Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
Synapsen
© H. Hinghofer-Szalkay
Dendrit: δένδρον = Baum
De-, Hyperpolarisation: de = von..weg, ὑπέρ = über..hinaus, πολος = Achse(npunkt)
Gephyrin: γἑφυϱα = Brücke
Glia: γλία = Leim, Kitt
Glyzin: γλυκύς = süß
SNARE: für soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment receptor
Synapse: σύν = zusammen, ἅπτειν = fassen, ergreifen, συναψις = Verbindung
Für die Kommunikation zwischen Nervenzellen verfügt ein erwachsener Mensch über etwa
hundert Billionen (~1014) Synapsen. Ihre
primäre Wirkung ist eine Veränderung des Zustands der nachgeschalteten (postsynaptischen, "empfangenden") Zelle im Sinne einer Verstärkung (inhibitorisches postsynaptisches Potential, IPSP) oder Abschwächung (exzitatorisches postsynaptisches Potential, EPSP) des Membranpotentials: IPSPs erschweren, EPSPs erleichtern die Entstehung eines Aktionspotentials am postsynaptischen Neuron.
Das präsynaptische
("sendende") Neuron synthetisiert Neurotransmitter in der Nähe des Zellkerns, transportiert den Transmitter durch den Neurit, speichert ihn in Vesikeln und
sezerniert ihn schließlich über Exozytose. Die Exozytose erfolgt mittels vesikulärer Proteinkomplexe des
SNARE-Mechanismus (soluble N-ethylmaleimide- sensitive- factor attachment receptor).
Transmitter
diffundieren über den synaptischen Spaltraum (~20 nm) und binden an
postsynaptische Rezeptoren. Dies löst rezeptortypische Folgereaktionen (z.B.
Natriumeinstrom und Depolarisation) aus, welche postsynaptische Auswirkungen haben.
Je nach Transmitter erfolgt rasche (Millisekundenbereich: Glutamat, GABA, Glyzin, Acetylcholin nikotinerg..) oder langsame Übertragung (Sekundenbereich: Katecholamine, Acetylcholin muskarinerg).
Kotransmitter bewirken zusätzlich Fazilitation oder Depression (Sekunden- bis Minutenbereich oder länger) sowie Modulation des synaptischen Effekts (Sekunden bis Tage: Neuropeptide).
|
Synapsen & Transmitter 
Synaptischer Spaltraum SNARE-Proteine Postsynaptisaches Potential und Summation, EPSP und IPSP Neurotransmitter Ionotrope vs. metabotrope Rezeptoren Neuromodulation Entfernung des Transmitters aus dem synaptischen Spaltraum Glutamat GABA Glyzin Bahnung und Hemmung Konvergenz & Divergenz
Core messages
Wie kommunizieren Nervenzellen?
Die Gesamtzahl der Nervenzellen (Neuronen) im Körper eines Erwachsenen wird auf ~1011 geschätzt, davon je ein Drittel in der Großhirn- und Kleinhirnrinde. (Das Gehirn einer Fliege hat 105, das einer Maus 107 Neuronen.) Sie sind über Synapsen 
miteinander verschaltet (Gesamtzahl im Körper ~1014).
Es gibt zwei Arten von Synapsen: Chemische (bei weitem die Mehrzahl im
Gehirn des Menschen) und elektrische. Die folgende Tabelle zeigt, worin
sie sich unterscheiden:
Vergleich elektrische - chemische Synapsen
Nach Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
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Typ
Synapse
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Abstand prä- post- synaptisch
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Zyto-
plasmatische Kontinuität?
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Ultra-
struktur
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Trans-
mission durch
|
Synaptische Verzögerung
|
Richtung der Übertragung
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Elektrisch
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4 nm
|
ja
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Gap junction- Kanäle
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Ionenstrom
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nein
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meist bidirektional
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Chemisch
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20-40 nm
|
nein
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Vesikel (präsyn.)
Rezeptoren
(postsyn.)
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chemischer Transmitter
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≥0,3 ms
(meist 1-5 ms)
|
unidirektional
("Einbahn")
|
Während sich bei
elektrischen
Synapsen Änderungen des Membranpotentials (De- oder Hyperpolarisierung) der einen Zelle mittels
gap junctions auf die Nachbarzelle (abgeschwächt) direkt und extrem rasch auswirken (
elektrotonische Transmission) und deren Membranpotential beeinflussen (vorteihaft z.B. für Synchronisierungen), gibt es bei
chemischen Synapsen keine
solche elektrische Brücke. Vielmehr triggert ein präsynaptisches
Aktionspotential an der chemischen Synapse die Freisetzung eines
Transmitterstoffs, der dann über Rezeptoren de- oder hyperpolarisierend wirkt - je nach
dem Effekt, den diese postsynaptisch auslösen.
Sehr wichtig ist, dass chemischen Synapsen molekulare
Verstärkungsmechanismen
zur Verfügung stehen, die elektrische Synapsen nicht haben: Bildung /
Freisetzung von second messengers, Aktivierung von Kinasen - bei diesen
Schritten multipliziert sich der postsynaptische Effekt. Außerdem
können chemische Synapsen exzitatorisch oder auch
inhibitorisch
wirken, also die "Polung" des Informationsflusses ändern. Ein weiterer
Vorteil ist die Tatsache, dass sich die Aktivierung chemischer Synapsen
über längere Zeit (bis zu Stunden) auswirken kann.
Synapsen im Nervensystem unterscheiden sich - bei ähnlichem Funktionsprinzip - in einigen Eigenschaften von motorischen
Endplatten.
Ähnlich gibt es auch innerhalb des ZNS Unterschiede zwischen speziellen
Synapsentypen. Dies trägt zur Diversität neurophysiologischer Spezifika
im Gehirn bei. Die prinzipiellen Schritte bei der Funktion einer
chemischen Synapse sind die folgenden:
Verpacken des Neurotransmitters in
Speichervesikel, die dann an das präsynaptische Terminal docken
Depolarisierung der präsynaptischen Membran (eintreffendes Aktionspotential)
Öffnung spannungsabhängiger
Calciumkanäle, Einströmen von Ca
++ in das präsynaptische Terminal
Fusion einiger Vesikel mit der postsynaptischen Membran (
Synaptotagmine), Steigerung der Transmitterfreisetzung um einen Faktor
~10
5
Diffusion des Transmitters zur postsynaptischen Membran
Anlagerung einiger Transmittermoleküle an Rezeptoren, postsynaptische Reaktion (Öffnung von Ionenkanälen, Aktivierung von
G-Proteinen,..)
Transmitter wird enzymatisch abgebaut, wieder aufgenommen, oder
abtransportiert
>Abbildung: Synaptische Verschaltungen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Das
Aktionspotential entsteht am Axonhügel des Neurons. Die Dendriten
dienen dem "Auffangen" synaptischer Signale von anderen Nervenzellen.
Über das Axon werden Aktionspotentiale des Neurons in dessen Peripherie
geleitet
Synapsen ermöglichen neuronale Kommunikation in Millisekunden - über
einen synaptischen Spaltraum hinweg, der 20-40 nm weit sein kann (die Zellmembran hat eine Dicke von ~8 nm).
Indem er als junger Forscher ein Kapitel für ein Physiologie-Lehrbuch verfasste, führte der Brite Charles S. Sherrington den
Begriff "Synapse" in die Neurowissenschaften ein. Sherrington, der
später als "Philosoph des Nervensystems" galt, erhielt zusammen mit
Edgar D. Adrian
1932 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen
auf dem Gebiet der Funktion der Neuronen". Adrian erforschte vor allem
die Elektrophysiologie von Sinnesorganen.
Synapsen
bestehen aus einem präsynaptischen (Sender-) und postsynaptischen
(Empfänger-) Teil. Bei elektrischen Synapsen kann (im Allgemeinen) die
Signalübertragung (elektrotonisch) in beiden Richtungen erfolgen, die
prä- und postsynaptische Eigenschaft an einer gap junction daher
wechseln; an der chemischen Synapse nur von der Seite, die Transmitter
abgibt, zur rezeptorbewehrten Seite.
Elektrische und chemische Synapsen können interagieren und die "Rechenleistung" neuraler Netzwerke verstärken, z.B. in der Netzhaut, wo neben chemischer Übertragung bipolare und amakrine Zellen auch über gap junctions kommunizieren.
Elektrische Synapsen spielen im Gehirn sowohl zwischen Gliazellen - Astrozyten formen Glia-Netzwerke, in denen sich langsame (1-20 µm/s) Ca++-Wellen ausbreiten können - als auch zwischen Neuronen eine Rolle.
Chemische Synapsen setzen an der präsynaptischen Membran bei Erregung
(Aktionspotential) und Calc
ium-Einstrom Transmitterstoffe frei
(mehr als 40 kommen beim Menschen vor; am häufigsten sind
Synapsen glutamaterg).
Sie setzen ihren Transmitter aus synaptischen Vesikeln frei, die in aktiven Zonen eines Axonterminals (synaptic bouton) konzentriert sind. Diese aktiven Zonen sind reich an spannungsgesteuerten Ca++-Kanälen, deren Aktivierung den Exozytosemechanismus startet.
Transmitter wirken auf Rezeptormoleküle
in der "nachgeschalteten" Zelle. Viele dieser Rezeptoren befinden sich
auf Dendritenfortsätzen (eine Purkinje-Zelle in der Kleinhirnrinde hat
z.B. über 2000 Dendriten), und an jedem Dendrit wirken typischerweise mehr
als 100 Synapsen.
Über Dendriten s. dort
Da der gesamte Vorgang komplex ist, benötigt er auch entsprechend Zeit - zwischen
dem präsynaptisch eintreffenden Aktionspotential und der
postsynaptischen Reaktion des Membranpotentials vergeht eine
Verzögerungszeit von meist einer bis einigen Millisekunden (s. Tabelle oben).
Vorgänge am präsynaptischen Apparat:
Trifft über das Axon des "sendenden" Neurons ein Aktionspotential ein,
bewirkt dieses die Öffnung spannungsgesteuerter Calc
iumkanäle, und Ca++ dringt in das präsynaptische Axonterminal ein. [Ca++]
in der Nähe der aktiven Zone nimmt zu, es fusionieren einige Vesikel
mit der präsynaptischen Membran und geben den Transmitter in den
synaptischen Spaltraum frei (<Abbildung). Dort diffundiert der Transmitterstoff ca. 20 nm zur postsynaptischen Membran.
<Abbildung: Sequenz der Signalübermittlung an einer chemischen Synapse
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Der Vorgang erfolgt in mehreren Schritten und erfordert eine Zeit von 0,3-5,0 Millisekunden.
Links: Das Aktionspotential am Axonterminal führt zum Einstrom von Ca++
Mitte: Exozytose führt zur Freisetzzung des Transmitters
Rechts: Der Transmitter bewirkt Na+-Einstrom
und Depolarisierung an den postsynaptischen Rezeptoren (es kann auch
ein anderer Ionenstrom ausgelöst werden, der die Membran hyperpolarisiert)
Das
wiederum löst an Rezeptorkanälen in der postsynaptischen Membran (meist
eines Dendriten, oder auch des Zellkörpers oder Axons) den Einstrom von
Ionen aus, was an der postsynaptischen Zelle zu einer entsprechenden
Änderung des Membranpotentials führt. Der gesamte Vorgang verstärkt das
empfangene Signal.
Was bewirkt der Neurotransmitter an der postsynaptischen Membran?
Das hängt von der Natur des Rezeptors ab, an den er bindet. So kann
Acetylcholin eine Abschwächung (exzitatorische Wirkung, z.B. an
Skelettmuskelzellen) oder auch Verstärkung des Membranpotentials
herorrufen (inhibitorische Wirkung, z.B. an Herzmuskelzellen), je nach
Rezeptor, auf den es trifft.
Die Öffnung der postsynaptischen Ionenkanäle durch Bindung des Transmitters kann auf zwei Wegen erfolgen: Einem direkten Gating, bei dem der Rezeptor (an den der Transmitter bindet) identisch ist mit dem Kanal, der die Diffusion der Ionen freigibt; und einem indirekten Gating, bei dem der Rezeptor einen separaten Ionenkanal über den G-Protein-Mechanismus aktiviert (>Abbildung).
>Abbildung: Neurotransmitter öffnen postsynaptische Ionenkanäle direkt oder indirekt
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Links:
Der Rezeptor für direktes Gating ist ein Ionenkanal, ein Komplex aus
fünf Domänen, die jeweils 4 α-Helices enthalten. Bindet der
Transmitter, öffnet sich das "Tor" für Ionen, deren Einströmen in die
Zelle das Membranpotential verändert (ligand-gated channel). Dieser Mechanismus arbeitet sehr rasch.
Rechts: Der Rezeptor für indirektes Gating gehört entweder zur Gruppe der heptahelikalen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (metabotropic receptors),
die ihre Wirkung - in diesem Fall die Aktivierung (Phosphorylierung)
eines Ionenkanals - über zyklisches AMP (cAMP) und Phosphokinase A
(PKA) entfalten (das kann auch Einflüsse auf die Transkription von
Genen und Synthese neuer Proteine einschließen). Oder es sind Rezeptor-Tyrosinkinasen,
welche die Öffnungswahrscheinlichkeit von Ionenkanälen in der Membran
über eine second-messenger-Kaskade beeinflussen (nicht gezeigt)
Die >Abbildung zeigt die unterschiedliche Struktur und Wirkungsweise der Rezeptoren: Während das direkte Gating über solche läuft, die auch ein Ionenkanal sind (ionotrop)
und sehr rasche Effekte bewirken (Millisekunden - geeignet für
blitzartige Aktion, z.B. im Rahmen von Muskelspindelreflexen),
funktioniert das indirekte Gating über metabotrope
Rezeptoren - die Ionenkanäle werden indirekt, oft über Phosphokinase A
aktiviert. Letztere haben verzögerte, langsamere und länger wirkende
Effekte zur Folge, z.B. bei Verstärkungsfunktionen im Rahmen von Lernvorgängen.
Wie geht es mit dem Transmitter weiter? Transmittermoleküle werden nach ihrer Freisetzung vom präsynaptischen
Apparat
teils an Rezeptoren gebunden,
dann endozytiert und abgebaut;
teils werden sie präsynaptisch gebunden (können dort auch negativ
rückkoppelnd wirken) und
wieder aufgenommen (recycling);
teils
diffundieren sie in den Extrazellulärraum weiter und werden z.T. dort
enzymatisch inaktiviert,
oder mit dem Kreislauf weitertransportiert und
können so - auf größere Distanz - auch neuroendokrin aktiv werden.
Neurotransmitter können
chemisch in die Kategorien Aminosäuren, Amine und Neuropeptide
eingeteilt werden. Dazu kommen Kotransmitter wie Purine, NO, und
Eikosanoide. Die wichtigsten Neurotransmitter sind Glutamat (der führende exzitatorische Transmitter) und Aspartat, GABA und Glyzin (inhibitorisch), Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin und Histamin; als Kotransmitter wirken u.a. Peptide, Cannabinoide, Purine (Adenosin, ATP).
<Abbildung: Synapsen im ZNS
Nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th ed 2016
Präsynaptische Apparate sind durch aktive Zonen und Vesikel gekennzeichnet (Transmitterfreisetzung),
postsynaptische durch Verdichtungszonen
(postsynaptic densities)
mit Rezeptoren (Transmitterwirkung).
Die Ausprägung der Synapsen
kann je nach spezieller Funktion sehr unterschiedliche Form annehmen:
Links oben: Axo-spinale Synapse (Dornenfortsatz =
dendritic spine)
Rechts oben: Axonaufzweigung, zwei unterschiedlich große präsynaptische Endigungen auf postsynaptischem Soma
Links unten: Große präsynaptische Endigung umfasst postsynaptisches Soma
Rechts unten: Große präsynaptische Endigung
wirkt gleichzeitig auf mehrere postsynaptische Kontakte
Es gibt auch dendro-dendritische sowie soma-somatische Synapsen, diese kommen aber selten vor
Aktive Zonen sind
Teile der präsynaptischen Membran, mit denen Vesikel fusionieren und
hier ihren Inhalt (Transmitter) in den synaptischen Spaltraum
freisetzen. Sie liegen rezeptorbeladenen postsynaptischen
Membranflächen direkt gegenüber. Die meisten Synapsen im ZNS weisen nur
wenige aktive Zonen auf (oft nur eine, manchmal bis zu 20).
Sind
an einer Synapse die Vesikel rund, die aktive Zone breitflächig, der
synaptische Spalt relativ weit und der die
Signalvermittlung beeinflussende postsynaptische Apparat
(postsynaptic density) stark ausgeprägt, spricht man von einer
asymmetrischen
Synapse (auch
Typ-I-Synapse). Diese ist meist glutamaterg und in der Wirkung
exzitatorisch. Typ-I-Synapsen sind meist axo-spinal: Sie finden sich vor allem an Dornenfortsätzen
(dendritic spines), an denen man einen Kopf- und einen schlanken Halsteil unterscheiden kann.
Sind die Vesikel abgeflacht, die aktive Zone weniger ausgeprägt, der
synaptische Spalt eher eng und der postsynaptische Apparat zart - die
prä-
und postsynaptische Zone etwa gleich dick -, spricht man von einer
symmetrischen
Synapse (auch
Typ-II-Synapse). Diese ist meist GABA-erg und in der
Wirkung
inhibitorisch. Typ-II.-Synapsen finden sich vor allem in
Somanähe (axodendritisch, axosomatisch, axoaxonal).
Die meisten
Synapsen sind axodendritisch, aber es kommen alle möglichen
Kombinationen prä- zu postsynaptischer Verschaltung vor (axosomatisch,
axoaxonal, dendrodendritisch, somatosomatisch, somatodendritisch).
Meist haben präsynaptische Vesikel einen Durchmesser von 40-50 nm,
finden sich in aktiven Zonen und erscheinen
elektronenmikroskopisch "leer" (clear vesicles); einige sind größer (100-200 nm) und gleichen sekretorischen Granula in endokrinen Zellen (dense-core secretory granules), enthalten Neuropeptide und sind über das ganze präsynaptische Endstück des Neurons verteilt.
Synaptischer Spaltraum
Prä- und postsynaptische Membranen zentraler Synapsen sind mittels zahlreicher makromolekularer Komplexe miteinander verknüpft. Dazu zählen (präsynaptisch) Neurexine in diversen Ausführungen (alternatives splicing), die an verschiedene (postsynaptische) Neurexinrezeptoren - wie Neuroligin - binden (>Abbildung).
Solche Brückenbildungen beeinflussen sowohl die Ausbildung
(Synaptogenese) als auch die Funktion von Synapsen. Der synaptische
Spaltraum ist etwa 30 nm weit; er ist Teil des extrazellulären Raums.
>Abbildung: Synaptische Molekülnetze
Nach: Feng W & Zhang M, Organization and dynamics of PDZ-domain-related supramodules in the postsynaptic density. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 87-99
Die Abbildung zeigt die Komplexität molekularer prä / postsynaptischer Verbindungen und Vernetzungen.
Außer
Rezeptormolekülen und Ionenkanälen finden sich auf der postsynaptischen
Seite Adapter- und Signalproteine.
Präsynaptisch gibt
es neben der Exozytose des Transmitters auch calciumabhängige Kinasen.
Die beiden Membranen sind über Adhäsionsmoeküle (Cadherin, Neuroligin,
Neurexin, Ephrin, Ephrinrezeptor) miteinander verbunden. Diese
Verbindungen werden beständig auf- und abgebaut, je nach
Benutzungsintensität der Synapse (vgl. synaptische Plastizität).
AKAP, Adenylate-kinase anchoring protein, hilft bei der Anordnung von Signalproteinen
BAR, hochkonservierte Proteindomäne
CaCh, Ca++-Kanal
CaMKII, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligte serin / threoninspezifische Kinase
CRIPT, cysteine-rich PDZ-binding protein; interagiert mit Synapsenproteinen
EphR, Adrenalinrezeptor
GKAP, guanylate kinase-associated protein; an der Errichtung postsynaptischer Verbindungen beteiligt
GRASP, GRIP-associated protein
GRIP, glutamate receptor interacting protein, Adaptermolekül für zellulären Transport
IP3R, Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor
KCh, K+-Kanal
MAP1A, microtubule-associated protein 1A, wichtig für Neurogenese
L27, Protein-Bindedomäne
mGluR, metabotroper Glutamatrezeptor
nNOS, neuronale NO-Synthase
NMDAR, N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (Glutamatrezeptor)
PDZ, PDZ-Bindemotiv, mit anderen Proteinen interagierender Proteinteil (Proteininteraktionsdomäne)
PICK1, protein interacting with PRKCA1, Adapterprotein
SER, glattes endoplasmastisches Retikulum
SH3, Interaktionen vermittelnde Proteindomäne SPAR, spine-associated RAPGA SV, synaptisches Vesikel
SYNGAP, synaptic Ras GTPase-activating protein, an synaptischer Plastizität beteiligt
TIAM1, T-cell lymphoma invasion and metastasis -inducing protein 1, verknüpft extrazelluläre Signale mit Aktivitäten im Zytoskelett
TRAP, C-terminal receptor-binding region
Im
synaptischen Spaltraum spielen zahlreiche weitere organisierende /
beeinflussende Moleküle eine Rolle (z.B. Cadherine, Immunglobuline, Wachstumsfaktoren)
sowie zugehörige Rezeptoren. Diese prä/postsynaptischen Kontaktnahmen
steuern Organisation, Entwicklung und Funktion von Synapsen in
komplexer, erst teilweise verstandener Weise. Dazu kommen zusätzliche
Einflüsse auf synaptische Aktivitäten durch Gliazellen.
Die postsynaptische Membran enthält u.a. Rezeptoren und erscheint elektronenmikroskopisch dicht (postsynaptic density). Im ZNS liegen mehr als 90% aller Synapsen auf Dornenfortsätzen (dendritic spines),
die ankommende Information vor allem lokal wirksam machen
(postsynaptische "Calciumwolken"). So sind neuronale Afferenzen in
Nervenzellen topographisch organisiert.
Postsynaptische Potentiale, Summation
Die Ankunft von Aktionspotentialen an
axonalen Enden löst Vorgänge aus, die auf das folgende Neuron
exzitatorisch (depolarisierend) oder inhibitorisch (hyperpolarisierend)
wirken. An der
postsynaptischen Membran
verändert sich als Folge der Durchtritt von Ionen und damit das
Membranpotential. Die Wirkung kann eine depolarisierende oder
hyperpolarisierende
, also erregende und hemmende sein.
Kleine
Nichtpeptide als Neurotransmitter werden großteils in
der Nähe des Synapse synthetisiert, vesikulär gespeichert und bei präsynaptischer
Erregung - unter Vermittlung von Ca
++-Ionen - in den synaptischen Spaltraum exozytotisch freigesetzt. Dabei entsteht ein
docking complex
aus verschiedenen Proteinen - Neurexin, Syntaxin, Rab3, Synaptobrevin,
Synaptotagmin und ein Transmitter-Transporter (<Abbildung).
<Abbildung: Erregende und hemmende Neurotransmission
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman
& Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw
Hill Education 2014
Ein Aktionspotential (1. AP)
trifft über eine präsynaptische Afferenz an der Synapse ein. Dies führt
zur Freisetzung eines Transmitters, der exzitatorisch (oben) oder inhibitorisch (unten) wirkt: Postsynaptisch kommt es zu einer lokalen Depolarisation (2. EPSP) oder Hyperpolarisation (2. IPSP).
Der Effekt ist entweder - bei überschwelliger Summation - ein postsynaptisches Aktionspotential (3. Ap) oder ein inhibierter Zustand.
Gezeigt ist auch der Anlagerungskomplex, der die Exozytose des
Transmitters ermöglicht (Mitte oben) sowie ein postsynaptischer
spannungssensitiver Natriumkanal (Mitte unten)
Peptide werden hingegen im Zellsoma gebildet (
Translation) und per
axonalem Transport in die Peripherie gebracht.
Einzelne postsynaptische Potentiale haben eine kleine Amplitude (0,01-1 mV) und bewirken dementsprechend nicht viel.
Summation mehrerer postsynaptischer Potentiale hingegen wirkt sich stärker aus; sie kann die Zelle bis über ihr Schwellenpotenial
hinaus
depolarisieren und so ein Aktionspotential hervorrufen.
Synaptische Bahnung (Facilitation): Um das
Schwellenpotential einer Nervenzelle zu erreichen, sind multiple
depolarisierende Einflüsse nötig. Setzen
diese an ihren Synapsen depolarisierenden Transmitter frei, so erzeugt das postsynaptisch pro Impuls je eine kleine
Ladungsverringerung, ein
exzitatorisches postsynaptisches Potential (
EPSP).
Um ein Aktionspotential auszulösen, müssen mehrere EPSPs wirksam werden - entweder knapp nacheinander (
zeitliche Bahnung) oder über mehrere Eingänge gleichzeitig (
räumliche Bahnung):
>Abbildung: Räumliche und zeitliche Bahnung
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Eintreffende einzelne Aktionspotentiale
bewirken am betreffenden Dendrit und am Soma des Neurons exzitatorische
postsynaptische Potentiale (
PSPs), die unterschwellig bleiben (A).
Gelangen Aktionspotentiale über mehrere Eingänge an die Nervenzelle,
erhöht deren Einfluss das PSP (räumliche Summation), sodass dieses
überschwellig wird und am Axonhügel Aktionspotentiale auslöst, die über
das Axon weitergeleitet werden (B, C).
Knapp aufeinander folgende Erregungen können das PSP ebenfalls überschwellig werden lassen (C)
Calc
iumkanäle der präsynaptischen Membran mehr Neurotransmitter
freigesetzt. Das verstärkt postsynaptisch den EPSP-Effekt.
Dieses
Phänomen wird als eine der Grundlagen für synaptische Plastizität und Kurzzeitgedächtnis gesehen.
Ein zweites kurz nach einem vorangehenden EPSP ist größer als das erste, weil die präsynaptisch-zytoplasmatische Ca++-Konzentration noch erhöht ist.
|
Das Gegenstück dazu ist synaptische Depression oder Habituation (synaptic depression).
Dabei handelt es sich um eine vorübergehende Abnahme der Effizienz, mit
der bei Erregung der postsynaptischen Zelle Transmitter freigesetzt
wird. Sie wird vor allem an inhibitorischen Synapsen beobachtet und
erklärt sich mit einer abnehmenden Transmitterbeladung der Vesikel,
üblicherweise infolge starker vorangegangener Entleerung.
Durch
Hyperpolarisation wird eine Nervenzelle (oder glatte Muskelzelle) gehemmt und bildet weniger
oder
keine Aktionspotentiale. Inhibierende Synapsen setzen einen Transmitter
frei, der postsynaptisch zu jeweils einem inhibitorischen
postsynaptischen Potential (IPSP)
führt. Diese Hyperpolarisierung erfolgt meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen (Einstrom von Anionen), oder auch durch einen Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit der Membran (Ausstrom von Kationen). Jedes IPSP
trägt dazu bei, das Membranpotential der Nervenzelle zu stabilisieren
bzw. zu erhöhen, und sie so gegenüber anregenden Reizen weniger
empfänglich zu machen.
Die meisten Synapsen finden sich an
Dendriten, mit einem Axon-Endfortsatz (axonalem
Terminal) als
präsynaptischem, und einem
Dornenfortsatz (dendritic spine) als
postsynaptischem Anteil.
<Abbildung: Abschwächung postsynaptischer Potentiale in Dendriten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Ein Neuron (oben) sendet Aktionspotentiale, die an Dendriten zweier
anderer Neurone eintreffen (unten). Die eintreffenden exzitatorischen
postsynaptischen Potentiale (EPSPs) haben identische Größe (obere
Registrierungen).
Das linke Neuron hat dünne Dendriten mit einer geringen Längskonstante
(λ), das rechte dickere mit einem höheren λ-Wert (entsprechende Länge
mit "l" angezeigt). Daher ist der Effekt am Axonhügel des linken
Neurons schwach (und unterschwellig), an dem des rechten Neurons
überschwellig (ein Aktionspotential wird ausgelöst - untere
Registrierungen)
V
m, Membranpotential; Abszisse: Zeit
Dendriten unterscheiden sich in Länge und Durchmesser, und damit in der
Längskonstante
(λ): Dicke Dendriten leiten Strom besser (zum Soma) als dünne
(<Abbildung). Beispielsweise weist ein Dendrit mit 0,2 µm
Durchmesser einen λ-Wert von 0,35 mm, ein Dendrit mit 10 µm Durchmesser
(ceteris paribus) einen λ-Wert von 2,5 mm
auf - etwa der 7-fache Wert. Damit werden EPSPs dicker Dendriten auch
stärker zur Depolarisierung des Axonhügels beitragen als solche an
dünnen.
Dazu kommt, dass Dendriten eher stetige Potentiale besser leiten als
sich rasch ändernde - sie wirken als Tiefpassfilter: Rasch variierende
Potentialsignale haben einen verhältnismäßig geringeren Effekt.
Axonhügel und Auslösung eines Aktionspotentials: Der Betrag des
Schwellenpotentials (threshold potential)
ist am Axonhügel eines Neurons - der Stelle der Nervenzelle, an der
meist Aktionspotentiale entstehen (Triggerzone) - im Allgemeinen um
10-15 mV geringer als der des Ruhepotentials. (Die Membran des Soma und
der Dendriten ist weniger erregbar - hier liegt das Schwellenpotential
bis zu 30 mV vom Ruhepotential entfernt.) An den Axonhügel schließt sich eine 15 bis 50 µm lange
myelinfreie Zone an - der Beginn des Axons ist unmyelinisiert. Durch dieses
initiale Segment
fließen Reizströme, die eine überschwellige Depolarisation triggern; es
dient als "Brennpunkt" für die Entstehung von Aktionspotentialen.
Das Aktionspotential läuft von hier
orthodrom über das Axon und dessen Verzweigungen bis zu den Endstücken
(axon terminals) mit den präsynaptischen Apparaten; sowie - abgeschwächt -
antidrom
über das Soma und die Dendriten der Nervenzelle. Die orthodrome Leitung
dient der Signalleitung, die Funktion der antidromen ist nicht ganz
klar (Löschen laufender Verrechnungsprozesse, Modifikation von
Membraneigenschaften, Einfluss auf synaptische Plastizität..?).
Ändert sich das
Ruhepotential, dann verschiebt sich auch das Schwellenpotential -
abhängig vom Spannungsbetrag und von der Geschwindigkeit der
Potentialänderung. Depolarisiert man eine Membran langsam, gleitet das
Schwellenpotential sozusagen davon ("Akkommodation"); die
Depolarisierung muss rasch genug erfolgen, man spricht vom einem
Steilheitsbedarf. Bei ausreichender (und ausreichend rascher) Depolarisation über das Schwellenpotential hinaus
wird das postsynaptische Neuron erregt und bildet ein Aktionspotential.
Neurotransmitter
sind von Nervenzellen - üblicherweise aus Speichervesikeln -
freigesetzte Signalstoffe. In den meisten Fällen sind dies Aminosäuren (Glutamat und Aspartat wirken erregend, Glyzin und GABA hemmend), einfache Amine (Acetylcholin, Serotonin, Noradrenalin..) oder Peptide (z.B. Tropine). Auch Purine (Adenosin, ATP), Endocannabinoide, oder Gase (NO, CO, H2S) kommen als Transmitter in Frage. Häufig werden an ein un derselben Snapse mehrere Transmitterklassen gespeichert (Kolokalisierung) und freigesetzt (Kotransmission) - z.B. Serotonin mit Enkephalinen, GABA mit Somatostatin.
Nach ihrer Freisetzung (Exozytose) diffundieren die Transmitter (über
den synaptischen Spalt, zurück zum präsynaptischen Apparat, oder in den
umgebenden Extrazellulärraum) und treffen auf spezifische Rezeptoren -
postsynaptisch, präsynaptisch (autokrin), an
umgebenden Zellen (parakrin). Sie werden nach ihrer
Freisetzung abgebaut, zellulär aufgenommen, oder gelangen in Liquor und
Blutbahn (und werden dort nachweisbar).
Die Antworten dieser Rezeptoren unterscheiden sich stark in ihrer Wirkungsdauer: Millisekunden (rasche Transmission: Aminosäuren, cholinerg-nikotinisch), Sekunden (langsame Transmission: Katecholamine, cholinerg-muskarinisch), Minuten bis Tage (Fazilitation, Depression, Modulation). Je
länger die biologische Halbwertszeit, desto deutlicher tritt die
endokrine Komponente eines Transmitters in Erscheinung (z.B.
Noradrenalin, Vasopressin).
Fazilitation bedeutet eine kurzfristige (10-100 Millisekunden) Erhöhung, Depression
eine Erniedrigung der synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung
des betreffenden Synapsensystems. Habituation ist eine allmähliche Abschwächung im Rahmen andauernder relativ schwacher (niedrigfrequenter) Reizung.
Diese Phänomene erklären sich durch
Verstärkung oder Abschwächung der Transmitterfreisetzung und der
Rezeptoransprechbarkeit mit jeder folgenden Erregung. Fazilitation und
Depression sind Mechanismen der synaptischen Plastizität: Der Abhängigkeit der Übertragungseffizienz in Abhängigkeit von der Vorgeschichte an der Synapse.
Augmentation ist eine Verstärkung der Synapsenwirkung über mehrere Sekunden, der Effekt einer posttetanischen Potenzierung kann bis zu mehrere Minuten nach der Reizung anhalten.
Zu posttetanischer Potenzierung und synaptischer Plastizität s. auch dort
>Abbildung: Ablauf der Vorgänge an einer Synapse
Nach einer Vorlage bei oxfordscholarship.com
Beispiel peptiderge
Synapse: Die Synthese von Neuropeptiden erfolgt durch
post-translationale Prozessierung von Vorstufen im Golgi-Apparat;
daraus knospen Vesikel mit dem Transmitter, der axonal in die
Peripherie gebracht (Transport) und vesikulär gespeichert wird
(Speicherung).
Aktionspotentiale (Depolarisierung) öffnen Ca++-Kanäle, Calc
iumionen lösen die Exozytose (Priming - Docking - Fusion) des
Transmitters aus. Dieser diffundiert in den synaptischen Spalt und kann
postsynaptisch auf G-Protein-gekoppelte Rezepotoren wirken (links) oder
auf ionotrope Rezeptoren (rechts). Er kann dann abgebaut (Hydrolyse)
oder präsynaptisch wiederaufgenommen werden (Reuptake), oder auch an
Autorezeptoren präsynaptisch wirksam werden.
Andere Transmitter werden in den Nervenendigungen aus Vorstufen direkt
neu gebildet (Syntheseenzyme) und vesikulär
gespeichert oder wieder abgebaut. Neuromodulation beeinflusst diese
Vorgänge
Neurotransmitter sind mehreren
Stoffklassen zuzuordnen:
Glyzin
entsteht aus Serin, GABA und Glutamat aus Glutamin, Aspartat aus
Oxalacetat; Katecholamine aus Tyrosin; Serotonin und Melatonin aus
Tryptophan, Histamin aus Histidin; Acetylcholin
aus Cholin; Cannabinoide aus Phospholipiden; NO aus Arginin. Solche
kleinen Transmitter können im Prinzip überall im Neuron entstehen, wo
entsprechende Enzyme vorhanden sind.
Neuropeptide werden - zuerst als (Prä-) Propeptide - im Soma
der Nervenzelle gebildet (DNS → Transkription → Translation →
posttranslationale Modifikation), eventuell modifiziert, als Vorläuferpeptide über das Axon peripherwärts
transportiert (langsamer anterograder Transport), in Vesikeln (LDCV: Large dense core vesicles) gespeichert und durch Endopeptidasen gespalten. Man kennt mehr als 50 Neuropeptide ( Neuromodulation s. unten).
Neurotransmitter
werden hingegen nicht nur aus Vorstufen im Soma gebildet (z.B. Dopamin
aus Tyrosin) und ebenfalls axonal transportiert, sondern auch nach
synaptischer Freisetzung peripher wiederaufgenommen (reuptake),
oder hier aus Vorstufen (z.B. Glutamin für Glutamat, Cholin für Acetylcholin) zusammengesetzt. Weiters können extrazellulär
auftauchende Neurotransmitter von Gliazellen aufgenommen werden
(<Abbildung).
<Abbildung: Freisetzung, Wirkung und Inaktivierung von Neurotransmittern
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman
& Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw
Hill Education 2014
Depolarisierung der präsynaptischen Zelle (Eintreffen eines Aktionspotentials) führt zu Ca++-Einstrom
und dieser zu Exozytose des Transmitters. Dieser bindet postsynaptisch
an G-Protein-gekoppelte oder an Ionenkanal-Rezeptoren, was
entsprechende Effekte am postsynaptischen Neuron hervorruft.
Präsynaptisch bindet der Neurotransmitter an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die dann die Transmitterfreisetzung modifizieren (hemmen oder fördern); oder an Na+-Symporter, die ihn wiederaufnehmen.
Gliazellen können Transmitter ebenfalls aufnehmen, falls sie entsprechende Transporter exprimieren
Sowohl klassische Neurotransmitter wie Neuropeptide werden vesikulär gespeichert (storage pool);
Peptide müssen aber nach ihrer Freisetzung vollständig neu
synthetisiert (und axonal transportiert) werden.
Präsynaptische Vesikel entstehen zunächst aus Abschnürungen aus dem Golgi-Apparat. Sie haben in ihrer Wand Protonenpumpen (aktiver Transport), die den pH-Wert auf ~5,4 einstellen. Der Protonengradient zum Zytoplasma (pH 7,2) treibt Antiporter
an, die Transmitter im Vesikel konzentrieren (sekundär aktiver
Transport). Auch der elektrische Gradient kann für den
Transmittertransport in die Speichervesikel genutzt werden.
Präsynaptische Vesikel sind sie Angriffspunkt für negative
Rückkopplung: Bei starker Freisetzung des Transmitters nimmt seine
Synthese zu, bei geringer präsynaptischer Aktivität hingegen ab.
Neurotransmitter treffen postsynaptisch auf mehr als einen Rezeptortyp; man spricht von Rezeptor-Subtypen:
Für
Glutamat (ionotrop) NMDA, AMPA, Kainat, (metabotrop) mGluR
1 bis mGluR
6
Für
GABA GABA
A und GABA
B
Für
Acetylcholin muskarinerge (M
1 bis M
5) und nikotinerge (Muskel, neuronal: α-Bungarotoxin-insensitiv)
Für
Dopamin D
1 bis D
5
Für
Adrenalin / Noradrenalin α
1A bis α
1C, α
2A bis α
2D, ß
1 bis ß
3
Für
Serotonin 5-HT
1A bis 5-HT
1F, 5-HT
2A bis 5-HT
2C, 5-HT
3 bis 5-HT
7
Für
Histamin H
1 bis H
4
Für
Opioide µ
1 bis µ
3, δ
1, δ
2, κ
1 bis κ
3
Für
Endocannabinoide CB1 (Gehirn) und CB2 (Körperperipherie)
Zellen können so auf ein und denselben Signalstoff auf verschiedene Art
und Weise reagieren, die Antworten können sogar entgegengesetzt sein
(z.B. führt Reizung von D1-Rezeptoren zu erhöhter cAMP-Bildung, eine von D2-Rezeptoren
hemmt die cAMP-Synthese).
Genaue Kenntnis der Rezeptorverteilungen hat
große pharmakologische Bedeutung, da spezifisches Ansprechen bestimmter
Rezeptor-Subtypen wesentlich verfeinerte therapeutische Effekte
ermöglicht.
Speicherung und Freisetzung von Neurotransmittern
Ein Neurotransmitter
ist eine Substanz mit folgenden Eigenschaften: (1) Sie wird von einem
präsynaptischen Neuron gebildet; (2) sie wird präsynaptisch in Vesikeln
gespeichert und bei Erregung in einer Menge exozytiert, die für eine
definierte postsynaptische Wirkung ausreicht; (3) die physiologische
Wirkung ist durch exogene Zugabe reproduzierbar; (4) sie wird durch
einen spezifischen Mechanismus aus dem synaptischen Spaltraum entfernt.
Die Speicherung kleiner Nichtpeptide - z.B. Glutamat, GABA, Acetylcholin - erfolgt in Vesikeln mit ~40 nm (small vesicles), Vesikel mit 70-250 nm
Durchmesser (large dense-core vesicles,
homolog sekretorischen Granula von Nicht-Nervenzellen) speichern auch
Neuropeptide, die zusammen mit anderen Proteinen im
Trans-Golgi-Netzwerk in die Vesikel geladen und dann vom Soma zu
präsynaptischen Zielen transportiert werden. Beide Arten von Vesikeln
enthalten ATP, das in verschiedener Weise genutzt werden kann.
Der Inhalt der large dense-core-Vesikel kann überall am Neuron
exozytiert werden, ausgelöst durch Aktionspotentialsalven, Öffnung
spannungssensitiver Ca++-Kanäle und dadurch Erhöhung der intrazellulären [Ca++]. Kleinmolekulare Transmitter, Neuropeptide und andere neuroaktive Moleküle werden zusammen aus dense-core-Vesikeln freigesetzt (Kotransmitter - z.B. Acetylcholin und VIP, Glutamat und Dopamin), die nach ihrer Exozytose mittels anterograden Transport durch neue ersetzt werden (Neuropeptide entstehen im Soma, nicht in der axonalen Peripherie). Im Gegensatz zu kleinen synaptischen Vesikeln wird die Membran nicht recycelt, und für synaptisch freigesetzte Neuropeptide gibt es keinen Reuptake-Mechanismus.
Die Speicherung vonn Neurotransmittern in Vesikeln hat mehrere Vorteile:
Anreicherung bis zum 105-fachen der Konzentration im
Zytoplasma,
Schutz vor Abbau,
Reserve für die synaptische
Aktivität.
Die Freisetzung aus den Vesikeln erfolgt nach einem generellen Schema: Depolarisierung (Na+-Einstrom) öffnet spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle (vor allem vom N-Typ und P-Typ), wobei die Dauer des Aktionspotentials die Intensität des Ca++-Einstroms bestimmt.
Mehrere Faktoren können präsynaptisch die Menge des freigesetzten
Transmitters (pro Aktionspotential) und damit die Intensität der
synaptischen Signalübertragung variieren (synaptische Plastizität): Einerseits über den Calciumeinstrom (dieser kann durch präsynaptisch wirkende - axoaxonal freigesetzte - Neuromodulatoren
beeinflusst werden; wiederholte Reizung kann den Calc
iumeinstrom
verstärken - Fazilitation - oder abschwächen - Depression),
andererseits durch die Reaktionsstärke der Vesikelfusion pro gegebener Calc
iummenge.
Die Öffnung der Ca++-Kanäle erfolgt langsamer als die der Na+-Kanäle und kostet 1-2 ms Zeit; Ca++-Ionen
strömen erst dann in das präsynaptische Terminal ein, wenn das
auslösende Aktionspotential schon weitgehend abgelaufen ist (synaptic delay).
Calc
iumionen bewirken die Exozytose des Neurotransmitters (elektro-sekretorische Kopplung).
Dies ist ein Vorgang von erheblicher Komplexität (SNARE-Zyklus s. >Abbildung). Ca++-Ionen aktivieren über Calmodulin und eine Proteinkinase
Synapsine - mit dem Zytoskelett
verbundene Membranproteine, welche die Stabilität der Vesikel steuern
-, was weitere Vesikel für die Transmitterfreigabe vorbereitet.
Die
Fusion der Vesikelmembran mit der präsynaptischen Zellmembran dauert
nur Bruchteile einer Millisekunde. Bis der Transmitter dann aus den
Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt ist, braucht es
Bruchteile einer Sekunde.
>Abbildung: Modell des SNARE-Mechanismus bei synaptischer Vesikelfusion
Nach Südhof TC, A molecular machine for neurotransmitter release: synaptotagmin and beyond. Nature Med 2013; 19: 1227-31
1: Dieser Schritt involviert Syntaxin und Chaperone. R-SNAREs wirken als v-SNAREs, Q-SNAREs als t-SNAREs (s. Text)
2: SNARE-Komplexe komplett, es kommt zur Fusion der Vesikel- und präsynaptischen Membran und zur Öffnung von Fusionsporen
3: Trans- werden zu Cis-SNARE-Komplexen
4: Vesikel werden recycelt
N = N-ethylmaleimide sensitive fusion protein, eine zytoplasmatische ATPase für die Membranfusion
Bei der Membranfusion spielen spezielle SNARE (Soluble NSF* Attachment Protein Receptor) -Proteine (>Abbildung) eine essentielle Rolle, wie
Synaptotagmin,
Synaptobrevin (=VAMP: vesicle-associated membrane protein),
Syntaxin,
SNAP (synaptosomal-associated protein) -25.
*) NSF: N-ethylmaleimide-sensitive factor, N-ethylmaleimide sensitive fusion protein
Synaptotagmin wirkt als intrazellulärer Ca++-Sensor für die Exozytose. Es wird durch Calciumionen aktiviert, was die Freisetzung des Transmitters triggert.
Man unterscheidet v-SNAREs in der Wand von Vesikeln (v = vesicle) und t-SNAREs (t = target) in der präsynaptischen Membran.
An der Fusion transmitterspeichernder Vesikel mit der präsynaptischen Membran sind SNARE-Komplexe beteiligt.
|
SNARE-Proteine beschleunigen die Fusion von Vesikeln mit der Zellmembran - das "Andocken" von Vesikeln an
die präsynaptische Membran und die Ausbildung von Poren in der
Vesikelwand
im Rahmen der Fusion von Vesikel- und Axonmembran - sie "entsperren"
den Transmitter, der in Vesikeln gespeichert vorliegt.
Einige Vesikel können sich nach ihrer Entleerung - statt mit der
präsynaptischen Membran zu fusionieren - auch wieder rekonfigurieren
und in das präsynaptische Zellinnere zurückziehen ("kiss and run"-Mechanismus).
Dies spart Stoffwechselenergie, weil das Vesikel mehrfach
hintereinander zum Einsatz kommt, ohne remodifiziert zu werden.
Die Aufnahme des Transmitters durch vesikuläre Transmittertransporter wird durch einen niedrigen vesikulären pH-Wert angetrieben, der durch H+-Pumpen aufrechterhalten wird.
Neurotoxine hemmen die Exozytose (vor allem an der motorischen Endplatte) durch Spaltung von SNARE-Proteinen (Botulinumtoxine A und E → SNAP-25, Botulinumtoxin B → Synaptobrevin). Das Clostridiengift Botulinumtoxin (Botox) kann therapeutisch verwendet werden, z.B. um Muskelkrämpfen gegenzuwirken (i.m. Injektion bei Spasmen).
Die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin wird durch Botulinumtoxin spezifisch gehemmt.
|
Auch Tetanustoxin
spaltet SNAREs - genauer: Synaptobrevin - und verhindert dadurch die
Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern (Glyzin und GABA).
Das betrifft die Selbsthemmung der motorischen Vorderhornzellen durch
Renshaw-Zellen, und sie werden übererregbar - es treten Muskelkrämpfe
auf.
Tetanustoxin spaltet Synaptobrevin und verhindert die Glyzin-Freisetzung an Renshaw-Zellen.
|
Jedes
Aktionspotential führt zur Entleerung von einigen hundert Vesikeln, was
die Freisetzung von einigen zehntausend Transmittermolekülen bedeutet.
Der freigesetzte Transmitter wird anschließend z.T. wiederaufgenommen,
z.T. wird neu synthetisierter Transmitter aus dem Soma nachgeliefert (axonaler Transport).
Der Transmitter kann postsynaptisch abgebaut
oder präsynaptisch wiederaufgenommen werden: Die Zellmembran unterliegt einem steten Recycling. Drei Mechanismen ermöglichen die rasche Beendigung der synaptischen Signalübertragung:
Diffusion und damit das Absinken der Transmitterkonzentration
Enzymatischer
Abbau im Bereich des synaptischen Spalts
Na
+-Gradient-abhängige
Aufnahme in den präsynaptischen Neuritenfortsatz
(reuptake, recycling) bzw. in benachbarte Gliazellen
(>Abbildung unten).
Praktisch alle Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können chemisch beeinflusst werden (Neuropharmaka, Neurotoxine):
Aufnahmesysteme der Zellmembran (Aufnahme von Transmittervorstufen, Wiederaufnahme fertigen Transmitters)
Natriumkanäle (die Erregbarkeit der Nervenzelle kann durch
Lokalanästhetika - oder, spezifischer auf Na
+-Kanäle, durch Tetrodotoxin - unterbrochen werden)
Calciumkanäle (Angriffspunkt z.B. von
Tetanus- und
Botulinus-Toxin)
Synthese- und Abbauenzyme
posttranslationale Reifung, axonaler Transport
vesikuläre Speicherung
Rezeptoren (präsynaptisch, postsynaptisch, unterschiedliche Rezeptortypen)
Plastizität: Rezeptoren
verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber Signalstoffen - das gilt auch
für Neurotransmitter. Das beruht auf mehreren Mechanismen: Up- oder
Downregulation; Phosphorylierung / Dephosphorylierung; Verschiebung von
rezeptorbeladenen Membranabschnitten zwischen "außen" und "innen".
Ionotrope vs. metabotrope Rezeptoren
Neurotransmitter können an präsynaptischen (Auto-) oder postsynaptischen Rezeptoren angreifen. Diese sind
ionotrop und damit
rasch wirksam (Millisekunden, z.B. nikotinartige cholinerge Rezeptoren), oder
metabotrop, d.h. G-Protein-gekoppelt sein - etwa 80% aller Neurotransmitter und Neurohormone wirken über G-Proteine auf intrazelluläre second-messenger-Mechanismen - und etwas
langsamer funktionieren (Sekunden).
<Abbildung: Wirkung eines Neurotransmitters an präsynaptischen Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Präsynaptische metabotrope Rezeptoren bilden second messengers. Diese können die Effizienz der Transmitterfreisetzung auf verschiedenen Wegen beeinflussen: Durch direkte Beeinflussung von Ca++-Kanälen oder indirekt durch Wirkung auf K+-Kanäle, was das Membranpotential und damit den Ca++-Einstrom
ändert - das hat Auswirkung auf die Länge des Aktionspotentials
(rechts). Dauert das präsynaptische Aktionspotential länger, erhöht
sich postsynaptisch das EPSP
Ionotrope Rezeptoren finden sich üblicherweise in der postsynaptischen Membran (Abbildungen). Sie können de- (EPSP) oder hyperpolarisierend wirken (IPSP) - rasch und auf ihr unmittelbares Umfeld begrenzt.
Metabotrope Rezeptoren hingegen bilden Botenstoffe, die durch
Diffusion auch in einiger Entfernung vom aktivierten Rezeptor und auf
unterschiedliche Ionenkanäle wirken können. So wird der präsynaptische Einstrom von Ca++
direkt oder indirekt moduliert und damit die synaptische Intensität
gesteuert (<Abbildung). Metabotrope Rezeptoren finden sich auch an
der postsynaptischen Membran, wo sie die Amplitude des postsynaptischen
Potentials über Wirkung auf ionotrope Rezeptoren verändern können
(>Abbildung). Dadurch beeinflussen sie postsynaptisch (an Dendriten,
Soma, oder Axon) verschiedene Größen: Membranwiderstand, Längskonstante, Ruhepotential, Schwellenpotential, Aktionspotentialdauer.
(Neuro-) Modulation ist die Abänderung neuronaler Aktivität durch Wirkung eines Neuromodulators, meist über metabotrope (G-Protein-gekoppelte) Rezeptoren (z.B. Acetylcholin an muskarinischen Rezeptoren). Neuromodulation beeinflusst die
Freisetzung oder Wirkung von Transmittern (die im Millisekundenbereich
wirken). Meist wirken neuromodulatorische Synapsen über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), wie z.B. solche für Katecholamine.
Der Mechanismus läuft meist über veränderte Permeabilität von
Kalium- oder Calc
iumkanälen über Second-messenger-Mechanismen. Neuromodulation wirkt längerfristig
(Sekunden bis Tage) und ist auch bei Gedächtnisprozessen involviert.
Neuromodulatoren werden gemeinsam mit "klassischen" Transmittern freigesetzt (Kotransmission).
>Abbildung: Abbildung: Wirkung eines Neurotransmitters an postsynaptischen Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Durch
Modulation ionotroper Rezeptoren in der postsynaptischen Membran können
metabotrope Rezeptoren über nachgeschaltete Signalwege (G-Proteine) die Öffnungswahrscheinlichkeit ionotroper Rezeptoren und damit die Amplitude postsynaptischer Potentiale verändern
Neurotransmitter können nachhaltige (bis
zu mehrere Tage andauernde) Effekte auslösen, indem sie die Ablesung
von Genen (Transkription) und Proteinsynthese in der Nervenzelle
verändern und so z.B. die Neubildung von Ionenkanälen anstoßen, die
dann in die synaptische Membran eingelagert werden und deren
Ansprechverhalten auf präsynaptische Stimulation intensivieren.
Entfernung des Transmitters aus dem synaptischen Spaltraum
In den synaptischen Spaltraum freigesetzte Transmitter müssen
rasch wieder entfernt werden, um die Signalübertragung nicht zu
blockieren (längere Bindung an Rezeptoren führt rasch zu deren
Herunterregulierung) und postsynaptische Refrakterität zu vermeiden.
Das erfolgt durch Diffusion in die Umgebung (im Gehirn wegen der engen
Nachbarschaft zu anderen Synapsen kein besonders effizienter
Mechanismus), enzymatischen Abbau, sowie Wiederaufnahme
(reuptake) in den präsynaptischen Apparat - der wichtigste Mechanismus für die rasche Entfernung kleiner Neurotransmitter.
Diese Transporter für Aminosäuren und biogene Amine weisen spezifische
Funktion, Lokalisation und Pharmakologie auf. Sie nutzen Symport mit Na
+ (neurotransmitter sodium transporters), manche zusätzlich K
+-, Cl
-- oder H
+-Transport. Beispielsweise wird ein Glutamatanion zusammen mit 3 Na
+ und 1 H
+ gegen Austausch mit 1 K
+ befördert (was den Import von zwei positiven Ladungen bedeutet - das Membranpotential unterstützt diesen Austausch).
Kokain
blockiert die präsynaptische Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin
und Dopamin und verlängert ihre Wirkung; das Antidepressivum
Fluoxetin inhibiert selektiv die Aufnahme von Serotonin.
Die synaptische Konzentration von
Glutamat wird auf mehrfache Weise reguliert: Es wird von
Gliazellen
aufgenommen, zu Glutamin umgewandelt und Nervenzellen in dieser Form
wieder zur Verfügung gestellt (diese bilden daraus neues Glutamat).
Acetylcholin
wird im synaptischen Raum von Acetylcholinesterase aufgespalten; das
resultierende Cholin kann präsynaptisch aufgenommen und wiederverwertet
werden.
Aminotransmitter werden teils wiederverwendet, teils durch die Enzyme MAO und COMT abgebaut.
Neuropeptide verschwinden aus dem synaptischen Spaltraum relativ langsam; sie werden durch extrazelluläre Peptidasen abgebaut.
Glutamat ist der führende (exzitatorische) Transmitter des Gehirns - man schätzt, dass jede zweite Synapse im Gehirn glutamaterg ist. Glutamat ist nicht nur Transmitter, sondern (zusammen mit Asparagin) auch wichtiger Baustein zerebraler Proteine. Es ist über α-Ketoglutarat mit dem Zitratzyklus verknüpft und kann zu Glutamin amidiert werden (auf diese Weise wird aus dem Gehirn Ammoniak entfernt).
Glutamat wirkt auf verschiedene (rasche und langsame) postsynaptische Mechanismen (Divergenz),
und zwar über vier Klassen von Rezeptoren (eine metabotrope: mGluR,
drei ionotrope: AMPA-, NMDA-, Kainat-R). Die Rezeptoren sind (wie auch
andere Rezeptortypen) mittels Adapterproteinen wie PSD-95 mit dem Zytoskelett und miteinander verknüpft. Das erleichtert das Clustering - die Ausbildung von Rezeptorgruppen - in der Membran.
Ionotrope
Glutamatrezeptoren, die nach Rezeptor-Agonisten - AMPA, NMDA und Kainat
- bezeichnet worden sind (diese Pharmaka wirken spezifisch - sie kommen im Körper nicht vor, die Rezeptoren wurden aber nach ihnen benannt), wirken depolarisierend (exzitatorisch).
Sie gehören zu einer umfangreichen Gruppe von Rezeptoren (inklusive
cholinerge, GABA-, Glyzin-, ATP-Rezeptoren), deren Gene auch
unterschiedlich gespleißt werden - daraus ergibt sich eine
beträchtliche Vielfalt spezialisierter Rezeptoren.
<Abbildung: Ionotrope Glutamatzrezeptoren (mit direktem Gating)
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Links:
Der AMPA / Kainat-Rezeptortyp bindet Glutamat (Glu) und gibt den Kanal für die Passage von Kationen (Na+, K+)
frei. Da der Natriumgradient dominiert, bewirkt die Kanalöffnung bei
einem Membranpotential in der Nähe des Ruhepotentials vor allem einen
Natriumeinstrom; damit steht der depolarisierende Effekt im Vordergrund.
Rechts: Der geöffnete NMDA-Rezeptor lässt Na+, K+ und Ca++ passieren. Er verfügt über Bindungsstellen nicht nur für Glutamat, sondern auch für Glyzin (Gly), Zink, Magnesium, Phencyclidin (PCP). Jede dieser Substanzen beeinflusst den Rezeptor in spezifischer Weise
Ionotrope Glutamatrezeptoren
sind tetramer, sie bestehen aus vier Subabschnitten mit jeweils einer
membranständigen Helix, die um einen zentralen Kanal angeordnet sind.
Der AMPA-Rezeptor ist in 4, der Kainatrezeptor in 5 verschiedenen Genen
codiert. AMPA- und NMDA-Rezeptoren werden in der postsynaptischen
Membran durch Proteine organisiert, die Teil der postsynaptischen
Verdichtungszone (postsynaptic density) sind. Hier befinden sich u.a. TARP (transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) und das postsynaptic density protein PSD-95 (95 kDa), die mit Glutamatrezeptoren interagieren.
Extrazelluläre Magnesiumionen (auch andere zweiwertige Kationen) blockieren den Ionenkanal, verlassen ihn aber bei Bindung von Glutamat(agonisten).
Ligandengesteuerte Koaktivierung des NMDA-Glutamatrezeptors benötigt zusätzlich zu Glutamat oder Aspartat auch
Glyzin oder Serin.
Der Rezeptorkanal gestattet den Einstrom von Natrium- und den Ausstrom von Kaliumionen. Der Einstrom von Calciumionen ist bedeutsam für synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis.
Der
Zustand des Rezeptors wird durch eine Vielzahl
psychoaktiver Drogen beeinflusst, Antagonisten können z.B. halluzinogen
wirken (MK 801 = Dizocilpin, PCP = Phencyclidin - beides
NMDA-Blocker)
Die Mehrzahl der glutamatergen Synapsen bilden EPSPs (exzitatorische postsynaptische Potentiale), die aus zwei Komponenten bestehen (folgende <Abbildung). Diese unterscheiden sich in Ionenbeteiligung, Abhängigkeit
von der Membranspannung, Kinetik und pharmakologischem Profil. Auch
dienen sie im Gehirn unterschiedlichen Funktionen. Ionotrope
Glutamatrezeptoren sind aus einem "Bausatz" von 14 verschiedenen
Untereinheiten zusammengefügte Heterotetramere: Je vier davon sind
jeweils um einen zentralen Ionenkanal angeordnet.
<Abbildung: Glutamat-getriggerte Ionenkanäle
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
An
den meisten glutamatergen Synapsen wirken zwei Rezeptortypen bei der
Bildung eines EPSP
zusammen: AMPA-Ionenkanäle, die eine rasche, und NMDA-Kanäle, die eine
langsame Komponente beisteuern - mit unterschiedlicher Beteiligung:
Links oben: Bei einem stark negativen Ruhepotential (hier ~-75
mV) beteiligen sich die NMDA-Rezeptoren kaum an der Entstehung des EPSP
(grün: Anteil AMPA, orange: Anteil NMDA, rot: Gesamtkurve des EPSP).
Rechts oben: Bei einem weniger stark negativen Ruhepotential (hier ~-40 mV) beteiligen sich zahlreiche NMDA-Rezeptoren am EPSP.
Links unten:
AMPA-Rezeptoren öffnen bei Anlagerung von Glutamat, unabhängig vom
Betrag des Ruhepotentials. Ist dieser hoch
(Registrierung links oben), bleiben die NMDA-Rezeptoren durch
Magnesiumionen blockiert.
Rechts unten:
Ist der Spannungsbetrag des Ruhepotentials gering (Registrierung rechts
oben), aktiviert Glutamat auch NMDA-Kanäle, die Calciumionen in die
Zelle lassen (auch Natrium, und Kalium aus der Zelle).
NMDA-Kanäle haben eine langsamere Kinetik als AMPA-Kanäle
AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid) -Rezeptoren finden sich in den meisten exzitatorischen Synapsen des Gehirns. AMPA-Rezeptoren steuern die rasche Komponente des Glutamateffekts (Millisekunden) bei. Da sie sowohl für Na+ als auch K+ (annähernd gleich gut) durchgängig sind, liegt ihr Gleichgewichtspotential nahe beim Spannungs-Nullpunkt, d.h. es kommt vom Ruhepotential aus zu Depolarisation: Exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs).
Kainat-Rezeptoren (für Kainsäure, ein pflanzliches Strukturanalog der Glutaminsäure) beteiligen sich an glutamatbedingten EPSPs. Sie finden sich an
spezifischen Neuronentypen und auch an präsynaptischen glutamatergen
und GABAergen Axonterminals (wo sie die Transmitterfreisetzung
fördern). Sie sind ebenfalls durchgängig für Na+ und K+. Wegen ihrer Ähnlichkeit werden AMPA- und Kainat-Rezeptoren auch als Nicht-NMDA-Rezeptoren zusammengefasst.
NMDA (N-methyl-D-aspartic acid) -Rezeptoren sind für Kationen (Ca++ - das unterscheidet sie von AMPA-Rezeptoren -, Na+, K+)
permeabel. Ihr Öffnungsverhalten hängt nicht nur von der Bindung
des Agonisten ab, sondern auch von der Membranspannung; und sie haben eine langsamere Kinetik als AMPA-Kanäle.
Diese Steuerung über das Membranpotential ist eine Besonderheit, denn sie funktioniert nicht (wie bei anderen spannungsgesteuerten Ionenkanälen) über eine Konformationsänderung: Vielmehr blockieren Magnesiumionen
den Ionenkanal (bei einem Ruhepotential über 70 mV), und Anlagerung von
Glutamat öffnet den Kanal in diesem Zustand nicht. Sinkt das
Ruhepotential unter etwa 60 mV (typischerweise über Aktivierung von AMPA- /
Kainat-Rezeptoren), erfolgt eine elektrostatische Abstoßung des Mg++; nun können Na+, K+ und Ca++ durch den Kanal diffundieren. Der NMDA-Kanal ist also sowohl transmitter- als auch spannungsgesteuert.
NMDA-Kanäle sind ionotrope Glutamatrezeptoren.
|
Dabei ist der Calciumeinstrom von besonderer Bedeutung: Ca++ beeinflussr das Öffnungsverhalten verschiedener Ionenkanäle, aktiviert zahlreiche Enzyme und die Transkription von Genen.
Die
Ionenströmung duch den NMDA-Rezeptorkanal ist am stärksten, wenn zwei
Faktoren zusammenkommen: Bindung des Transmitters (Glutamat) und
Depolarisierung der Membran. Insoferne kann der NMDA-Rezeptor als
"Koinzidenzdetektor" fungieren - wenn sowohl die präsynaptische als
auch die postsynaptische Zelle erregt ist. Durch den relativ langsamen
Zeitverlauf des gesamten Vorgangs tragen NMDA-Rezeptorkanäle weiters
zur Verlängerung eines EPSP oder IPSP bei. Schließlich tragen sie durch
ihre Ca++-Permeabilität zu intrazellulären Signalwegen bei
(was u.a. zum Einbau zusätzlicher AMPA-Rezeptoren in die
postsynaptische Membran führt). Ihre Eigenschaften sind ein wichtiges
Element der synaptischen Langzeitpotenzierung.
Weiters werden als Kofaktoren Glyzin oder Serin benötigt,
sowie die Anwesenheit von Zinkionen
(>Abbildung). Zinkionen werden zusammen mit Glutamat in
präsynaptischen Vesikeln gespeichert und von dort freigesetzt; Serin
stammt aus Astrozyten, seine verstärkende Wirkung auf die
NMDA-Rezeptoren (über die Bindungsstellen für Glyzin) könnte zur
Festigung von Engrammen beitragen.
G-Protein-gekoppelte metabotrope Rezeptoren (mGluR) werden aufgrund von
Struktur, pharmakologischen Eigenschaften und
second-messenger-Signalwegen eingeteilt in
Gruppe I: Diese aktivieren die Kette Phospholipase C → IP3 → Ca
++-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C
Gruppe II und
III: Sie hemmen die Adenylatzyklase → cAMP sinkt.
>Abbildung: Aktivierung eines metabotropen Glutamatrezeptors
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Die
Wirkung erfolgt über ein GTP-bindendes G-Protein, dieses interagiert
mit einem Effektormolekül, das wiederum metabolische und
Ionenkanal-Aktivitäten beeinflusst
Metabotrope Glutamatrezeptoren können sowohl depolarisierend
(exzitatortisch) als auch hyperpolarisierend (inhibitorisch) wirken, je
nach Umkehrpotential des jeweils regulierten Ions bzw. ob sie Kanäle
öffnen oder schließen.
Das
am Rezeptor “empfangene” Signal wird dabei verstärkt. Viele Transmitter
im Gehirn benutzen metabotrope Mechanismen die auch von zahlreichen
Medikamenten beeinflussbar sind.
Glutamat wird von Glutamattransportern
- diese finden sich an Nerven- und Gliazellen - aus dem
Extrazellulärraum wieder entfernt (<Abbildung). Glutamattransporter
nützen vor allem den Natriumgradienten (extrazellulär 140 mM,
intrazellulär 12 mM) zum Import von Glutamat (gegen dessen
Konzentrationsgefälle); so befördern sie 3 Na+-Ionen und ein Proton (H+) in die Zelle und ein K+-Ion
aus der Zelle. Ein Glutamatmolekül wird in diesem Fall also zusammen
mit insgesamt fünf anderen Ionen durch den Transporter bewegt (sodium and potassium coupled glutamate transporters).
<Abbildung: Lokales Glutamin-Glutamat-System und "tripartite" Synapse
Nach einer Vorlage in T. Williams: Autism spectrum disorders - from genes to environment, Intech 2011
Prä-
und postsynaptische Membranen können in unmittelbarer Nähe zu
Gliazellen positioniert sein (dreiteilige Synapse), welche den
Transmitter (Glutamat) aufnehmen und über Endfüßchen an das
präsynaptische Neuron recyceln
Zerebrale Ischämie / Hypoxie
reduziert die Aktivität der Na/K-ATPasen, senkt den extrazellulären
Natrium- und den intrazellulären Kaliumspiegel. Damit nimmt auch die
Triebkraft für den Glutamat-Import ab, das von Nervenzellen
freigesetzte Glutamat reichert sich in der extrazellulären Flüssigkeit
an und wirkt exzitotoxisch.
Die Umwandlung
Glutamat → Glutamin erfolgt vor allem
in Gliazellen durch die Glutamat-Ammonium-Ligase (früher Glutaminsynthetase); die Umwandlung Glutamin → Glutamat hauptsächlich in Nervenzellen, durch Wirkung der
Glutaminase (dabei entsteht Ammoniak).
Glutaminzyklus: Freigesetztes
Glutamat wird von Gliazellen zu Glutamin verwandelt und von
der Nervenzelle wieder aufgenommen (>Abbildung).
Es gibt mehrere Glutamat-Transporter, die sich - z.B. durch Neuropharmaka - unterschiedlich beeinflussen lassen:
VGLUTs: vesicular glutamate transporters
EAATs: excitatory amino acid transporters
Glutamat-Cystein-Austauscher
Über Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin, Histamin, ATP, Opioide und Prostaglandine s. dort
Über zentralnervöse noradrenerge, serotoninerge, dopaminerge und cholinerge Systeme s. dort
Inhibitorische Neurotransmitter
Die Neurotransmitter GABA (γ-Amino-Buttersäure) wird durch Glutamat-Dekarboxylase
aus Glutamat hergestellt; beide werden präsynaptisch vesikulär
gespeichert.
Gliazellen (Astrozyten) nehmen freigesetztes GABA auf
und stellen dem präsynaptischen Neuron Glutamin für die
Transmittersynthese zur Verfügung. Auch freigesetztes Glutamat wird in
Gliazellen aufgenommen, zu Glutamin verwandelt und von der Nervenzelle wieder aufgenommen (Glutaminzyklus).
Die Umwandlung Glutamat → Glutamin erfolgt durch die Glutaminsynthetase (hauptsächlich in der Gliazelle); die Umwandlung Glutamin → Glutamat durch die Glutaminase (hauptsächlich in der Nervenzelle)
GABA ist der führende inhibitorische Transmitter
im Zentralnervensystem (Blockade der GABA-Synthese bewirkt
Krampfanfälle), vor allem an Interneuronen. Etwa 30% aller zerebralen
Synapsen arbeiten GABAerg; viele davon haben Peptid-Kotransmitter.
Rezeptoren: Wie
Glutamatrezeptoren, sind auch GABA- und Glyzinrezeptoren pentamer
aufgebaut. Ihre fünf Untereinheiten (bezeichnet als α, β, γ usw)
umgeben den zentralen Ionenkanal; jede davon hat eine große
extrazelluläre ligandenbindende Domäne, gefolgt von 4
membrandurchspannenden α-Helices (M1-M4).
Im Gegensatz zu den (sonst
ähnlich aufgebauten) nikotinischen Acetylcholinrezeptoren
sind ihre Ionenkanäle mit neutralen oder positiv geladenen basischen
Gruppen ausgekleidet, was ihre Spezifität für Anionen erklärt
(nikotinische Rezeptorenkanäle haben negativ geladene saure Gruppen).
GABA-Rezeptoren
GABA
wirkt über drei Rezeptor-Haupttypen:
Ionotrope Rezeptoren (GABAA - an die z.B. Barbiturate binden, <Abbildung) sind die am häufigsten vorkommenden GABA-Rezeptoren. Es sind mehr als ein Dutzend Untereinheiten bekannt, die in Familien (α, β, γ,
δ) eingeteilt werden und von denen je 5 einen GABAA-Rezeptor
bilden. Daraus ergibt sich eine enorme Zahl an
Kombinationsmöglichkeiten und spezifische Eigenschaften. Beispielsweise
kann man alleine im Hippokampus etwa 20 verschiedene GABAerge Neuronen unterscheiden; auch die Kleinhirnrinde verfügt über verschiedene sehr spezielle GABAerge Zellen.
Postsynaptisch öffnen ionotrope GABA-Rezeptoren Chloridkanäle
(IPSP), präsynaptisch wirken
sie als Autorezeptoren und hemmen die Transmitterfreisetzung.
<Abbildung: GABAA-Rezeptor (schematisch)
Nach einer Vorlage bei Jerrold S. Meyer / Linda F.
Quenzer, Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior, 2nd Ed,
Sinauer Associates 2013
Der
Rezeptor verfügt über Bindungsstellen für den Transmitter
(Gamma-Aminobuttersäure) sowie Pharmaka wie Barbiturate, Benzodiazepine
oder neuroaktive Steroide (Geschlechtshormone)
GABAA-Rezeptoren öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit.
|
Metabotrope Rezeptoren (GABAB) - diese hemmen die Adenylatzyklase und steigern cAMP. Sie öffnen K+- und schließen Ca++-Kanäle, beides stabilisiert das Membranpotential;
Transmittergesteuerte Chloridkanäle (GABAC-Rezeptoren), die zwar weniger häufig vorkommen (Retina, Rückenmark, colliculi superiores, Hypophyse), aber intensiv auf GABA reagieren.
Die Öffnung von Chloridkanälen bewirkt einen postsynaptischen Effekt, der vom aktuellen Membranpotential abhängt. Da das Gleichgewichtspotential für Chloridionen bei Nervenzellen bei -70 bis -80 mV liegt, hat die Öffnung von Cl--Kanälen
keinen Effekt, wenn das Membranpotential diesen Wert aufweist; ist es
niedriger, kommt es zu einer Erhöhung (hyperpolarisierend - IPSP), und
wenn es höher ist, zu einer Senkung des Membranpotentials
(depolarisierend - EPSP).
Der hemmende GABA-Effekt setzt demnach ein Membranpotential voraus, das
weniger als -70 bis -80 mV beträgt (Ruhepotential von Nervenzellen etwa
-65 mV). Hat das Membranpotential denselben Betrag wie das
Chlorid-Gleichgewichtspotential, verändert eine Öffnung von
Chloridkanälen das Membranpotential nicht, kann aber dennoch einen
inhibitorischen Effekt haben - in dem Sinne, dass sie den Beitrag am
Neuron wirkender depolarisierender Synapsen in Summe reduziert
(gewichtetes Mittel aller Synapseneinflüsse). Das Neuron wird weniger
depolarisiert, das Membranpotential stabilisiert. Spontanaktive Zellen senken ihre Aktionspotentialfrequenz, wenn an ihnen Chloridkanäle geöffnet werden.
Es kann vorkommen, dass Neurone, die stark erregt sind, ihren intrazellulären Chloridspiegel verdoppeln. Das hebt das Cl--Gleichgewichtspotential an und kann zur Folge haben, dass die Öffnung von Chloridkanälen Cl- ausströmen lässt und die Zelle depolarisiert.
Über GABA-Rezeptoren wirken auch Tranquilizer (Benzodiazepine, z.B. Diazepam [Valium]), Anästhetika, Sedativa (z.B. Phenobarbital - Barbiturate regen sowohl inhibitorische GABAA-Rezeptoren als auch exzitatorische Kainatrezeptoren an, daher ihr allgemein suppressiver Effekt auf das Gehirn), Alkohol. Diese Substanzen wirken für sich alleine kaum auf den Rezeptor; aber zusammen mit GABA erhöhen z.B. Benzodiazepine die Frequenz der Kanalöffnungen, Barbiturate und einige Steroide deren Dauer usw.
Glyzinrezeptoren
Glyzin
wirkt über Glyzinrezeptoren - z.B. an motorischen Vorderhornzellen
(Renshaw-Selbsthemmung), aber auch im Hirnstamm - meist inhibitorisch, indem es (wie GABAA-Rezeptoren) Chloridkanäle öffnet (>Abbildung). Sie sind aus α- und β-Untereinheiten aufgebaut.
>Abbildung: Glyzinrezeptor
Nach einer Vorlage bei biochem.uni-erlangen.de
Das an inhibitorischen Synapsen essentielle Protein Gephyrin
vermittelt Clustering, Stabilisierung (für Interaktion mit dem
Zytoskelett) und Verfügbarkeit (Plastizität) von Glyzin- und GABA-
Rezeptoren an der postsynaptischen Membran
Glyzin-Rezeptoren öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit.
|
Der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials: das Gleichgewichtspotential der Chloridkanäle liegt bei ~-70 mV, d.h. ihre Öffnung führt bei Membranpotentialen unter diesem Wert zu Hyperpolarisation (IPSP's, inhibitorische postsynaptische Potentiale), bei Werten darüber hingegen zu Depolarisation.
Glyzin bindet als Ko-Agonist des Glutamats auch an eine spezielle Sequenz des NMDA-Rezeptors und verstärkt so die exzitatorische Neurotransmission.
Die Freisetzung von Glyzin (wie auch von GABA) wird durch Tetanustoxin gehemmt. Das Krampfgift Strychnin hemmt selektiv den Glyzinrezeptor. Glyzin wird nach seiner Freisetzung wieder in umgebende Zellen aufgenommen.
Chloridabhängigkeit der Synapsenwirkung:
Der hyperpolarisierende (inhibitorische) Effekt der GABA- und
Glyzin-Rezeptoren hängt vor allem von der Öffnung von Chloridkanälen
ab. Die intrazelluläre Chloridkonzentration ist allerdings ziemlich
variabel; steigt sie in der Nervenzelle an, kann sich der Chloridstrom
durch die Cl--Kanäle umkehren (Ausstrom statt Einstrom), und
die Aktivierung des Chloridkanals depolarisiert die Zelle statt sie zu
hyperpolarisieren. Deshalb ist die Aktivität von K+/Cl--Kotransportern (KCC) wichtig: Sie nutzen den Kaliumgradienten für die Entfernung von Chloridionen aus den Neuriten.
Die Öffnung von Ionenkanälen (wie GABA- oder Glyzin-betriebenen Chloridkanälen) senkt auch den Membranwiderstand und damit die Längskonstante der Membran. Das verringert die Reichweite der elektrotonischen Übertragung örtlicher Depolarisationen (EPSPs)
und damit deren Effektivität für die Bildung von Aktionspotentialen.
Mit anderen Worten, offenstehende Ionenkanäle verringern die
Erregbarkeit der betreffenden Membranstelle; die Öffnung von Glyzin-
oder GABA-Kanälen wirkt auch auf diese Weise erregungsdämpfend (shunting inhibition).
Weitere inhibitorische Neurotransmitter sind ß-Alanin und Taurin.
Über Rezeptoren für
Serotonin, Noradrenalin, Dopamin und
Acetylcholin im Gehirn s.
dort
Bahnung und Hemmung
Die Größe eines synaptischen Effekts kann dadurch reduziert werden, dass die Freisetzung von Transmitter an der präsynaptischen Zelle verringert wird. Das erfolgt durch "Vorbeeinflussung" des präsynaptischen Axons durch ein diesem aufgeschaltetes weiteres Axon (axono-axonale Synapse) eines Interneurons ("A"). Verschiedene Mechanismen kommen in Frage:
<Abbildung: Präsynaptische Hemmung
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2004
Aktivität des Neurons
A (einem Interneuron) verringert die Größe des synaptischen Effekts von B auf C: In diesem
Beispiel durch Inaktivierung von Calciumkanälen, was den Effekt eines
Aktionspotentials (an B) auf die postsynaptische Zelle (C) reduziert
So
kann das Interneuron "A" einen Transmitter freisetzen, der das
Membranpotential der axonalen Endigung von "B" senkt.
Trifft auf "B"
ein Aktionspotential ein, ist es durch die Vordepolarisierung
verkleinert, die Transmitterfreisetzung und damit der synaptische
Effekt auf "C" herabgesetzt. In diesem Fall wird die Inhibition durch das
Zusammenwirken exzitatorischer Mechanismen aufgebaut.
Oder der vom Interneuron "A" sezernierte Transmitter inaktiviert auf
"B" Calc
iumkanäle und sorgt auf diesem Wege für geringere
Transmitterfreisetzung an der zu beeinflussenden Synapse zwischen "B"
und "C" (<Abbildung).
Das Verschaltungsprinzip der präsynaptischen Inhibition findet sich insbesondere im Rückenmark.
Bei einer synaptischen Bahnung
nimmt der postsynaptische Effekt bei wiederholter Reizung (z.B. bei
einer Frequenz von 20/s) zu (Anwachsen des postsynaptischen
Potentials). Dem Effekt liegt eine Steigerung des Ca++-Einstroms in die präsynaptischen Endigungen - durch spannungs- oder ligandengesteuerte Calciumkanäle oder aus dem endoplasmatischen Retikulum - zu Grunde. Erhöhtes [Ca++] vermehrt die Freisetzung von Transmitter aus Vesikeln. Hört die Reizung auf, wird Ca++ innerhalb von Sekunden wieder aus dem Zytosol entfernt (mittels Ca++-ATPase in das Retikulum, mittels Na+/Ca++-Austauscher in den Extrazellulärraum).
Im Gegensatz dazu können postsynaptische Potenzierungen über längere Zeit anhalten (vgl. dort).
Oftmals enthalten präsynaptische Endigungen (Axonterminals) zwei oder mehr verschiedene Transmitter (Kolokalisation).
Als Kotransmission bezeichnet
man die gemeinsame Freisetzung verschiedener Neurotransmitter von ein
und demselben axonalen Nerventerminal. Beispiele sind
Glutamat mit Dopamin
Glutamat mit Acetylcholin
Glutamat und Dynorphin (Hippocampus)
GABA mit Glyzin
Acetylcholin mit Calcitonin
Acetylcholin mit Vasopressin
Kann die "Senderzelle" die Freisetzung differenzieren und wenn ja, wie ist der Mechanismus?
>Abbildung: Selektive Freisetzung kolokalisierter Transmitter
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Mitte:
Ein präsynaptisches Terminal, das in kleinen Vesikeln einen
kleinmolekularen Transmitter und in großen Vesikeln ein Neuropeptid
speichert. Große Vesikel sind weiter vom synaptischen Spalt (und den postsynaptischen aktiven Zonen) entfernt als kleine.
Oben: Niedrigfrequente Reizung
(Aktionspotentiale in größerem zeitlichem Abstand, s. Inset) führt zu
geringgradigem Calciumeinstrom, der nur auf kleine (synapsenspaltnahe)
Vesikel wirkt. Der kleinmolekulare Transitter wird in den synaptischen
Spalt abgegeben.
Unten: Hochfrequente Reizung (Aktionspotentiale
in geringem zeitlichem Abstand, s. Inset) führt zu ausgedehntem Anstieg
der
Calciumkonzentration, der sich nun auch auf große Vesikel auswirkt, aus
denen das Neuropeptid in den Extrazellulärraum freigesetzt wird
Reizstärke und Exozytose: Die Erregung eines Axons führt zur Öffnung von Calciumkanälen in seiner präsynaptischen Membran und damit zu Ca++-Einstrom
(>Abbildung). Abhängig von der Intensität des Calciumanstiegs im
Axonterminal können ein oder mehrere Vesikel ihren Inhalt (Transmitter)
in den Extrazellulärraum entleeren. Aber nicht jedes Aktionspotential
steigert den intrazellulären Calciumspiegel ausreichend stark, um den
Exozytosemechanismus zu triggern. Einzelne präsynaptische Entladungen
können also auch wirkungslos auf das Membranopotential des
postsynaptischen Neurons bleiben.
Nimmt die Zahl der präsynaptischen Erregungen zu, steigt auch die
Wahrscheinlichkeit der Transmitterfreisetzung. Kleine Vesikel (etwa 40
nm Durchmesser, nahe am synaptischen Spalt gelegen) exozytieren ihren
kleinmolekularen Transmitter (z.B. Glutamat) schon bei niedrigfrequenter Reizung. Große (100-200 nm), weiter vom Synapsenspalt entfernte, mit Neuropeptiden beladene erst bei hoher Aktionspotentialfrequenz (>Abbildung).
So hat die Nervenzelle eine gewisse Kontrolle über das Muster der
freigesetzten Transmitter - über die Ausdehnung der durch die
Erregungspulse im Terminal freigesetzten Calciumwolken: Je höher die
Aktionspotentialdichte, desto stärker in das Terminal hinein dringen
freie Calciumionen, und desto eher triggern diese die Aktivierung
großer Vesikel.
Viele Kotransmitter
wirken als Neuromodulatoren und sind meist Neuropeptide (Somatostatin,
Substanz P, Angiotensin II, Enkephaline..), aber auch ATP, NO u.a. - s.
oben. Ihre Aufgabe ist die Veränderung der
Intensität und Dauer des postsynaptischen Effekts des "klassischen"
Transmitterstoffs. Für ihre (Ca++-getriggerte)
Freisetzung aus Speichervesikeln braucht es eine intensivere
Depolarisierung der (präsynaptischen) Nervenzelle als für die
Freisetzung des "primären" (niedermolekularen) Transmitters alleine.
Konvergenz und Divergenz
Auf eine
Nervenzelle können bis zu mehrere Tausend synaptische Endigungen
zusammenwirken (konvergieren), die von verschiedenen anderen Neuronen stammen. Andererseits divergieren
synaptische Einflüsse einer Nervenzelle auf mehrere Andere.
<Abbildung: Nervenzelle, Kon- und Divergenz
Konvergenz: Zu einer Zelle läuft Information von mehreren anderen Zellen zusammen
Divergenz: Eine Zelle
sendet Information an mehrere andere Zellen
Die logischen Verschaltungen zwischen den Zellen erfolgen über
Synapsen. Nervenzellen funktionieren wie
Rechenmaschinen, die nach der Logik der Summation (räumlich und zeitlich) synaptischer Einflüsse
funktionieren.
Konvergenz und Divergenz
sind Verschaltungsprinzipien, welche Grundlage komplexer
Funktionsmuster sind. Man findet sie auf unterschiedlichen Ebenen (Abbildungen). So
können Neurotransmitter einerseits auf verschiedene Rezeptoren (und deren Folgemechanismen) zugreifen (Divergenz),
andererseits können unterschiedliche Transmitter über ihre jeweiligen
Rezeptoren denselben Mechanismus (G-Protein, second messender,
zellulären Effekt) anregen (Konvergenz).
>Abbildung: Konvergenz- und Divergenzprinzip neuronaler Verschaltung
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings
Konvergenz: Nervenzellen
empfangen Impulse von mehreren anderen Neuronen. Dadurch können z.B.
schwache Impulse summiert und überschwellig, oder Assoziationen
verfestigt werden (Koinzidenz).
Divergenz:
Nervenzellen
senden über ihre Kollateralen Impulse an mehrere andere. Dies
ermöglicht breite Streuung neuronaler Information und z.B.
Bahnungseffekte in Nachbarneuronen
Beispiele:
Divergenz: Noradrenalin wirkt auf α
1-Rezeptoren (über
G-Protein, PLC, PKC), α
2-Rezeptoren
(über G-Proteine und z.T. PLC, PKC), und ß-Rezeptoren (über G-Protein,
Adenylatzyklase, cAMP) ganz unterschiedlich auf diverse Ionenkanäle und
damit auf das Membranpotential
Konvergenz: Kaliumkanäle werden über Gα-Protein
von Rezeptoren für Adenosin, Acetylcholin, Dopamin, Enkephalin, GABA,
Noradrenalin, Serotonin und Somatostatin beeinflusst
Konvergenz und Divergenz spielen weiters für die sinnesphysiologische Analyse
von Umweltreizen eine wichtige Rolle. So werden über afferente Bahnen
heranströmende Sinnesmeldungen im ZNS abstrahiert, Kontraste
verstärkt, Muster erkannt und Merkmale zugeordnet.
Aktionspotentiale von mehreren Rezeptorzellen in einem Sinnesorgan
konvergieren auf einzelne nachgeschaltete Nervenzellen, gleichzeitig
divergiert Information von einer Rezeptorzelle auf mehrere Neuronen.
Diese Verschaltungen unterliegen modifizierenden Einflüssen durch
Interneurone und deszendierende Impulse. Auf diese Weise können aus der
anflutenden sensorischen Information Gestalten herausgearbeitet werden,
die in der jeweiligen Situation besonders bedeutsam sind.
Das Gebiet, das jeweils zu
einer zentralen Nervenzelle konvergiert, heißt rezeptives Feld.
Rezeptive Felder überschneiden sich, weil Rezeptorzellen mehreren
rezeptiven Feldern zugeordnet sind (Divergenz).
Chemische Synapsen haben “Einbahnwirkung” (Ausnahme gap junctions), sofern sie
nur Einfluss in eine Richtung - prä- auf subsynaptisch - zulassen. Sie
haben Bahnungs- oder Hemmfunktion durch Herabsetzung oder Steigerung
des subsynaptischen Membranpotentials.
Gedächtnisfunktion entsteht, wenn wiederholte Aktivierung von Synapsen ihre Wirkung abschwächt
(Gewöhnung, Habituation) oder verstärkt (synaptische Potenzierung). Dies ist bei GABAergen Synapsen der Fall.
Nervenzellen
wirken zusammen (Kooperation, Assoziation; "Langzeitpotenzierung” über viele Stunden).
Die Tatsache, dass sich die Stärke von Synapsenwirkungen
funktionsabhängig ändert, nennt man synaptische Plastizität; sie ist
eine Grundlage für Lernprozesse.
Zur Physiologie der Glia s. dort
SNARE-Proteine
(s. oben)
können durch Proteasen beschädigt werden, die von pathogenen
Bakterien (Clostridium tetani → Tetanospasmin, Wundstarrkrampf; Clostridium botulinum →
Botulinumtoxin, Lebensmittelvergiftung - lat. botulus = Wurst) erzeugt werden. Dadurch wird der Mechanismus der
Transmitterfreisetzung gestört und es treten
Wundstarrkrampf (Tetanus
im pathologischen Sinn: Hemmung inhibierender Synapsen - GABA, Glyzin - an Renshaw-Zellen) oder
Lähmungen (Acetylcholin an exzitatorischen Synapsen bzw. der motorischen Endplatte
wird nicht freigesetzt) auf (Botulismus).
Schutz bietet eine Impfung gegen
Wundstarrkrampf (evt. simultan: Aktiv und passiv gleichzeitig).
Personen, welche die Kontrolle über ihre Atemmuskeln verlieren, müssen künstlich beatmet werden.
 Neuronen sind über Synapsen miteinander
verknüpft. Der präsynaptische Teil setzt bei Erregung Transmitter
frei, der postsynaptische trägt Rezeptormoleküle. Der
Transmitter wird nach seiner Freisetzung wiederaufgenommen und/oder
abgebaut, er kann auch präsynaptisch negativ rückkoppelnd oder
über den Kreislauf neuroendokrin wirken (längere Halbwertszeit). Neurotransmitter sind z.B. Glutamat / Aspartat,
GABA, Glyzin, Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin; Kotransmitter Peptide, Purine, NO,
Eikosanoide
Symmetrische
Synapsen haben gleich große prä- und postsynaptische Zonen (meist
inhibitorisch), bei asymmetrischen ist der postsynaptische Apparat
ausgeprägter (meist exzitatorisch). Man unterscheidet axodendritische,
axosomale, axoaxonale, auch dendrodendritische Synapsen. Die
Signalübertragung kann Millisekunden (Glutamat, GABA, Glyzin, Acetylcholin nikotinerg), Sekunden (Katecholamine, Acetylcholin
muskarinerg), oder bis Tage wirken (Neuromodulation).
Fazilitation bedeutet Erhöhung, Depression Erniedrigung der
synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung des betreffenden
Synapsensystems (synaptische Plastizität),
erklärbar durch Verstärkung oder Abschwächung der
Transmitterfreisetzung und der Rezeptoransprechbarkeit
Einzelne synaptische Depolarisationen (EPSPs) depolarisieren um 0,01-1 mV, sie bleiben alleine unterschwellig. Mehrere EPSPs können das Membranpotential über das Schwellenpotential hinaus reduzieren (Summation) und so ein Aktionspotential auslösen. Die
Summation kann zeitlich (d.h. nacheinander) oder räumlich (d.h.
gleichzeitig durch mehrere Synapsen) erfolgen. Bei zeitlicher Summation
ist die [Ca++] im präsynaptischen Zytoplasma durch initiale
Erregung erhöht, das verstärkt die Transmitterfreisetzung sowie knapp
nachfolgende EPSPs. Inhibierende Synapsen
hyperpolarisieren meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen
oder Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit. IPSPs stabilisieren das
Membranpotential
Neurotransmitter
und Neuropeptide werden vesikulär gespeichert: Protonenpumpen stellen einen
pH-Wert von ~5,4 ein, Transporter konzentrieren den Transmitter im
Vesikel. Die Transmitterfreisetzung erfolgt nach folgender Sequenz: Depolarisierung öffnet spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle → Exozytose (elektro-sekretorische Kopplung), über Calmodulin und Proteinkinasen Aktivierung weiterer Vesikel → Transmitterfreisetzung.
Zahlreiche spezielle Proteine sind involviert (Synaptotagmin,
Synaptobrevin, Syntaxin, SNARE-Proteine). Jedes
Aktionspotential führt zur Entleerung hunderter Vesikel (Freisetzung von einigen 104 Transmittermolekülen)
Transmitter binden an unterschiedliche Rezeptor-Subtypen (verschiedene Effekte möglich). Rezeptoren
verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber dem Neurotransmitter: Phosphorylierung / Dephosphorylierung, Wechsel
rezeptorbeladener Membranabschnitte zwischen Zellmembran und
Zellinnerem. Drei
Mechanismen beenden die Transmitterwirkung: Sinkende Konzentration
durch Diffusion in das umliegende Interstitium, enzymatischer Abbau im
synaptischen Spalt, Aufnahme in präsynaptische Neurone und Gliazellen. Praktisch alle
Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können pharmakologisch /
toxikologisch beeinflusst werden
Glutamat ist
der wichtigste exzitatorische Transmitter (~50% aller zerebralen Synapsen), es ist mit dem Zitratzyklus verknüpft und kann zu Glutamin
amidiert werden. Glutamat wirkt
über vier Rezeptorklassen - eine metabotrope: mGluR, drei ionotrope: AMPA-, NMDA-,
Kainat-R. mGluR
werden eingeteilt in Gruppe I: Aktivierung Phospholipase C → IP3 →
Ca++-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C; und Gruppe II und III: Hemmung
der Adenylatzyklase → cAMP sinkt. AMPA sind durchgängig für Na+ und K+, sie finden sich an den meisten exzitatorischen Synapsen und bewirken rasche EPSPs. Der NMDA-Glutamatrezeptor ist ein Na+-, K+- und Ca++-Kanal, für seine Öffnung reicht die Bindung von Glutamat nicht aus: Mg++
blockiert den Ionenkanal, Depolarisierung entfernt es, z.B. durch
Aktivierung von AMPA- oder Kainat-Rezeptoren; als Kofaktoren wirken
Glyzin oder Serin sowie Zinkionen, die zusammen mit Glutamat aus
präsynaptischen Vesikeln freigesetzt werden. Kainat-Rezeptoren lassen Na+ und K+ passieren
Nerven- und Gliazellen nehmen Glutamat über Transporter auf - dabei gelangen 3 Na+ und ein H+ in die, ein K+ aus der Zelle. So wird Glutamat aus dem synaptischen Spaltraum entfernt und der Erregungspegel des Nervengewebes reguliert (Schutz vor Exzitotoxizität: diese kann bei Ischämie durch verringerte Glutamatclearance auftreten). Gliazellen wandeln freigesetztes Glutamat zu Glutamin um (Glutamat-Ammonium-Ligase), Nervenzellen nehmen dieses auf und wandeln es in Glutamat um (Glutaminase), dabei entsteht Ammoniak (das aus dem Gehirn
entfernt wird)
GABA und Glyzin sind inhibitorische Neurotransmitter; beide werden präsynaptisch vesikulär gespeichert. Glutamatdekarboxylase bildet GABA (γ-Aminobuttersäure) aus Glutamat; GABA ist der führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (~30% aller zerebralen Synapsen). Astrozyten
nehmen GABA und Glutamat auf und stellen dem präsynaptischen Neuron
Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung (Glutaminzyklus). GABA wirkt über drei Rezeptor-Haupttypen: Ionotrope sind die häufigsten (GABAA), sie öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit (IPSP); metabotrope (GABAB) hemmen die Adenylatzyklase (cAMP↑), öffnen K+- und schließen Ca++-Kanäle, beides stabilisiert das Membranpotential; und Chloridkanäle (GABAC: Retina, Rückenmark, colliculi superiores, Hypophyse). GABA wird nach seiner Freisetzung teils abgebaut, teils in präsynaptische Neuronen aufgenommen. - Glyzin öffnet an seinen Rezeptoren Chloridkanäle; der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials (Cl-- Gleichgewichtspotential ~-70 mV, bei geringerem Wert des Membranpotentials → IPSP, bei höherem → EPSP) und der Öffnung der Chloridkanäle
Wird das
Membranpotential eines Axons durch aufgeschaltete Neurite verändert,
beeinflusst das die Menge des von ihm (aktionspotentialbedingt)
freigesetzten Transmitters. Dieses Prinzip der präsynaptischen Hemmung ist insbesondere im Rückenmark wirksam.
Neuromodulation ist die prä- oder postsynaptische, indirekte
Beeinflussung der Freisetzung oder Wirkung von Transmittern - meist
über veränderte Permeabilität von K+- und Ca++-Kanälen. Neuromodulation erfolgt über Kotransmitter, wirkt längerfristig und ist an Gedächtnisprozessen beteiligt
Mehrere tausend synaptische Endigungen von verschiedenen anderen Neuronen können auf
eine einzelne Nervenzelle einwirken (Konvergenz), andererseits wirkt
ein Neuron auf mehrere andere ein (Divergenz). Konvergenz und Divergenz ermöglichen die Analyse und Beeinflussung von Erregungsmustern: Sinnesmeldungen werden abstrahiert,
Kontraste verstärkt, Muster erkannt, Merkmale zugeordnet. Schwache
Impulse können summiert und überschwellig, Assoziationen
verfestigt werden (Koinzidenzdetektion). Das Gebiet in einem Sinnesorgan, das zu
einer zentralen Nervenzelle konvergiert, nennt man dessen rezeptives
Feld. Rezeptive Felder überschneiden sich (Divergenz)
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Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
GABA wird durch Glutamat-Dekarboxylase aus Glutamat gebildet und (wie
auch andere Transmitter) nach seiner Freisetzung teils abtransportiert
und abgebaut, teils wieder in die präsynaptische Zelle aufgenommen (reuptake) und wiederverwendet ("GABA-shunt", >Abbildung).
