Synapsen & Transmitter  Neurotransmitter   Speicherung, Freisetzung und Recycling, SNARE-Proteine Synaptischer Spaltraum Postsynaptischer Apparat   präsynaptische vs. postsynaptische Rezeptoren Neuromodulation   Postsynaptisaches Potential und Summation, EPSP und IPSP, Genexpression   Entfernung des Transmitters aus dem synaptischen Spaltraum Glutamat GABA Glycin Bahnung und Hemmung Konvergenz & Divergenz


Aktive Zone    Neurotransmitter    Fazilitation, Depression, Habituation, Augmentation    Neuromodulation    Disinhibition    Cotransmission

Praktische Aspekte       Core messages
   
 
Wie kommunizieren Nervenzellen?
Über die Arbeitsweise der Gehirns s. dort

 

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Synapsen ermöglichen neuronale Kommunikation in Millisekunden - über einen synaptischen Spaltraum hinweg, der 20-40 nm weit sein kann (die Zellmembran hat eine Dicke von ~8 nm).
  
 
Synapsen bestehen aus einem präsynaptischen (Sender-) und postsynaptischen (Empfänger-) Teil. Bei elektrischen Synapsen kann (im Allgemeinen) die Signalübertragung (elektrotonisch) in beiden Richtungen erfolgen, die prä- und postsynaptische Eigenschaft an einer gap junction daher wechseln; an der chemischen Synapse nur von der Seite, die Transmitter abgibt, zur rezeptorbewehrten Seite.

Sind an einer Synapse die Vesikel rund, die aktive Zone breitflächig, der synaptische Spalt relativ weit und der die Signalvermittlung beeinflussende postsynaptische Apparat (postsynaptic density) stark ausgeprägt, spricht man von einer asymmetrischen Synapse (auch Typ-I-Synapse). Diese ist meist glutamaterg und in der Wirkung exzitatorisch. Typ-I-Synapsen sind meist axo-spinal: Sie finden sich vor allem an Dornenfortsätzen (dendritic spines), an denen man einen Kopf- und einen schlanken Halsteil unterscheiden kann.

Sind die Vesikel abgeflacht, die aktive Zone weniger ausgeprägt, der synaptische Spalt eher eng und der postsynaptische Apparat zart - die prä- und postsynaptische Zone etwa gleich dick -, spricht man von einer symmetrischen Synapse (auch Typ-II-Synapse). Diese ist meist GABA-erg und in der Wirkung inhibitorisch. Typ-II-Synapsen finden sich vor allem in Somanähe (axodendritisch, axosomatisch, axoaxonal).

Elektrische und chemische Synapsen können interagieren und die "Rechenleistung" neuraler Netzwerke verstärken, z.B. in der Netzhaut, wo neben chemischer Übertragung bipolare und amakrine Zellen auch über gap junctions kommunizieren.

Elektrische Synapsen spielen im Gehirn sowohl zwischen Gliazellen - Astrozyten formen Glia-Netzwerke, in denen sich langsame (1-20 µm/s) Ca⁺⁺-Wellen ausbreiten können - als auch zwischen Neuronen eine Rolle.

Chemische Synapsen setzen an der präsynaptischen Membran bei Erregung (Aktionspotential) und Calcium-Einstrom Transmitterstoffe frei (mehr als 40 kommen beim Menschen vor; am häufigsten sind Synapsen glutamaterg). Sie setzen ihren Transmitter aus synaptischen Vesikeln frei, die in aktiven Zonen eines Axonterminals (synaptic bouton) konzentriert sind. Diese aktiven Zonen sind reich an spannungsgesteuerten Ca⁺⁺-Kanälen, deren Aktivierung den Exozytosemechanismus startet.

Transmitter wirken auf Rezeptormoleküle in der "nachgeschalteten" Zelle. Viele dieser Rezeptoren befinden sich auf Dendritenfortsätzen (eine Purkinje-Zelle in der Kleinhirnrinde hat z.B. über 2000 Dendriten), und an jedem Dendrit wirken typischerweise mehr als 100 Synapsen.
  
       Über Dendriten s. dort
 
Da der gesamte Vorgang komplex ist, benötigt er auch entsprechend Zeit - zwischen dem präsynaptisch eintreffenden Aktionspotential und der postsynaptischen Reaktion des Membranpotentials vergeht eine Verzögerungszeit von meist einer bis einigen Millisekunden (s. Tabelle oben).

Vorgänge am präsynaptischen Apparat: Der präsynaptische Teil enthält alle Teile für Synthese und calciumgetriggerte Freisetzung des / der Transmitter(s): Hohe Dichte von Mitochondrien, um die für den Transportprozess nötige Menge an ATP zu erzeugen; Synthese sowie Speicherung des Transmitters in Vesikeln; spannungsgesteuerte Calciumkanäle zur Aktivierung der Transmitterfreisetzung bei Eintreffen von Aktionspotentialen.

Trifft über das Axon des "sendenden" Neurons ein Aktionspotential ein, bewirkt dieses die Öffnung von Calciumkanälen, und Ca⁺⁺ dringt in das präsynaptische Axonterminal ein. [Ca⁺⁺] in der Nähe der aktiven Zone (hier wird Transmitter freigesetzt) nimmt zu, es fusionieren einige Vesikel mit der präsynaptischen Membran und geben den Transmitter in den synaptischen Spaltraum frei ( Abbildung). Dort diffundiert der Transmitterstoff ca. 20 nm zur postsynaptischen Membran.
 

Abbildung: Sequenz der Signalübermittlung an einer chemischen Synapse
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

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Der Vorgang erfolgt in mehreren Schritten und erfordert eine Zeit von 0,3-5,0 Millisekunden.
 
Links: Das Aktionspotential am Axonterminal führt zum Einstrom von Ca⁺⁺
 
Mitte: Exozytose führt zur Freisetzzung des Transmitters
 
Rechts: Der Transmitter bewirkt Na⁺-Einstrom und Depolarisierung an den postsynaptischen Rezeptoren (es kann auch ein anderer Ionenstrom ausgelöst werden, der die Membran hyperpolarisiert)

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Das wiederum löst an Rezeptorkanälen in der postsynaptischen Membran (meist eines Dendriten, oder auch des Zellkörpers oder Axons) den Einstrom von Ionen aus, was an der postsynaptischen Zelle zu einer entsprechenden Änderung des Membranpotentials führt. Der gesamte Vorgang verstärkt das empfangene Signal.
  
Was bewirkt der Neurotransmitter an der postsynaptischen Membran? Das hängt von der Natur des Rezeptors ab, an den er bindet. So kann Acetylcholin eine Abschwächung (exzitatorische Wirkung, z.B. an Skelettmuskelzellen) oder auch Verstärkung des Membranpotentials herorrufen (inhibitorische Wirkung, z.B. an Herzmuskelzellen), je nach Rezeptor, auf den es trifft.
 
  Die Aktivierung chemischer Synapsen verändert die Leitfähigkeit ihrer postsynaptischen Membran für monovalente Ionen (Na⁺, K⁺, Cl^-) und verändert das Membranpotential dementsprechend (Depolarisierung / Hyperpolarisierung).

Die Öffnung der postsynaptischen Ionenkanäle durch Bindung des Transmitters kann auf zwei Wegen erfolgen: Einem direkten Gating, bei dem der Rezeptor (an den der Transmitter bindet) identisch ist mit dem Kanal, der die Diffusion der Ionen freigibt; und einem indirekten Gating, bei dem der Rezeptor einen separaten Ionenkanal über den G-Protein-Mechanismus aktiviert ( Abbildung).
 
Die  Abbildung zeigt die unterschiedliche Struktur und Wirkungsweise der Rezeptoren: Während das direkte Gating über solche läuft, die auch ein Ionenkanal sind (ionotrop) und sehr rasche Effekte bewirken (Millisekunden - geeignet für blitzartige Aktion, z.B. im Rahmen von Muskelspindelreflexen), funktioniert das indirekte Gating über metabotrope Rezeptoren - die Ionenkanäle werden indirekt, oft über Proteinkinase A aktiviert. Letztere haben verzögerte, langsamere und länger wirkende Effekte zur Folge, z.B. bei Verstärkungsfunktionen im Rahmen von Lernvorgängen.
  
Abbildung: Synapsen im ZNS
Nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th ed 2016

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Präsynaptische Apparate sind durch aktive Zonen und Vesikel gekennzeichnet (Transmitterfreisetzung), postsynaptische durch Verdichtungszonen (postsynaptic densities) mit Rezeptoren (Transmitterwirkung).
 
Die Ausprägung der Synapsen kann je nach spezieller Funktion sehr unterschiedliche Form annehmen:
 
Links oben: Axo-spinale Synapse (Dornenfortsatz = dendritic spine)
 
Rechts oben: Axonaufzweigung, zwei unterschiedlich große präsynaptische Endigungen auf postsynaptischem Soma
 
Links unten: Große präsynaptische Endigung umfasst postsynaptisches Soma
 
Rechts unten: Große präsynaptische Endigung wirkt gleichzeitig auf mehrere postsynaptische Kontakte

Es gibt auch dendro-dendritische sowie soma-somatische Synapsen, diese kommen aber selten vor

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Freisetzung (Exozytose)    Recycling (Endozytose)

  
Freisetzung des Transmitters aus präsynaptischen Vesikeln
 

Abbildung: Organisation einer präsynaptischen Endigung (presynaptic terminal)
Nach einer Vorlage in Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. CRC Press 2021

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Links: Transsynaptische Adhäsionsmoleküle (wie Cadherin-Cadherin: homophile Bindung, Neurexin-Neuroligin: heterophile Bindung, vgl. dort) halten die aktive Zone der präsynaptischen Endigung auf einem definierten Abstand zur Membran der postsynaptischen Membran. Deren hohe Konzentration an Rezeptoren erhöht die Wirkgeschwindigkeit freigesetzten Neurotransmitters.
 
Rechts: Vergrößerter Ausschnitt des präsynaptischen Teils. Unc13 bindet SNAREs und nähert synaptische Vesikel an die präsynaptische Membran an. Der RIM/RIM-BP-Komplex bindet einerseits direkt an spannungssensitive Calciumkanäle, andererseits über Rab3 an synaptische Vesikel. So führt Einstrom von Calciumionen direkt zur Aktivierung von Synaptotagmin. Dies wiederum hebt den durch Complexin bdeingten Block des SNARE/Munc18-Komplexes auf und ermöglicht die Freisetzung des Neurotransmitters. RIM und RIM-BP sind mit Gerüstproteinen der Zelle verknüpft

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    Aktive Zonen ( Abbildung) sind Teile der präsynaptischen Membran, mit denen Vesikel fusionieren und hier ihren Inhalt (Transmitter) in den synaptischen Spaltraum freisetzen. Sie liegen rezeptorbeladenen postsynaptischen Membranflächen direkt gegenüber. Die meisten Synapsen im ZNS weisen nur wenige aktive Zonen auf (oft nur eine, manchmal bis zu 20).

Trifft ein Aktionspotential an einer Synapse ein, bedeutet das nicht, dass diese auch Transmitter freigibt: Vielmehr besteht dafür nur eine bestimmte Wahrscheinlichkeit (release probability), die meist deutlich unter 1 (100%) liegt. Die Wahrscheinlichkeit der Exozytose von Transmitter steigt mit Zahl an aktiven Zonen zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Zelle. Sie hängt weiters von der vonausgegangenen synaptischen Aktivität ab: Bahnende Synapsen (facilitating synapses) erhöhen die Stärke der postsynaptischen Reaktion auf präsynaptische Erregung, hemmende (depressing synapses) senken sie ab. Ob die Synapse bahnt oder hemmt, hängt auch von der unmittelbaren Vorgeschichte der Erregungsgröße ab; so kann sich bei wiederholter Reizung (Aktionspotentialsalven) zunächst eine "Calciumwolke" im Bereich der aktiven Zone aufbauen und die Wahrscheinlichkeit der Transmitterfreisetzung steigern, später kann es durch Erschöpfung des Vesikelpools zum gegenteiligen Effekt kommen.

Das Protein Unc13 ( Abbildung) spielt eine zentrale Rolle bei dem Mechanismus, der die Exozytose organisiert: Es bindet und aktiviert t-SNAREs (Membranproteine) und fixiert gleichzeitig das v-SNARE Synaptobrevin (Vesikel) an die Stelle, wo der Transmitter in den synaptischen Spalt abgegeben werden soll. Zwei weitere Komponenten der aktiven Zone sind RIM (Rab3-interacting molecule) und RIM-BP (RIM-bindung protein). RIM bindet die GTPase Rab3 und befördert synaptische Vesikel in die Nähe spannungssensitiver Calciumkanäle der präsynaptischen  Membran.

Der RIM/RIM-BP-Komplex interagiert auch mit weiteren Proteinen der aktiven Zone, die ihrerseits mit dem Zytoskelett (Actinfäden) interagieren; so ist ein Konnex zum anterograden Molekültransport vom Soma des Neuriten zur präsynaptischen Peripherie gegeben.

SNARE-Proteine beschleunigen die Fusion von Vesikeln mit der Zellmembran - das "Andocken" von Vesikeln an die präsynaptische Membran und die Ausbildung von Poren in der Vesikelwand im Rahmen der Fusion von Vesikel- und Axonmembran - sie "entsperren" den Transmitter, der in Vesikeln gespeichert vorliegt.

Die Aufnahme des Transmitters durch vesikuläre Transmittertransporter wird durch einen niedrigen vesikulären pH-Wert angetrieben, der durch H⁺-Pumpen aufrechterhalten wird.

   Neurotoxine hemmen die Exozytose (vor allem an der motorischen Endplatte) durch Spaltung von SNARE-Proteinen (Botulinumtoxine A und E → SNAP-25, Botulinumtoxin B → Synaptobrevin). Das Clostridiengift Botulinumtoxin (Botox) kann therapeutisch verwendet werden, z.B. um Muskelkrämpfen gegenzuwirken (i.m. Injektion bei Spasmen).

Auch Tetanustoxin spaltet SNAREs - genauer: Synaptobrevin - und verhindert dadurch die Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern (Glycin und GABA). Das betrifft die Selbsthemmung der motorischen Vorderhornzellen durch Renshaw-Zellen, und sie werden übererregbar - es treten Muskelkrämpfe auf.

Abbildung: Modell des SNARE-Mechanismus bei synaptischer Vesikelfusion
Nach Südhof TC, A molecular machine for neurotransmitter release: synaptotagmin and beyond. Nature Med 2013; 19: 1227-31

1:  Synaptische Vesikel werden zur Fusionierung vorbereitet. Dieser Schritt involviert Syntaxin (Öffnung der geschlossenen Gestalt) und Chaperone. R-SNAREs wirken als v-SNAREs, Q-SNAREs als t-SNAREs (s. Text)
 
2:  SNARE-Komplexe sind komplettiert, es kommt zur Fusion der Vesikel- mit der präsynaptischen Membran und zur Öffnung von Fusionsporen
 
3:  Die Fusionspore expandiert, Trans- werden zu Cis-SNARE-Komplexen
 
4:  Der SNARE-Komplex zerfällt, die Vesikel werden recycelt.

N = N-ethylmaleimide sensitive fusion protein, eine zytoplasmatische ATPase für die Membranfusion

Die Öffnung der Ca⁺⁺-Kanäle erfolgt langsamer als die der Na⁺-Kanäle und kostet 1-2 ms Zeit; Ca⁺⁺-Ionen strömen erst dann in das präsynaptische Terminal ein, wenn das auslösende Aktionspotential schon weitgehend abgelaufen ist (synaptic delay).

Calciumionen bewirken die Exozytose des Neurotransmitters (elektro-sekretorische Kopplung). Dies ist ein Vorgang von erheblicher Komplexität (SNARE-Zyklus s. Abbildung). Ca⁺⁺-Ionen aktivieren über Calmodulin und eine Proteinkinase Synapsine - mit dem Zytoskelett verbundene Membranproteine, welche die Stabilität der Vesikel steuern -, was weitere Vesikel für die Transmitterfreigabe vorbereitet.

Die Fusion der Vesikelmembran mit der präsynaptischen Zellmembran dauert nur Bruchteile einer Millisekunde. Bis der Transmitter dann aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt ist, braucht es Bruchteile einer Sekunde.

Einige Vesikel können sich nach ihrer Entleerung - statt mit der präsynaptischen Membran zu fusionieren - auch wieder rekonfigurieren und in das präsynaptische Zellinnere zurückziehen ("kiss and run"-Mechanismus, 1a in Abbildung). Dabei wird nur ein Teil der im Vesikel gespeicherten Transmittermenge an den Extrazellulärraum freigegeben. Dies spart aber Stoffwechselenergie, weil das Vesikel mehrfach hintereinander zum Einsatz kommt, ohne remodifiziert zu werden. Vor allem geht nur ein kleiner Anteil der Bestandteile der Vesikelmembran an die präsynaptische Zellmembran verloren.

Eine andere Möglichkeit ist eine durch Clathrin vermittelte Rückgewinnung der Membran nach ihrer Fusionierung mit der Zellmembran; sie dauert mehrere Sekunden (1b). Schließlich gibt es auch einen sehr raschen (etwa eine Zehntelsekunde dauernden) Endozytosemechanismus, bei dem sich aus der die aktive Zone begrenzenden präsynaptischen Membran große Vesikel bilden und dann über einen Clathrinmechanismus zu großen synaptischen Endosomen werden, die zur Transmitterspeicherung verwendet werden (1c).

 Abbildung: Synaptische Molekülnetze
Nach Feng W, Zhang M, Organization and dynamics of PDZ-domain-related supramodules in the postsynaptic density. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 87-99

Die Abbildung zeigt die Komplexität molekularer prä / postsynaptischer Verbindungen und Vernetzungen. Präsynaptisch gibt es neben der Exozytose des Transmitters auch calciumabhängige Kinasen.
 
Auf der postsynaptischen Seite finden sich außer Rezeptormolekülen und Ionenkanälen Adapter- und Signalproteine. Mehr als tausend verschiedene Proteine können hier interagieren und ihre Muster je nach Aktivierungsgrad der postsynaptischen Membran verändern.

Die beiden Membranen sind über Adhäsionsmoeküle (Cadherin, Neuroligin, Neurexin, Ephrin, Ephrinrezeptor) miteinander verbunden. Diese Verbindungen werden beständig auf- und abgebaut, je nach Benutzungsintensität der Synapse (vgl. synaptische Plastizität).

AKAP, Adenylate-kinase anchoring protein, hilft bei der Anordnung von Signalproteinen    BAR, hochkonservierte Proteindomäne    CaCh, Ca⁺⁺-Kanal    CaMKII, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligte serin / threoninspezifische Kinase    CASK, ein Membranprotein (calcium / calmodulin dependent serin protein kinase)    CRIPT, cysteine-rich PDZ-binding protein; interagiert mit Synapsenproteinen    EphR, Adrenalinrezeptor    GKAP, guanylate kinase-associated protein; an der Errichtung postsynaptischer Verbindungen beteiligt    GRASP, GRIP-associated protein    GRIP, glutamate receptor interacting protein, Adaptermolekül für zellulären Transport    IP3R, Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor    KCh, K⁺-Kanal    MAP1A, microtubule-associated protein 1A, wichtig für Neurogenese    L27, Protein-Bindedomäne    mGluR, metabotroper Glutamatrezeptor    nNOS, neuronale NO-Synthase    NMDAR, N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (Glutamatrezeptor)    PDZ, PDZ-Bindemotiv, mit anderen Proteinen interagierender Proteinteil (Proteininteraktionsdomäne)    PICK1, protein interacting with PRKCA1, Adapterprotein    SER, glattes endoplasmastisches Retikulum    SH3, Interaktionen vermittelnde Proteindomäne    SPAR, spine-associated RAPGA    SV, synaptisches Vesikel    SYNGAP, synaptic Ras GTPase-activating protein, an synaptischer Plastizität beteiligt    TIAM1, T-cell lymphoma invasion and metastasis -inducing protein 1, verknüpft extrazelluläre Signale mit Aktivitäten im Zytoskelett    TRAP, C-terminal receptor-binding region

Neurotransmitter können an präsynaptischen (Auto-) oder postsynaptischen Rezeptoren angreifen.
    
     Ionotrope Rezeptoren - z.B. nikotinartige cholinerge Rezeptoren - beeinflussen über die Permeabilität von Ionen direkt das Membranpotential und finden sich üblicherweise in der postsynaptischen Membran. Sie wirken rasch (Millisekunden) - begrenzt auf ihr unmittelbares Umfeld - entweder de- (EPSP: exzitatorisch) oder hyperpolarisierend (IPSP: inhibitorisch).

      Metabotrope Rezeptoren - etwa 80% aller Neurotransmitter und Neurohormone - wirken über G-Proteine auf intrazelluläre second-messenger-Mechanismen und funktionieren etwas langsamer (Sekunden). Sie bilden Botenstoffe, die durch Diffusion auch in einiger Entfernung vom aktivierten Rezeptor und unterschiedliche Ionenkanäle beeinflussen können. Oft wirken sie auf die präsynaptische Neuronenendigung und modulieren dort die Freisetzung des Neurotransmitters. So kann z.B. der präsynaptische Einstrom von Ca⁺⁺ direkt oder indirekt beeinflusst und damit die synaptische Intensität gesteuert werden.
 

Abbildung: Wirkung von Noradrenalin auf präsynaptische Calciumkanäle
Nach einer Vorlage in Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. CRC Press 2021

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Von einer postganglionär-sympathischen Nervenzelle freigesetztes Noradrenalin bindet an präsynaptische adrenerge α-Rezeptoren derselben Zelle (links). Der dadurch freigewordene βγ-Komplex des G-Proteins diffundiert zu Calciumkanälen in der benachbartern Membran und senkt deren Öffnungswahrscheinlichkeit - beim Eintreffen von Aktionspotentialen strömen weniger Calciumionen in die Zellle ein.
 
Der sinkende Ca⁺⁺-Spiegel in der präsynaptischen Endigung senkt die Häufigkeit der Vesikel-Exozytose und damit die Freisetzung von Noradrenalin. Die Synapse hat ihre Übertragungseffizienz gesenkt (negative Rückkopplung)

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Die Abbildung zeigt das Beispiel der Selbsthemmung adrenerger Synapsen durch Senkung des Calciumeinstroms durch freigesetztes Noradrenalin. So können präsynaptische Nervenendigungen bei anhaltender Aktivität (hoher Aktionspotentialfrequenz) durch negatives Feedback die eigene Freisetzung ihres Neurotransmitters reduzieren - eine synaptische Kurzzeit-Plastizität.

Präsynaptische Axonendigungen können auch metabotrope Rezeptoren (also GPCRs) für Transmitter enthalten, die von anderen Nervenendigungen freigesetzt werden ( Abbildung). So sind sowohl Bahnungs- als auch Hemmeffekte möglich, welche die Synapsenaktivität beeinflussen - je nach Art des Neurotransmitters, der involvierten Rezeptoren, Signalwege und Effektoren (z.B. Enzyme) in der Zielzelle.
 

Werden Kaliumkanäle geschlossen, nimmt das Membranpotential (das durch K⁺-Ausstrom aufrechterhalten wird) ab und die Membran wird depolarisiert; das erleichtert die Aktivierung spannungsabhängiger Calciumkanäle und regt die Freisetzung des Neurotransmitters an. Man spricht von präsynaptischen Effekten (presynaptic facilitation / inhibition).

An der postsynaptischen Membran können metabotrope Rezeptoren die Amplitude der hervorgerufenen Potentialänderungen (EPSP, IPSP) über Wirkung auf ionotrope Rezeptoren variieren ( Abbildung). Dadurch steuern sie - an Dendriten, Soma, oder Axon - mehrere Größen (Membranwiderstand, Längskonstante, Ruhepotential, Schwellenpotential, Aktionspotentialdauer).
  

Ein zweites kurz nach einem vorangehenden EPSP ist größer als das erste, weil die präsynaptisch- zytoplasmatische Ca++-Konzentration noch erhöht ist

 
Das Gegenstück dazu ist synaptische Depression oder Habituation (synaptic depression). Dabei handelt es sich um eine vorübergehende Abnahme der Effizienz, mit der bei Erregung der postsynaptischen Zelle Transmitter freigesetzt wird. Sie wird vor allem an inhibitorischen Synapsen beobachtet und erklärt sich mit einer abnehmenden Transmitterbeladung der Vesikel, üblicherweise infolge starker vorangegangener Entleerung.

Durch Hyperpolarisation wird eine Nervenzelle (oder glatte Muskelzelle) gehemmt und bildet weniger oder keine Aktionspotentiale. Inhibierende Synapsen setzen einen Transmitter frei, der postsynaptisch zu jeweils einem inhibitorischen postsynaptischen Potential (IPSP) führt. Diese Hyperpolarisierung erfolgt meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen (Einstrom von Anionen), oder auch durch einen Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit der Membran (Ausstrom von Kationen). Jedes IPSP trägt dazu bei, das Membranpotential der Nervenzelle zu stabilisieren bzw. zu erhöhen, und sie so gegenüber anregenden Reizen weniger empfänglich zu machen.
Die meisten Synapsen finden sich an Dendriten, mit einem Axon-Endfortsatz (axonalem Terminal) als präsynaptischem, und einem Dornenfortsatz (dendritic spine) als postsynaptischem Anteil.
 

Abbildung: Abschwächung postsynaptischer Potentiale in Dendriten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

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Ein Neuron (oben) sendet Aktionspotentiale, die an Dendriten zweier anderer Neurone eintreffen (unten). Die eintreffenden exzitatorischen postsynaptischen Potentiale (EPSPs) haben identische Größe (obere Registrierungen).
 
Das linke Neuron hat dünne Dendriten mit einer geringen Längskonstante (λ), das rechte dickere mit einem höheren λ-Wert (entsprechende Länge mit "l" angezeigt). Daher ist der Effekt am Axonhügel des linken Neurons schwach (und unterschwellig), an dem des rechten Neurons überschwellig (ein Aktionspotential wird ausgelöst - untere Registrierungen)

V_m, Membranpotential; Abszisse: Zeit

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Dendriten unterscheiden sich in Länge und Durchmesser, und damit in der Längskonstante (λ): Dicke Dendriten leiten Strom besser (zum Soma) als dünne ( Abbildung). Beispielsweise weist ein Dendrit mit 0,2 µm Durchmesser einen λ-Wert von 0,35 mm, ein Dendrit mit 10 µm Durchmesser (ceteris paribus) einen λ-Wert von 2,5 mm auf - etwa der 7-fache Wert. Damit werden EPSPs dicker Dendriten auch stärker zur Depolarisierung des Axonhügels beitragen als solche an dünnen.

Dazu kommt, dass Dendriten eher stetige Potentiale besser leiten als sich rasch ändernde - sie wirken als Tiefpassfilter: Rasch variierende Potentialsignale haben einen verhältnismäßig geringeren Effekt.

Axonhügel und Auslösung eines Aktionspotentials: Der Betrag des Schwellenpotentials (threshold potential) ist am Axonhügel eines Neurons - der Stelle der Nervenzelle, an der meist Aktionspotentiale entstehen (Triggerzone) - im Allgemeinen um 10-15 mV geringer als der des Ruhepotentials. (Die Membran des Soma und der Dendriten ist weniger erregbar - hier liegt das Schwellenpotential bis zu 30 mV vom Ruhepotential entfernt.) An den Axonhügel schließt sich eine 15 bis 50 µm lange myelinfreie Zone an - der Beginn des Axons ist unmyelinisiert. Durch dieses initiale Segment fließen Reizströme, die eine überschwellige Depolarisation triggern; es dient als "Brennpunkt" für die Entstehung von Aktionspotentialen.

Das Aktionspotential läuft von hier orthodrom über das Axon und dessen Verzweigungen bis zu den Endstücken (axon terminals) mit den präsynaptischen Apparaten; sowie - abgeschwächt - antidrom über das Soma und die Dendriten der Nervenzelle. Die orthodrome Leitung dient der Signalleitung, die Funktion der antidromen ist nicht ganz klar (Löschen laufender Verrechnungsprozesse, Modifikation von Membraneigenschaften, Einfluss auf synaptische Plastizität..?).
 
Ändert sich das Ruhepotential, dann verschiebt sich auch das Schwellenpotential - abhängig vom Spannungsbetrag und von der Geschwindigkeit der Potentialänderung. Depolarisiert man eine Membran langsam, gleitet das Schwellenpotential sozusagen davon ("Akkommodation"); die Depolarisierung muss rasch genug erfolgen, man spricht vom einem Steilheitsbedarf. Bei ausreichender (und ausreichend rascher) Depolarisation über das Schwellenpotential hinaus wird das postsynaptische Neuron erregt und bildet ein Aktionspotential.
 
Postsynaptische Depolarisierung kann die Expression von Genen anregen. Neben kurzfristigen Potentialänderungen an der postsynaptischen Membran (über ionotrope Rezeptoren für Millisekunden, über metabotrope für Millisekunden bis Sekunden) können Neurotransmitter auch bewirken, dass im postsynaptischen Apparat neue Gene exprimiert werden ( Abbildung). Diese Wirkung hält wesentlich länger an (vgl. auch dort).
 

Die verschiedenen in der  Abbildung gezeigten Signalwege von der Synapse bis zur Freigabe der Transkription diverser Gene im Zellkern des Zielneurons involvieren gemeinsam erhöhte Calciumspiegel, haben aber unterschiedliche funktionelle Eigenschaften. So funktioniert der Calmodulin-Kinase-Weg rasch (innerhalb von Minuten nach der Depolarisierung kommt es zur Phosphorylierung von CREB), während sich die Wirkung des MAP-Kinase-Weges über Stunden hinzieht. Außer CREB können weiters andere calciumsemsitive Transkriptionsfaktoren an unerschiedliche Promotorregionen binden.

So kann die (präsynaptische) neuronale Aktivität über verschiedene Signalwege (postsynaptisch) auf den Zellkern des Zielneurons wirken und nicht nur direkt dessen Transkriptionsmuster beeinflussen, sondern auch epigenetische Modifikationen vornehmen - über Enzyme, welche die Methylierung der DNA und posttranslationelle Modifikation der Histone (Methylierung / Demethylierung, Acetylierung / Deacetylierung) regeln und so - über die Zugänglichkeit zu Gensequenzen -  das Muster der Genexpressionen beeinflussen. Das hat längerfristige Folgen für die Funktion der betroffenen Nervenzellen.

Wie geht es mit dem Transmitter weiter? Transmittermoleküle werden nach ihrer Freisetzung vom präsynaptischen Apparat
 
      teils an Rezeptoren gebunden,

      dann endozytiert und abgebaut;

      teils werden sie präsynaptisch gebunden (können dort auch negativ rückkoppelnd wirken) und

      wieder aufgenommen (recycling);

      teils diffundieren sie in den Extrazellulärraum weiter und werden z.T. dort enzymatisch inaktiviert,

      oder mit dem Kreislauf weitertransportiert und können so - auf größere Distanz - auch neuroendokrin aktiv werden.

In den synaptischen Spaltraum freigesetzte Transmitter müssen rasch wieder entfernt werden, um die Signalübertragung nicht zu blockieren (längere Bindung an Rezeptoren führt rasch zu deren Herunterregulierung) und postsynaptische Refrakterität zu vermeiden. Das erfolgt durch Diffusion in die Umgebung (im Gehirn wegen der engen Nachbarschaft zu anderen Synapsen kein besonders effizienter Mechanismus), enzymatischen Abbau, sowie Wiederaufnahme (reuptake) in den präsynaptischen Apparat - der wichtigste Mechanismus für die rasche Entfernung kleiner Neurotransmitter.

Diese Transporter für Aminosäuren und biogene Amine weisen spezifische Funktion, Lokalisation und Pharmakologie auf. Sie nutzen Symport mit Na⁺ (neurotransmitter sodium transporters), manche zusätzlich K⁺-, Cl^-- oder H⁺-Transport. Beispielsweise wird ein Glutamatanion zusammen mit 3 Na⁺ und 1 H⁺ gegen Austausch mit 1 K⁺ befördert (was den Import von zwei positiven Ladungen bedeutet - das Membranpotential unterstützt diesen Austausch).
  

Die synaptische Konzentration von Glutamat wird auf mehrfache Weise reguliert: Es wird von Gliazellen aufgenommen, zu Glutamin umgewandelt und Nervenzellen in dieser Form wieder zur Verfügung gestellt (diese bilden daraus neues Glutamat). Acetylcholin wird im synaptischen Raum von Acetylcholinesterase aufgespalten; das resultierende Cholin kann präsynaptisch aufgenommen und wiederverwertet werden. Aminotransmitter werden teils wiederverwendet, teils durch die Enzyme MAO und COMT abgebaut.

Neuropeptide verschwinden aus dem synaptischen Spaltraum relativ langsam; sie werden durch extrazelluläre Peptidasen abgebaut.

Abbildung: Lokales Glutamin-Glutamat-System und "tripartite" Synapse
Nach einer Vorlage in T. Williams: Autism spectrum disorders - from genes to environment, Intech 2011

 Prä- und postsynaptische Membranen können in unmittelbarer Nähe zu Gliazellen positioniert sein (dreiteilige Synapse), welche den Transmitter (Glutamat) aufnehmen und über Endfüßchen an das präsynaptische Neuron recyceln

 
Rezeptoren: Wie Glutamatrezeptoren, sind auch GABA- und Glycinrezeptoren pentamer aufgebaut. Ihre fünf Untereinheiten (bezeichnet als α, β, γ usw)  umgeben den zentralen Ionenkanal; jede davon hat eine große extrazelluläre ligandenbindende Domäne, gefolgt von 4 membrandurchspannenden α-Helices (M1-M4).

Im Gegensatz zu den (sonst ähnlich aufgebauten) nikotinischen Acetylcholinrezeptoren sind ihre Ionenkanäle mit neutralen oder positiv geladenen basischen Gruppen ausgekleidet, was ihre Spezifität für Anionen erklärt (nikotinische Rezeptorenkanäle haben negativ geladene saure Gruppen).

GABA wird durch Glutamat-Decarboxylase aus Glutamat gebildet und (wie auch andere Transmitter) nach seiner Freisetzung teils abtransportiert und abgebaut, teils wieder in die präsynaptische Zelle aufgenommen (reuptake) und wiederverwendet ("GABA-shunt", Abbildung).  

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GABA ist der führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (Blockade der GABA-Synthese bewirkt Krampfanfälle), vor allem an Interneuronen. Etwa 30% aller zerebralen Synapsen arbeiten GABAerg; viele davon haben Peptid-Kotransmitter.

GABA wirkt sowohl über ionotrope als auch über metabotrope Rezeptoren:
    Ionotrope Rezeptoren (GABA_A) sind die im Körper am häufigsten vorkommenden GABA-Rezeptoren. Jeder der pentameren Rezeptoren besteht aus Untereinheiten, deren Bauplan von jeweils eigenen Genen codiert wird und aus deren Repertoire die Rezeptoren unterschiedlich kombiniert sein können. Dieser "Bausteinset" besteht aus
 
    Sechs Typen von α-Untereinheiten (GABRA1 bis GABRA6)
    Drei Typen von β-Untereinheiten (GABRB1 bis GABRB3)
    Drei Typen von γ-Untereinheiten (GABRG1 bis GABRG3)
    Eine δ-Untereinheit (GABRD)
    Eine ε-Untereinheit (GABRE)
    Eine π-Untereinheit (GABRP)
    Eine θ-Untereinheit (BABRQ)
 
Daraus ergibt sich eine enorme Zahl an Kombinationsmöglichkeiten (Isoformen) mit spezifischen Eigenschaften. Beispielsweise kann man alleine im Hippocampus etwa 20 verschiedene GABAerge Neuronen unterscheiden; die Kleinhirnrinde verfügt über verschiedene sehr spezielle GABAerge Zellen. Auch die Zahl der Substanzen, die pharmakologisch zur Beeinflussung von GABA-Rezeptoren verwendet werden, ist sehr groß.
 

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Eine Unterklasse GABA-gesteuerter Chloridkanäle, die ausschließlich aus ρ-Untereinheiten (3 Untertypen, ρ1 - ρ3) aufgebaut sind (die in GABA_A-Rezeptoren nicht vorkommen), wurde früher als GABA_C-Rezeptor bezeichnet und heißt jetzt GABA_A-ρ-Rezeptor. Sie werden von Zellen der Netzhaut, in der Hypophyse, den colliculi superiores und im Rückenmark exprimiert und regieren intensiv auf GABA, nicht aber auf allosterische Modulatoren des Ionenkanals wie Barbiturate oder Benzodiazepine.

Postsynaptisch öffnen ionotrope GABA-Rezeptoren Chloridkanäle, rufen IPSPs hervor und wirken daher inhibitorisch, präsynaptisch wirken sie als Autorezeptoren und hemmen die Transmitterfreisetzung.
 

GABAA-Rezeptoren öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit

    
Die Öffnung von Chloridkanälen bewirkt einen postsynaptischen Effekt, der vom aktuellen Membranpotential abhängt. Da das Gleichgewichtspotential für Chloridionen bei Nervenzellen bei -70 bis -80 mV liegt, hat die Öffnung von Cl^--Kanälen keinen Effekt, wenn das Membranpotential diesen Wert aufweist; ist es niedriger, kommt es zu einer Erhöhung (hyperpolarisierend - IPSP), und wenn es höher ist, zu einer Senkung des Membranpotentials (depolarisierend - EPSP).

Der hemmende GABA-Effekt setzt demnach ein Membranpotential voraus, das weniger als -70 bis -80 mV beträgt (Ruhepotential von Nervenzellen etwa -65 mV). Hat das Membranpotential denselben Betrag wie das Chlorid-Gleichgewichtspotential, verändert eine Öffnung von Chloridkanälen das Membranpotential nicht, kann aber dennoch einen inhibitorischen Effekt haben - in dem Sinne, dass sie den Beitrag am Neuron wirkender depolarisierender Synapsen in Summe reduziert (gewichtetes Mittel aller Synapseneinflüsse). Das Neuron wird weniger depolarisiert, das Membranpotential stabilisiert. Spontanaktive Zellen senken ihre Aktionspotentialfrequenz, wenn an ihnen Chloridkanäle geöffnet werden.

Es kann vorkommen, dass Neurone, die stark erregt sind, ihren intrazellulären Chloridspiegel verdoppeln. Das hebt das Cl^--Gleichgewichtspotential an und kann zur Folge haben, dass die Öffnung von Chloridkanälen Cl^- ausströmen lässt und die Zelle depolarisiert.

    Glycin ist eine Aminosäure, die - vor allem in Rückenmark, Hirnstamm und in der Netzhaut - über Glycinrezeptoren wirkt, z.B. an motorischen Vorderhornzellen (Renshaw-Selbsthemmung). Glycin wirkt meist inhibitorisch, indem es (wie GABA_A-Rezeptoren) Chloridkanäle öffnet ( Abbildung). Die Rezeptoren sind aus α- und β-Untereinheiten aufgebaut.

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Die Größe eines synaptischen Effekts kann dadurch reduziert werden, dass die Freisetzung von Transmitter an der präsynaptischen Zelle verringert wird. Das erfolgt durch "Vorbeeinflussung" des präsynaptischen Axons durch ein diesem aufgeschaltetes weiteres Axon (axono-axonale Synapse) eines Interneurons ("A"). Verschiedene Mechanismen kommen in Frage:

    So kann das Interneuron "A" einen Transmitter freisetzen, der das Membranpotential der axonalen Endigung von "B" senkt.

Trifft auf "B" ein Aktionspotential ein, ist es durch die Vordepolarisierung verkleinert, die Transmitterfreisetzung und damit der synaptische Effekt auf "C" herabgesetzt. In diesem Fall wird die Inhibition durch das Zusammenwirken exzitatorischer Mechanismen aufgebaut.

    Oder der vom Interneuron "A" sezernierte Transmitter inaktiviert auf "B" Calciumkanäle und sorgt auf diesem Wege für geringere Transmitterfreisetzung an der zu beeinflussenden Synapse zwischen "B" und "C" ( Abbildung).

Das Verschaltungsprinzip der präsynaptischen Inhibition findet sich insbesondere im Rückenmark.

Konvergenz: Zu einer Zelle läuft Information von mehreren anderen Zellen zusammen
 
Divergenz: Eine Zelle sendet Information an mehrere andere Zellen

Abbildung: Konvergenz- und Divergenzprinzip neuronaler Verschaltung

Nach einer Vorlage bei Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings

SNARE-Proteine (s. oben) können durch Proteasen beschädigt werden, die von pathogenen Bakterien (Clostridium tetani → Tetanospasmin, Wundstarrkrampf; Clostridium botulinum → Botulinumtoxin, Lebensmittelvergiftung - lat. botulus = Wurst) erzeugt werden. Dadurch wird der Mechanismus der Transmitterfreisetzung gestört und es treten
 
  Wundstarrkrampf (Tetanus im pathologischen Sinn: Hemmung inhibierender Synapsen - GABA, Glycin - an Renshaw-Zellen) oder
 
  Lähmungen (Acetylcholin an exzitatorischen Synapsen bzw. der motorischen Endplatte wird nicht freigesetzt) auf (Botulismus).

Schutz bietet eine Impfung gegen Wundstarrkrampf (evt. simultan: Aktiv und passiv gleichzeitig).
 
Personen, welche die Kontrolle über ihre Atemmuskeln verlieren, müssen künstlich beatmet werden.

Neuronen sind über Synapsen miteinander verknüpft. Der präsynaptische Teil setzt bei Erregung Transmitter frei, der postsynaptische trägt Rezeptormoleküle. Der Transmitter wird nach seiner Freisetzung wiederaufgenommen und/oder abgebaut, er kann auch präsynaptisch negativ rückkoppelnd oder über den Kreislauf neuroendokrin wirken (längere Halbwertszeit). Neurotransmitter sind z.B. Glutamat / Aspartat, GABA, Glycin, Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin; Kotransmitter Peptide, Purine, NO, Eikosanoide         Symmetrische Synapsen haben gleich große prä- und postsynaptische Zonen (meist inhibitorisch), bei asymmetrischen ist der postsynaptische Apparat ausgeprägter (meist exzitatorisch). Man unterscheidet axodendritische, axosomale, axoaxonale, auch dendrodendritische Synapsen. Die Signalübertragung kann Millisekunden (Glutamat, GABA, Glycin, Acetylcholin nikotinerg), Sekunden (Katecholamine, Acetylcholin muskarinerg), oder bis Tage wirken (Neuromodulation). Fazilitation bedeutet Erhöhung, Depression Erniedrigung der synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung des betreffenden Synapsensystems (synaptische Plastizität), erklärbar durch Verstärkung oder Abschwächung der Transmitterfreisetzung und der Rezeptoransprechbarkeit         Einzelne synaptische Depolarisationen (EPSPs) depolarisieren um 0,01-1 mV, sie bleiben alleine unterschwellig. Mehrere EPSPs können das Membranpotential über das Schwellenpotential hinaus reduzieren (Summation) und so ein Aktionspotential auslösen. Die Summation kann zeitlich (d.h. nacheinander) oder räumlich (d.h. gleichzeitig durch mehrere Synapsen) erfolgen. Bei zeitlicher Summation ist die [Ca++] im präsynaptischen Zytoplasma durch initiale Erregung erhöht, das verstärkt die Transmitterfreisetzung sowie knapp nachfolgende EPSPs. Inhibierende Synapsen hyperpolarisieren meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen oder Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit. IPSPs stabilisieren das Membranpotential         Neurotransmitter und Neuropeptide werden vesikulär gespeichert: Protonenpumpen stellen einen pH-Wert von ~5,4 ein, Transporter konzentrieren den Transmitter im Vesikel. Die Transmitterfreisetzung erfolgt nach folgender Sequenz: Depolarisierung öffnet spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle →  Exozytose (elektro-sekretorische Kopplung), über Calmodulin und Proteinkinasen Aktivierung weiterer Vesikel → Transmitterfreisetzung. Zahlreiche spezielle Proteine sind involviert (Synaptotagmin, Synaptobrevin, Syntaxin, SNARE-Proteine). Jedes Aktionspotential führt zur Entleerung hunderter Vesikel (Freisetzung von einigen 104 Transmittermolekülen)         Transmitter binden an unterschiedliche Rezeptor-Subtypen (verschiedene Effekte möglich). Rezeptoren verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber dem Neurotransmitter: Phosphorylierung / Dephosphorylierung, Wechsel rezeptorbeladener Membranabschnitte zwischen Zellmembran und Zellinnerem. Drei Mechanismen beenden die Transmitterwirkung: Sinkende Konzentration durch Diffusion in das umliegende Interstitium, enzymatischer Abbau im synaptischen Spalt, Aufnahme in präsynaptische Neurone und Gliazellen. Praktisch alle Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können pharmakologisch / toxikologisch beeinflusst werden         Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Transmitter (~50% aller zerebralen Synapsen), es ist mit dem Zitratzyklus verknüpft und kann zu Glutamin amidiert werden. Glutamat wirkt über vier Rezeptorklassen - eine metabotrope: mGluR, drei ionotrope: AMPA-, NMDA-, Kainat-R. mGluR werden eingeteilt in Gruppe I: Aktivierung Phospholipase C → IP3 → Ca++-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C; und Gruppe II und III: Hemmung der Adenylylcyclase → cAMP sinkt. AMPA sind durchgängig für Na+ und K+, sie finden sich an den meisten exzitatorischen Synapsen und bewirken rasche EPSPs. Der NMDA-Glutamatrezeptor ist ein Na+-, K+- und Ca++-Kanal, für seine Öffnung reicht die Bindung von Glutamat nicht aus: Mg++ blockiert den Ionenkanal, Depolarisierung entfernt es, z.B. durch Aktivierung von AMPA- oder Kainat-Rezeptoren; als Cofaktoren wirken Glycin oder Serin sowie Zinkionen, die zusammen mit Glutamat aus präsynaptischen Vesikeln freigesetzt werden. Kainat-Rezeptoren lassen Na+ und K+ passieren         Nerven- und Gliazellen nehmen Glutamat über Transporter auf - dabei gelangen 3 Na+ und ein H+ in die, ein K+ aus der Zelle. So wird Glutamat aus dem synaptischen Spaltraum entfernt und der Erregungspegel des Nervengewebes reguliert (Schutz vor Exzitotoxizität: diese kann bei Ischämie durch verringerte Glutamatclearance auftreten). Gliazellen wandeln freigesetztes Glutamat zu Glutamin um (Glutamat-Ammonium-Ligase), Nervenzellen nehmen dieses auf und wandeln es in Glutamat um (Glutaminase), dabei entsteht Ammoniak (das aus dem Gehirn entfernt wird)       GABA und Glycin sind inhibitorische Neurotransmitter; beide werden präsynaptisch vesikulär gespeichert. Glutamatdecarboxylase bildet GABA (γ-Aminobuttersäure) aus Glutamat; GABA ist der führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (~30% aller zerebralen Synapsen). Astrozyten nehmen GABA und Glutamat auf und stellen dem präsynaptischen Neuron Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung (Glutaminzyklus). GABA wirkt über drei Rezeptor-Haupttypen: Ionotrope sind die häufigsten (GABAA), sie öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit (IPSP); metabotrope (GABAB) hemmen die Adenylylcyclase, öffnen K+- und schließen Ca++-Kanäle, beides stabilisiert das Membranpotential; und Chloridkanäle (GABAC: Retina, Rückenmark, colliculi superiores, Hypophyse). GABA wird nach seiner Freisetzung teils abgebaut, teils in präsynaptische Neuronen aufgenommen. - Glyzin öffnet an seinen Rezeptoren Chloridkanäle; der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials (Cl-- Gleichgewichtspotential ~-70 mV, bei geringerem Wert des Membranpotentials → IPSP, bei höherem → EPSP) und der Öffnung der Chloridkanäle         Wird das Membranpotential eines Axons durch aufgeschaltete Neurite verändert, beeinflusst das die Menge des von ihm (aktionspotentialbedingt) freigesetzten Transmitters. Dieses Prinzip der präsynaptischen Hemmung ist insbesondere im Rückenmark wirksam. Neuromodulation ist die prä- oder postsynaptische, indirekte Beeinflussung der Freisetzung oder Wirkung von Transmittern - meist über veränderte Permeabilität von K+- und Ca++-Kanälen. Neuromodulation erfolgt über Kotransmitter, wirkt längerfristig und ist an Gedächtnisprozessen beteiligt         Mehrere tausend synaptische Endigungen von verschiedenen anderen Neuronen können auf eine einzelne Nervenzelle einwirken (Konvergenz), andererseits wirkt ein Neuron auf mehrere andere ein (Divergenz). Konvergenz und Divergenz ermöglichen die Analyse und Beeinflussung von Erregungsmustern: Sinnesmeldungen werden abstrahiert, Kontraste verstärkt, Muster erkannt, Merkmale zugeordnet. Schwache Impulse können summiert und überschwellig, Assoziationen verfestigt werden (Koinzidenzdetektion). Das Gebiet in einem Sinnesorgan, das zu einer zentralen Nervenzelle konvergiert, nennt man dessen rezeptives Feld. Rezeptive Felder überschneiden sich (Divergenz)