Neuronen sind über Synapsen miteinander
verknüpft. Der präsynaptische Teil setzt bei Erregung Transmitter
frei, der postsynaptische trägt Rezeptormoleküle. Der
Transmitter wird nach seiner Freisetzung wiederaufgenommen und/oder
abgebaut, er kann auch präsynaptisch negativ rückkoppelnd oder
über den Kreislauf neuroendokrin wirken (längere Halbwertszeit). Neurotransmitter sind z.B. Glutamat / Aspartat,
GABA, Glycin, Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin; Kotransmitter Peptide, Purine, NO,
Eikosanoide
Symmetrische
Synapsen haben gleich große prä- und postsynaptische Zonen (meist
inhibitorisch), bei asymmetrischen ist der postsynaptische Apparat
ausgeprägter (meist exzitatorisch). Man unterscheidet axodendritische,
axosomale, axoaxonale, auch dendrodendritische Synapsen. Die
Signalübertragung kann Millisekunden (Glutamat, GABA, Glycin, Acetylcholin nikotinerg), Sekunden (Katecholamine, Acetylcholin
muskarinerg), oder bis Tage wirken (Neuromodulation).
Fazilitation bedeutet Erhöhung, Depression Erniedrigung der
synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung des betreffenden
Synapsensystems (synaptische Plastizität),
erklärbar durch Verstärkung oder Abschwächung der
Transmitterfreisetzung und der Rezeptoransprechbarkeit
Einzelne synaptische Depolarisationen (EPSPs) depolarisieren um 0,01-1 mV, sie bleiben alleine unterschwellig. Mehrere EPSPs können das Membranpotential über das Schwellenpotential hinaus reduzieren (Summation) und so ein Aktionspotential auslösen. Die
Summation kann zeitlich (d.h. nacheinander) oder räumlich (d.h.
gleichzeitig durch mehrere Synapsen) erfolgen. Bei zeitlicher Summation
ist die [Ca++] im präsynaptischen Zytoplasma durch initiale
Erregung erhöht, das verstärkt die Transmitterfreisetzung sowie knapp
nachfolgende EPSPs. Inhibierende Synapsen
hyperpolarisieren meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen
oder Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit. IPSPs stabilisieren das
Membranpotential
Neurotransmitter
und Neuropeptide werden vesikulär gespeichert: Protonenpumpen stellen einen
pH-Wert von ~5,4 ein, Transporter konzentrieren den Transmitter im
Vesikel. Die Transmitterfreisetzung erfolgt nach folgender Sequenz: Depolarisierung öffnet spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle → Exozytose (elektro-sekretorische Kopplung), über Calmodulin und Proteinkinasen Aktivierung weiterer Vesikel → Transmitterfreisetzung.
Zahlreiche spezielle Proteine sind involviert (Synaptotagmin,
Synaptobrevin, Syntaxin, SNARE-Proteine). Jedes
Aktionspotential führt zur Entleerung hunderter Vesikel (Freisetzung von einigen 104 Transmittermolekülen)
Transmitter binden an unterschiedliche Rezeptor-Subtypen (verschiedene Effekte möglich). Rezeptoren
verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber dem Neurotransmitter: Phosphorylierung / Dephosphorylierung, Wechsel
rezeptorbeladener Membranabschnitte zwischen Zellmembran und
Zellinnerem. Drei
Mechanismen beenden die Transmitterwirkung: Sinkende Konzentration
durch Diffusion in das umliegende Interstitium, enzymatischer Abbau im
synaptischen Spalt, Aufnahme in präsynaptische Neurone und Gliazellen. Praktisch alle
Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können pharmakologisch /
toxikologisch beeinflusst werden
Glutamat ist
der wichtigste exzitatorische Transmitter (~50% aller zerebralen Synapsen), es ist mit dem Zitratzyklus verknüpft und kann zu Glutamin
amidiert werden. Glutamat wirkt
über vier Rezeptorklassen - eine metabotrope: mGluR, drei ionotrope: AMPA-, NMDA-,
Kainat-R. mGluR
werden eingeteilt in Gruppe I: Aktivierung Phospholipase C → IP3 →
Ca++-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C; und Gruppe II und III: Hemmung
der Adenylylcyclase → cAMP sinkt. AMPA sind durchgängig für Na+ und K+, sie finden sich an den meisten exzitatorischen Synapsen und bewirken rasche EPSPs. Der NMDA-Glutamatrezeptor ist ein Na+-, K+- und Ca++-Kanal, für seine Öffnung reicht die Bindung von Glutamat nicht aus: Mg++
blockiert den Ionenkanal, Depolarisierung entfernt es, z.B. durch
Aktivierung von AMPA- oder Kainat-Rezeptoren; als Cofaktoren wirken
Glycin oder Serin sowie Zinkionen, die zusammen mit Glutamat aus
präsynaptischen Vesikeln freigesetzt werden. Kainat-Rezeptoren lassen Na+ und K+ passieren
Nerven- und Gliazellen nehmen Glutamat über Transporter auf - dabei gelangen 3 Na+ und ein H+ in die, ein K+ aus der Zelle. So wird Glutamat aus dem synaptischen Spaltraum entfernt und der Erregungspegel des Nervengewebes reguliert (Schutz vor Exzitotoxizität: diese kann bei Ischämie durch verringerte Glutamatclearance auftreten). Gliazellen wandeln freigesetztes Glutamat zu Glutamin um (Glutamat-Ammonium-Ligase), Nervenzellen nehmen dieses auf und wandeln es in Glutamat um (Glutaminase), dabei entsteht Ammoniak (das aus dem Gehirn
entfernt wird)
GABA und Glycin sind inhibitorische Neurotransmitter; beide werden präsynaptisch vesikulär gespeichert. Glutamatdecarboxylase bildet GABA (γ-Aminobuttersäure) aus Glutamat; GABA ist der führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (~30% aller zerebralen Synapsen). Astrozyten
nehmen GABA und Glutamat auf und stellen dem präsynaptischen Neuron
Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung (Glutaminzyklus). GABA wirkt über drei Rezeptor-Haupttypen: Ionotrope sind die häufigsten (GABAA), sie öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit (IPSP); metabotrope (GABAB) hemmen die Adenylylcyclase (cAMP↑), öffnen K+- und schließen Ca++-Kanäle, beides stabilisiert das Membranpotential; und Chloridkanäle (GABAC: Retina, Rückenmark, colliculi superiores, Hypophyse). GABA wird nach seiner Freisetzung teils abgebaut, teils in präsynaptische Neuronen aufgenommen. - Glyzin öffnet an seinen Rezeptoren Chloridkanäle; der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials (Cl-- Gleichgewichtspotential ~-70 mV, bei geringerem Wert des Membranpotentials → IPSP, bei höherem → EPSP) und der Öffnung der Chloridkanäle
Wird das
Membranpotential eines Axons durch aufgeschaltete Neurite verändert,
beeinflusst das die Menge des von ihm (aktionspotentialbedingt)
freigesetzten Transmitters. Dieses Prinzip der präsynaptischen Hemmung ist insbesondere im Rückenmark wirksam.
Neuromodulation ist die prä- oder postsynaptische, indirekte
Beeinflussung der Freisetzung oder Wirkung von Transmittern - meist
über veränderte Permeabilität von K+- und Ca++-Kanälen. Neuromodulation erfolgt über Kotransmitter, wirkt längerfristig und ist an Gedächtnisprozessen beteiligt
Mehrere tausend synaptische Endigungen von verschiedenen anderen Neuronen können auf
eine einzelne Nervenzelle einwirken (Konvergenz), andererseits wirkt
ein Neuron auf mehrere andere ein (Divergenz). Konvergenz und Divergenz ermöglichen die Analyse und Beeinflussung von Erregungsmustern: Sinnesmeldungen werden abstrahiert,
Kontraste verstärkt, Muster erkannt, Merkmale zugeordnet. Schwache
Impulse können summiert und überschwellig, Assoziationen
verfestigt werden (Koinzidenzdetektion). Das Gebiet in einem Sinnesorgan, das zu
einer zentralen Nervenzelle konvergiert, nennt man dessen rezeptives
Feld. Rezeptive Felder überschneiden sich (Divergenz)
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