Physiologie Funktion Neuronale Verschaltungen

Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert

Für die Kommunikation zwischen Nervenzellen verfügt ein erwachsener Mensch über etwa hundert Billionen (~10¹⁴) Synapsen. Ihre primäre Wirkung ist eine Veränderung des Zustands der nachgeschalteten (postsynaptischen, "empfangenden") Zelle im Sinne einer Verstärkung (inhibitorisches postsynaptisches Potential, IPSP) oder Abschwächung (exzitatorisches postsynaptisches Potential, EPSP) des Membranpotentials: IPSPs erschweren, EPSPs erleichtern die Entstehung eines Aktionspotentials am postsynaptischen Neuron.

Das präsynaptische ("sendende") Neuron synthetisiert Neurotransmitter in der Nähe des Zellkerns, transportiert den Transmitter durch den Neurit, speichert ihn in Vesikeln und sezerniert ihn schließlich über Exozytose. Die Exozytose erfolgt mittels vesikulärer Proteinkomplexe des SNARE-Mechanismus (soluble N-ethylmaleimide- sensitive- factor attachment receptor).

Transmitter diffundieren über den synaptischen Spaltraum (~20 nm) und binden an postsynaptische Rezeptoren. Dies löst rezeptortypische Folgereaktionen (z.B. Natriumeinstrom und Depolarisation) aus, welche postsynaptische Auswirkungen haben.

Je nach Transmitter erfolgt rasche (Millisekundenbereich: Glutamat, GABA, Glyzin, Acetylcholin nikotinerg..) oder langsame Übertragung (Sekundenbereich: Katecholamine, Acetylcholin muskarinerg).

Kotransmitter bewirken zusätzlich Fazilitation oder Depression (Sekunden- bis Minutenbereich oder länger) sowie Modulation des synaptischen Effekts (Sekunden bis Tage: Neuropeptide).

Synapsen & Transmitter

Synaptischer Spaltraum

SNARE-Proteine

Postsynaptisaches Potential und Summation, EPSP und IPSP

Neurotransmitter

Ionotrope vs. metabotrope Rezeptoren

Neuromodulation

Entfernung des Transmitters aus dem synaptischen Spaltraum

Glutamat

GABA

Glyzin

Bahnung und Hemmung

Konvergenz & Divergenz

Praktische Aspekte

Core messages

Wie kommunizieren Nervenzellen?

Die Gesamtzahl der Nervenzellen (Neuronen) im Körper eines Erwachsenen wird auf ~10¹¹ geschätzt, davon je ein Drittel in der Großhirn- und Kleinhirnrinde. (Das Gehirn einer Fliege hat 10⁵, das einer Maus 10⁷ Neuronen.) Sie sind über Synapsen

miteinander verschaltet (Gesamtzahl im Körper ~10¹⁴).

Es gibt zwei Arten von Synapsen: Chemische (bei weitem die Mehrzahl im Gehirn des Menschen) und elektrische. Die folgende Tabelle zeigt, worin sie sich unterscheiden:

Vergleich elektrische - chemische Synapsen Nach Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Typ Synapse	Abstand prä- post- synaptisch	Zytoplas- matische Kontinuität?	Ultra- struktur	Trans- mission durch	Synaptische Verzögerung	Richtung der Übertragung
Elektrisch	4 nm	ja	Gap junction- Kanäle	Ionenstrom	nein	meist bidirektional
Chemisch	20-40 nm	nein	Vesikel (präsyn.) Rezeptoren (postsyn.)	chemische Transmitter	≥0,3 ms (meist 1-5 ms)	unidirektional ("Einbahn")

Während sich bei elektrischen Synapsen Änderungen des Membranpotentials (De- oder Hyperpolarisierung) der einen Zelle mittels gap junctions auf die Nachbarzelle (abgeschwächt) direkt und extrem rasch auswirken (elektrotonische Transmission) und deren Membranpotential beeinflussen (vorteihaft z.B. für Synchronisierungen), gibt es bei chemischen Synapsen keine solche elektrische Brücke. Vielmehr triggert ein präsynaptisches Aktionspotential an der chemischen Synapse die Freisetzung eines Transmitterstoffs, der dann über Rezeptoren de- oder hyperpolarisierend wirkt - je nach dem Effekt, den diese postsynaptisch auslösen.

Sehr wichtig ist, dass chemischen Synapsen molekulare Verstärkungsmechanismen zur Verfügung stehen, die elektrische Synapsen nicht haben: Bildung / Freisetzung von second messengers, Aktivierung von Kinasen - bei diesen Schritten multipliziert sich der postsynaptische Effekt. Außerdem können chemische Synapsen exzitatorisch oder auch inhibitorisch wirken, also die "Polung" des Informationsflusses ändern. Ein weiterer Vorteil ist die Tatsache, dass sich die Aktivierung chemischer Synapsen über längere Zeit (bis zu Stunden) auswirken kann.

Synapsen im Nervensystem unterscheiden sich - bei ähnlichem Funktionsprinzip - in einigen Eigenschaften von motorischen Endplatten. Ähnlich gibt es auch innerhalb des ZNS Unterschiede zwischen speziellen Synapsentypen. Dies trägt zur Diversität neurophysiologischer Spezifika im Gehirn bei. Die prinzipiellen Schritte bei der Funktion einer chemischen Synapse sind die folgenden:

Verpacken des Neurotransmitters in Speichervesikel, die dann an das präsynaptische Terminal docken

Depolarisierung der präsynaptischen Membran (eintreffendes Aktionspotential)

Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle, Einströmen von Ca⁺⁺ in das präsynaptische Terminal

Fusion einiger Vesikel mit der präsynaptischen Membran (Synaptotagmine), Steigerung der Transmitterfreisetzung um einen Faktor ~10⁵

Diffusion des Transmitters zur postsynaptischen Membran

Anlagerung einiger Transmittermoleküle an Rezeptoren, postsynaptische Reaktion (Öffnung von Ionenkanälen, Aktivierung von G-Proteinen,..)

Transmitter wird enzymatisch abgebaut, wieder aufgenommen, oder abtransportiert

>Abbildung: Synaptische Verschaltungen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Das Aktionspotential entsteht am Axonhügel des Neurons. Die Dendriten dienen dem "Auffangen" synaptischer Signale von anderen Nervenzellen. Über das Axon werden Aktionspotentiale des Neurons in dessen Peripherie geleitet

Synapsen ermöglichen neuronale Kommunikation in Millisekunden - über einen synaptischen Spaltraum hinweg, der 20-40 nm weit sein kann (die Zellmembran hat eine Dicke von ~8 nm).

Indem er als junger Forscher ein Kapitel für ein Physiologie-Lehrbuch verfasste, führte der Brite Charles S. Sherrington den Begriff "Synapse" in die Neurowissenschaften ein. Sherrington, der später als "Philosoph des Nervensystems" galt, erhielt zusammen mit Edgar D. Adrian 1932 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen auf dem Gebiet der Funktion der Neuronen". Adrian erforschte vor allem die Elektrophysiologie von Sinnesorganen.

Synapsen bestehen aus einem präsynaptischen (Sender-) und postsynaptischen (Empfänger-) Teil. Bei elektrischen Synapsen kann (im Allgemeinen) die Signalübertragung (elektrotonisch) in beiden Richtungen erfolgen, die prä- und postsynaptische Eigenschaft an einer gap junction daher wechseln; an der chemischen Synapse nur von der Seite, die Transmitter abgibt, zur rezeptorbewehrten Seite.

Elektrische und chemische Synapsen können interagieren und die "Rechenleistung" neuraler Netzwerke verstärken, z.B. in der Netzhaut, wo neben chemischer Übertragung bipolare und amakrine Zellen auch über gap junctions kommunizieren.

Elektrische Synapsen spielen im Gehirn sowohl zwischen Gliazellen - Astrozyten formen Glia-Netzwerke, in denen sich langsame (1-20 µm/s) Ca⁺⁺-Wellen ausbreiten können - als auch zwischen Neuronen eine Rolle.

Chemische Synapsen setzen an der präsynaptischen Membran bei Erregung (Aktionspotential) und Calcium-Einstrom Transmitterstoffe frei (mehr als 40 kommen beim Menschen vor; am häufigsten sind Synapsen glutamaterg). Sie setzen ihren Transmitter aus synaptischen Vesikeln frei, die in aktiven Zonen eines Axonterminals (synaptic bouton) konzentriert sind. Diese aktiven Zonen sind reich an spannungsgesteuerten Ca⁺⁺-Kanälen, deren Aktivierung den Exozytosemechanismus startet.

Transmitter wirken auf Rezeptormoleküle in der "nachgeschalteten" Zelle. Viele dieser Rezeptoren befinden sich auf Dendritenfortsätzen (eine Purkinje-Zelle in der Kleinhirnrinde hat z.B. über 2000 Dendriten), und an jedem Dendrit

wirken typischerweise mehr als 100 Synapsen.

Über Dendriten s. dort

Da der gesamte Vorgang komplex ist, benötigt er auch entsprechend Zeit - zwischen dem präsynaptisch eintreffenden Aktionspotential und der postsynaptischen Reaktion des Membranpotentials vergeht eine Verzögerungszeit von meist einer bis einigen Millisekunden (s. Tabelle oben).

Vorgänge am präsynaptischen Apparat: Trifft über das Axon des "sendenden" Neurons ein Aktionspotential ein, bewirkt dieses die Öffnung spannungsgesteuerter Calciumkanäle, und Ca⁺⁺ dringt in das präsynaptische Axonterminal ein. [Ca⁺⁺] in der Nähe der aktiven Zone nimmt zu, es fusionieren einige Vesikel mit der präsynaptischen Membran und geben den Transmitter in den synaptischen Spaltraum frei (<Abbildung). Dort diffundiert der Transmitterstoff ca. 20 nm zur postsynaptischen Membran.

<Abbildung: Sequenz der Signalübermittlung an einer chemischen Synapse
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Der Vorgang erfolgt in mehreren Schritten und erfordert eine Zeit von 0,3-5,0 Millisekunden.

Links: Das Aktionspotential am Axonterminal führt zum Einstrom von Ca⁺⁺

Mitte: Exozytose führt zur Freisetzzung des Transmitters

Rechts: Der Transmitter bewirkt Na⁺-Einstrom und Depolarisierung an den postsynaptischen Rezeptoren (es kann auch ein anderer Ionenstrom ausgelöst werden, der die Membran hyperpolarisiert)

Das wiederum löst an Rezeptorkanälen in der postsynaptischen Membran (meist eines Dendriten, oder auch des Zellkörpers oder Axons) den Einstrom von Ionen aus, was an der postsynaptischen Zelle zu einer entsprechenden Änderung des Membranpotentials führt. Der gesamte Vorgang verstärkt das empfangene Signal.

Was bewirkt der Neurotransmitter an der postsynaptischen Membran? Das hängt von der Natur des Rezeptors ab, an den er bindet. So kann Acetylcholin eine Abschwächung (exzitatorische Wirkung, z.B. an Skelettmuskelzellen) oder auch Verstärkung des Membranpotentials herorrufen (inhibitorische Wirkung, z.B. an Herzmuskelzellen), je nach Rezeptor, auf den es trifft.

Die Öffnung der postsynaptischen Ionenkanäle durch Bindung des Transmitters kann auf zwei Wegen erfolgen: Einem direkten Gating, bei dem der Rezeptor (an den der Transmitter bindet) identisch ist mit dem Kanal, der die Diffusion der Ionen freigibt; und einem indirekten Gating, bei dem der Rezeptor einen separaten Ionenkanal über den G-Protein-Mechanismus aktiviert (>Abbildung).

>Abbildung: Neurotransmitter öffnen postsynaptische Ionenkanäle direkt oder indirekt
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Links: Der Rezeptor für direktes Gating ist ein Ionenkanal, ein Komplex aus fünf Domänen, die jeweils 4 α-Helices enthalten. Bindet der Transmitter, öffnet sich das "Tor" für Ionen, deren Einströmen in die Zelle das Membranpotential verändert (ligand-gated channel). Dieser Mechanismus arbeitet sehr rasch.

Rechts: Der Rezeptor für indirektes Gating gehört entweder zur Gruppe der heptahelikalen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (metabotropic receptors), die ihre Wirkung - in diesem Fall die Aktivierung (Phosphorylierung) eines Ionenkanals - über zyklisches AMP (cAMP) und Phosphokinase A (PKA) entfalten (das kann auch Einflüsse auf die Transkription von Genen und Synthese neuer Proteine einschließen). Oder es sind Rezeptor-Tyrosinkinasen, welche die Öffnungswahrscheinlichkeit von Ionenkanälen in der Membran über eine second-messenger-Kaskade beeinflussen (nicht gezeigt)

Die >Abbildung zeigt die unterschiedliche Struktur und Wirkungsweise der Rezeptoren: Während das direkte Gating über solche läuft, die auch ein Ionenkanal sind (ionotrop) und sehr rasche Effekte bewirken (Millisekunden - geeignet für blitzartige Aktion, z.B. im Rahmen von Muskelspindelreflexen), funktioniert das indirekte Gating über metabotrope Rezeptoren - die Ionenkanäle werden indirekt, oft über Phosphokinase A aktiviert. Letztere haben verzögerte, langsamere und länger wirkende Effekte zur Folge, z.B. bei Verstärkungsfunktionen im Rahmen von Lernvorgängen.

Wie geht es mit dem Transmitter weiter? Transmittermoleküle werden nach ihrer Freisetzung vom präsynaptischen Apparat

teils an Rezeptoren gebunden,

dann endozytiert und abgebaut;

teils werden sie präsynaptisch gebunden (können dort auch negativ rückkoppelnd wirken) und

wieder aufgenommen (recycling);

teils diffundieren sie in den Extrazellulärraum weiter und werden z.T. dort enzymatisch inaktiviert,

oder mit dem Kreislauf weitertransportiert und können so - auf größere Distanz - auch neuroendokrin aktiv werden.

Neurotransmitter können chemisch in die Kategorien Aminosäuren, Amine und Neuropeptide eingeteilt werden. Dazu kommen Kotransmitter wie Purine, NO, und Eikosanoide. Die wichtigsten Neurotransmitter sind Glutamat (der führende exzitatorische Transmitter) und Aspartat, GABA und Glyzin (inhibitorisch), Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin und Histamin; als Kotransmitter wirken u.a. Peptide, Cannabinoide, Purine (Adenosin, ATP).

<Abbildung: Synapsen im ZNS
Nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th ed 2016

Präsynaptische Apparate sind durch aktive Zonen und Vesikel gekennzeichnet (Transmitterfreisetzung), postsynaptische durch Verdichtungszonen (postsynaptic densities) mit Rezeptoren (Transmitterwirkung).

Die Ausprägung der Synapsen kann je nach spezieller Funktion sehr unterschiedliche Form annehmen:

Links oben: Axo-spinale Synapse (Dornenfortsatz = dendritic spine)

Rechts oben: Axonaufzweigung, zwei unterschiedlich große präsynaptische Endigungen auf postsynaptischem Soma

Links unten: Große präsynaptische Endigung umfasst postsynaptisches Soma

Rechts unten: Große präsynaptische Endigung wirkt gleichzeitig auf mehrere postsynaptische Kontakte

Es gibt auch dendro-dendritische sowie soma-somatische Synapsen, diese kommen aber selten vor

Aktive Zonen sind Teile der präsynaptischen Membran, mit denen Vesikel fusionieren und hier ihren Inhalt (Transmitter) in den synaptischen Spaltraum freisetzen. Sie liegen rezeptorbeladenen postsynaptischen Membranflächen direkt gegenüber. Die meisten Synapsen im ZNS weisen nur wenige aktive Zonen auf (oft nur eine, manchmal bis zu 20).

Sind an einer Synapse die Vesikel rund, die aktive Zone breitflächig, der synaptische Spalt relativ weit und der die Signalvermittlung beeinflussende postsynaptische Apparat (postsynaptic density) stark ausgeprägt, spricht man von einer asymmetrischen Synapse (auch Typ-I-Synapse). Diese ist meist glutamaterg und in der Wirkung exzitatorisch. Typ-I-Synapsen sind meist axo-spinal: Sie finden sich vor allem an Dornenfortsätzen (dendritic spines), an denen man einen Kopf- und einen schlanken Halsteil unterscheiden kann.

Sind die Vesikel abgeflacht, die aktive Zone weniger ausgeprägt, der synaptische Spalt eher eng und der postsynaptische Apparat zart - die prä- und postsynaptische Zone etwa gleich dick -, spricht man von einer symmetrischen Synapse (auch Typ-II-Synapse). Diese ist meist GABA-erg und in der Wirkung inhibitorisch. Typ-II.-Synapsen finden sich vor allem in Somanähe (axodendritisch, axosomatisch, axoaxonal).

Die meisten Synapsen sind axodendritisch, aber es kommen alle möglichen Kombinationen prä- zu postsynaptischer Verschaltung vor (axosomatisch, axoaxonal, dendrodendritisch, somatosomatisch, somatodendritisch). Meist haben präsynaptische Vesikel einen Durchmesser von 40-50 nm, finden sich in aktiven Zonen und erscheinen elektronenmikroskopisch "leer" (clear vesicles); einige sind größer (100-200 nm) und gleichen sekretorischen Granula in endokrinen Zellen (dense-core secretory granules), enthalten Neuropeptide und sind über das ganze präsynaptische Endstück des Neurons verteilt.

Synaptischer Spaltraum

Prä- und postsynaptische Membranen zentraler Synapsen sind mittels zahlreicher makromolekularer Komplexe miteinander verknüpft. Dazu zählen (präsynaptisch) Neurexine in diversen Ausführungen (alternatives splicing), die an verschiedene (postsynaptische) Neurexinrezeptoren - wie Neuroligin - binden (>Abbildung). Solche Brückenbildungen beeinflussen sowohl die Ausbildung (Synaptogenese) als auch die Funktion von Synapsen. Der synaptische Spaltraum ist etwa 30 nm weit; er ist Teil des extrazellulären Raums.

>Abbildung: Synaptische Molekülnetze
Nach: Feng W & Zhang M, Organization and dynamics of PDZ-domain-related supramodules in the postsynaptic density. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 87-99

Die Abbildung zeigt die Komplexität molekularer prä / postsynaptischer Verbindungen und Vernetzungen.

Außer Rezeptormolekülen und Ionenkanälen finden sich auf der postsynaptischen Seite Adapter- und Signalproteine.

Präsynaptisch gibt es neben der Exozytose des Transmitters auch calciumabhängige Kinasen.

Die beiden Membranen sind über Adhäsionsmoeküle (Cadherin, Neuroligin, Neurexin, Ephrin, Ephrinrezeptor) miteinander verbunden. Diese Verbindungen werden beständig auf- und abgebaut, je nach Benutzungsintensität der Synapse (vgl. synaptische Plastizität).

AKAP, Adenylate-kinase anchoring protein, hilft bei der Anordnung von Signalproteinen

BAR, hochkonservierte Proteindomäne

CaCh, Ca⁺⁺-Kanal

CaMKII, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligte serin / threoninspezifische Kinase

CRIPT, cysteine-rich PDZ-binding protein; interagiert mit Synapsenproteinen

EphR, Adrenalinrezeptor

GKAP, guanylate kinase-associated protein; an der Errichtung postsynaptischer Verbindungen beteiligt

GRASP, GRIP-associated protein

GRIP, glutamate receptor interacting protein, Adaptermolekül für zellulären Transport

IP3R, Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor

KCh, K⁺-Kanal

MAP1A, microtubule-associated protein 1A, wichtig für Neurogenese

L27, Protein-Bindedomäne

mGluR, metabotroper Glutamatrezeptor

nNOS, neuronale NO-Synthase

NMDAR, N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (Glutamatrezeptor)

PDZ, PDZ-Bindemotiv, mit anderen Proteinen interagierender Proteinteil (Proteininteraktionsdomäne)

PICK1, protein interacting with PRKCA1, Adapterprotein

SER, glattes endoplasmastisches Retikulum

SH3, Interaktionen vermittelnde Proteindomäne

SPAR, spine-associated RAPGA

SV, synaptisches Vesikel

SYNGAP, synaptic Ras GTPase-activating protein, an synaptischer Plastizität beteiligt

TIAM1, T-cell lymphoma invasion and metastasis -inducing protein 1, verknüpft extrazelluläre Signale mit Aktivitäten im Zytoskelett

TRAP, C-terminal receptor-binding region

Im synaptischen Spaltraum spielen zahlreiche weitere organisierende / beeinflussende Moleküle eine Rolle (z.B. Cadherine, Immunglobuline, Wachstumsfaktoren) sowie zugehörige Rezeptoren. Diese prä/postsynaptischen Kontaktnahmen steuern Organisation, Entwicklung und Funktion von Synapsen in komplexer, erst teilweise verstandener Weise. Dazu kommen zusätzliche Einflüsse auf synaptische Aktivitäten durch Gliazellen.

Die postsynaptische Membran enthält u.a. Rezeptoren und erscheint elektronenmikroskopisch dicht (postsynaptic density). Im ZNS liegen mehr als 90% aller Synapsen auf Dornenfortsätzen (dendritic spines), die ankommende Information vor allem lokal wirksam machen (postsynaptische "Calciumwolken"). So sind neuronale Afferenzen in Nervenzellen topographisch organisiert.

Postsynaptische Potentiale, Summation

Die Ankunft von Aktionspotentialen an axonalen Enden löst Vorgänge aus, die auf das folgende Neuron exzitatorisch (depolarisierend) oder inhibitorisch (hyperpolarisierend) wirken. An der postsynaptischen Membran verändert sich als Folge der Durchtritt von Ionen und damit das Membranpotential. Die Wirkung kann eine depolarisierende oder hyperpolarisierende

, also erregende und hemmende sein.

Kleine Nichtpeptide als Neurotransmitter werden großteils in der Nähe des Synapse synthetisiert, vesikulär gespeichert und bei präsynaptischer Erregung - unter Vermittlung von Ca⁺⁺-Ionen - in den synaptischen Spaltraum exozytotisch freigesetzt. Dabei entsteht ein docking complex aus verschiedenen Proteinen - Neurexin, Syntaxin, Rab3, Synaptobrevin, Synaptotagmin und ein Transmitter-Transporter (<Abbildung).

<Abbildung: Erregende und hemmende Neurotransmission
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Ein Aktionspotential (1. AP) trifft über eine präsynaptische Afferenz an der Synapse ein. Dies führt zur Freisetzung eines Transmitters, der exzitatorisch (oben) oder inhibitorisch (unten) wirkt: Postsynaptisch kommt es zu einer lokalen Depolarisation (2. EPSP) oder Hyperpolarisation (2. IPSP).

Der Effekt ist entweder - bei überschwelliger Summation - ein postsynaptisches Aktionspotential (3. Ap) oder ein inhibierter Zustand.

Gezeigt ist auch der Anlagerungskomplex, der die Exozytose des Transmitters ermöglicht (Mitte oben) sowie ein postsynaptischer spannungssensitiver Natriumkanal (Mitte unten)

Peptide werden hingegen im Zellsoma gebildet (Translation) und per axonalem Transport in die Peripherie gebracht.

Einzelne postsynaptische Potentiale haben eine kleine Amplitude (0,01-1 mV) und bewirken dementsprechend nicht viel. Summation mehrerer postsynaptischer Potentiale hingegen wirkt sich stärker aus; sie kann die Zelle bis über ihr Schwellenpotenial hinaus depolarisieren und so ein Aktionspotential hervorrufen.

Synaptische Bahnung (Facilitation): Um das Schwellenpotential einer Nervenzelle zu erreichen, sind multiple depolarisierende Einflüsse nötig. Setzen diese an ihren Synapsen depolarisierenden Transmitter frei, so erzeugt das postsynaptisch pro Impuls je eine kleine Ladungsverringerung, ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP). Um ein Aktionspotential auszulösen, müssen mehrere EPSPs wirksam werden - entweder knapp nacheinander (zeitliche Bahnung) oder über mehrere Eingänge gleichzeitig (räumliche Bahnung):

>Abbildung: Räumliche und zeitliche Bahnung
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Eintreffende einzelne Aktionspotentiale bewirken am betreffenden Dendrit und am Soma des Neurons exzitatorische postsynaptische Potentiale (PSPs), die unterschwellig bleiben (A).

Gelangen Aktionspotentiale über mehrere Eingänge an die Nervenzelle, erhöht deren Einfluss das PSP (räumliche Summation), sodass dieses überschwellig wird und am Axonhügel Aktionspotentiale auslöst, die über das Axon weitergeleitet werden (B, C).

Knapp aufeinander folgende Erregungen können das PSP ebenfalls überschwellig werden lassen (C)

Treffen präsynaptisch mehrere Erregungen knapp hintereinander ein, sind die auf den ersten Impuls folgenden Effekte (Transmitterfreisetzung) verstärkt: Die terminale [Ca⁺⁺] (im präsynaptischen Zytoplasma) ist nach der ersten Erregung noch erhöht ("Restcalcium"), und es wird beim nächsten Engagement der spannungsgesteuerten Calciumkanäle der präsynaptischen Membran mehr Neurotransmitter freigesetzt. Das verstärkt postsynaptisch den EPSP-Effekt.

Dieses Phänomen wird als eine der Grundlagen für synaptische Plastizität und Kurzzeitgedächtnis gesehen.

Ein zweites kurz nach einem vorangehenden EPSP ist größer als das erste, weil die präsynaptisch-zytoplasmatische Ca⁺⁺-Konzentration noch erhöht ist

Das Gegenstück dazu ist synaptische Depression oder Habituation (synaptic depression). Dabei handelt es sich um eine vorübergehende Abnahme der Effizienz, mit der bei Erregung der postsynaptischen Zelle Transmitter freigesetzt wird. Sie wird vor allem an inhibitorischen Synapsen beobachtet und erklärt sich mit einer abnehmenden Transmitterbeladung der Vesikel, üblicherweise infolge starker vorangegangener Entleerung.

Durch Hyperpolarisation wird eine Nervenzelle (oder glatte Muskelzelle) gehemmt und bildet weniger oder keine Aktionspotentiale. Inhibierende Synapsen setzen einen Transmitter frei, der postsynaptisch zu jeweils einem inhibitorischen postsynaptischen Potential (IPSP) führt. Diese Hyperpolarisierung erfolgt meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen (Einstrom von Anionen), oder auch durch einen Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit der Membran (Ausstrom von Kationen). Jedes IPSP trägt dazu bei, das Membranpotential der Nervenzelle zu stabilisieren bzw. zu erhöhen, und sie so gegenüber anregenden Reizen weniger empfänglich zu machen.

Die meisten Synapsen finden sich an Dendriten, mit einem Axon-Endfortsatz (axonalem Terminal) als präsynaptischem, und einem Dornenfortsatz (dendritic spine) als postsynaptischem Anteil.

<Abbildung: Abschwächung postsynaptischer Potentiale in Dendriten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Ein Neuron (oben) sendet Aktionspotentiale, die an Dendriten zweier anderer Neurone eintreffen (unten). Die eintreffenden exzitatorischen postsynaptischen Potentiale (EPSPs) haben identische Größe (obere Registrierungen).

Das linke Neuron hat dünne Dendriten mit einer geringen Längskonstante (λ), das rechte dickere mit einem höheren λ-Wert (entsprechende Länge mit "l" angezeigt). Daher ist der Effekt am Axonhügel des linken Neurons schwach (und unterschwellig), an dem des rechten Neurons überschwellig (ein Aktionspotential wird ausgelöst - untere Registrierungen)

V_m, Membranpotential; Abszisse: Zeit

Dendriten unterscheiden sich in Länge und Durchmesser, und damit in der Längskonstante (λ): Dicke Dendriten leiten Strom besser (zum Soma) als dünne (<Abbildung). Beispielsweise weist ein Dendrit mit 0,2 µm Durchmesser einen λ-Wert von 0,35 mm, ein Dendrit mit 10 µm Durchmesser (ceteris paribus) einen λ-Wert von 2,5 mm auf - etwa der 7-fache Wert. Damit werden EPSPs dicker Dendriten auch stärker zur Depolarisierung des Axonhügels beitragen als solche an dünnen.

Dazu kommt, dass Dendriten eher stetige Potentiale besser leiten als sich rasch ändernde - sie wirken als Tiefpassfilter: Rasch variierende Potentialsignale haben einen verhältnismäßig geringeren Effekt.

Axonhügel und Auslösung eines Aktionspotentials: Der Betrag des Schwellenpotentials (threshold potential) ist am Axonhügel eines Neurons - der Stelle der Nervenzelle, an der meist Aktionspotentiale entstehen (Triggerzone) - im Allgemeinen um 10-15 mV geringer als der des Ruhepotentials. (Die Membran des Soma und der Dendriten ist weniger erregbar - hier liegt das Schwellenpotential bis zu 30 mV vom Ruhepotential entfernt.) An den Axonhügel schließt sich eine 15 bis 50 µm lange myelinfreie Zone an - der Beginn des Axons ist unmyelinisiert. Durch dieses initiale Segment fließen Reizströme, die eine überschwellige Depolarisation triggern; es dient als "Brennpunkt" für die Entstehung von Aktionspotentialen.

Das Aktionspotential läuft von hier orthodrom über das Axon und dessen Verzweigungen bis zu den Endstücken (axon terminals) mit den präsynaptischen Apparaten; sowie - abgeschwächt - antidrom über das Soma und die Dendriten der Nervenzelle. Die orthodrome Leitung dient der Signalleitung, die Funktion der antidromen ist nicht ganz klar (Löschen laufender Verrechnungsprozesse, Modifikation von Membraneigenschaften, Einfluss auf synaptische Plastizität..?).

Ändert sich das Ruhepotential, dann verschiebt sich auch das Schwellenpotential - abhängig vom Spannungsbetrag und von der Geschwindigkeit der Potentialänderung. Depolarisiert man eine Membran langsam, gleitet das Schwellenpotential sozusagen davon ("Akkommodation"); die Depolarisierung muss rasch genug erfolgen, man spricht vom einem Steilheitsbedarf. Bei ausreichender (und ausreichend rascher) Depolarisation über das Schwellenpotential hinaus wird das postsynaptische Neuron erregt und bildet ein Aktionspotential.

Zu posttetanischer Potenzierung und synaptischer Plastizität s. auch dort

>Abbildung: Ablauf der Vorgänge an einer Synapse
Nach einer Vorlage bei oxfordscholarship.com

Beispiel peptiderge Synapse: Die Synthese von Neuropeptiden erfolgt durch post-translationale Prozessierung von Vorstufen im Golgi-Apparat; daraus knospen Vesikel mit dem Transmitter, der axonal in die Peripherie gebracht (Transport) und vesikulär gespeichert wird (Speicherung).

Aktionspotentiale (Depolarisierung) öffnen Ca⁺⁺-Kanäle, Calciumionen lösen die Exozytose (Priming - Docking - Fusion) des Transmitters aus. Dieser diffundiert in den synaptischen Spalt und kann postsynaptisch auf G-Protein-gekoppelte Rezepotoren wirken (links) oder auf ionotrope Rezeptoren (rechts). Er kann dann abgebaut (Hydrolyse) oder präsynaptisch wiederaufgenommen werden (Reuptake), oder auch an Autorezeptoren präsynaptisch wirksam werden.

Andere Transmitter werden in den Nervenendigungen aus Vorstufen direkt neu gebildet (Syntheseenzyme) und vesikulär gespeichert oder wieder abgebaut. Neuromodulation beeinflusst diese Vorgänge

Für Glutamat (ionotrop) NMDA, AMPA, Kainat, (metabotrop) mGluR₁ bis mGluR₆

Für GABA GABA_A und GABA_B

Für Acetylcholin muskarinerge (M₁ bis M₅) und nikotinerge (Muskel, neuronal: α-Bungarotoxin-insensitiv)

Für Dopamin D₁ bis D₅

Für Adrenalin / Noradrenalin α_1A bis α_1C, α_2A bis α_2D, ß₁ bis ß₃

Für Serotonin 5-HT_1A bis 5-HT_1F, 5-HT_2A bis 5-HT_2C, 5-HT₃ bis 5-HT₇

Für Histamin H₁ bis H₄

Für Opioide µ₁ bis µ₃, δ₁, δ₂, κ₁ bis κ₃

Für Endocannabinoide CB1 (Gehirn) und CB2 (Körperperipherie)

Speicherung und Freisetzung von Neurotransmittern

Ein Neurotransmitter ist eine Substanz mit folgenden Eigenschaften: (1) Sie wird von einem präsynaptischen Neuron gebildet; (2) sie wird präsynaptisch in Vesikeln gespeichert und bei Erregung in einer Menge exozytiert, die für eine definierte postsynaptische Wirkung ausreicht; (3) die physiologische Wirkung ist durch exogene Zugabe reproduzierbar; (4) sie wird durch einen spezifischen Mechanismus aus dem synaptischen Spaltraum entfernt.

Die Speicherung kleiner Nichtpeptide - z.B. Glutamat, GABA, Acetylcholin - erfolgt in Vesikeln mit ~40 nm (small vesicles), Vesikel mit 70-250 nm Durchmesser (large dense-core vesicles, homolog sekretorischen Granula von Nicht-Nervenzellen) speichern auch Neuropeptide, die zusammen mit anderen Proteinen im Trans-Golgi-Netzwerk in die Vesikel geladen und dann vom Soma zu präsynaptischen Zielen transportiert werden. Beide Arten von Vesikeln enthalten ATP, das in verschiedener Weise genutzt werden kann.

Der Inhalt der large dense-core-Vesikel kann überall am Neuron exozytiert werden, ausgelöst durch Aktionspotentialsalven, Öffnung spannungssensitiver Ca⁺⁺-Kanäle und dadurch Erhöhung der intrazellulären [Ca⁺⁺]. Kleinmolekulare Transmitter, Neuropeptide und andere neuroaktive Moleküle werden zusammen aus dense-core-Vesikeln freigesetzt (Kotransmitter - z.B. Acetylcholin und VIP, Glutamat und Dopamin), die nach ihrer Exozytose mittels anterograden Transport durch neue ersetzt werden (Neuropeptide entstehen im Soma, nicht in der axonalen Peripherie). Im Gegensatz zu kleinen synaptischen Vesikeln wird die Membran nicht recycelt, und für synaptisch freigesetzte Neuropeptide gibt es keinen Reuptake-Mechanismus.

Die Speicherung vonn Neurotransmittern in Vesikeln hat mehrere Vorteile:

Anreicherung bis zum 10⁵-fachen der Konzentration im Zytoplasma,

Schutz vor Abbau,

Reserve für die synaptische Aktivität.

Die Freisetzung aus den Vesikeln erfolgt nach einem generellen Schema: Depolarisierung (Na⁺-Einstrom) öffnet spannungsgesteuerte Ca⁺⁺-Kanäle (vor allem vom N-Typ und P-Typ), wobei die Dauer des Aktionspotentials die Intensität des Ca⁺⁺-Einstroms bestimmt.

Mehrere Faktoren können präsynaptisch die Menge des freigesetzten Transmitters (pro Aktionspotential) und damit die Intensität der synaptischen Signalübertragung variieren (synaptische Plastizität): Einerseits über den Calciumeinstrom (dieser kann durch präsynaptisch wirkende - axoaxonal freigesetzte - Neuromodulatoren beeinflusst werden; wiederholte Reizung kann den Calciumeinstrom verstärken - Fazilitation - oder abschwächen - Depression), andererseits durch die Reaktionsstärke der Vesikelfusion pro gegebener Calciummenge.

Die Öffnung der Ca⁺⁺-Kanäle erfolgt langsamer als die der Na⁺-Kanäle und kostet 1-2 ms Zeit; Ca⁺⁺-Ionen strömen erst dann in das präsynaptische Terminal ein, wenn das auslösende Aktionspotential schon weitgehend abgelaufen ist (synaptic delay).

Calciumionen bewirken die Exozytose des Neurotransmitters (elektro-sekretorische Kopplung). Dies ist ein Vorgang von erheblicher Komplexität (SNARE-Zyklus s. >Abbildung). Ca⁺⁺-Ionen aktivieren über Calmodulin und eine Proteinkinase Synapsine - mit dem Zytoskelett verbundene Membranproteine, welche die Stabilität der Vesikel steuern -, was weitere Vesikel für die Transmitterfreigabe vorbereitet.

Die Fusion der Vesikelmembran mit der präsynaptischen Zellmembran dauert nur Bruchteile einer Millisekunde. Bis der Transmitter dann aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt ist, braucht es Bruchteile einer Sekunde.

>Abbildung: Modell des SNARE-Mechanismus bei synaptischer Vesikelfusion
Nach Südhof TC, A molecular machine for neurotransmitter release: synaptotagmin and beyond. Nature Med 2013; 19: 1227-31

1: Dieser Schritt involviert Syntaxin und Chaperone. R-SNAREs wirken als v-SNAREs, Q-SNAREs als t-SNAREs (s. Text)

2: SNARE-Komplexe komplett, es kommt zur Fusion der Vesikel- und präsynaptischen Membran und zur Öffnung von Fusionsporen

3: Trans- werden zu Cis-SNARE-Komplexen

4: Vesikel werden recycelt

N = N-ethylmaleimide sensitive fusion protein, eine zytoplasmatische ATPase für die Membranfusion

Neurotoxine hemmen die Exozytose (vor allem an der motorischen Endplatte) durch Spaltung von SNARE-Proteinen (Botulinumtoxine A und E → SNAP-25, Botulinumtoxin B → Synaptobrevin). Das Clostridiengift Botulinumtoxin (Botox) kann therapeutisch verwendet werden, z.B. um Muskelkrämpfen gegenzuwirken (i.m. Injektion bei Spasmen).

Diffusion und damit das Absinken der Transmitterkonzentration

Enzymatischer Abbau im Bereich des synaptischen Spalts

Na⁺-Gradient-abhängige Aufnahme in den präsynaptischen Neuritenfortsatz (reuptake, recycling) bzw. in benachbarte Gliazellen

(>Abbildung unten).

Praktisch alle Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können chemisch beeinflusst werden (Neuropharmaka, Neurotoxine):

Aufnahmesysteme der Zellmembran (Aufnahme von Transmittervorstufen, Wiederaufnahme fertigen Transmitters)

Natriumkanäle (die Erregbarkeit der Nervenzelle kann durch Lokalanästhetika - oder, spezifischer auf Na⁺-Kanäle, durch Tetrodotoxin - unterbrochen werden)

Calciumkanäle (Angriffspunkt z.B. von Tetanus- und Botulinus-Toxin)

Synthese- und Abbauenzyme

posttranslationale Reifung, axonaler Transport

vesikuläre Speicherung

Rezeptoren (präsynaptisch, postsynaptisch, unterschiedliche Rezeptortypen)

Ionotrope vs. metabotrope Rezeptoren

Neurotransmitter können an präsynaptischen (Auto-) oder postsynaptischen Rezeptoren angreifen. Diese sind

ionotrop und damit rasch wirksam (Millisekunden, z.B. nikotinartige cholinerge Rezeptoren), oder

metabotrop, d.h. G-Protein-gekoppelt sein - etwa 80% aller Neurotransmitter und Neurohormone wirken über G-Proteine auf intrazelluläre second-messenger-Mechanismen - und etwas langsamer funktionieren (Sekunden).

<Abbildung: Wirkung eines Neurotransmitters an präsynaptischen Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Präsynaptische metabotrope Rezeptoren bilden second messengers. Diese können die Effizienz der Transmitterfreisetzung auf verschiedenen Wegen beeinflussen: Durch direkte Beeinflussung von Ca⁺⁺-Kanälen oder indirekt durch Wirkung auf K⁺-Kanäle, was das Membranpotential und damit den Ca⁺⁺-Einstrom ändert - das hat Auswirkung auf die Länge des Aktionspotentials (rechts). Dauert das präsynaptische Aktionspotential länger, erhöht sich postsynaptisch das EPSP

Ionotrope Rezeptoren finden sich üblicherweise in der postsynaptischen Membran (Abbildungen). Sie können de- (EPSP) oder hyperpolarisierend wirken (IPSP) - rasch und auf ihr unmittelbares Umfeld begrenzt.

Metabotrope Rezeptoren hingegen bilden Botenstoffe, die durch Diffusion auch in einiger Entfernung vom aktivierten Rezeptor und auf unterschiedliche Ionenkanäle wirken können. So wird der präsynaptische Einstrom von Ca⁺⁺ direkt oder indirekt moduliert und damit die synaptische Intensität gesteuert (<Abbildung). Metabotrope Rezeptoren finden sich auch an der postsynaptischen Membran, wo sie die Amplitude des postsynaptischen Potentials über Wirkung auf ionotrope Rezeptoren verändern können (>Abbildung). Dadurch beeinflussen sie postsynaptisch (an Dendriten, Soma, oder Axon) verschiedene Größen: Membranwiderstand, Längskonstante, Ruhepotential, Schwellenpotential, Aktionspotentialdauer.

Neuromodulation

(Neuro-) Modulation ist die Abänderung neuronaler Aktivität durch Wirkung eines Neuromodulators, meist über metabotrope (G-Protein-gekoppelte) Rezeptoren (z.B. Acetylcholin an muskarinischen Rezeptoren). Neuromodulation beeinflusst die Freisetzung oder Wirkung von Transmittern (die im Millisekundenbereich wirken). Meist wirken neuromodulatorische Synapsen über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), wie z.B. solche für Katecholamine.

Der Mechanismus läuft meist über veränderte Permeabilität von Kalium- oder Calciumkanälen über Second-messenger-Mechanismen. Neuromodulation wirkt längerfristig (Sekunden bis Tage) und ist auch bei Gedächtnisprozessen involviert. Neuromodulatoren werden gemeinsam mit "klassischen" Transmittern freigesetzt (Kotransmission).

>Abbildung: Abbildung: Wirkung eines Neurotransmitters an postsynaptischen Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Durch Modulation ionotroper Rezeptoren in der postsynaptischen Membran können metabotrope Rezeptoren über nachgeschaltete Signalwege (G-Proteine) die Öffnungswahrscheinlichkeit ionotroper Rezeptoren und damit die Amplitude postsynaptischer Potentiale verändern

Neurotransmitter können nachhaltige (bis zu mehrere Tage andauernde) Effekte auslösen, indem sie die Ablesung von Genen (Transkription) und Proteinsynthese in der Nervenzelle verändern und so z.B. die Neubildung von Ionenkanälen anstoßen, die dann in die synaptische Membran eingelagert werden und deren Ansprechverhalten auf präsynaptische Stimulation intensivieren.

Entfernung des Transmitters aus dem synaptischen Spaltraum

In den synaptischen Spaltraum freigesetzte Transmitter müssen rasch wieder entfernt werden, um die Signalübertragung nicht zu blockieren (längere Bindung an Rezeptoren führt rasch zu deren Herunterregulierung) und postsynaptische Refrakterität zu vermeiden. Das erfolgt durch Diffusion in die Umgebung (im Gehirn wegen der engen Nachbarschaft zu anderen Synapsen kein besonders effizienter Mechanismus), enzymatischen Abbau, sowie Wiederaufnahme (reuptake) in den präsynaptischen Apparat - der wichtigste Mechanismus für die rasche Entfernung kleiner Neurotransmitter.

Diese Transporter für Aminosäuren und biogene Amine weisen spezifische Funktion, Lokalisation und Pharmakologie auf. Sie nutzen Symport mit Na⁺ (neurotransmitter sodium transporters), manche zusätzlich K⁺-, Cl^-- oder H⁺-Transport. Beispielsweise wird ein Glutamatanion zusammen mit 3 Na⁺ und 1 H⁺ gegen Austausch mit 1 K⁺ befördert (was den Import von zwei positiven Ladungen bedeutet - das Membranpotential unterstützt diesen Austausch).

Kokain blockiert die präsynaptische Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin und verlängert ihre Wirkung; das Antidepressivum Fluoxetin inhibiert selektiv die Aufnahme von Serotonin.

Die synaptische Konzentration von Glutamat wird auf mehrfache Weise reguliert: Es wird von Gliazellen aufgenommen, zu Glutamin umgewandelt und Nervenzellen in dieser Form wieder zur Verfügung gestellt (diese bilden daraus neues Glutamat). Acetylcholin wird im synaptischen Raum von Acetylcholinesterase aufgespalten; das resultierende Cholin kann präsynaptisch aufgenommen und wiederverwertet werden. Aminotransmitter werden teils wiederverwendet, teils durch die Enzyme MAO und COMT abgebaut.

Neuropeptide verschwinden aus dem synaptischen Spaltraum relativ langsam; sie werden durch extrazelluläre Peptidasen abgebaut.

Ionotrop

NMDA - N-Methyl-D-Aspartat - Aminosäurederivat >

<AMPA - Aminohydroxy-Methyl-Isoxazol-Propionsäure - Chemikalie

Kainsäure - pflanzliches Analogon der Glutaminsäure >

>Abbildung: NMDA-Glutamatrezeptor
Nach: Smith SB, Diabetic Retinopathy and the NMDA Receptor. Drug News Perspect 2002; 15: 226-32

Extrazelluläre Magnesiumionen (auch andere zweiwertige Kationen) blockieren den Ionenkanal, verlassen ihn aber bei Bindung von Glutamat(agonisten).

Ligandengesteuerte Koaktivierung des NMDA-Glutamatrezeptors benötigt zusätzlich zu Glutamat oder Aspartat auch Glyzin oder Serin.

Der Rezeptorkanal gestattet den Einstrom von Natrium- und den Ausstrom von Kaliumionen. Der Einstrom von Calciumionen ist bedeutsam für synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis.

Der Zustand des Rezeptors wird durch eine Vielzahl psychoaktiver Drogen beeinflusst, Antagonisten können z.B. halluzinogen wirken (MK 801 = Dizocilpin, PCP = Phencyclidin - beides NMDA-Blocker)

Zur langsamen Komponente des Glutamateffekts siehe synaptische Plastizität und Langzeitpotenzierung

Gruppe I: Diese aktivieren die Kette Phospholipase C → IP3 → Ca⁺⁺-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C

Gruppe II und III: Sie hemmen die Adenylylcyclase → cAMP sinkt.

>Abbildung: Aktivierung eines metabotropen Glutamatrezeptors
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Die Wirkung erfolgt über ein GTP-bindendes G-Protein, dieses interagiert mit einem Effektormolekül, das wiederum metabolische und Ionenkanal-Aktivitäten beeinflusst

<Abbildung: Lokales Glutamin-Glutamat-System und "tripartite" Synapse
Nach einer Vorlage in T. Williams: Autism spectrum disorders - from genes to environment, Intech 2011

Prä- und postsynaptische Membranen können in unmittelbarer Nähe zu Gliazellen positioniert sein (dreiteilige Synapse), welche den Transmitter (Glutamat) aufnehmen und über Endfüßchen an das präsynaptische Neuron recyceln

Inhibitorische Neurotransmitter

GABA (γ-Aminobuttersäure) und Glyzin sind inhibitorische Transmitter. Sie dienen sowohl direkter Hemmung (durch Hyperpolarisierung) als auch zur Disinhibition, z.B. bei der Bearbeitung von Sinnesreizen (Sensorik) oder im Bereich des Kleinhirns und der Basalganglien (Motorik).

Unter Disinhibition versteht man die Abschwächung einer hemmenden neuronalen (Spontan-) Aktivität, z.B. im Bereich der Basalganglien. Dadurch können "nachgeschaltete" anregende neuronale Muster freigegeben werden, z.B. von Bewegungsabfolgen im Thalamus.

GABA wird durch Glutamat-Decarboxylase aus Glutamat gebildet und (wie auch andere Transmitter) nach seiner Freisetzung teils abtransportiert und abgebaut, teils wieder in die präsynaptische Zelle aufgenommen (reuptake) und wiederverwendet ("GABA-shunt", >Abbildung).

>Abbildung: Wiederverwertung von GABA (transmitter uptake & release)
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com/neuroscience

Die Neurotransmitter GABA (γ-Amino-Buttersäure) wird durch Glutamat-Decarboxylase aus Glutamat hergestellt; beide werden präsynaptisch vesikulär gespeichert.

Gliazellen (Astrozyten) nehmen freigesetztes GABA auf und stellen dem präsynaptischen Neuron Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung. Auch freigesetztes Glutamat wird in Gliazellen aufgenommen, zu Glutamin verwandelt und von der Nervenzelle wieder aufgenommen (Glutaminzyklus).

Die Umwandlung Glutamat → Glutamin erfolgt durch die Glutaminsynthetase (hauptsächlich in der Gliazelle); die Umwandlung Glutamin → Glutamat durch die Glutaminase (hauptsächlich in der Nervenzelle)

Rezeptoren: Wie Glutamatrezeptoren, sind auch GABA- und Glyzinrezeptoren pentamer aufgebaut. Ihre fünf Untereinheiten (bezeichnet als α, β, γ usw) umgeben den zentralen Ionenkanal; jede davon hat eine große extrazelluläre ligandenbindende Domäne, gefolgt von 4 membrandurchspannenden α-Helices (M1-M4).

Im Gegensatz zu den (sonst ähnlich aufgebauten) nikotinischen Acetylcholinrezeptoren sind ihre Ionenkanäle mit neutralen oder positiv geladenen basischen Gruppen ausgekleidet, was ihre Spezifität für Anionen erklärt (nikotinische Rezeptorenkanäle haben negativ geladene saure Gruppen).

GABA-Rezeptoren

GABA wirkt über drei Rezeptor-Haupttypen:

Ionotrope Rezeptoren (GABA_A - an die z.B. Barbiturate binden, <Abbildung) sind die am häufigsten vorkommenden GABA-Rezeptoren. Es sind mehr als ein Dutzend Untereinheiten bekannt, die in Familien (α, β, γ, δ) eingeteilt werden und von denen je 5 einen GABA_A-Rezeptor bilden. Daraus ergibt sich eine enorme Zahl an Kombinationsmöglichkeiten und spezifische Eigenschaften. Beispielsweise kann man alleine im Hippokampus etwa 20 verschiedene GABAerge Neuronen unterscheiden; auch die Kleinhirnrinde verfügt über verschiedene sehr spezielle GABAerge Zellen.

Postsynaptisch öffnen ionotrope GABA-Rezeptoren Chloridkanäle (IPSP), präsynaptisch wirken sie als Autorezeptoren und hemmen die Transmitterfreisetzung.

<Abbildung: GABA_A-Rezeptor (schematisch)
Nach einer Vorlage bei Jerrold S. Meyer / Linda F. Quenzer, Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior, 2nd Ed, Sinauer Associates 2013

Der Rezeptor verfügt über Bindungsstellen für den Transmitter (Gamma-Aminobuttersäure) sowie Pharmaka wie Barbiturate, Benzodiazepine oder neuroaktive Steroide (Geschlechtshormone)

GABA_A-Rezeptoren öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit

Über GABA-Rezeptoren wirken auch Tranquilizer (Benzodiazepine, z.B. Diazepam [Valium]), Anästhetika, Sedativa (z.B. Phenobarbital - Barbiturate regen sowohl inhibitorische GABA_A-Rezeptoren als auch exzitatorische Kainatrezeptoren an, daher ihr allgemein suppressiver Effekt auf das Gehirn), Alkohol. Diese Substanzen wirken für sich alleine kaum auf den Rezeptor; aber zusammen mit GABA erhöhen z.B. Benzodiazepine die Frequenz der Kanalöffnungen, Barbiturate und einige Steroide deren Dauer usw.

Glyzinrezeptoren

Glyzin

wirkt über Glyzinrezeptoren - z.B. an motorischen Vorderhornzellen (Renshaw-Selbsthemmung), aber auch im Hirnstamm - meist inhibitorisch, indem es (wie GABA_A-Rezeptoren) Chloridkanäle öffnet (>Abbildung). Sie sind aus α- und β-Untereinheiten aufgebaut.

>Abbildung: Glyzinrezeptor
Nach einer Vorlage bei biochem.uni-erlangen.de

Das an inhibitorischen Synapsen essentielle Protein Gephyrin

vermittelt Clustering, Stabilisierung (für Interaktion mit dem Zytoskelett) und Verfügbarkeit (Plastizität) von Glyzin- und GABA- Rezeptoren an der postsynaptischen Membran

Über Rezeptoren für Serotonin, Noradrenalin, Dopamin und Acetylcholin im Gehirn s. dort

Bahnung und Hemmung

Die Größe eines synaptischen Effekts kann dadurch reduziert werden, dass die Freisetzung von Transmitter an der präsynaptischen Zelle verringert wird. Das erfolgt durch "Vorbeeinflussung" des präsynaptischen Axons durch ein diesem aufgeschaltetes weiteres Axon (axono-axonale Synapse) eines Interneurons ("A"). Verschiedene Mechanismen kommen in Frage:

<Abbildung: Präsynaptische Hemmung
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2004

Aktivität des Neurons A (einem Interneuron) verringert die Größe des synaptischen Effekts von B auf C: In diesem Beispiel durch Inaktivierung von Calciumkanälen, was den Effekt eines Aktionspotentials (an B) auf die postsynaptische Zelle (C) reduziert

So kann das Interneuron "A" einen Transmitter freisetzen, der das Membranpotential der axonalen Endigung von "B" senkt.

Trifft auf "B" ein Aktionspotential ein, ist es durch die Vordepolarisierung verkleinert, die Transmitterfreisetzung und damit der synaptische Effekt auf "C" herabgesetzt. In diesem Fall wird die Inhibition durch das Zusammenwirken exzitatorischer Mechanismen aufgebaut.

Oder der vom Interneuron "A" sezernierte Transmitter inaktiviert auf "B" Calciumkanäle und sorgt auf diesem Wege für geringere Transmitterfreisetzung an der zu beeinflussenden Synapse zwischen "B" und "C" (<Abbildung).

Das Verschaltungsprinzip der präsynaptischen Inhibition findet sich insbesondere im Rückenmark.

>Abbildung: Selektive Freisetzung kolokalisierter Transmitter
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Mitte: Ein präsynaptisches Terminal, das in kleinen Vesikeln einen kleinmolekularen Transmitter und in großen Vesikeln ein Neuropeptid speichert. Große Vesikel sind weiter vom synaptischen Spalt (und den postsynaptischen aktiven Zonen) entfernt als kleine.

Oben: Niedrigfrequente Reizung (Aktionspotentiale in größerem zeitlichem Abstand, s. Inset) führt zu geringgradigem Calciumeinstrom, der nur auf kleine (synapsenspaltnahe) Vesikel wirkt. Der kleinmolekulare Transitter wird in den synaptischen Spalt abgegeben.

Unten: Hochfrequente Reizung (Aktionspotentiale in geringem zeitlichem Abstand, s. Inset) führt zu ausgedehntem Anstieg der Calciumkonzentration, der sich nun auch auf große Vesikel auswirkt, aus denen das Neuropeptid in den Extrazellulärraum freigesetzt wird

Konvergenz und Divergenz

Auf eine Nervenzelle können bis zu mehrere Tausend synaptische Endigungen zusammenwirken (konvergieren), die von verschiedenen anderen Neuronen stammen. Andererseits divergieren synaptische Einflüsse einer Nervenzelle auf mehrere Andere.

<Abbildung: Nervenzelle, Kon- und Divergenz

Nach einer Vorlage in New Human Physiology

Konvergenz: Zu einer Zelle läuft Information von mehreren anderen Zellen zusammen

Divergenz: Eine Zelle sendet Information an mehrere andere Zellen

>Abbildung: Konvergenz- und Divergenzprinzip neuronaler Verschaltung

Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings

Konvergenz: Nervenzellen empfangen Impulse von mehreren anderen Neuronen. Dadurch können z.B. schwache Impulse summiert und überschwellig, oder Assoziationen verfestigt werden (Koinzidenz).

Divergenz: Nervenzellen senden über ihre Kollateralen Impulse an mehrere andere. Dies ermöglicht breite Streuung neuronaler Information und z.B. Bahnungseffekte in Nachbarneuronen

Divergenz: Noradrenalin wirkt auf α₁-Rezeptoren (über G-Protein, PLC, PKC), α₂-Rezeptoren (über G-Proteine und z.T. PLC, PKC), und ß-Rezeptoren (über G-Protein, Adenylylcyclase, cAMP) ganz unterschiedlich auf diverse Ionenkanäle und damit auf das Membranpotential

Konvergenz: Kaliumkanäle werden über Gα-Protein von Rezeptoren für Adenosin, Acetylcholin, Dopamin, Enkephalin, GABA, Noradrenalin, Serotonin und Somatostatin beeinflusst

Zur Physiologie der Glia s. dort

SNARE-Proteine (s. oben) können durch Proteasen beschädigt werden, die von pathogenen Bakterien (Clostridium tetani → Tetanospasmin, Wundstarrkrampf; Clostridium botulinum → Botulinumtoxin, Lebensmittelvergiftung - lat. botulus = Wurst) erzeugt werden. Dadurch wird der Mechanismus der Transmitterfreisetzung gestört und es treten

Wundstarrkrampf (Tetanus im pathologischen Sinn: Hemmung inhibierender Synapsen - GABA, Glyzin - an Renshaw-Zellen) oder

Lähmungen (Acetylcholin an exzitatorischen Synapsen bzw. der motorischen Endplatte wird nicht freigesetzt) auf (Botulismus).

Schutz bietet eine Impfung gegen Wundstarrkrampf (evt. simultan: Aktiv und passiv gleichzeitig).

Personen, welche die Kontrolle über ihre Atemmuskeln verlieren, müssen künstlich beatmet werden.

Neuronen sind über Synapsen miteinander verknüpft. Der präsynaptische Teil setzt bei Erregung Transmitter frei, der postsynaptische trägt Rezeptormoleküle. Der Transmitter wird nach seiner Freisetzung wiederaufgenommen und/oder abgebaut, er kann auch präsynaptisch negativ rückkoppelnd oder über den Kreislauf neuroendokrin wirken (längere Halbwertszeit). Neurotransmitter sind z.B. Glutamat / Aspartat, GABA, Glyzin, Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin; Kotransmitter Peptide, Purine, NO, Eikosanoide

Symmetrische Synapsen haben gleich große prä- und postsynaptische Zonen (meist inhibitorisch), bei asymmetrischen ist der postsynaptische Apparat ausgeprägter (meist exzitatorisch). Man unterscheidet axodendritische, axosomale, axoaxonale, auch dendrodendritische Synapsen. Die Signalübertragung kann Millisekunden (Glutamat, GABA, Glyzin, Acetylcholin nikotinerg), Sekunden (Katecholamine, Acetylcholin muskarinerg), oder bis Tage wirken (Neuromodulation). Fazilitation bedeutet Erhöhung, Depression Erniedrigung der synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung des betreffenden Synapsensystems (synaptische Plastizität), erklärbar durch Verstärkung oder Abschwächung der Transmitterfreisetzung und der Rezeptoransprechbarkeit

Einzelne synaptische Depolarisationen (EPSPs) depolarisieren um 0,01-1 mV, sie bleiben alleine unterschwellig. Mehrere EPSPs können das Membranpotential über das Schwellenpotential hinaus reduzieren (Summation) und so ein Aktionspotential auslösen. Die Summation kann zeitlich (d.h. nacheinander) oder räumlich (d.h. gleichzeitig durch mehrere Synapsen) erfolgen. Bei zeitlicher Summation ist die [Ca⁺⁺] im präsynaptischen Zytoplasma durch initiale Erregung erhöht, das verstärkt die Transmitterfreisetzung sowie knapp nachfolgende EPSPs. Inhibierende Synapsen hyperpolarisieren meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen oder Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit. IPSPs stabilisieren das Membranpotential

Neurotransmitter und Neuropeptide werden vesikulär gespeichert: Protonenpumpen stellen einen pH-Wert von ~5,4 ein, Transporter konzentrieren den Transmitter im Vesikel. Die Transmitterfreisetzung erfolgt nach folgender Sequenz: Depolarisierung öffnet spannungsgesteuerte Ca⁺⁺-Kanäle → Exozytose (elektro-sekretorische Kopplung), über Calmodulin und Proteinkinasen Aktivierung weiterer Vesikel → Transmitterfreisetzung. Zahlreiche spezielle Proteine sind involviert (Synaptotagmin, Synaptobrevin, Syntaxin, SNARE-Proteine). Jedes Aktionspotential führt zur Entleerung hunderter Vesikel (Freisetzung von einigen 10⁴ Transmittermolekülen)

Transmitter binden an unterschiedliche Rezeptor-Subtypen (verschiedene Effekte möglich). Rezeptoren verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber dem Neurotransmitter: Phosphorylierung / Dephosphorylierung, Wechsel rezeptorbeladener Membranabschnitte zwischen Zellmembran und Zellinnerem. Drei Mechanismen beenden die Transmitterwirkung: Sinkende Konzentration durch Diffusion in das umliegende Interstitium, enzymatischer Abbau im synaptischen Spalt, Aufnahme in präsynaptische Neurone und Gliazellen. Praktisch alle Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können pharmakologisch / toxikologisch beeinflusst werden

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Transmitter (~50% aller zerebralen Synapsen), es ist mit dem Zitratzyklus verknüpft und kann zu Glutamin amidiert werden. Glutamat wirkt über vier Rezeptorklassen - eine metabotrope: mGluR, drei ionotrope: AMPA-, NMDA-, Kainat-R. mGluR werden eingeteilt in Gruppe I: Aktivierung Phospholipase C → IP3 → Ca++-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C; und Gruppe II und III: Hemmung der Adenylylcyclase → cAMP sinkt. AMPA sind durchgängig für Na⁺ und K⁺, sie finden sich an den meisten exzitatorischen Synapsen und bewirken rasche EPSPs. Der NMDA-Glutamatrezeptor ist ein Na⁺-, K⁺- und Ca⁺⁺-Kanal, für seine Öffnung reicht die Bindung von Glutamat nicht aus: Mg⁺⁺ blockiert den Ionenkanal, Depolarisierung entfernt es, z.B. durch Aktivierung von AMPA- oder Kainat-Rezeptoren; als Kofaktoren wirken Glyzin oder Serin sowie Zinkionen, die zusammen mit Glutamat aus präsynaptischen Vesikeln freigesetzt werden. Kainat-Rezeptoren lassen Na⁺ und K⁺ passieren

Nerven- und Gliazellen nehmen Glutamat über Transporter auf - dabei gelangen 3 Na⁺ und ein H⁺ in die, ein K⁺ aus der Zelle. So wird Glutamat aus dem synaptischen Spaltraum entfernt und der Erregungspegel des Nervengewebes reguliert (Schutz vor Exzitotoxizität: diese kann bei Ischämie durch verringerte Glutamatclearance auftreten). Gliazellen wandeln freigesetztes Glutamat zu Glutamin um (Glutamat-Ammonium-Ligase), Nervenzellen nehmen dieses auf und wandeln es in Glutamat um (Glutaminase), dabei entsteht Ammoniak (das aus dem Gehirn entfernt wird)

GABA und Glyzin sind inhibitorische Neurotransmitter; beide werden präsynaptisch vesikulär gespeichert. Glutamatdecarboxylase bildet GABA (γ-Aminobuttersäure) aus Glutamat; GABA ist der führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (~30% aller zerebralen Synapsen). Astrozyten nehmen GABA und Glutamat auf und stellen dem präsynaptischen Neuron Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung (Glutaminzyklus). GABA wirkt über drei Rezeptor-Haupttypen: Ionotrope sind die häufigsten (GABA_A), sie öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit (IPSP); metabotrope (GABA_B) hemmen die Adenylylcyclase (cAMP↑), öffnen K⁺- und schließen Ca⁺⁺-Kanäle, beides stabilisiert das Membranpotential; und Chloridkanäle (GABA_C: Retina, Rückenmark, colliculi superiores, Hypophyse). GABA wird nach seiner Freisetzung teils abgebaut, teils in präsynaptische Neuronen aufgenommen. - Glyzin öffnet an seinen Rezeptoren Chloridkanäle; der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials (Cl^-- Gleichgewichtspotential ~-70 mV, bei geringerem Wert des Membranpotentials → IPSP, bei höherem → EPSP) und der Öffnung der Chloridkanäle

Wird das Membranpotential eines Axons durch aufgeschaltete Neurite verändert, beeinflusst das die Menge des von ihm (aktionspotentialbedingt) freigesetzten Transmitters. Dieses Prinzip der präsynaptischen Hemmung ist insbesondere im Rückenmark wirksam. Neuromodulation ist die prä- oder postsynaptische, indirekte Beeinflussung der Freisetzung oder Wirkung von Transmittern - meist über veränderte Permeabilität von K⁺- und Ca⁺⁺-Kanälen. Neuromodulation erfolgt über Kotransmitter, wirkt längerfristig und ist an Gedächtnisprozessen beteiligt

Mehrere tausend synaptische Endigungen von verschiedenen anderen Neuronen können auf eine einzelne Nervenzelle einwirken (Konvergenz), andererseits wirkt ein Neuron auf mehrere andere ein (Divergenz). Konvergenz und Divergenz ermöglichen die Analyse und Beeinflussung von Erregungsmustern: Sinnesmeldungen werden abstrahiert, Kontraste verstärkt, Muster erkannt, Merkmale zugeordnet. Schwache Impulse können summiert und überschwellig, Assoziationen verfestigt werden (Koinzidenzdetektion). Das Gebiet in einem Sinnesorgan, das zu einer zentralen Nervenzelle konvergiert, nennt man dessen rezeptives Feld. Rezeptive Felder überschneiden sich (Divergenz)

Aminosäuren (am häufigsten genutzte Transmitterart)	Glyzin, GABA (inhibitorisch) Glutamat , Aspartat (exzitatorisch)
Monoamine	Katecholamine Indolamine: Serotonin Melatonin Histamin
Acetylcholin	Acetylcholin
Peptide, z.B.	Endorphine und Enkephaline Substanz P Somatostatin Insulin Cholezystokinin
Cannabinoide	Anandamid u.a.
Gase	NO, CO, H2S
Purine	Adenosin, ATP