Nervenzelle wieder aufgenommen (Glutaminzyklus).

Die Umwandlung Glutamat → Glutamin erfolgt durch die Glutaminsynthetase (hauptsächlich in der Gliazelle); die Umwandlung Glutamin → Glutamat durch die Glutaminase
(hauptsächlich in der Nervenzelle)


Wie auch andere Transmitter, wird GABA nach seiner Freisetzung wieder in die präsynaptischen Zellen aufgenommen (reuptake) und z.T. abgebaut, z.T. wiederverwendet ("GABA-shunt", <Abbildung).

   GABA (γ-Aminobuttersäure) wird durch Glutamat-Dekarboxylase aus Glutamat gebildet (<Abbildung). GABA ist der führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (Blockade der GABA-Synthese bewirkt Krampfanfälle), vor allem an Interneuronen. Etwa 30% aller zerebralen Synapsen arbeiten GABAerg; viele davon haben Peptid-Kotransmitter.

Über GABA-Rezeptoren wirken auch Tranquilizer, Anästhetika, Barbiturate und Alkohol.
 


>Abbildung: GABAA-Rezeptor (schematisch)
Nach einer Vorlage bei Jerrold S. Meyer / Linda F. Quenzer, Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior, 2nd Ed, Sinauer Associates 2013

Der Rezeptor verfügt über Bindungsstellen für den Transmitter (Gamma-Aminobuttersäure) sowie Pharmaka wie Barbiturate, Benzodiazepine oder neuroaktive Steroide (Geschlechtshormone)

GABA wirkt über

    ionotrope Rezeptoren (GABAA - an die z.B. Barbiturate binden, >Abbildung), diese öffnen Chloridkanäle (IPSP). Es sind 19 Untereinheiten bekannt, die in die Familien α, β, γ, δ, ε, θ, π und ρ eingeteilt werden und von denen je 5 einen GABAA-Rezeptor bilden (enorm viele Kombinationsmöglichkeiten)
 
    metabotrope Rezeptoren (GABAB) - diese steigern cAMP und öffnen K+- oder schließen Ca++-Kanäle, beides stabilisiert das Membranpotential
 
 
<Abbildung: Glyzinrezeptor
Nach einer Vorlage bei biochem.uni-erlangen.de

Das an inhibitorischen Synapsen essentielle Protein Gephyrin vermittelt Clustering, Stabilisierung (für Interaktion mit dem Zytoskelett) und Verfügbarkeit (Plastizität) von Glyzin- und GABA- Rezeptoren an der postsynaptischen Membran

   Glyzin wirkt über Glyzinrezeptoren - z.B. an motorischen Vorderhornzellen (Renshaw-Selbsthemmung), aber auch im Hirnstamm - meist inhibitorisch, indem es (wie GABAA-Rezeptoren) Chloridkanäle öffnet (<Abbildung). Der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials: das Gleichgewichtspotential der Chloridkanäle liegt bei ≈-70 mV, d.h. ihre Öffnung führt bei Membranpotentialen unter diesem Wert zu Hyperpolarisation (IPSP's, inhibitorische postsynaptische Potentiale), bei Werten darüber hingegen zu Depolarisation.

Glyzin bindet als Ko-Agonist des Glutamats auch an eine spezielle Sequenz des
NMDA-Rezeptors und verstärkt so die exzitatorische Neurotransmission.

Die Freisetzung von Glyzin (wie auch von GABA) wird durch Tetanustoxin gehemmt. Das Krampfgift Strychnin hemmt selektiv den Glyzinrezeptor. Glyzin wird nach seiner Freisetzung wieder in umgebende Zellen aufgenommen.

   Über Azetylcholin, Katecholamine, Serotonin, Histamin, ATP, Opioide und Prostaglandine s. dort; und über zentralnervöse  noradrenerge, serotoninerge, dopaminerge und cholinerge Systeme s. dort.
 


Neuromodulation ist die prä- oder postsynaptische, "indirekte" Beeinflussung der Freisetzung oder Wirkung von Transmittern (die im Millisekundenbereich wirken). Der Mechanismus läuft meist über veränderte Permeabilität von Kalium- oder Kalziumkanälen über Beeinflussung von second-messenger-Mechanismen. Neuromodulation wirkt längerfristig (Sekunden bis Tage) und ist auch bei Gedächtnisprozessen involviert. Viele Kotransmitter wirken als Neuromodulatoren und sind meist Neuropeptide. Für ihre (Ca++-getriggerte) Freisetzung aus Speichervesikeln braucht es eine intensivere Depolarisierung der (präsynaptischen) Nervenzelle als für die Freisetzung des "primären" (niedermolekularen) Transmitters alleine.
 

>Abbildung: Struktur und Funktion einer Nervenzelle
Nach einer Vorlage in New Human Physiology

Konvergenz: Zu einer Zelle läuft Information von mehreren anderen Zellen zusammen

Divergenz: Eine Zelle sendet Information an mehrere andere Zellen


   Die Aktivierung von Rezeptormolekülen löst komplexe Reaktionen an der Zellmembran aus:
 
 
  Ionotrope Rezeptoren: Direkte Veränderung der Durchlässigkeit von Permeasen, von Ionenströmen und des Membranpotentials. So funktionieren z.B. die meisten Glutamat-Rezeptoren (NMDA, AMPA) im Gehirn.
 
 
  Metabotrope Rezeptoren: Aktivierung von G-Proteinen und Auslösung von Folgereaktionen (Effektormechanismen), z.B. ein veränderter Zustand von Permeasen. Das am Rezeptor “empfangene” Signal wird dabei verstärkt. Viele Transmitter im Gehirn benutzen diesen Mechanismus, der auch von zahlreichen Medikamenten beeinflussbar ist.



 
Auf eine Nervenzelle können bis zu mehrere Tausend synaptische Endigungen zusammenwirken (konvergieren), die von verschiedenen anderen Neuronen stammen. Andererseits divergieren synaptische Einflüsse einer gebenenen Nervenzelle auf mehrere andere. Die logischen Verschaltungen zwischen den Zellen erfolgen über Synapsen. Nervenzellen funktionieren wie Rechenmaschinen, die nach der Logik der Summation (räumlich und zeitlich) synaptischer Einflüsse funktionieren.
 

<Abbildung: Konvergenz- und Divergenzprinzip der Verschaltung unter Neuronen
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings


Konvergenz und Divergenz sind Verschaltungsprinzipien, welche Grundlage komplexer Funktionsmuster sind. Man findet sie auf unterschiedlichen Ebenen (<Abbildung).

So können
Neurotransmitter einerseits auf verschiedene Rezeptoren (und deren Folgemechanismen) zugreifen (Divergenz), andererseits können unterschiedliche Transmitter über ihre jeweiligen Rezeptoren denselben Mechanismus (G-Protein, second messender, zellulären Effekt) anregen (Konvergenz). Beispiele:

  Divergenz: Noradrenalin wirkt auf α1-Rezeptoren (über G-Protein, PLC, PKC), α2-Rezeptoren (über G-Proteine und z.T. PLC, PKC), und ß-Rezeptoren (über G-Protein, Adenylatzyklase, cAMP) ganz unterschiedlich auf diverse Ionenkanäle und damit auf das Membranpotential

  Konvergenz: Kaliumkanäle werden über Gα-Protein von Rezeptoren für Adenosin, Azetylcholin, Dopamin, Enkephalin, GABA, Noradrenalin, Serotonin und Somatostatin beeinflusst

Konvergenz und Divergenz spielen weiters für die sinnesphysiologische Analyse von Umweltreizen eine wichtige Rolle. So werden über afferente Bahnen heranströmende Sinnesmeldungen im ZNS abstrahiert, Kontraste verstärkt, Muster erkannt und Merkmale zugeordnet.

Aktionspotentiale von mehreren Rezeptorzellen in einem Sinnesorgan konvergieren auf einzelne nachgeschaltete Nervenzellen, gleichzeitig divergiert Information von einer Rezeptorzelle auf mehrere Neuronen. Diese Verschaltungen unterliegen modifizierenden Einflüssen durch Interneurone und deszendierende Impulse. Auf diese Weise können aus der anflutenden sensorischen Information Gestalten herausgearbeitet werden, die in der jeweiligen Situation besonders bedeutsam sind.

Das Gebiet, das jeweils zu einer zentralen Nervenzelle konvergiert, heißt rezeptives Feld. Rezeptive Felder überschneiden sich, weil Rezeptorzellen mehreren rezeptiven Feldern zugeordnet sind (Divergenz).

Chemische Synapsen haben “Einbahnwirkung” (Ausnahme gap junctions), sofern sie nur Einfluss in eine Richtung - prä- auf subsynaptisch - zulassen. Sie haben Bahnungs- oder Hemmfunktion durch Herabsetzung oder Steigerung des subsynaptischen Membranpotentials.

Gedächtnisfunktion entsteht, wenn wiederholte Aktivierung von Synapsen ihre Wirkung abschwächt (Gewöhnung, Habituation) oder verstärkt (synaptische Potenzierung). Dies ist bei GABAergen Synapsen der Fall. Nervenzellen wirken zusammen (Kooperation, Assoziation; "Langzeitpotenzierung” über viele Stunden). Die Tatsache, dass sich die Stärke von Synapsenwirkungen funktionsabhängig ändert, nennt man synaptische Plastizität; sie ist eine Grundlage für Lernprozesse.
 
  Zur Physiologie der Glia s. dort.




SNARE-Proteine (s. oben) können durch Proteasen beschädigt werden, die von pathogenen Bakterien (Clostridium tetani → Tetanospasmin, Clostridium botulinum → Botulinustoxin) erzeugt werden. Dadurch wird der Mechanismus der Transmitterfreisetzung gestört und es treten Wundstarrkrampf (Tetanus im pathologischen Sinn: Hemmung inhibierender Synapsen: GABA, Glyzin an Renshaw-Zellen) oder Lähmungen (Azetylcholin an der motorischen Endplatte wird nicht freigesetzt) auf (Botulismus). Gelähmte Patienten müssen künstlich beatmet werden. Schutz bietet eine Impfung gegen Wundstarrkrampf (evt. simultan: Aktiv und passiv gleichzeitig).


Eine Reise durch die Physiologie


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