Physiologie Funktion Neuronale Verschaltungen

Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert

Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Synapsen

Clathrin: clatri (lat) = Gitter, Käfig
Dendrit: δενδρίτης = verzweigt, von Bäumen abstammend (δένδρον = Baum)
De-, Hyperpolarisation: de = von..weg, ὑπέρ = über..hinaus, πολος = Achse(npunkt)
Gephyrin: γἑφυϱα = Brücke
Glia: γλία = Leim, Kitt
Glycin: γλυκύς = süß
SNARE: für soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion attachment protein receptor
Synapse: σύν = zusammen, ἅπτειν = fassen, ergreifen, συναψις = Verbindung
Triskele: τρισκελής = dreibeinig

Für die Kommunikation zwischen Nervenzellen verfügt ein erwachsener Mensch über etwa hundert Billionen (~10¹⁴) Synapsen. Ihre primäre Wirkung ist eine Veränderung des Zustands der nachgeschalteten (postsynaptischen, "empfangenden") Zelle im Sinne einer Verstärkung (inhibitorisches postsynaptisches Potential, IPSP) oder Abschwächung (exzitatorisches postsynaptisches Potential, EPSP) des Membranpotentials: IPSPs erschweren, EPSPs erleichtern die Entstehung eines Aktionspotentials am postsynaptischen Neuron.

Das präsynaptische ("sendende") Neuron synthetisiert Neurotransmitter in der Nähe des Zellkerns, transportiert den Transmitter durch den Neurit, speichert ihn in Vesikeln und sezerniert ihn schließlich über Exozytose. Die Exozytose erfolgt mittels vesikulärer Proteinkomplexe des SNARE-Mechanismus (soluble N-ethylmaleimide- sensitive- factor attachment receptor).

Transmitter diffundieren über den synaptischen Spaltraum (~20 nm) und binden an postsynaptische Rezeptoren. Dies löst rezeptortypische Folgereaktionen (z.B. Natriumeinstrom und Depolarisation) aus, welche postsynaptische Auswirkungen haben.

Je nach Transmitter erfolgt rasche (Millisekundenbereich: Glutamat, GABA, Glycin, Acetylcholin nikotinerg..) oder langsame Übertragung (Sekundenbereich: Katecholamine, Acetylcholin muskarinerg).

Kotransmitter bewirken zusätzlich Fazilitation oder Depression (Sekunden- bis Minutenbereich oder länger) sowie Modulation des synaptischen Effekts (Sekunden bis Tage: Neuropeptide).

Synapsen & Transmitter

Neurotransmitter

Vesikelzyklus, Speicherung, Freisetzung und Recycling, SNARE-Proteine

Synaptischer Spaltraum

Postsynaptischer Apparat

präsynaptische vs. postsynaptische Rezeptoren

Neuromodulation

Postsynaptisaches Potential und Summation, EPSP und IPSP, Genexpression

Entfernung des Transmitters aus dem synaptischen Spaltraum

Glutamat

GABA

Glycin

Bahnung und Hemmung

Colokalisation und Cotransmission

Konvergenz & Divergenz

Neurotransmitter

Synapsine

CaMKI I

Synaptotagmine

Synaptobrevin

Aktive Zone

Rab3

Clathrin

Fazilitation, Depression, Habituation, Augmentation

Neuromodulation

Disinhibition

Cotransmission

Praktische Aspekte

Core messages

Über Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin, Histamin, ATP, Opioide und Prostaglandine s. dort

Über zentralnervöse noradrenerge, serotoninerge, dopaminerge und cholinerge Systeme s. dort

Nervenzellen verständigen sich mittels Neurotransmittern untereinander - präsynaptische Zellen senden diese aus, postsynaptische reagieren darauf. Neurotransmitter können kleine (Amine, Aminosäuren, Purine) oder größere Moleküle (Peptide) sein. Über 90% aller Synapsen des Gehirns nutzen Glutamat als Transmitterstoff.

Wie kommunizieren Nervenzellen?

Über die Arbeitsweise der Gehirns s. dort

Die Gesamtzahl der Nervenzellen (Neuronen) im Körper eines Erwachsenen wird auf 86 Milliarden geschätzt, davon mehr als die Hälfte in der Kleinhirnrinde und weniger als 20% in der Großhirnrinde. Sie sind über Synapsen

miteinander verschaltet (Gesamtzahl im Körper ~10¹⁴), wobei eine Nervenzelle auf bis zu ~5.10⁴ andere synaptisch wirken (Divergenz) und umgekehrt von bis zu ~5.10⁴ anderen synaptisch erreicht werden kann (Konvergenz). Je komplexer die Verschaltungsmuster - sowohl zwischen einzelnen Zellen als auch insgesamt im Verbund, also im Gehirn -, desto größer die Wahrscheinlichkeit, dass die Aktivität solcher komplexen Systeme (welche auch Sinnesmeldungen - aus der Umwelt und aus dem Körperinneren - einbezieht) etwas ergibt, was man als Bewusstsein bezeichnet.

Man unterscheidet zwei Arten von Synapsen: Chemische (bei weitem die Mehrzahl im Gehirn des Menschen) und elektrische (über gap junctions). Die folgende Tabelle zeigt, worin sie sich unterscheiden:

Vergleich elektrische - chemische Synapsen Nach Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Typ Synapse	Abstand prä- post- synaptisch	Zytoplas- matische Kontinuität?	Ultra- struktur	Trans- mission durch	Synaptische Verzögerung	Richtung der Übertragung
Elektrisch	4 nm	ja	Gap junction- Kanäle	Ionenstrom	nein	meist bidirektional
Chemisch	20-40 nm	nein	Vesikel (präsyn.) Rezeptoren (postsyn.)	chemische Transmitter	≥0,3 ms (meist 1-5 ms)	unidirektional ("Einbahn")

Abbildung: Soma eines postsynaptischen Neurons
Nach einer Vorlage bei Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings

Der Zellkörper (das Soma) einer Nervenzelle ist fast vollständig von Axonendigungen (Terminals) anderer Nervenzellen (präsynaptischer Neurone) bedeckt. Dadurch kann dieses Neuron synaptische Impulse hunderter anderer Neurone empfangen.

Dazu kommen zehlreiche Fortsätze von Gliazellen, welche die Nervenzelle mechanisch stützen, zu ihrer elektrischen Isolierung beitragen, Sauerstoff und Nährstoffe bereitstellen, freigesetzten Transmitterstoff aufnehmen und recyceln, Pathogene bekämpfen sowie Reste abgestorbener Nervenzellen entsorgen können

Während sich bei elektrischen Synapsen Änderungen des Membranpotentials (De- oder Hyperpolarisierung) der einen Zelle mittels gap junctions auf die Nachbarzelle (abgeschwächt) direkt und extrem rasch auswirken (elektrotonische Transmission) und deren Membranpotential beeinflussen (vorteihaft z.B. für Synchronisierungen), gibt es bei chemischen Synapsen keine solche elektrische Brücke. Vielmehr triggert ein präsynaptisches Aktionspotential an der chemischen Synapse die Freisetzung eines Transmitterstoffs, der dann über Rezeptoren de- oder hyperpolarisierend wirkt - je nach dem Effekt, den diese postsynaptisch auslösen.

Chemischen Synapsen stehen molekulare Verstärkungsmechanismen zur Verfügung, die elektrische Synapsen nicht haben: Bildung / Freisetzung von second messengers, Aktivierung von Kinasen - bei diesen Schritten multipliziert sich der postsynaptische Effekt. Außerdem können chemische Synapsen sowohl exzitatorisch als auch inhibitorisch wirken, also die "Polung" des Informationsflusses ändern. Ein weiterer Vorteil ist die Tatsache, dass sich die Aktivierung chemischer Synapsen auf den Zustand von Nervenzelklen über längere Zeit (bis zu Stunden) auswirken kann.

Synapsen im Nervensystem unterscheiden sich - bei ähnlichem Funktionsprinzip - in einigen Eigenschaften von motorischen Endplatten. Ähnlich gibt es auch innerhalb des ZNS Unterschiede zwischen speziellen Synapsentypen. Dies trägt zur Diversität neurophysiologischer Spezifika im Gehirn bei. Die prinzipiellen Schritte bei der Funktion einer chemischen Synapse sind die folgenden:

Verpacken des Neurotransmitters in Speichervesikel, die dann an das präsynaptische Terminal docken

Depolarisierung der präsynaptischen Membran (eintreffendes Aktionspotential)

Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle, Einströmen von Ca⁺⁺ in das präsynaptische Terminal

Fusion einiger Vesikel mit der präsynaptischen Membran (Synaptotagmine), Steigerung der Transmitterfreisetzung um einen Faktor ~10⁵

Diffusion des Transmitters zur postsynaptischen Membran

Anlagerung einiger Transmittermoleküle an Rezeptoren, postsynaptische Reaktion (Öffnung von Ionenkanälen, Aktivierung von G-Proteinen,..)

Transmitter wird enzymatisch abgebaut, wieder aufgenommen, oder abtransportiert

Abbildung: Synaptische Verschaltungen
Nach einer Vorlage in Carlson NR / Birkett MA, Physiology of Behavior, 12th ed. Pearson 2017

Aktionspotentiale entstehen am Axonhügel des Neurons. Von hier werden sie in die Peripherie geleitet, wo Dendriten, aber auch Nervenkörper (somata) und Axone anderer Neuronen die Signale empfangen und umsetzen

Synapsen ermöglichen neuronale Kommunikation in Millisekunden - über einen synaptischen Spaltraum hinweg, der 20-40 nm weit sein kann (die Zellmembran hat eine Dicke von ~8 nm).

Indem er als junger Forscher ein Kapitel für ein Physiologie-Lehrbuch verfasste, führte der britische Neurophysiologe Charles S. Sherrington den Begriff "Synapse" in die Neurowissenschaften ein. Sherrington, der später als "Philosoph des Nervensystems" galt, erhielt zusammen mit dem britischen Elektrophysiologen Edgar D. Adrian 1932 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen auf dem Gebiet der Funktion der Neuronen". Adrian erforschte vor allem die Elektrophysiologie von Sinnesorganen.

Synapsen bestehen aus einem präsynaptischen (Sender-) und postsynaptischen (Empfänger-) Teil. Bei elektrischen Synapsen kann (im Allgemeinen) die Signalübertragung (elektrotonisch) in beiden Richtungen erfolgen, die prä- und postsynaptische Eigenschaft an einer gap junction daher wechseln; an der chemischen Synapse nur von der Seite, die Transmitter abgibt, zur rezeptorbewehrten Seite.

Sind an einer Synapse die Vesikel rund, die aktive Zone breitflächig, der synaptische Spalt relativ weit und der die Signalvermittlung beeinflussende postsynaptische Apparat (postsynaptic density) stark ausgeprägt, spricht man von einer asymmetrischen Synapse (auch Typ-I-Synapse). Diese ist meist glutamaterg und in der Wirkung exzitatorisch. Typ-I-Synapsen sind meist axo-spinal: Sie finden sich vor allem an Dornenfortsätzen (dendritic spines), an denen man einen Kopf- und einen schlanken Halsteil unterscheiden kann.

Sind die Vesikel abgeflacht, die aktive Zone weniger ausgeprägt, der synaptische Spalt eher eng und der postsynaptische Apparat zart - die prä- und postsynaptische Zone etwa gleich dick -, spricht man von einer symmetrischen Synapse (auch Typ-II-Synapse). Diese ist meist GABA-erg und in der Wirkung inhibitorisch. Typ-II-Synapsen finden sich vor allem in Somanähe (axodendritisch, axosomatisch, axoaxonal).

Elektrische und chemische Synapsen (

Abbildung) können interagieren und die "Rechenleistung" neuraler Netzwerke verstärken, z.B. in der Netzhaut, wo neben chemischer Übertragung bipolare und amakrine Zellen auch über gap junctions kommunizieren.

Abbildung: Elektrische vs. chemische Synapse
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024

Elektrische Synapsen (links) beinhalten mehrere gap junctions, durch die zwischen den Zellen Ionen fließen können und damit ein elektrisches Signal übertragen wird. Bei diesem Synapsentyp sind die Membranen des prä- und des postsynaptischen Neurons über Konnexone auf eine Distanz von weniger als 4 nm angenähert.

Chemische Synapsen (rechts) haben spezialisierte Anteile - einen präsynaptischen "Sender" und einen postsynaptischen "Empfänger". Solche Synapsen wirken typischerweise nur in eine Richtung ("Einbahnverkehr"). Die Membranen sind mindestens 20 nm voneinander entfernt. An der präsynaptischen Membran einer aktivierten Synapse kommt es zur Exozytose des Inhalts präsynaptischer Vesikel (Freisetzung des Neurotransmitters). An der postsynaptischen - insbesondere der subsynaptischen (unmittelbar vis-a-vis der Exozytosezone liegenden) - Membran binden Rezeptormoleküle den freigesetzten Neurotransmitter und vermitteln ein Signal in die postsynaptische Zelle. Der Transmitter kann z.T. zur präsynaptischen Zelle zurückdiffundieren und von dieser wiederverwertet werden

Elektrische Synapsen spielen im Gehirn sowohl zwischen Gliazellen - Astrozyten formen Glia-Netzwerke, in denen sich langsame (1-20 µm/s) Ca⁺⁺-Wellen ausbreiten können - als auch zwischen Neuronen eine Rolle.

Chemische Synapsen setzen an der präsynaptischen Membran bei Erregung (Aktionspotential) und Calcium-Einstrom Transmitterstoffe frei (mehr als 40 kommen beim Menschen vor; am häufigsten sind Synapsen glutamaterg). Sie setzen ihren Transmitter aus synaptischen Vesikeln frei, die in aktiven Zonen eines Axonterminals (synaptic bouton) konzentriert sind. Diese aktiven Zonen sind reich an spannungsgesteuerten Ca⁺⁺-Kanälen, deren Aktivierung den Exozytosemechanismus startet.

Transmitter wirken auf Rezeptormoleküle in der "nachgeschalteten" Zelle. Viele dieser Rezeptoren befinden sich auf Dendritenfortsätzen (eine Purkinje-Zelle in der Kleinhirnrinde hat z.B. über 2000 Dendriten), und an jedem Dendrit

wirken typischerweise mehr als 100 Synapsen.

Über Dendriten s. dort

Da der gesamte Vorgang komplex ist, benötigt er auch entsprechend Zeit - zwischen dem präsynaptisch eintreffenden Aktionspotential und der postsynaptischen Reaktion des Membranpotentials vergeht eine Verzögerungszeit von meist einer bis einigen Millisekunden (s. Tabelle oben).

Vorgänge am präsynaptischen Apparat: Der präsynaptische Teil enthält alle Teile für Synthese und calciumgetriggerte Freisetzung des / der Transmitter(s): Hohe Dichte von Mitochondrien, um die für den Transportprozess nötige Menge an ATP zu erzeugen; Synthese sowie Speicherung des Transmitters in Vesikeln; spannungsgesteuerte Calciumkanäle zur Aktivierung der Transmitterfreisetzung bei Eintreffen von Aktionspotentialen.

Trifft über das Axon des "sendenden" Neurons ein Aktionspotential ein, bewirkt dieses die Öffnung von Calciumkanälen, und Ca⁺⁺ dringt in das präsynaptische Axonterminal ein. [Ca⁺⁺] in der Nähe der aktiven Zone (hier wird Transmitter freigesetzt) nimmt zu, es fusionieren einige Vesikel mit der präsynaptischen Membran und geben den Transmitter in den synaptischen Spaltraum frei (

Abbildung). Dort diffundiert der Transmitterstoff ca. 20 nm zur postsynaptischen Membran.

Abbildung: Sequenz der Signalübermittlung an einer chemischen Synapse
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Der Vorgang erfolgt in mehreren Schritten und erfordert eine Zeit von 0,3-5,0 Millisekunden.

Links: Das Aktionspotential am Axonterminal führt zum Einstrom von Ca⁺⁺

Mitte: Exozytose führt zur Freisetzzung des Transmitters

Rechts: Der Transmitter bewirkt Na⁺-Einstrom und Depolarisierung an den postsynaptischen Rezeptoren (es kann auch ein anderer Ionenstrom ausgelöst werden, der die Membran hyperpolarisiert)

Das wiederum löst an Rezeptorkanälen in der postsynaptischen Membran (meist eines Dendriten, oder auch des Zellkörpers oder Axons) den Einstrom von Ionen aus, was an der postsynaptischen Zelle zu einer entsprechenden Änderung des Membranpotentials führt. Der gesamte Vorgang verstärkt das empfangene Signal.

Was bewirkt der Neurotransmitter an der postsynaptischen Membran? Das hängt von der Natur des Rezeptors ab, an den er bindet. So kann Acetylcholin eine Abschwächung (exzitatorische Wirkung, z.B. an Skelettmuskelzellen) oder auch Verstärkung des Membranpotentials herorrufen (inhibitorische Wirkung, z.B. an Herzmuskelzellen), je nach Rezeptor, auf den es trifft.

Die Aktivierung chemischer Synapsen verändert die Leitfähigkeit ihrer postsynaptischen Membran für monovalente Ionen (Na⁺, K⁺, Cl^-) und verändert das Membranpotential dementsprechend (Depolarisierung / Hyperpolarisierung).

Die Öffnung der postsynaptischen Ionenkanäle durch Bindung des Transmitters kann auf zwei Wegen erfolgen: Einem direkten Gating, bei dem der Rezeptor (an den der Transmitter bindet) identisch ist mit dem Kanal, der die Diffusion der Ionen freigibt; und einem indirekten Gating, bei dem der Rezeptor einen separaten Ionenkanal über den G-Protein-Mechanismus aktiviert (

Abbildung).

Abbildung: Neurotransmitter öffnen postsynaptische Ionenkanäle direkt oder indirekt
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Links: Der Rezeptor für direktes Gating ist ein Ionenkanal. Bindet der Transmitter, öffnet sich das "Tor" für Ionen, deren Einströmen in die Zelle das Membranpotential verändert (ligand-gated channel). Dieser Mechanismus arbeitet sehr rasch.

Rechts: Der Rezeptor für indirektes Gating gehört entweder zur Gruppe der heptahelikalen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (metabotropic receptors), die ihre Wirkung - in diesem Fall die Aktivierung (Phosphorylierung) eines Ionenkanals - über zyklisches AMP (cAMP) und Proteinkinase A (PKA) entfalten (das kann auch Einflüsse auf die Transkription von Genen und Synthese neuer Proteine einschließen). Oder es sind Rezeptor-Tyrosinkinasen, welche die Öffnungswahrscheinlichkeit von Ionenkanälen in der Membran über eine second-messenger-Kaskade beeinflussen (nicht gezeigt)

Die

Abbildung zeigt die unterschiedliche Struktur und Wirkungsweise der Rezeptoren: Während das direkte Gating über solche läuft, die auch ein Ionenkanal sind (ionotrop) und sehr rasche Effekte bewirken (Millisekunden - geeignet für blitzartige Aktion, z.B. im Rahmen von Muskelspindelreflexen), funktioniert das indirekte Gating über metabotrope Rezeptoren - die Ionenkanäle werden indirekt, oft über Proteinkinase A aktiviert. Letztere haben verzögerte, langsamere und länger wirkende Effekte zur Folge, z.B. bei Verstärkungsfunktionen im Rahmen von Lernvorgängen.

Abbildung: Synapsen im ZNS
Nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th ed 2016

Präsynaptische Apparate sind durch aktive Zonen und Vesikel gekennzeichnet (Transmitterfreisetzung), postsynaptische durch Verdichtungszonen (postsynaptic densities) mit Rezeptoren (Transmitterwirkung).

Die Ausprägung der Synapsen kann je nach spezieller Funktion sehr unterschiedliche Form annehmen:

Links oben: Axo-spinale Synapse (Dornenfortsatz = dendritic spine)

Rechts oben: Axonaufzweigung, zwei unterschiedlich große präsynaptische Endigungen auf postsynaptischem Soma

Links unten: Große präsynaptische Endigung umfasst postsynaptisches Soma

Rechts unten: Große präsynaptische Endigung wirkt gleichzeitig auf mehrere postsynaptische Kontakte

Es gibt auch dendro-dendritische sowie soma-somatische Synapsen, diese kommen aber selten vor

Die meisten Synapsen sind axodendritisch, aber es kommen alle möglichen Kombinationen prä- zu postsynaptischer Verschaltung vor (axosomatisch, axoaxonal, dendrodendritisch, somatosomatisch, somatodendritisch).

Neurotransmitter

vgl. dort

Neurotransmitter sind von Nervenzellen - üblicherweise aus Speichervesikeln - freigesetzte Signalstoffe. Ein Neurotransmitter muss folgende Kriterien erfüllen, um als solcher qualifiziert zu gelten: (1) Er muss präsynaptisch synthetisiert werden, (2) entsprechende Stimulation des Nerven muss ihn freisetzen, (3) seine synaptische Mikroapplikation muss den Effekt einer Nervenreizung zumindest teilweise nachahmen, und (4) seine Wirkung muss pharmakologisch blockierbar sein.

Neurotransmitter sind mehreren Stoffklassen zuzuordnen: Aminosäuren, Amine und Neuropeptide. Dazu kommen Cotransmitter wie Purine, NO, Eikosanoide.

Die wichtigsten Neurotransmitter sind Glutamat (der führende exzitatorische Transmitter) und Aspartat, GABA und Glycin (inhibitorisch), Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin und Histamin; als Cotransmitter wirken u.a. Peptide, Cannabinoide, Purine (Adenosin, ATP).

Glycin entsteht aus Serin, GABA und Glutamat aus Glutamin, Aspartat aus Oxalacetat; Katecholamine aus Tyrosin; Serotonin und Melatonin aus Tryptophan, Histamin aus Histidin; Acetylcholin aus Cholin; Cannabinoide aus Phospholipiden; NO aus Arginin. Solche kleinen Transmitter können im Prinzip überall im Neuron entstehen, wo entsprechende Enzyme vorhanden sind.

In den meisten Fällen sind Neurotransmitter Aminosäuren (Glutamat und Aspartat wirken erregend, Glycin und GABA hemmend), einfache Amine (Acetylcholin, Serotonin, Noradrenalin..) oder Peptide (z.B. Tropine des Hypophysenvorderlappens). Auch Purine (Adenosin, ATP), Endocannabinoide, oder Gase (NO, CO, H₂S) kommen als Transmitter in Frage.

Entgegen der klassischen Sicht können Neurone auch mehr als einen Neurotransmitter freisetzen: Häufig werden an ein un derselben Snapse mehrere Transmitterklassen gespeichert (Colokalisierung) und freigesetzt (Cotransmission, co-release) - ob aus unterschiedlichen oder identischen Vesikeln, ist nicht immer klar.

Ob Transmitter exzitatorisch (depolarisierend), inhibitorisch (hyperpolarisierend) oder als Neuromodulatoren wirken, hängt vor allem von den Rezeptoren ab, auf die sie postsynaptisch treffen. So wirken Glutamat oder Acetylcholin im Allgemeinen erregend, in bestimmten Situationen aber auch hemmend auf postsynaptische Zellen.

Häufig vorkommende Neurotransmitter und ihre Eigenschaften Kombiniert / teilweise modifiziert nach Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024; und Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. CRC Press 2021 (erweitert)
Neuro- transmitter	Vorkommen	Cotransmission	Vorläufer	Postsynapt. Effekt	Synthese- limitierender Schritt	Entfernungs- mechanis- mus	Vesikeltyp
Acetylcholin	Motorische Neurone zu Muskeln; Neurone im autonomen Nervensystem; exzitatorische / modulatorische Neurone im ZNS	VIP Substanz P	Cholin + Acetyl-CoA	E	ChAT (Cholin Acetyl- transferase)	AChE (Acetyl- cholinesterase)	klein
Glutamat	Mehrzahl der exzitatorischen Neurone im ZNS; meiste sensorische Neurone		Glutamin	E	Glutaminase	Transporter	klein
GABA	Meiste inhibitorische Neurone im ZNS	Somatostatin Cholecystokinin Neuropeptid Y	Glutamat	I	GAD (Glutamat- Decarboxylase)	Transporter	klein
Glycin	Einige inhibitorische Neurone (hauptsächlich in Hirnstamm und Rückenmark)		Serin	I	Phosphoserin	Transporter	klein
Serotonin (5-HT)	Modulatorische Neurone im ZNS; Neurone im Gastrointestinaltrakt	Substanz P TRH Enkephaline	Tryptophan	I	Tryptophan- hydroxylase	Transporter MAO	groß dichter Kern
Dopamin	Modulatorische Neurone im ZNS	Cholecystokinin Neurotensin GLP-1	Tyrosin	E	Tyrosin- hydroxylase	Transporter MAO, COMT	klein, dichter Kern, oder groß, heterogen
Noradrenalin	Modulatorische Neurone im ZNS; autonom-nervöse Neurone	Galanin Enkephaline Neuropeptid Y	Tyrosin	E	Tyrosin- hydroxylase	Transporter MAO, COMT	klein, dichter Kern, oder groß, heterogen
Histamin	Modulatorische Neurone im ZNS		Histidin	E	Histidin- decarboxylase	Transporter	groß, dichter Kern
ATP, Adenosin	Einige sensorische und ZNS-Neurone		ADP	E	Mitochondrielle oxidative Phoyphory- lierung, Glykolyse	Hydrolyse zu AMP + Adenosin	klein
Neuropeptide	Exzitatorische, inhibitorische, modulatorische Neurone (Cotransmission); neurosekretorische Zellen	Mit Katecholaminen, Acetylcholin, GABA, Serotonin, Oxytocin, Vasopressin	Aminosäuren (Protein- synthese)	E + I	Synthese und Transport	Proteasen	groß, dichter Kern
Endo- cannabonoide	ZNS, peripheres Nervensystem, Immunsystem, Organe	Neurotransmitter	Membran- lipide	hemmen Freisetzung z.B. von GABA	Enzymatische Modifikation von Lipiden	Hydrolyse durch FAAH (Fettsäureamid- hydrolase)	--
Stickstiff- monoxid (NO)	Endothel	CO, VIP, ATP	Arginin	E + I	NO-Synthase	Spontane Oxidation	--

Vesikelzyklus, Speicherung, Freisetzung und Recycling von Neurotransmittern

Präsynaptische Vesikel entstehen zunächst aus Abschnürungen aus dem Golgi-Apparat (dieser verbringt die im rauen endoplasmatischen Retikulum synthetisierten Proteine sekretorische Vesikel). Die Vesikel haben in ihrer Wand Protonenpumpen (aktiver Transport), die den pH-Wert auf ~5,4 einstellen. Der Protonengradient zum Zytoplasma (pH 7,2) treibt Antiporter an, die Transmitter im Vesikel konzentrieren (sekundär aktiver Transport). Auch der elektrische Gradient kann für den Transmittertransport in die Speichervesikel genutzt werden.

Die Speicherung von Neurotransmittern in Vesikeln hat mehrere Vorteile:

Anreicherung bis zum 10⁵-fachen der Konzentration im Zytoplasma,

Schutz vor Abbau,

Reserve für die synaptische Aktivität.

Wie gelangen die im Soma der Nervenzelle gebildeten Vesikel (auch Mitochondrien) in die Peripherie (das Axon-Terminal kann bis zu ca. einen Meter entfernt sein)? Diese Aufgabe übernehmen Mikrotubuli im Axonfortsatz (schneller axonaler Transport bewältigt 0,4 m in 24 Stunden).

Nervenzellen bilden Neurotransmitter frisch oder recyceln diese durch Wiederaufnahme aus dem perisynaptischen Extrazellulärraum; die Transmitterstoffe werden dann in Vesikeln gespeichert, um bei Erregung des Axons in den synaptischen Spaltraum abgegeben zu werden. Neuropeptide werden zunächst im Golgi-Apparat durch post-translationale Prozessierung fertiggestellt; dann sprossen mit fertigem Transmitter gefüllte Vesikel aus und werden in die Peripherie des Axons transportiert.

Abbildung: Recycling synaptischer Vesikel
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024

Der gesamte Zyklus dauert etwa eine Minute: Mit Transmittermolekülen beladene synaptische Vesikel sprossen aus dem endosomalen Kompartiment ab, begeben sich zur präsynaptischen Membran, fusionieren mit dieser (calciuminduziert) mit Hilfe des SNARE-Systems und exozytieren ihren Inhalt. Nach der Fusion wird das (mit Proteinen bedeckte) Membranmaterial endozytiert und wiederverwertet

Ein Vesikelzyklus (lokales Recycling, bestehend aus budding - Aussprossen ("Knospung") eines Vesikels, docking - Anlagerung an die präsynaptische Membran, priming - Vorbereitung, fusion - Verschmelzen mit der präsynaptischen Membran, budding - endozytotische Abspaltung von der Zellmembran, Rückführung über Golgi-Apparat / Endosomen) dauert etwa eine Minute (

Abbildung), die Membranfusion und Freisetzung des Neurotransmitters lediglich eine Millisekunde.

Präsynaptische Vesikel sind Angriffspunkt für negative Rückkopplung. Beispiele: Bei starker Freisetzung des Transmitters nimmt ihre Synthese zu, bei geringer präsynaptischer Aktivität hingegen ab. Synapsin, das reversibel an Vesikel bindet, verhindert deren Freigabe; CaMKII phosphoryliert Synapsin und bewirkt seine Ablösung vom Vesikelpool, was das Andocken einzelner Vesikel an die präsynaptische Membran und folglich die Freigabe des Neurotransmitters ermöglicht (s. weiter unten).

Synapsine sind eine Proteinfamilie (Synapsin I, II, III), die vor allem von Nervenzellen exprimiert werden und präsynaptische Vesikel untereinander und mit dem Zytoskelett zu einem "Reservepool" verbinden und in diesem fixieren. Dadurch beeinflussen sie die Verfügbarkeit der Vesikel für die synaptische Freigabe der in ihnen gespeicherten Neurotransmitter. Bei Erregung der Zelle (Aktionspotentiale) werden Synapsine durch Proteinkinasen phosphoryliert, was sie aus dem Netzwerk mit anderen Vesikeln löst und die Freisetzung des Transmitters in den synaptischen Spaltraum (Exozytose) ermöglicht.

CaMKII - CaM Kinase II, Ca⁺⁺/calmodulin dependent protein kinase II - ist eine Proteinkinase, die durch den Ca⁺⁺ / Calmodulin- (CaM-) Komplex gesteuert wird. Sie ist an zahlreichen zellulären Vorgängen beteiligt, u.a. der Mobilisierung präsynaptischer Vesikel (s. oben), der Wiederaufnahme von Calciumionen in Herzmuskelzellen, an Lern- und Gedächtnisprozessen (synaptische Langzeitpotenzierung), an der T-Zell-Aktivierung, oder als Myosin-Leichtkettenkinase. Autophosphorylierung kann CaMKII dauerhaft aktiv machen.

Freisetzung (Exozytose)

Recycling (Endozytose)

Man unterscheidet kleine und große präsynaptische Speichervesikel. Beide enthalten ATP, das in verschiedener Weise genutzt werden kann.

Die Mehrzahl der präsynaptischen Vesikel hat einen Durchmesser von ~40 nm, sie speichern kleine Nichtpeptide wie Glutamat, GABA, Acetylcholin. Diese Vesikel finden sich in der Nähe von aktiven Zonen und erscheinen elektronenmikroskopisch "leer" (clear / small vesicles). Ihre Wirkung beschränkt sich auf klar begrenzte synaptische Strukturen.

Einige Vesikel sind größer (70-250 nm Durchmesser: large dense-core vesicles, homolog sekretorischen Granula von Nicht-Nervenzellen), gleichen sekretorischen Granula in endokrinen Zellen (dense-core secretory granules) und enthalten Neuropeptide, die aus Vorstufen synthetisiert und zusammen mit anderen Proteinen in das Trans-Golgi-Netzwerk gebracht werden. Aus diesem separieren sich Vesikel, und diese werden vom Soma zu präsynaptischen Zielen transportiert. Kleinmolekulare Transmitter und andere neuroaktive Moleküle (Cotransmitter) können zusammen mit dem Neuropeptid in dense-core-Vesikeln gespeichert und zusammen mit diesem freigesetzt werden.

Solche Vesikel sind über das ganze präsynaptische Endstück des Neurons verteilt; ihr Inhalt kann überall am Neuron exozytiert werden, ausgelöst durch Aktionspotentialsalven, Öffnung spannungssensitiver Ca⁺⁺-Kanäle und dadurch Erhöhung der intrazellulären [Ca⁺⁺]. Im Gegensatz zu kleinen synaptischen Vesikeln wird ihre Membran nicht recycelt. Für freigesetzte Neuropeptide gibt es keinen Reuptake-Mechanismus, und sie müssen im Soma der Zelle neu synthetisiert und mittels anterograden Transports in die Peripherie gebracht werden.

Freisetzung des Transmitters aus präsynaptischen Vesikeln

Aktionspotentiale (Depolarisierung) öffnen Ca⁺⁺-Kanäle, Calciumionen lösen die Exozytose (Priming - Docking - Fusion) des Transmitters aus (

Abbildung).

Abbildung: Mechanismus der Neurotransmitterfreigabe aus präsynaptischen Vesikeln
Nach einer Vorlage bei Guyton and Hall, Textbook of Medical Physiology, 15th ed. Elsevier 2026

Damit sich präsynaptische Vesikel zum synaptischen Spalt hin öffnen (Membranfusion) und den in ihnen gespeicherten Transmitter freisetzen können, müssen Calciumionen aus der extrazellulären Flüssigkeit in das Zytoplasma gelangen. Das geschieht durch Depolarisierung der Zellmembran (Ankunft von Aktionspotentialen); darauf reagieren spannungssensitive Calciumkanäle, die sich öffnen, und Calciumionen binden an Membranproteine (Synaptotagmin, Synaptobrevin).

Dadurch bilden sich Molekülbrücken in einem Komplex membrangebundener Proteine, der als SNARE (Soluble NSF Attachment Protein Receptor) bezeichnet wird. So wird die Fusion der Membran ermöglicht, und der Inhalt der Vesikel kann in den synaptischen Spaltraum diffundieren

Die Freisetzung aus den Vesikeln erfolgt nach einem generellen Schema: Depolarisierung (Na⁺-Einstrom) öffnet spannungsgesteuerte Ca⁺⁺-Kanäle (vor allem vom N-Typ und P-Typ), wobei die Dauer des Aktionspotentials die Intensität des Ca⁺⁺-Einstroms bestimmt. Bei Erregung des Neuriten kommt es zur Exozytose von 50-100 Vesikeln - das heißt, jedes Aktionspotential führt zur Freisetzung eines beträchtlichen Anteils des präsynaptisch gespeicherten Neurotransmitters in den synaptischen Spaltraum.

Synaptische Vesikel tragen in ihrer Membran bzw. an diese angeheftet verschiedene Proteine (SNARE-Proteine: Soluble NSF Attachment Protein Receptor - NSF: N-ethylmaleimide-sensitive factor, N-ethylmaleimide sensitive fusion protein, Abbildungen). Man unterscheidet

v-SNAREs in der Wand von Vesikeln (v = vesicle) und

t-SNAREs (t = target) in der präsynaptischen Membran.

An der Fusion transmitterspeichernder Vesikel mit der präsynaptischen Membran sind SNARE-Komplexe beteiligt

Das "Trafficking" präsynaptischer Vesikel erfordert zahlreiche spezialisierte Proteine; die zytoplasmatische Seite der Vesikelmembranen sind dicht mit ihnen besetzt. Zu solchen Proteinen zählen

Synapsin, das reversibel an Vesikel bindet und diese wahrscheinlich untereinander zu einem Netzwerk verknüpft, was einen stabilen Reservepool an transmittergefüllten Vesikeln ergibt. Phosphorylierung von Synapsin durch Proteinkinasen (vor allem CaMKII, Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase, type II) bewirkt die Ablösung des Synapsins von Vesikeln, was diese für eine Interaktion mit SNARE-Proteinen freigibt und das Andocken an die präsynaptische Membran ermöglicht.

Syntaxine und SNAP-25 sind Bestandteile der Zellmembran. Sie formen zusammen einen makromolekularen Komplex, der die beiden (Zell- und Vesikel-) Membranen nahe zusammenbringt. Syntaxine können Synaptotagmine und Synaptobrevine binden und wahrscheinlich einen Teil der exozytotischen Fusionsporen bilden. SNAP-25 (SNAp REceptors - SNAP = synaptosomal-associated protein), das bei Aktivierung (durch allosterische Veränderung des Synaptotagmins) zusammen mit Synaptobrevin und Syntaxin den SNARE-Komplex bildet, spielt bei der Membranfusion / Exozytose eine essentielle Rolle.

Synaptotagmine (SYTs) sind vesikelgebundene Proteine, die Ca⁺⁺ binden können. Strömen Calciumionen infolge einer Depolarisierung der Membran in die Zelle, wirken sie als intrazellulärer Ca⁺⁺-Sensor und lösen die Exozytose und Freisetzung des Transmitters aus. Im Ruhezustand (niedrige zytoplasmatische Calciumkonzentration) verhindern sie die Verschmelzung von Vesikeln mit der präsynaptischen Membran.

Das SNARE-Protein Synaptobrevin (Isotypen 1 und 2) ist als Bestandteil der Vesikelmembran ein Schlüsselprotein für die Membranfusion. Es beteiligt sich an der Fusion synaptischer Vesikel mit der präsynaptischen Membran im Rahmen der Exozytose.

Insgesamt kennt man beim Menschen ≥35 verschiedene SNARE-Proteine.

Abbildung: Organisation einer präsynaptischen Endigung (presynaptic terminal)
Nach einer Vorlage in Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. CRC Press 2021

Links: Transsynaptische Adhäsionsmoleküle (wie Cadherin-Cadherin: homophile Bindung, Neurexin-Neuroligin: heterophile Bindung, vgl. dort) halten die aktive Zone der präsynaptischen Endigung auf einem definierten Abstand zur Membran der postsynaptischen Membran. Deren hohe Konzentration an Rezeptoren erhöht die Wirkgeschwindigkeit freigesetzten Neurotransmitters.

Rechts: Vergrößerter Ausschnitt des präsynaptischen Teils. Unc13 bindet SNAREs und nähert synaptische Vesikel an die präsynaptische Membran an. Der RIM/RIM-BP-Komplex bindet einerseits direkt an spannungssensitive Calciumkanäle, andererseits über Rab3 an synaptische Vesikel. So führt Einstrom von Calciumionen direkt zur Aktivierung von Synaptotagmin. Dies wiederum hebt den durch Complexin bdeingten Block des SNARE/Munc18-Komplexes auf und ermöglicht die Freisetzung des Neurotransmitters. RIM und RIM-BP sind mit Gerüstproteinen der Zelle verknüpft

Aktive Zonen (

Abbildung) sind Teile der präsynaptischen Membran, mit denen Vesikel fusionieren und hier ihren Inhalt (Transmitter) in den synaptischen Spaltraum freisetzen. Sie liegen rezeptorbeladenen postsynaptischen Membranflächen direkt gegenüber. Die meisten Synapsen im ZNS weisen nur wenige aktive Zonen auf (oft nur eine, manchmal bis zu 20).

Trifft ein Aktionspotential an einer Synapse ein, bedeutet das nicht, dass diese auch Transmitter freigibt: Vielmehr besteht dafür nur eine bestimmte Wahrscheinlichkeit (release probability), die meist deutlich unter 1 (100%) liegt. Die Wahrscheinlichkeit der Exozytose von Transmitter steigt mit Zahl an aktiven Zonen zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Zelle. Sie hängt weiters von der vonausgegangenen synaptischen Aktivität ab: Bahnende Synapsen (facilitating synapses) erhöhen die Stärke der postsynaptischen Reaktion auf präsynaptische Erregung, hemmende (depressing synapses) senken sie ab. Ob die Synapse bahnt oder hemmt, hängt auch von der unmittelbaren Vorgeschichte der Erregungsgröße ab; so kann sich bei wiederholter Reizung (Aktionspotentialsalven) zunächst eine "Calciumwolke" im Bereich der aktiven Zone aufbauen und die Wahrscheinlichkeit der Transmitterfreisetzung steigern, später kann es durch Erschöpfung des Vesikelpools zum gegenteiligen Effekt kommen.

Das Protein Unc13 (

Abbildung) spielt eine zentrale Rolle bei dem Mechanismus, der die Exozytose organisiert: Es bindet und aktiviert t-SNAREs (Membranproteine; t = target) und fixiert gleichzeitig das v-SNARE (v = vesicle) Synaptobrevin an die Stelle, wo der Transmitter in den synaptischen Spalt abgegeben werden soll. Zwei weitere Komponenten der aktiven Zone sind RIM (Rab3-interacting molecule) und RIM-BP (RIM-bindung protein). RIM bindet die GTPase Rab3 und befördert synaptische Vesikel in die Nähe spannungssensitiver Calciumkanäle der präsynaptischen Membran.

Rab3 ist eine Familie kleiner GTP-asen (Rab3A, 3B, 3C, 3D), die beim vesicle trafficking als molekulare Schalter fungieren. Der Name leitet sich von Ras-associated binding ab.

Der RIM/RIM-BP-Komplex interagiert auch mit weiteren Proteinen der aktiven Zone, die ihrerseits mit dem Zytoskelett (Actinfäden) interagieren; so ist ein Konnex zum anterograden Molekültransport vom Soma des Neuriten zur präsynaptischen Peripherie gegeben.

SNARE-Proteine beschleunigen die Fusion von Vesikeln mit der Zellmembran - das "Andocken" von Vesikeln an die präsynaptische Membran und die Ausbildung von Poren in der Vesikelwand im Rahmen der Fusion von Vesikel- und Axonmembran - sie "entsperren" den Transmitter, der in Vesikeln gespeichert vorliegt.

Die Aufnahme des Transmitters durch vesikuläre Transmittertransporter wird durch einen niedrigen vesikulären pH-Wert angetrieben, der durch H⁺-Pumpen aufrechterhalten wird.

Neurotoxine hemmen die Exozytose (vor allem an der motorischen Endplatte) durch Spaltung von SNARE-Proteinen (Botulinumtoxine A und E → SNAP-25, Botulinumtoxin B → Synaptobrevin). Das Clostridiengift Botulinumtoxin (Botox) kann therapeutisch verwendet werden, z.B. um Muskelkrämpfen gegenzuwirken (i.m. Injektion bei Spasmen).

Die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin wird durch Botulinumtoxin spezifisch gehemmt

Auch Tetanustoxin spaltet SNAREs - genauer: Synaptobrevin - und verhindert dadurch die Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern (Glycin und GABA). Das betrifft die Selbsthemmung der motorischen Vorderhornzellen durch Renshaw-Zellen, und sie werden übererregbar - es treten Muskelkrämpfe auf.

Tetanustoxin spaltet Synaptobrevin und verhindert die Glycin-Freisetzung an Renshaw-Zellen

Jedes Aktionspotential führt zur Entleerung von einigen hundert Vesikeln, was die Freisetzung von einigen zehntausend Transmittermolekülen bedeutet. Der freigesetzte Transmitter wird anschließend z.T. wiederaufgenommen, z.T. wird neu synthetisierter Transmitter aus dem Soma nachgeliefert (axonaler Transport).

Mehrere Faktoren können präsynaptisch die Menge des freigesetzten Transmitters (pro Aktionspotential) und damit die Intensität der synaptischen Signalübertragung variieren (synaptische Plastizität): Einerseits über den Calciumeinstrom (dieser kann durch präsynaptisch wirkende - axoaxonal freigesetzte - Neuromodulatoren beeinflusst werden; wiederholte Reizung kann den Calciumeinstrom verstärken - Fazilitation - oder abschwächen - Depression), andererseits durch die Reaktionsstärke der Vesikelfusion pro gegebener Calciummenge.

Abbildung: Modell des SNARE-Mechanismus bei synaptischer Vesikelfusion
Modifiziert nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024

In der Bildmitte ist die Organisation der SNARE-Komplexe eines angedockten Vesikels gezeigt: Sechs solche Komplexe sind symmetrisch um die Berührungszone des Vesikels mit der präsynaptischen Membran angeordnet.

Die Boxen (1-5) zeigen ein Modell der calciumgetriggerten Vesikelfusion: Während des Andockens eines synaptischen Vesikels bauen SNARE-Proteine (1: Synaptobrevin und Synaptotagmin aus der Membran des Vesikels, Syntaxin und SNAP-25 aus der präsynaptischen Zellmembran) einen Proteinkomplex auf, der die Membranen zusammenbringt.

2: Beginn der Bildung eines SNARE-Komplexes, 3: Synaptotagmin bindet an den SNARE-Komplex.

4: Calciumionen strömen durch Calciumkanäle (die infolge der Depolarisierung geöffnet sind) in das präsynaptische Terminal und binden an Synaptotagmin, das sich - solchermaßen getriggert - in der präsynaptischen Membran verankert und die Öffnung einer Pore ermöglicht, die sich weitet und den Austritt des Neurotransmitters bewirkt (5)

Die Fusion der synaptischen Vesikel mit der präsynaptischen Membran involviert Syntaxin und Chaperone. R-SNAREs wirken als v-SNAREs, Q-SNAREs als t-SNAREs. Expandiert die Fusionspore bei der Freisetzung des Transmitters, werden Trans- zu Cis-SNARE-Komplexen.

Die Öffnung der Ca⁺⁺-Kanäle erfolgt langsamer als die der Na⁺-Kanäle und kostet 1-2 ms Zeit; Ca⁺⁺-Ionen strömen erst dann in das präsynaptische Terminal ein, wenn das auslösende Aktionspotential schon weitgehend abgelaufen ist (synaptic delay).

Calciumionen bewirken die Exozytose des Neurotransmitters (elektro-sekretorische Kopplung). Dies ist ein Vorgang von erheblicher Komplexität (SNARE-Zyklus s.

Abbildung). Ca⁺⁺-Ionen aktivieren über Calmodulin und eine Proteinkinase aktiviert Synapsine - mit dem Zytoskelett verbundene Membranproteine, welche die Stabilität der Vesikel steuern -, was weitere Vesikel für die Transmitterfreigabe vorbereitet.

Die Fusion der Vesikelmembran mit der präsynaptischen Zellmembran dauert nur Bruchteile einer Millisekunde. Bis der Transmitter dann aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt ist, braucht es Bruchteile einer Sekunde.

Recycling durch präsynaptische Endozytose

Für eine verlässliche Synapsenfunktion - insbesondere bei hochfrequenten Aktionspotentialfolgen - ist die Wiederverwertung von synaptischen Vesikeln essentiell. Daher gibt es einen sparsamen Umgang mit diesen Transmitterbehältern, da die Membranbestandteile und involvierten Proteine nicht vor Ort, sondern im Soma der Nervenzelle synthetisiert und in die Peripherie transportiert werden müssen. Für dieses Recycling kommen mehrere Mechanismen in Frage:

Abbildung: Zyklus der synaptischen Vesikel
Nach einer Vorlage in Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. CRC Press 2021

Nach der Freisetzung des Transmitters können synaptische Vesikel auf drei Wegen wiederverwendet werden:

1a, Kiss-and-run: Nach einer kurzen Öffnung zum Synapsenspalt mit limitiertem Austausch von Lipid- und Proteinmolekülen mit der präsynaptischen Membran bilden sich die Vesikel rasch wieder zurück.

1b, Clathrinmediierte Endozytose: Die Vesikelmembran fusioniert vollständig mit der präsynaptischen Membran und wird anschließend mittels des Clathrinapparats wieder zurückgewonnen.

1c, Ultraschnelle Endozytose: Die präsynaptische Membran wird rasch endozytiert, dabei entstehen große Vesikel, die über einen Clathrinmechanismus mit Endosomen fusionieren. Protonenpumpen säuern anschließend den Inhalt der Vesikel an, die dann mit Neurotransmitter befüllt werden (2) und sich in den präsynaptischen Vesikelpool einfügen (3). Einige devon rücken zur aktiven Zone vor (4) und fusionieren abermals mit der Membran (5)

Einige Vesikel können sich nach ihrer Entleerung - statt mit der präsynaptischen Membran zu fusionieren - auch wieder rekonfigurieren und in das präsynaptische Zellinnere zurückziehen ("kiss and run"-Mechanismus, 1a in der

Abbildung). Dabei wird nur ein Teil der im Vesikel gespeicherten Transmittermenge an den Extrazellulärraum freigegeben. Dies spart Stoffwechselenergie, weil das Vesikel mehrfach hintereinander zum Einsatz kommt, ohne remodifiziert zu werden. Vor allem geht nur ein kleiner Anteil der Bestandteile der Vesikelmembran an die präsynaptische Zellmembran verloren.

Eine andere Möglichkeit ist eine durch Clathrin (

Abbildung) vermittelte Rückgewinnung der Membran nach ihrer Fusionierung mit der Zellmembran; sie dauert mehrere Sekunden (1b in der

Abbildung oben). Schließlich gibt es auch einen sehr raschen (etwa eine Zehntelsekunde dauernden) Endozytosemechanismus, bei dem sich aus der die aktive Zone begrenzenden präsynaptischen Membran große Vesikel bilden und dann über einen Clathrinmechanismus zu großen synaptischen Endosomen werden, die zur Transmitterspeicherung verwendet werden (1c).

Abbildung: Clathrin und endozytotisches Vesikel
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024

Clathrinmoleküle ordnen sich an der Membran zu gitterförmigen Strukturen an und zwingen ihr aufgrund der gekrümmten Molekülgestalt insgesamt eine kuppelartige Form auf. Mehrere Adapterproteine (AP-2, AP-180, Amphiphysin, Epsin etc) befestigen die Clathrinschicht an Proteinen und Lipiden der Membran.

Die Clathrinhülle lässt kugelförmige Strukturen entstehen, die als clathrin coated pits bezeichnet werden und die Grundlage bilden für weitere Abschnürung von der Außenmembran und die Ausbildung endozytotischer Vesikel (folgende Abbildung).

Clathrin

ist das wichtigste Protein für die Endozytose. Es hat eine besondere Struktur mit drei gebogenen Fortsätzen (Triskele, triskelion

), die an ihren C-Enden gekoppelt sind. Die sternförmigen Moleküle können sich so zusammenfügen, dass sich eine kuppelartige Struktur ergibt, welche die Membran zusehends aufwölbt und letztlich ihr Ablösen aus der Zellmembran und die Bildung endozytotischer Vesikel ermöglicht.

Zunächst ist der entstandene kugelförmige Clathrinkäfig noch mittels eines Lipidstiels (16 nm Durchmesser) an der Zellmembran befestigt. Um diesen formiert sich eine spiralförmige Proteinstruktur (12 nm Abstand der Spiralarme), bestehend aus Dynamin (

Abbildung). Diese Umklammerung bewirkt die endgültige Trennung des coated pit von der Zellmembran und die (durch Aktinfilamente vermittelte) Wanderung des nunmehrigen clathrin coated vesicle in das Zytoplasma.

Abbildung: Modell der Membranablösung im Rahmen einer Endozytose
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024

Clathrinmoleküle (Triskelien) lagern sich an der Innenseite der präsynamptischen Membran an, es entstehen "Membrandome" (coated pits). Diese wachsen zu kugelförmigen Strukturen weiter, die schließlich nur noch über einen dünnen Lipidstiel an der Zellmembran befestigt sind. An diesen lagern sich Dynaminmoleküle an, welche die endgültige Trennung von der Membran ermöglichen.

Die nunmehr von der Zellmembran unabhängigen coated vesicles bewegen sich via Actinfilamente in das Zellinnere. Unter der Wirkung mehrerer Enzyme (wie der Phosphatase Auxilin, der ATPase Hitzeschockprotein Hsc70, der Lipidphosphatase Synaptojanin) fällt der Clathrinkäfig vom Vesikel ab, und dieses kann den Vorgang des Recyclings - Ansäuerung des Inhalts über Protonenpumpen (vATPasen) zwecks Befüllen mit Neurotransmitter, Wiederverwendung bei Erregung des Neurons) - fortsetzen

Die Polymerisierung des Clathrinkäfigs erfolgt im Zusammenwirken mit dem an der Membraninnenseite liegenden Adapterprotein Amphiphysin, das verschiedene Bindungsstellen für Membrankomponenten aufweist und im Rahmen der Vesikelabspaltung Dynaminmoleküle rekrutiert. Amphiphysin wirkt nicht nur in Nerven-, sondern auch in Muskelzellen, wo es sich an der Bildung des T-tubulären Netzwerks beteiligt.

Synaptischer Spaltraum

Der synaptische Spaltraum ist 20-30 nm weit; er ist Teil des extrazellulären Raums. Die sogenannte aktive Zone der synaptischen Membranen verfügt über zahlreiche verschiedene Adhäsionsmoleküle, welche die präsynaptische an die postsynaptische Membran anheften. Das gewährleistet einen konstanten und geringen Abstand für die Diffusion freigesetzter Transmittermoleküle zu den postsynaptischen Rezeptoren und möglichst rasche Neurotransmission.

Zu den makromolekularen Komplexen zählen (präsynaptisch) Neurexine in diversen Ausführungen (alternatives Splicing), die an verschiedene (postsynaptische) Neurexinrezeptoren - wie Neuroligin - binden (heterophile Bindung,

Abbildung). Cadherine binden an Cadherin (homophile Bindung).

Abbildung: Synaptische Molekülnetze
Nach Feng W, Zhang M, Organization and dynamics of PDZ-domain-related supramodules in the postsynaptic density. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 87-99

Die Abbildung zeigt die Komplexität molekularer prä / postsynaptischer Verbindungen und Vernetzungen. Präsynaptisch gibt es neben der Exozytose des Transmitters auch calciumabhängige Kinasen.

Auf der postsynaptischen Seite finden sich außer Rezeptormolekülen und Ionenkanälen Adapter- und Signalproteine. Mehr als tausend verschiedene Proteine können hier interagieren und ihre Muster je nach Aktivierungsgrad der postsynaptischen Membran verändern.

Die beiden Membranen sind über Adhäsionsmoeküle (Cadherin, Neuroligin, Neurexin, Ephrin, Ephrinrezeptor) miteinander verbunden. Diese Verbindungen werden beständig auf- und abgebaut, je nach Benutzungsintensität der Synapse (vgl. synaptische Plastizität).

AKAP, Adenylate-kinase anchoring protein, hilft bei der Anordnung von Signalproteinen

BAR, hochkonservierte Proteindomäne

CaCh, Ca⁺⁺-Kanal

CaMKII, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligte serin / threoninspezifische Kinase

CASK, ein Membranprotein (calcium / calmodulin dependent serin protein kinase)

CRIPT, cysteine-rich PDZ-binding protein; interagiert mit Synapsenproteinen

EphR, Adrenalinrezeptor

GKAP, guanylate kinase-associated protein; an der Errichtung postsynaptischer Verbindungen beteiligt

GRASP, GRIP-associated protein

GRIP, glutamate receptor interacting protein, Adaptermolekül für zellulären Transport

IP3R, Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor

KCh, K⁺-Kanal

MAP1A, microtubule-associated protein 1A, wichtig für Neurogenese

L27, Protein-Bindedomäne

mGluR, metabotroper Glutamatrezeptor

nNOS, neuronale NO-Synthase

NMDAR, N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (Glutamatrezeptor)

PDZ, PDZ-Bindemotiv, mit anderen Proteinen interagierender Proteinteil (Proteininteraktionsdomäne)

PICK1, protein interacting with PRKCA1, Adapterprotein

SER, glattes endoplasmastisches Retikulum

SH3, Interaktionen vermittelnde Proteindomäne

SPAR, spine-associated RAPGA

SV, synaptisches Vesikel

SYNGAP, synaptic Ras GTPase-activating protein, an synaptischer Plastizität beteiligt

TIAM1, T-cell lymphoma invasion and metastasis -inducing protein 1, verknüpft extrazelluläre Signale mit Aktivitäten im Zytoskelett

TRAP, C-terminal receptor-binding region

Solche Brückenbildungen beeinflussen sowohl die Ausbildung (Synaptogenese) als auch die Funktion (Ansprechgeschwindigkeit) von Synapsen. Zu den organisierenden / beeinflussenden Molekülen zählen auch Immunglobuline und Wachstumsfaktoren. Diese steuern Organisation, Entwicklung und Funktion von Synapsen in komplexer Weise. Dazu kommen zusätzliche Einflüsse auf synaptische Aktivitäten durch Gliazellen.

Postsynaptischer Apparat

Synapsen erscheinen an der postsynaptischen Membran wegen ihres Reichtums an verschiedenen Proteinen (aktive Zone s. oben) elektronenmikroskopisch dicht (postsynaptic density PSD). Die PSDs verschiedener Synapsentypen beinhalten unterschiedliche Proteine (hunderte davon sind bekannt) und enthalten auch Enzyme (Kinasen, Phosphatasen). Sie unterstützen die Asymmetrie der Synapsenwirkung ("Einbahnsystem"). Im ZNS liegen mehr als 90% aller Synapsen auf Dornenfortsätzen (dendritic spines), die ankommende Information vor allem lokal wirksam machen.

Die folgende

Abbildung zeigt die postsynaptischen Wirkungsmechanismen, welche Neurotransmitter am postsynaptischen Neuron auslösen können:

Abbildung: Postsynaptische Reaktionen auf die Bindung eines Neurotransmitters
Nach einer Vorlage bei Guyton and Hall, Textbook of Medical Physiology, 15th ed. Elsevier 2026

Koppelt ein Transmitter an seinen Rezeptor, ändert der Rezeptor seine Gestalt und aktiviert seine - an der Innenseite der Membran gelegene - Bindungsstelle für den G-Protein-Komplex. Dieser koppelt daraufhin an den Rezeptor, die α-Untereinheit gibt (im Austausch gegen GTP) GDP ab, löst sich dabei vom Komplex (d.h. von den zurückbleibenden Untereinheiten β und γ) ab, kann sich frei im Zytosol bewegen und eine oder mehrere der folgenden Wirkungen ausüben:

1. Öffnen von Ionenkanälen (in der Abbildung ein Kaliumkanal) und damit entsprechende Ionenströme durch die Membran

2. Bildung von cAMP oder cGMP durch Enzymaktivierung. Dies kann langwirkende Änderungen bewirken, z.B. der Erregbarkeit des Neurons

3. Aktivierung intrazellulärer Enzyme und damit entsprechender Stoffkonzentrationen in der Zelle

4. Transkription von Genen mit entsprechender Proteinsynthese. Das kann die Struktur und/oder den Stoffwechsel der Zelle beeinflussen und sich u.a.auf das Langzeitgedächtnis auswirken

Nach seiner Freisetzung diffundiert der Transmitter über den synaptischen Spalt zur subsynaptischen Membran (synaptische Wirkung), zurück zum präsynaptischen Apparat (reuptake), oder in den umgebenden Extrazellulärraum, von dort in Liquor, Lymphsystem und Blutbahn (und werden in Blutproben nachweisbar). Er wird sowohl lokal als auch systemisch rasch wieder abgebaut (kurze Halbwertszeiten).

Neurotransmitter treffen postsynaptisch auf mehrere Rezeptor-Subtypen:

Für Glutamat (ionotrop) NMDA, AMPA, Kainat, (metabotrop) mGluR₁ bis mGluR₆

Für GABA GABA_A und GABA_B

Für Acetylcholin muskarinerge (M₁ bis M₅) und nikotinerge (Muskel, neuronal: α-Bungarotoxin-insensitiv)

Für Dopamin D₁ bis D₅

Für Adrenalin / Noradrenalin α_1A bis α_1C, α_2A bis α_2D, ß₁ bis ß₃

Für Serotonin 5-HT_1A bis 5-HT_1F, 5-HT_2A bis 5-HT_2C, 5-HT₃ bis 5-HT₇

Für Histamin H₁ bis H₄

Für Opioide µ₁ bis µ₃, δ₁, δ₂, κ₁ bis κ₃

Für Endocannabinoide CB1 (Gehirn) und CB2 (Körperperipherie)

Zellen können so auf ein und denselben Signalstoff auf verschiedene Art und Weise reagieren, die Antworten können sogar entgegengesetzt sein (z.B. führt Reizung von D₁-Rezeptoren zu erhöhter cAMP-Bildung, eine von D₂-Rezeptoren hemmt die cAMP-Synthese).

Genaue Kenntnis der Rezeptorverteilungen hat große pharmakologische Bedeutung, da spezifisches Ansprechen bestimmter Rezeptor-Subtypen wesentlich verfeinerte therapeutische Effekte ermöglicht.

Der Transmitter kann postsynaptisch abgebaut oder präsynaptisch wiederaufgenommen werden: Die Zellmembran unterliegt einem steten Recycling. Drei Mechanismen ermöglichen die rasche Beendigung der synaptischen Signalübertragung:

Diffusion und damit das Absinken der Transmitterkonzentration

Enzymatischer Abbau im Bereich des synaptischen Spalts

Na⁺-Gradient-abhängige Aufnahme in den präsynaptischen Neuritenfortsatz (reuptake, recycling) bzw. in benachbarte Gliazellen

(

Abbildung unten).

Praktisch alle Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können chemisch beeinflusst werden (Neuropharmaka, Neurotoxine):

Aufnahmesysteme der Zellmembran (Aufnahme von Transmittervorstufen, Wiederaufnahme fertigen Transmitters)

Natriumkanäle (die Erregbarkeit der Nervenzelle kann durch Lokalanästhetika - oder, spezifischer auf Na⁺-Kanäle, durch Tetrodotoxin - unterbrochen werden)

Calciumkanäle (Angriffspunkt z.B. von Tetanusroxin, Botulinustoxin)

Synthese- und Abbauenzyme

posttranslationale Reifung, axonaler Transport

vesikuläre Speicherung

Rezeptoren (präsynaptisch, postsynaptisch, unterschiedliche Rezeptortypen)

Plastizität: Rezeptoren verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber Signalstoffen - das gilt auch für Neurotransmitter. Das beruht auf mehreren Mechanismen: Up- oder Downregulation; Phosphorylierung / Dephosphorylierung; Verschiebung von rezeptorbeladenen Membranabschnitten zwischen "außen" und "innen".

Die Antworten dieser Rezeptoren unterscheiden sich stark in ihrer Wirkungsdauer: Millisekunden (rasche Transmission: Aminosäuren, cholinerg-nikotinisch), Sekunden (langsame Transmission: Katecholamine, cholinerg-muskarinisch), Minuten bis Tage (Fazilitation, Depression, Modulation). Je länger die biologische Halbwertszeit, desto deutlicher tritt die endokrine Komponente eines Transmitters in Erscheinung (z.B. Noradrenalin, Vasopressin).

Fazilitation bedeutet eine kurzfristige (10-100 Millisekunden) Erhöhung, Depression eine Erniedrigung der synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung des betreffenden Synapsensystems. Habituation ist eine allmähliche Abschwächung im Rahmen andauernder relativ schwacher (niedrigfrequenter) Reizung.

Diese Phänomene erklären sich durch Verstärkung oder Abschwächung der Transmitterfreisetzung und der Rezeptoransprechbarkeit mit jeder folgenden Erregung. Fazilitation und Depression sind Mechanismen der synaptischen Plastizität: Der Abhängigkeit der Übertragungseffizienz in Abhängigkeit von der Vorgeschichte an der Synapse.

Augmentation ist eine Verstärkung der Synapsenwirkung über mehrere Sekunden, der Effekt einer posttetanischen Potenzierung kann bis zu mehrere Minuten nach der Reizung anhalten.

Zu posttetanischer Potenzierung und synaptischer Plastizität s. auch dort

Zu Neuromodulation s. unten

Abbildung: Freisetzung, Wirkung und Inaktivierung von Neurotransmittern
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Depolarisierung der präsynaptischen Zelle (Eintreffen eines Aktionspotentials) führt zu Ca⁺⁺-Einstrom und dieser zu Exozytose des Transmitters. Dieser bindet postsynaptisch an G-Protein-gekoppelte oder an Ionenkanal-Rezeptoren, was entsprechende Effekte am postsynaptischen Neuron hervorruft.

Präsynaptisch bindet der Neurotransmitter an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die dann die Transmitterfreisetzung modifizieren (hemmen oder fördern); oder an Na⁺-Symporter, die ihn wiederaufnehmen.

Gliazellen können Transmitter ebenfalls aufnehmen, falls sie entsprechende Transporter exprimieren

Neurotransmitter werden hingegen nicht nur aus Vorstufen im Soma gebildet (z.B. Dopamin aus Tyrosin) und ebenfalls axonal transportiert, sondern auch nach synaptischer Freisetzung peripher wiederaufgenommen (reuptake), oder hier aus Vorstufen (z.B. Glutamin für Glutamat, Cholin für Acetylcholin) zusammengesetzt. Weiters können extrazellulär auftauchende Neurotransmitter von Gliazellen aufgenommen werden (

Abbildung).

Präsynaptische vs. postsynaptische Rezeptoren

Neurotransmitter können an präsynaptischen (Auto-) oder postsynaptischen Rezeptoren angreifen.

Abbildung: Wirkung eines Neurotransmitters an präsynaptischen Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Präsynaptische metabotrope Rezeptoren bilden second messengers. Diese können die Effizienz der Transmitterfreisetzung auf verschiedenen Wegen beeinflussen: Durch direkte Beeinflussung von Ca⁺⁺-Kanälen oder indirekt durch Wirkung auf K⁺-Kanäle, was das Membranpotential und damit den Ca⁺⁺-Einstrom ändert - das hat Auswirkung auf die Länge des Aktionspotentials (rechts). Dauert das präsynaptische Aktionspotential länger, erhöht sich postsynaptisch das EPSP

Ionotrope Rezeptoren - z.B. nikotinartige cholinerge Rezeptoren - beeinflussen über die Permeabilität von Ionen direkt das Membranpotential und finden sich üblicherweise in der postsynaptischen Membran. Sie wirken rasch (Millisekunden) - begrenzt auf ihr unmittelbares Umfeld - entweder de- (EPSP: exzitatorisch) oder hyperpolarisierend (IPSP: inhibitorisch).

Metabotrope Rezeptoren - etwa 80% aller Neurotransmitter und Neurohormone - wirken über G-Proteine auf intrazelluläre second-messenger-Mechanismen und funktionieren etwas langsamer (Sekunden). Sie bilden Botenstoffe, die durch Diffusion auch in einiger Entfernung vom aktivierten Rezeptor und unterschiedliche Ionenkanäle beeinflussen können. Oft wirken sie auf die präsynaptische Neuronenendigung und modulieren dort die Freisetzung des Neurotransmitters. So kann z.B. der präsynaptische Einstrom von Ca⁺⁺ direkt oder indirekt beeinflusst und damit die synaptische Intensität gesteuert werden.

Abbildung: Wirkung von Noradrenalin auf präsynaptische Calciumkanäle
Nach einer Vorlage in Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. CRC Press 2021

Von einer postganglionär-sympathischen Nervenzelle freigesetztes Noradrenalin bindet an präsynaptische adrenerge α-Rezeptoren derselben Zelle (links). Der dadurch freigewordene βγ-Komplex des G-Proteins diffundiert zu Calciumkanälen in der benachbartern Membran und senkt deren Öffnungswahrscheinlichkeit - beim Eintreffen von Aktionspotentialen strömen weniger Calciumionen in die Zellle ein.

Der sinkende Ca⁺⁺-Spiegel in der präsynaptischen Endigung senkt die Häufigkeit der Vesikel-Exozytose und damit die Freisetzung von Noradrenalin. Die Synapse hat ihre Übertragungseffizienz gesenkt (negative Rückkopplung)

Die

Abbildung zeigt das Beispiel der Selbsthemmung adrenerger Synapsen durch Senkung des Calciumeinstroms durch freigesetztes Noradrenalin. So können präsynaptische Nervenendigungen bei anhaltender Aktivität (hoher Aktionspotentialfrequenz) durch negatives Feedback die eigene Freisetzung ihres Neurotransmitters reduzieren - eine synaptische Kurzzeit-Plastizität.

Präsynaptische Axonendigungen können auch metabotrope Rezeptoren (also GPCRs) für Transmitter enthalten, die von anderen Nervenendigungen freigesetzt werden (

Abbildung). So sind sowohl Bahnungs- als auch Hemmeffekte möglich, welche die Synapsenaktivität beeinflussen - je nach Art des Neurotransmitters, der involvierten Rezeptoren, Signalwege und Effektoren (z.B. Enzyme) in der Zielzelle.

Abbildung: Präsynaptische Bahnung und Hemmung
Nach einer Vorlage in Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. CRC Press 2021

Links: Metabotrope Beeinflussung der präsynaptischen Membran kann hier eine Bahnung hervorrufen. In diesem Beispiel senkt Serotonin über einen Serotonin-GPCR an der Endigung eines präsynaptischen Neurons die Öffnungswahrscheinlichkeit von Kaliumkanälen und senkt dadurch das Membranpotential (wirkt also depolarisierend).

Rechts: Metabotrope Beeinflussung der präsynaptischen Membran kann auch inhibierend wirken. In diesem Beispiel wirkt GABA über GABAA-Rezeptoren die Öffnungswahrscheinlichkeit von Chloridkanälen in der Membran des präsynaptischen Neurons (Mitte) und senkt damit die Depolarisierungsgröße (den Effekt) bei Eintreffen eines Aktionspotentials. Wirkung auf GABAB-Rezeptoren kann die Öffnung von Kaliumkanälen wahrscheinlicher oder diejenige von Calciumkanälen seltener machen; beides hat einen hyperpolarisierenden (inhibitorischen) Effekt

Werden Kaliumkanäle geschlossen, nimmt das Membranpotential (das durch K⁺-Ausstrom aufrechterhalten wird) ab und die Membran wird depolarisiert; das erleichtert die Aktivierung spannungsabhängiger Calciumkanäle und regt die Freisetzung des Neurotransmitters an. Man spricht von präsynaptischen Effekten (presynaptic facilitation / inhibition).

An der postsynaptischen Membran können metabotrope Rezeptoren die Amplitude der hervorgerufenen Potentialänderungen (EPSP, IPSP) über Wirkung auf ionotrope Rezeptoren variieren (

Abbildung). Dadurch steuern sie - an Dendriten, Soma, oder Axon - mehrere Größen (Membranwiderstand, Längskonstante, Ruhepotential, Schwellenpotential, Aktionspotentialdauer).

Neuromodulation

Die Informationsübertragung an Synapsen wird oft durch zusätzlich in den Synapsenraum abgegebene Stoffe beeinflusst, die dort an der prä- und postsynaptischen Membran und an subzellulären Kompartimenten ihrer Zielneurone wirken und eine Fülle von Effekten erzielen können. Solche Stoffe werden als Neuromodulatoren bezeichnet. Dabei handelt es sich um

Transmitter, die in der Peripherie des - den Neuromodulator produzierenden - Axons synthetisiert oder wiederverwendet und in Vesikeln gespeichert werden, wie Monoamine (Noradrenalin, Dopamin, Serotonin, Histamin) und Acetylcholin; oder

Neuropeptide (mehr als einhundert sind bekannt) mit 2 bis 50 Aminosäuren, z.B. CCK, α-MSH, NPY, AgRP). Diese werden im Soma der Nervenzelle synthetisiert (nahe an Zellkern und endoplasmatischem Retikulum) und anschließend zum synaptischen Terminal transportiert.

Abbildung: Wirkung von Neuromodulatoren auf Zielneurone
Nach einer Vorlage in Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. CRC Press 2021

Beispiel Dopamin (DA), das von einem dopaminergen Nervenende (rechts) freigesetzt wird. Es beeinflusst als Neuromodulator..

(1) ..die präsynaptische Freisetzung eines Neurotransmitters durch Wirkung auf Kaliumkanäle (a), Calciumkanäle (b), Freisetzung des Inhals von Vesikeln (c) oder die postsynaptische Produktion eines retrograd wirkenden Botenstoffs (d);

(2) die postsynaptische Erkennung des Neurotransmitters durch Wirkung auf seine Rezeptoren: Einlagerung in die (e), Bewegung zur subsynaptische(n) Membran (f), Veränderung ihrer Leitfähigkeit (g);

(3) die synaptische Integration und Erregbarkeit des postsynaptischen Neurons durch Wirkung auf spannungsgesteuerte Ionenkanäle (h)

(Neuro-) Modulation ist die Abänderung neuronaler Aktivität durch Wirkung eines Neuromodulators, meist über metabotrope - G-Protein-gekoppelte und daher langsamer wirkende - Rezeptoren (GPCRs) an ihren Zielzellen. Diese können sowohl auf der Membran präsynaptischer als auch postsynaptischer Neuronen liegen. So können metabotrope Rezeptoren durch Modulation ionotroper Rezeptoren in der postsynaptischen Membran die Öffnungswahrscheinlichkeit ionotroper Rezeptoren und damit die Amplitude postsynaptischer Potentiale verändern. Allgemein kann man Produkte von Nervenzellen, welche die Aktivität anderer Nervenzellen beeinflussen, als natürliche neuroaktive Substanzen (NAS, natural neuroactive substances) bezeichnen. Neuromodulatoren können auch gemeinsam mit "klassischen" Transmittern freigesetzt werden (Cotransmission).

Neuromodulation beeinflusst die Freisetzung oder Wirkung von Neurotransmittern (die im Millisekundenbereich wirken) auf einer langsameren Zeitskala (Sekunden bis Tage). So werden nachhaltige (bis zu mehrere Tage andauernde) Effekte bewirkt: Ablesung von Genen (Transkription) und Proteinsynthese (Translation) und Neubildung von Ionenkanälen, Einlagerung in die synaptische Membran, Intensivierung des Ansprechverhaltens etc (

Abbildung). Neuromodulation wirkt längerfristig und ist auch bei Gedächtnisprozessen involviert.

Abbildung: Neuromodulation sympathischer / parasympathischer Signalübertragung
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Die Freisetzung von Noradrenalin (NA) und Acetylcholin (ACh) aus postganglionären Neuronen wird angeregt durch Calciumionen, die - insbesondere bei Eintreffen von Aktionspotentialen - durch spannungsgesteuerte Ionenkanäle (graue Boxen) in die Zelle gelangen.

Neuromodulatoren können aus Blutgefäßen stammen, z.B. Angiotensin (Ang II) oder C-Typ natriuretisches Peptid (CNP); aus Myozyten, z.B. B-Typ natriuretisches Peptid (BNP); oder aus Neuronen, z.B. Neuropeptid Y (NPY), Galanin (Gal), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), oder (intrazellulär) neuronale NO-Synthase (nNOS) bzw. das Aktivatorprotein CAPON (carboxy-terminal PDZ ligand of nNOS).

Grüne Pfeile symbolisieren anregende, rote Pfeile hemmende modulatorische Wirkpfade

Neuromodulation erfolgt nicht nur im Zentralnervensystem, sondern auch in der Peripherie des autonomen Systems (

Abbildung). Dabei können die Neuromodulatoren auf die Freisetzung oder Aufnahme von Transmittern wirken, autokrin oder parakrin, anregend oder (auto-)inhibitorisch.

Neuromodulatorische Systeme und Mechanismen sind erst ansatzweise verstanden und Gegenstand intensiver Forschung. Ihre Bedeutung spiegelt sich in der Tatsache wider, dass die meisten Medikamente, die zur Behandlung psychiatrischer Störungen Verwendung finden, mit der Funktion von Neuromodulatoren interferieren.

Postsynaptische Potentiale, Summation, Genexpression

Zu postsynaptschen Potentialen s. auch dort

Die Ankunft von Aktionspotentialen an axonalen Enden löst Vorgänge aus, die auf das folgende Neuron exzitatorisch oder inhibitorisch wirken. An der postsynaptischen Membran verändert sich als Folge der Durchtritt von Ionen und damit das Membranpotential. Die Wirkung kann eine depolarisierende oder hyperpolarisierende

, erregende oder hemmende sein.

Kleine Nichtpeptide als Neurotransmitter werden großteils in der Nähe des Synapse synthetisiert, vesikulär gespeichert und bei präsynaptischer Erregung - unter Vermittlung von Ca⁺⁺-Ionen - in den synaptischen Spaltraum exozytotisch freigesetzt. Dabei entsteht ein docking complex aus verschiedenen Proteinen - Neurexin, Syntaxin, Rab3, Synaptobrevin, Synaptotagmin (s. unten) und ein Transmitter-Transporter (

Abbildung).

Abbildung: Erregende und hemmende Neurotransmission
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Links: Ein Aktionspotential trifft über eine präsynaptische Afferenz an der Synapse ein. Dies führt zur Freisetzung eines Transmitters, der exzitatorisch (oben) oder inhibitorisch (unten) wirkt: Das eintreffende präsynaptische Aktionspotential (1. Ap) bewirkt bei einer exzitatorischen Synapse postsynaptisch ein EPSP und Bahnung (bei Überschwelligkeit ein Aktionspotential), an einer inhibitoríschen Synapse ein IPSP.

Mitte: Details der involvierten Ionenkanäle. Oben der Anlagerungskomplex, der die Exozytose des Transmitters ermöglicht, unten ein postsynaptischer spannungssensitiver Natriumkanal. Rechts: Benennung der verwendeten graphischen Symbole

Peptide werden hingegen im Zellsoma gebildet (Translation) und per axonalem Transport in die Peripherie gebracht.

Einzelne postsynaptische Potentiale haben eine kleine Amplitude (0,01-1 mV) und bewirken dementsprechend nicht viel. Summation mehrerer postsynaptischer Potentiale hingegen wirkt sich stärker aus; sie kann die Zelle bis über ihr Schwellenpotenial hinaus depolarisieren und so ein Aktionspotential hervorrufen.

Wenn z.B. an einem Neuron die Aktivierung einer exzitatorische Synapse das Membranpotential um 1 mV reduziert und das Schwellenpotential 15 mV vom Ruhepotential entfernt liegt, bedarf es an dieser Nervenzelle der Wirkung von mindestens 15 EPSPs, um ein Aktionspotential auszulösen.

Synaptische Bahnung (Facilitation): Um das Schwellenpotential einer Nervenzelle zu erreichen, sind also multiple depolarisierende Einflüsse nötig. Setzen diese an ihren Synapsen depolarisierenden Transmitter frei, so erzeugt das postsynaptisch pro Impuls je eine kleine Ladungsverringerung, ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP). Um ein Aktionspotential auszulösen, müssen mehrere EPSPs wirksam werden - entweder knapp nacheinander (zeitliche Bahnung) oder über mehrere Eingänge gleichzeitig (räumliche Bahnung):

Abbildung: Räumliche und zeitliche Bahnung
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Eintreffende einzelne Aktionspotentiale bewirken am betreffenden Dendrit und am Soma des Neurons exzitatorische postsynaptische Potentiale (PSPs), die unterschwellig bleiben (A).

Gelangen Aktionspotentiale über mehrere Eingänge an die Nervenzelle, erhöht deren Einfluss das PSP (räumliche Summation), sodass dieses überschwellig wird und am Axonhügel Aktionspotentiale auslöst, die über das Axon weitergeleitet werden (B, C).

Knapp aufeinander folgende Erregungen können das PSP ebenfalls überschwellig werden lassen (C)

Treffen präsynaptisch mehrere Erregungen knapp hintereinander ein, sind die auf den ersten Impuls folgenden Effekte (Transmitterfreisetzung) verstärkt: Die terminale [Ca⁺⁺] (im präsynaptischen Zytoplasma) ist nach der ersten Erregung noch erhöht ("Restcalcium"), und es wird beim nächsten Engagement der spannungsgesteuerten Calciumkanäle der präsynaptischen Membran mehr Neurotransmitter freigesetzt. Das verstärkt postsynaptisch den EPSP-Effekt.

Dieses Phänomen wird als eine der Grundlagen für synaptische Plastizität und Kurzzeitgedächtnis gesehen.

Ein zweites kurz nach einem vorangehenden EPSP ist größer als das erste, weil die präsynaptisch- zytoplasmatische Ca⁺⁺-Konzentration noch erhöht ist

Das Gegenstück dazu ist synaptische Depression oder Habituation (synaptic depression). Dabei handelt es sich um eine vorübergehende Abnahme der Effizienz, mit der bei Erregung der postsynaptischen Zelle Transmitter freigesetzt wird. Sie wird vor allem an inhibitorischen Synapsen beobachtet und erklärt sich mit einer abnehmenden Transmitterbeladung der Vesikel, üblicherweise infolge starker vorangegangener Entleerung.

Durch Hyperpolarisation wird eine Nervenzelle (oder glatte Muskelzelle) gehemmt und bildet weniger oder keine Aktionspotentiale. Inhibierende Synapsen setzen einen Transmitter frei, der postsynaptisch zu jeweils einem inhibitorischen postsynaptischen Potential (IPSP) führt. Diese Hyperpolarisierung erfolgt meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen (Einstrom von Anionen), oder auch durch einen Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit der Membran (Ausstrom von Kationen). Jedes IPSP trägt dazu bei, das Membranpotential der Nervenzelle zu stabilisieren bzw. zu erhöhen, und sie so gegenüber anregenden Reizen weniger empfänglich zu machen.

Die meisten Synapsen finden sich an Dendriten, mit einem Axon-Endfortsatz (axonalem Terminal) als präsynaptischem, und einem Dornenfortsatz (dendritic spine) als postsynaptischem Anteil.

Abbildung: Abschwächung postsynaptischer Potentiale in Dendriten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Ein Neuron (oben) sendet Aktionspotentiale, die an Dendriten zweier anderer Neurone eintreffen (unten). Die eintreffenden exzitatorischen postsynaptischen Potentiale (EPSPs) haben identische Größe (obere Registrierungen).

Das linke Neuron hat dünne Dendriten mit einer geringen Längskonstante (λ), das rechte dickere mit einem höheren λ-Wert (entsprechende Länge mit "l" angezeigt). Daher ist der Effekt am Axonhügel des linken Neurons schwach (und unterschwellig), an dem des rechten Neurons überschwellig (ein Aktionspotential wird ausgelöst - untere Registrierungen)

V_m, Membranpotential; Abszisse: Zeit

Dendriten unterscheiden sich in Länge und Durchmesser, und damit in der Längskonstante (λ): Dicke Dendriten leiten Strom besser (zum Soma) als dünne (

Abbildung). Beispielsweise weist ein Dendrit mit 0,2 µm Durchmesser einen λ-Wert von 0,35 mm, ein Dendrit mit 10 µm Durchmesser (ceteris paribus) einen λ-Wert von 2,5 mm auf - etwa der 7-fache Wert. Damit werden EPSPs dicker Dendriten auch stärker zur Depolarisierung des Axonhügels beitragen als solche an dünnen.

Dazu kommt, dass Dendriten eher stetige Potentiale besser leiten als sich rasch ändernde - sie wirken als Tiefpassfilter: Rasch variierende Potentialsignale haben einen verhältnismäßig geringeren Effekt.

Axonhügel und Auslösung eines Aktionspotentials: Der Betrag des Schwellenpotentials (threshold potential) ist am Axonhügel eines Neurons - der Stelle der Nervenzelle, an der meist Aktionspotentiale entstehen (Triggerzone) - im Allgemeinen um 10-15 mV geringer als der des Ruhepotentials. (Die Membran des Soma und der Dendriten ist weniger erregbar - hier liegt das Schwellenpotential bis zu 30 mV vom Ruhepotential entfernt.) An den Axonhügel schließt sich eine 15 bis 50 µm lange myelinfreie Zone an - der Beginn des Axons ist unmyelinisiert. Durch dieses initiale Segment fließen Reizströme, die eine überschwellige Depolarisation triggern; es dient als "Brennpunkt" für die Entstehung von Aktionspotentialen.

Das Aktionspotential läuft von hier orthodrom über das Axon und dessen Verzweigungen bis zu den Endstücken (axon terminals) mit den präsynaptischen Apparaten; sowie - abgeschwächt - antidrom über das Soma und die Dendriten der Nervenzelle. Die orthodrome Leitung dient der Signalleitung, die Funktion der antidromen ist nicht ganz klar (Löschen laufender Verrechnungsprozesse, Modifikation von Membraneigenschaften, Einfluss auf synaptische Plastizität..?).

Ändert sich das Ruhepotential, dann verschiebt sich auch das Schwellenpotential - abhängig vom Spannungsbetrag und von der Geschwindigkeit der Potentialänderung. Depolarisiert man eine Membran langsam, gleitet das Schwellenpotential sozusagen davon ("Akkommodation"); die Depolarisierung muss rasch genug erfolgen, man spricht vom einem Steilheitsbedarf. Bei ausreichender (und ausreichend rascher) Depolarisation über das Schwellenpotential hinaus wird das postsynaptische Neuron erregt und bildet ein Aktionspotential.

Postsynaptische Depolarisierung kann die Expression von Genen anregen. Neben kurzfristigen Potentialänderungen an der postsynaptischen Membran (über ionotrope Rezeptoren für Millisekunden, über metabotrope für Millisekunden bis Sekunden) können Neurotransmitter auch bewirken, dass im postsynaptischen Apparat neue Gene exprimiert werden (

Abbildung). Diese Wirkung hält wesentlich länger an (vgl. auch dort).

Abbildung: Signalwege von der Synapse zum Zellkern
Nach einer Vorlage in Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. CRC Press 2021

Die dargestellten Signalwege führen zur Phosphorylierung von CREB.

Bindet Glutamat an NMDA-Rezeptoren der postsynaptischen Membran (auf Dornenfortsätzen der Dendriten), strömen Calciumionen in die Zelle ein. Die resultierende Depolarisierung öffnet weiters spannungsabhängige Calciumkanäle des Dendriten, die intrazelluläre [Ca⁺⁺] steigt an. Auch aus dem endoplasmatischen Retikulum treten Calciumionen durch Ryanodinrezeptoren (calciumsensitive Calciumkanäle) in das Zytoplasma ein.

An Calmodulin gebundenes Ca⁺⁺ aktiviert CaM-Kinasen, Rsk (Ras-MAP-Kinase) und Proteinkinase A (über cAMP). Diese Faktoren führen zu Phosphorylierung von CREB, welches anschließend Zielgene mit CREs in entsprechenden Promotoren anregt

Die verschiedenen in der

Abbildung gezeigten Signalwege von der Synapse bis zur Freigabe der Transkription diverser Gene im Zellkern des Zielneurons involvieren gemeinsam erhöhte Calciumspiegel, haben aber unterschiedliche funktionelle Eigenschaften. So funktioniert der Calmodulin-Kinase-Weg rasch (innerhalb von Minuten nach der Depolarisierung kommt es zur Phosphorylierung von CREB), während sich die Wirkung des MAP-Kinase-Weges über Stunden hinzieht. Außer CREB können weiters andere calciumsemsitive Transkriptionsfaktoren an unerschiedliche Promotorregionen binden.

So kann die (präsynaptische) neuronale Aktivität über verschiedene Signalwege (postsynaptisch) auf den Zellkern des Zielneurons wirken und nicht nur direkt dessen Transkriptionsmuster beeinflussen, sondern auch epigenetische Modifikationen vornehmen - über Enzyme, welche die Methylierung der DNA und posttranslationelle Modifikation der Histone (Methylierung / Demethylierung, Acetylierung / Deacetylierung) regeln und so - über die Zugänglichkeit zu Gensequenzen - das Muster der Genexpressionen beeinflussen. Das hat längerfristige Folgen für die Funktion der betroffenen Nervenzellen.

Entfernung des Transmitters aus dem synaptischen Spaltraum

Wie geht es mit dem Transmitter weiter? Transmittermoleküle werden nach ihrer Freisetzung vom präsynaptischen Apparat

teils an Rezeptoren gebunden,

dann endozytiert und abgebaut;

teils werden sie präsynaptisch gebunden (können dort auch negativ rückkoppelnd wirken) und

wieder aufgenommen (recycling);

teils diffundieren sie in den Extrazellulärraum weiter und werden z.T. dort enzymatisch inaktiviert,

oder mit dem Kreislauf weitertransportiert und können so - auf größere Distanz - auch neuroendokrin aktiv werden.

In den synaptischen Spaltraum freigesetzte Transmitter müssen rasch wieder entfernt werden, um die Signalübertragung nicht zu blockieren (längere Bindung an Rezeptoren führt rasch zu deren Herunterregulierung) und postsynaptische Refrakterität zu vermeiden. Das erfolgt durch Diffusion in die Umgebung (im Gehirn wegen der engen Nachbarschaft zu anderen Synapsen kein besonders effizienter Mechanismus), enzymatischen Abbau, sowie Wiederaufnahme (reuptake) in den präsynaptischen Apparat - der wichtigste Mechanismus für die rasche Entfernung kleiner Neurotransmitter.

Diese Transporter für Aminosäuren und biogene Amine weisen spezifische Funktion, Lokalisation und Pharmakologie auf. Sie nutzen Symport mit Na⁺ (neurotransmitter sodium transporters), manche zusätzlich K⁺-, Cl^-- oder H⁺-Transport. Beispielsweise wird ein Glutamatanion zusammen mit 3 Na⁺ und 1 H⁺ gegen Austausch mit 1 K⁺ befördert (was den Import von zwei positiven Ladungen bedeutet - das Membranpotential unterstützt diesen Austausch).

Kokain blockiert die präsynaptische Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin und verlängert ihre Wirkung; das Antidepressivum Fluoxetin inhibiert selektiv die Aufnahme von Serotonin.

Die synaptische Konzentration von Glutamat wird auf mehrfache Weise reguliert: Es wird von Gliazellen aufgenommen, zu Glutamin umgewandelt und Nervenzellen in dieser Form wieder zur Verfügung gestellt (diese bilden daraus neues Glutamat). Acetylcholin wird im synaptischen Raum von Acetylcholinesterase aufgespalten; das resultierende Cholin kann präsynaptisch aufgenommen und wiederverwertet werden. Aminotransmitter werden teils wiederverwendet, teils durch die Enzyme MAO und COMT abgebaut.

Das Glutamatsystem

Glutamat ist der führende Transmitter des Gehirns: Exzitatorische Synapsen im Zentralnervensystem funktionieren zum größten Teil glutamaterg; Glutamat ist der Neurotransmitter jeder zweiten Synapse im Zentralnervensystem.

Glutamat ist eine nichtessentielle Aminosäure, welche nicht direkt aus dem Kreislauf in Nervenzellen übertreten kann (Blut-Hirn-Schranke). Neuronen synthetisieren Glutamat aus lokal verfügbaren Vorläuferverbindungen - vor allem aus Glutamin. Dieses nehmen präsynaptische Nervenendigungen aus dem Extrazellulärraum über einen System A-Transporter (SAT2) auf - SAT2 beeinflusst wesentlich die Balance zwischen verfügbarem Glutamin und Glutamat.

Glutamat ist nicht nur Transmitter, sondern (zusammen mit Asparagin) auch wichtiger Baustein zerebraler Proteine. Glutamat kann aus Glucose gewonnen werden (Citratzyklus: Transaminierung von 2-Oxoglutarat), und über die Synthese von

Glutamin entfernen Astrozyten (mittels Glutaminsynthetase aus Glutamat + NH3) Ammoniak aus dem Nervengewebe.

Ionotrope Glutamatrezeptoren

Metabotrope Glutamatrezeptoren

Glutamattransporter , tripartite Synapsen

Glutamat wirkt auf verschiedene (rasche und langsame) postsynaptische Mechanismen (Divergenz), und zwar über vier Klassen von Rezeptoren (R): Eine metabotrope (mGluR) und drei ionotrope (NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren).

Die Rezeptoren sind (wie auch andere Rezeptortypen) mittels Adapterproteinen wie PSD-95 mit dem Zytoskelett und miteinander verknüpft. Das erleichtert das Clustering - die Ausbildung von Rezeptorgruppen ("Metabolons") - in der Zellmembran.

Ionotrope Glutamatrezeptoren

AMPA-Rezeptoren

Kainsäure-Rezeptoren

NMDA-Rezeptoren

Ionotrope Glutamatrezeptoren, die nach Rezeptor-Agonisten - AMPA, NMDA und Kainat - bezeichnet worden sind (diese Pharmaka wirken spezifisch - sie kommen im Körper nicht vor, die Rezeptoren wurden aber nach ihnen benannt), wirken exzitatorisch. Geöffnete ionotrope Glutamatrezeptoren erlauben die Passage von Na⁺ (in die Zelle) und K⁺ (aus der Zelle), der Gesamteffekt ist eine Depolarisierung; geöffnete NMDA-Rezeptoren sind auch für Ca⁺⁺-Einstrom zugänglich (

Abbildung).

Das erinnert an die Wirkung nikotinischer Acetylcholinrezeptoren (nAChR). Beide gehören einer umfangreichen Rezeptorgruppe an (glutamaterge, cholinerge, GABA-, Glycin-, ATP-Rezeptoren), deren Gene unterschiedlich gespleißt werden - daraus ergibt sich eine Vielfalt spezialisierter Rezeptoren.

Die meisten exzitatorischen Synapsen im Gehirn haben sowohl AMPA- als auch NMDA-Rezeptoren; NMDA-produzierte Depolarisierungen (EPSCs, excitatory postsynaptic currents) sind schwächer, dauern aber länger als durch AMPA-Rezeptoren ausgelöste. Kainat-Effekte sind ebenfalls schwach und dauern auch kurz; AMPA-Rezeptoren sind daher die primären Träger exzitatorischer Übertragung im Gehirn.

Abbildung: Ionotrope Glutamatrezeptoren (mit direktem Gating)
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Der Rezeptorkomplex ist tetramer, seine 4 Untereinheiten haben je 3 transmembranale α-Helices und eine Aminosäureschleife, die in die Membranebene reicht und wesentlich zum Aufbau des zentralen Ionenkanals beiträgt. Einige dieser ionotropen Rezeptoren verfügen über mehr als nur eine Bindungsstelle (bis zu 4) für Glutamat, was die Bindungskinetik komplizierter macht (es kann mehr als nur einen Öffnungszustand mit entsprechend definierter Leitfähigkeit geben).

Links: Der AMPA / Kainat-Rezeptortyp bindet Glutamat (Glu) und gibt den Kanal für die Passage von Kationen (Na⁺, K⁺) frei. Da der Natriumgradient dominiert, bewirkt die Kanalöffnung bei einem Membranpotential in der Nähe des Ruhepotentials vor allem einen Natriumeinstrom; damit steht der depolarisierende Effekt im Vordergrund.

Rechts: Der geöffnete NMDA-Rezeptor lässt Na⁺, K⁺ und Ca⁺⁺ passieren. Er verfügt über Bindungsstellen nicht nur für Glutamat, sondern auch für Glycin (Gly), Zink, Magnesium, Phencyclidin (PCP). Jede dieser Substanzen beeinflusst den Rezeptor in spezifischer Weise

Ionotrope Glutamatrezeptoren sind tetramer, sie bestehen aus vier Subabschnitten mit jeweils einer membranständigen Helix, die um einen zentralen Kanal angeordnet sind. Der AMPA-Rezeptor ist in 4, der Kainatrezeptor in 5 verschiedenen Genen codiert. AMPA- und NMDA-Rezeptoren werden in der postsynaptischen Membran durch Proteine organisiert, die Teil der postsynaptischen Verdichtungszone (postsynaptic density) sind. Hier befinden sich u.a. TARP (transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) und das postsynaptic density protein PSD-95 (95 kDa), die mit Glutamatrezeptoren interagieren.

Die Mehrzahl der glutamatergen Synapsen bilden EPSPs (exzitatorische postsynaptische Potentiale), die aus zwei Komponenten bestehen (

Abbildung). Diese unterscheiden sich in Ionenbeteiligung, Abhängigkeit von der Membranspannung, Kinetik und pharmakologischem Profil. Auch dienen sie im Gehirn unterschiedlichen Funktionen. Ionotrope Glutamatrezeptoren sind aus einem "Bausatz" von 14 verschiedenen Untereinheiten zusammengefügte Heterotetramere: Je vier davon sind jeweils um einen zentralen Ionenkanal angeordnet.

Abbildung: Glutamat-getriggerte Ionenkanäle
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

An den meisten glutamatergen Synapsen wirken zwei Rezeptortypen bei der Bildung eines EPSP zusammen: AMPA-Ionenkanäle, die eine rasche, und NMDA-Kanäle, die eine langsame Komponente beisteuern - mit unterschiedlicher Beteiligung:

Links oben: Bei einem stark negativen Ruhepotential (hier ~-75 mV) beteiligen sich die NMDA-Rezeptoren kaum an der Entstehung des EPSP (grün: Anteil AMPA, orange: Anteil NMDA, rot: Gesamtkurve des EPSP).

Rechts oben: Bei einem weniger stark negativen Ruhepotential (hier ~-40 mV) beteiligen sich zahlreiche NMDA-Rezeptoren am EPSP.

Links unten: AMPA-Rezeptoren öffnen bei Anlagerung von Glutamat, unabhängig vom Betrag des Ruhepotentials. Ist dieser hoch (Registrierung links oben), bleiben die NMDA-Rezeptoren durch Magnesiumionen blockiert.

Rechts unten: Ist der Spannungsbetrag des Ruhepotentials gering (Registrierung rechts oben), aktiviert Glutamat auch NMDA-Kanäle, die (außer Na⁺) auch Ca⁺⁺ in die Zelle lassen.

NMDA-Kanäle haben eine langsamere Kinetik als AMPA-Kanäle

AMPA-Glutamatrezeptoren

AMPA - Aminohydroxy-Methyl-Isoxazol-Propionsäure (Chemikalie)

Rezeptoren vom AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid)-Typ (AMPAR) finden sich in den meisten exzitatorischen Synapsen des Gehirns, wo sie die Mehrzahl der L-Glutamat-Rezeptoren darstellen. AMPA-Rezeptoren steuern die rasche Komponente des Glutamateffekts (wenige Millisekunden) bei. Da sie sowohl für Na⁺ als auch K⁺ (annähernd gleich gut) durchgängig sind, liegt ihr Gleichgewichtspotential nahe beim Spannungs-Nullpunkt, d.h. es kommt vom Ruhepotential aus zu Depolarisation: Exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs).

Die Mehrzahl der AMPAR sind für Calciumionen undurchgängig (CI-AMPARs, calcium-impermeable AMPARs). Einige AMPAR (ihnen fehlt die GluA2-Untereinheit) sind hingegen - wenn geöffnet - gut für Ca⁺⁺ durchgängig (CP-AMPARs, calcium-permeable AMPARs).

Kainat-Glutamatrezeptoren

Kainsäure (pflanzliches Analogon der Glutaminsäure)

Rezeptoren vom Kainat-Typ (Kainat - Salz der Kainsäure - zuerst in einer Meeresalge entdeckt, ein Strukturanalog der Glutaminsäure) beteiligen sich an glutamatbedingten EPSPs. Sie finden sich an spezifischen Neuronentypen und auch an präsynaptischen glutamatergen und GABAergen Axonterminals (wo sie die Transmitterfreisetzung fördern).

Kainat-Rezeptoren sind (wie AMPA-Rezeptoren) durchgängig für Na⁺ und K⁺, sie wirken depolarisierend. Wegen ihrer Ähnlichkeit werden AMPA- und Kainat-Rezeptoren auch als Nicht-NMDA-Rezeptoren zusammengefasst.

NMDA-Glutamatrezeptoren

NMDA - N-Methyl-D-Aspartat (Aminosäurederivat)

Rezeptoren vom NMDA (N-methyl-D-aspartic acid)-Typ (NMDAR) sind für Kationen permeabel - nicht nur für Na⁺ und K⁺, sondern auch für Ca⁺⁺ (das unterscheidet sie von CI-AMPARs), welches intrazelluläre Signalwege aktivieren kann. Der Einstrom von Calciumionen ist bedeutsam für synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis.

Magnesiumionen blockieren bei höheren Beträgen des Membranpotentials den NMDA-Ionenkanal ("Magnesiumblock"), während Depolarisierung Mg⁺⁺ aus dem Kanal in den Extrazellulärraum abdrängt und die Passage von Na⁺, K⁺und Ca⁺⁺ freigibt. Das heißt: Extrazelluläre Magnesiumionen (auch andere zweiwertige Kationen) blockieren den Ionenkanal, verlassen ihn aber bei Bindung von Glutamat(agonisten).

NMDA-Kanäle haben eine langsamere Kinetik als AMPA-Kanäle (die Depolarisierung dauert bis zu etwa 100 ms), und ihr Öffnungsverhalten hängt nicht nur von der Bindung des Agonisten ab, sondern auch von der Membranspannung; damit stellen sie eine Sonderform ionotroper Rezeptoren dar.

Ligandengesteuerte Coaktivierung von NMDA-Glutamatrezeptoren benötigt zusätzlich zu Glutamat / Aspartat auch Glycin oder Serin. Unterschiedliche Kombinationen von Isoformen solcher Bindungsstellen verleihen dem Rezeptor unterschiedliche Eigenschaften.

Der Zustand der NMDA-Rezeptoren wird durch eine Vielzahl psychoaktiver Drogen beeinflusst, Antagonisten können z.B. halluzinogen wirken.

Abbildung: NMDA-Glutamatrezeptor
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024

Oben: Spannungsabhängige Blockade des Ionenkanals durch Mg⁺⁺. Bei höherem Membranpotential / Hyperpolarisierung setzen sich Magnesiumionen in die Kanalpore und blockieren hier den Durchgang (links); Depolarisierung der Membran drängt Mg⁺⁺ in den Extrazellulärraum ab und gibt die Pore für die Passage durch andere Kationen frei (rechts).

Unten: Exzitatorischer postsynaptischer Ionenstrom (EPSC, excitatoty postsynaptic current) abhängig vom postsynaptischen Membranpotential bei Mg⁺⁺-blockierten (rote Kurve) und nicht blockierten glutamataktivierten NMDA-Ionenkanälen (blaue Kurve). Bei Membranpotentialwerten unter ~-25 mV macht sich der Magnesiumblock bemerkbar, der EPSC glutamataktivierter NMDA-Kanäle sistiert mit eingelagertem Mg⁺⁺, ohne Mg⁺⁺ nimmt der Kationeneinstrom stetig weiter zu

NMDA-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle für synaptische Plastizität und Lernfähigkeit. Ihre Steuerung über das Membranpotential ist eine Besonderheit, denn sie funktioniert nicht (wie bei anderen spannungsgesteuerten Ionenkanälen) über eine Konformationsänderung: Vielmehr werden bei einem Ruhepotential >70 mV Magnesiumionen durch die negative Ladung an der Membraninnenseite angezogen, lagern sich tief im Kanal an dessen Wand an und blockieren ihn. In diesem Zustand ist eine Anlagerung von Glutamat nicht in der Lage, den Kanal zu öffnen.

Sinkt das Ruhepotential unter etwa 60 mV (typischerweise über Aktivierung von AMPA- / Kainat-Rezeptoren), erfolgt eine elektrostatische Abstoßung des Mg⁺⁺; nun können Na⁺, K⁺ und Ca⁺⁺ durch den Kanal diffundieren. Der Ionenkanal verhält sich gegenüber diesen Ionen nichtselektiv, die Diffusion von Calciumionen ist aber wegen des hohen Konzentrationsgefälles besonders intensiv. Intrazellulär steigt [Ca⁺⁺] stark an, [Na⁺] und [K⁺] ändern sich hingegen kaum. Ca⁺⁺ beeinflussr das Öffnungsverhalten verschiedener Ionenkanäle, aktiviert zahlreiche Enzyme und die Transkription von Genen. Die Aktivierung intrazelluläree Signalwege führt u.a. zum Einbau zusätzlicher AMPA-Rezeptoren in die postsynaptische Membran.

Der NMDA-Kanal ist also sowohl transmitter- als auch spannungsgesteuert. Die Ionenströmung duch den NMDA-Rezeptorkanal ist am stärksten, wenn zwei Faktoren zusammenkommen: Bindung des Transmitters (Glutamat) und Depolarisierung der Membran. Insoferne kann der NMDA-Rezeptor als "Koinzidenzdetektor" fungieren - wenn sowohl die präsynaptische als auch die postsynaptische Zelle erregt ist.

Durch den relativ langsamen Zeitverlauf des gesamten Vorgangs verlängern NMDA-Rezeptorkanäle weiters EPSPs oder IPSPs.

NMDA-Kanäle sind ionotrope Glutamatrezeptoren

Weiters werden als Cofaktoren Glycin oder Serin benötigt, sowie die Anwesenheit von Zinkionen (

Abbildung oben). Serin ist eine Aminosäure, die von Nervenzellen als Neuromodulator verwendet wird:

Zwei der vier Untereinheiten des Glutamatrezeptors haben Bindungsstellen für Glutamat, zwei für Glycin und D-Serin (

Abbildung oben). Dabei existieren unterschiedliche Isoformen der Glutamat- und der Serin-Bindungsstellen, die ontogenetisch unterschiedlich kombiniert werden, sodass der Rezeptor abhängig von der Entwicklungsphase und von der Lage im Gehirn entsprechend spezifische funktionelle Eigenschaften aufweisen kann.

Zinkionen werden zusammen mit Glutamat in präsynaptischen Vesikeln gespeichert und von dort freigesetzt; Serin stammt aus Astrozyten, seine verstärkende Wirkung auf die NMDA-Rezeptoren (über die Bindungsstellen für Glycin) könnte zur Festigung von Engrammen beitragen.

Zur langsamen Komponente des Glutamateffekts siehe synaptische Plastizität und Langzeitpotenzierung

Metabotrope Glutamatrezeptoren

Neben ionotropen gibt es auch G-Protein-gekoppelte metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR). Diese produzieren schwächere postsynaptische Antworten als ionotrope, und diese können nicht nur exzitatorisch, sondern auch (oft via Hemmung postsynaptischer Calcium- und Natriumkanäle) inhibitorisch wirken - je nach Umkehrpotential des jeweils regulierten Ions bzw. abhängig davon, ob sie Kanäle öffnen oder schließen.

Abbildung: Aktivierung eines metabotropen Glutamatrezeptors (mGluR)
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

mGluR sind heptahelikale metabotrope Rezeptoren (GPCR), die (als strukturelle Besonderheit) aus zwei identischen Untereinheiten bestehen. Die Bindung von Glutamat führt zu einer Rotation des membrangebundenen Rezeptoranteils und Aktivierung des G-Protein-Mechanismus, der metabolische und Ionenkanal-Aktivitäten beeinflusst (Effektor)

Metabotrope Glutamatrezeptoren werden aufgrund von Unterschiedlichkeiten in Struktur, pharmakologischen Eigenschaften und second-messenger-Signalwegen eingeteilt in

Gruppe I: Diese aktivieren die Kette Phospholipase C → IP3 → Ca⁺⁺-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C

Gruppe II und III: Sie hemmen die Adenylylcyclase → cAMP sinkt.

Viele Transmitter im Gehirn benutzen metabotrope Mechanismen, die auch durch Medikamente beeinflussbar sind.

Glutamattransporter; dreiteilige Synapsen

Glutaminzyklus: In den Synapsenspalt freigesetztes Glutamat wird von Glutamattransportern - diese finden sich an Nerven- und Gliazellen - aus dem Extrazellulärraum entfernt, zu Glutamin verwandelt und von der Nervenzelle wieder aufgenommen ("tripartite Synapsen",

Abbildung). Es gibt mehrere Glutamattransporter, die sich - z.B. durch Neuropharmaka - unterschiedlich beeinflussen lassen:

VGLUTs: vesicular glutamate transporters

EAATs: excitatory amino acid transporters

Glutamat-Cystein-Austauscher

Abbildung: Dreiteilige (tripartite) Synapse und Glutamin-Glutamat-Zyklus
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024

Glutamat wird nach seiner Synthese im präsynaptischen Terminal in Vesikeln gespeichert (VGLUT = vesicular glutamate transporter). Nach seiner Freisetzung wird Glutamat von benachbartern Glia- und Nervenzellen via EAATs (excitatoty amino acid transporters) aufgenommen und aus dem synaptischen Spaltraum entfernt. Nach der Umwandlung zu Glutamin (Glutaminsynthetase) wird dieses über SN1-Transporter (SN steht für nukleophile Substitution) aus der Gliazelle und anschließend via System A-Transporter (SAT2) in die Endfortsätze präsynaptischer Neurone gebracht, wo es durch Glutaminase wieder zu Glutamat wird.

Gliazellen füllen fast den gesamten nicht-neuronalen Raum des Gehirns aus und unterstützen die Tätigkeit von Nervenzellen. Prä- und postsynaptische Membranen können in unmittelbarer Nähe (Bruchteile eines µm) zu Gliazellen positioniert sein. Astrozyten nehmen an sogenannten dreiteiligen Synapsen über Endfüßchen nicht nur Kaliumionen (die aktivierte Nervenzellen vermehrt verlassen) aus dem Extrazellulärraum auf, sondern auch Transmitter (z.B. Glutamat), die Neuronen bei Erregung ebenfalls freisetzen.

Astrozyten können auf diese Weise verschiedene Transmitter zwischenspeichern und an Nervenzellen zurückgeben (Recycling): Außer Glutamat auch Acetylcholin, GABA und zahlreiche weitere. Die Aufnahme geschieht meist über metabotrope Rezeptoren, was oft auch das Membranpotential der Gliazelle beeinflusst, zu vermehrtem Ca⁺⁺-Einstrom und zum Auftreten von "Calciumwellen" durch eine oder mehrere - miteinander über gap junctions oder purinerge Signalübertragung verknüpfte - Gliazelle(n) führen und unterschiedliche Reaktionen nicht nur der Glia, sondern auch prä- und postsynaptischer Neurone auslösen kann

Dieser Kopplungsmechanismus stellt sicher, dass Glutamat fast vollständig aus dem synaptischen Spaltraum entfernt wird. Das ist wegen der potentiellen Gefahr einer Glutamat-Exzitotoxizität wesentlich: Extrazelluläre [Glutamat]-Werte von ~1 µM führen bereits zu Übererregung der Nervenzellen durch erhöhten Ca⁺⁺-Einstrom.

Die Entfernung von Glutamat aus dem synaptischen Spaltraum reguliert den Erregungspegel des Nervengewebes.

Die Umwandlung Glutamat → Glutamin erfolgt vor allem in Gliazellen durch die Glutamat-Ammonium-Ligase (Glutaminsynthetase); die Umwandlung Glutamin → Glutamat hauptsächlich in Nervenzellen, durch Wirkung der Glutaminase (dabei entsteht Ammoniak).

Glutamattransporter nützen vor allem den Natriumgradienten (extrazellulär 140 mM, intrazellulär 12 mM) zum Import von Glutamat (gegen dessen Konzentrationsgefälle); so befördern sie 3 Na⁺-Ionen und ein Proton (H⁺) in die Zelle und ein K⁺-Ion aus der Zelle. Ein Glutamatmolekül wird in diesem Fall also zusammen mit insgesamt fünf anderen Ionen durch den Transporter bewegt (sodium and potassium coupled glutamate transporters).

Zerebrale Ischämie / Hypoxie reduziert die Aktivität der Na/K-ATPasen, senkt den extrazellulären Natrium- und den intrazellulären Kaliumspiegel. Damit nimmt auch die Triebkraft für den Glutamat-Import ab, das von Nervenzellen freigesetzte Glutamat reichert sich in der extrazellulären Flüssigkeit an und wirkt exzitotoxisch.

Inhibitorische Neurotransmitter

GABA (γ-Aminobuttersäure) und die Aminosäure Glycin sind inhibitorische Neurotransmitter. Sie dienen sowohl direkter Hemmung (durch Hyperpolarisierung) als auch zur Disinhibition, z.B. bei der Bearbeitung von Sinnesreizen (Sensorik) oder im Bereich des Kleinhirns und der Basalganglien (Motorik).

Unter Disinhibition versteht man die Abschwächung oder Unterdrückung einer hemmenden Aktivität, z.B. im Bereich der Basalganglien. Hier können dadurch "nachgeschaltete" anregende neuronale Muster freigegeben werden, z.B. von Bewegungsabfolgen im Thalamus.

GABA

Glycin

Rezeptoren: Wie Glutamatrezeptoren, sind auch GABA- und Glycinrezeptoren pentamer aufgebaut. Ihre fünf Untereinheiten (bezeichnet als α, β, γ usw) umgeben den zentralen Ionenkanal; jede davon hat eine große extrazelluläre ligandenbindende Domäne, gefolgt von 4 membrandurchspannenden α-Helices (M1-M4).

Im Gegensatz zu den (sonst ähnlich aufgebauten) nikotinischen Acetylcholinrezeptoren sind ihre Ionenkanäle mit neutralen oder positiv geladenen basischen Gruppen ausgekleidet, was ihre Spezifität für Anionen erklärt (nikotinische Rezeptorenkanäle haben negativ geladene saure Gruppen).

GABA

GABA wird durch Glutamat-Decarboxylase aus Glutamat gebildet und (wie auch andere Transmitter) nach seiner Freisetzung teils abtransportiert und abgebaut, teils wieder in die präsynaptische Zelle aufgenommen (reuptake) und wiederverwendet ("GABA-shunt",

Abbildung).

Abbildung: Bildung, Freisetzung und Wiederverwertung von GABA
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024

Wichtigster Ausgangsstoff für die GABA-Synthese ist Glucose (Glutamat aus dem Citratzyklus), weiters Pyruvat und Glutamin. Glutamat-Decarboxylase fördert die Umwandlung von Glutamat zu GABA (γ-Amino-Buttersäure), Pyridoxalphosphat (Vit. B6) ist dabei ein Cofaktor.

GABA wird nach seiner Synthese mittels VIAAT (vesicular inhibitory amino acid transporter) - auch vesikulärer GABA-Transporter genannt - in präsynaptische Vesikel verbracht, von wo es bei Erregung des GABAergen Neurons in den synaptischen Spaltraum freigegeben wird.

Gliazellen (Astrozyten) nehmen es hier via natriumabhängige Cotransporter - GAT, GABA-Transporter (von denen es mehrere Arten gibt) - auf. GAT wird auch von der präsynaptischenZelle exprimiert und sorgt für das Recycling von GABA. Auch freigesetztes Glutamat wird in Gliazellen aufgenommen, zu Glutamin verwandelt und von der Nervenzelle wieder aufgenommen (Glutaminzyklus). Die Umwandlung Glutamat → Glutamin erfolgt durch die Glutaminsynthetase (hauptsächlich in der Gliazelle); die Umwandlung Glutamin → Glutamat durch die Glutaminase (hauptsächlich in der Nervenzelle).

Das meiste GABA wird schließlich zu Succinat abgebaut, das wiederum im Citratzyklus Verwendung findet

GABA ist der führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (Blockade der GABA-Synthese bewirkt Krampfanfälle), vor allem an Interneuronen. Etwa 30% aller zerebralen Synapsen arbeiten GABAerg; viele davon haben Peptid-Kotransmitter.

GABA wirkt sowohl über ionotrope als auch über metabotrope Rezeptoren:

Ionotrope Rezeptoren (GABA_A) sind die im Körper am häufigsten vorkommenden GABA-Rezeptoren. Jeder der pentameren Rezeptoren besteht aus Untereinheiten, deren Bauplan von jeweils eigenen Genen codiert wird und aus deren Repertoire die Rezeptoren unterschiedlich kombiniert sein können. Dieser "Bausteinset" besteht aus

Sechs Typen von α-Untereinheiten (GABRA1 bis GABRA6)

Drei Typen von β-Untereinheiten (GABRB1 bis GABRB3)

Drei Typen von γ-Untereinheiten (GABRG1 bis GABRG3)

Eine δ-Untereinheit (GABRD)

Eine ε-Untereinheit (GABRE)

Eine π-Untereinheit (GABRP)

Eine θ-Untereinheit (BABRQ)

Daraus ergibt sich eine enorme Zahl an Kombinationsmöglichkeiten (Isoformen) mit spezifischen Eigenschaften. Beispielsweise kann man alleine im Hippocampus etwa 20 verschiedene GABAerge Neuronen unterscheiden; die Kleinhirnrinde verfügt über verschiedene sehr spezielle GABAerge Zellen. Auch die Zahl der Substanzen, die pharmakologisch zur Beeinflussung von GABA-Rezeptoren verwendet werden, ist sehr groß.

Abbildung: GABA_A-Rezeptor (schematisch)
Nach einer Vorlage bei Jerrold S. Meyer / Linda F. Quenzer, Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior, 2nd Ed, Sinauer Associates 2013

Der Rezeptor verfügt über Bindungsstellen für den Transmitter (Gamma-Aminobuttersäure) sowie Pharmaka wie Barbiturate, Benzodiazepine oder neuroaktive Steroide (Geschlechtshormone)

Über GABA_A-Rezeptoren wirken Pharmaka, die sich nicht an die GABA-Bindungsstelle, sondern an andere Rezeptorareale anlagern (

Abbildung) und die Eigenschaften des Ionenkanals allosterisch verändern. Die Rezeptoren können ganz unterschiedliche Empfindlichkeit für diese Modulatoren haben (die Untereinheiten des Rezeptors können verschieden kombiniert sein). Benzodiazepine (z.B. Diazepam [Valium]) und Barbiturate (z.B. Phenobarbital) regen GABA_A-Rezeptoren an (Bildung von IPSPs), daher ihr suppressiver Effekt auf das Gehirn. Diese Substanzen wirken für sich alleine kaum, aber zusammen mit GABA auf den Rezeptor. Beispielsweise erhöhen Benzodiazepine die Frequenz der Kanalöffnungen, Barbiturate und einige Steroide deren Dauer usw.

Eine Unterklasse GABA-gesteuerter Chloridkanäle, die ausschließlich aus ρ-Untereinheiten (3 Untertypen, ρ1 - ρ3) aufgebaut sind (die in GABA_A-Rezeptoren nicht vorkommen), wurde früher als GABA_C-Rezeptor bezeichnet und heißt jetzt GABA_A-_ρ-Rezeptor. Sie werden von Zellen der Netzhaut, in der Hypophyse, den colliculi superiores und im Rückenmark exprimiert und regieren intensiv auf GABA, nicht aber auf allosterische Modulatoren des Ionenkanals wie Barbiturate oder Benzodiazepine.

Postsynaptisch öffnen ionotrope GABA-Rezeptoren Chloridkanäle, rufen IPSPs hervor und wirken daher inhibitorisch, präsynaptisch wirken sie als Autorezeptoren und hemmen die Transmitterfreisetzung.

GABA_A-Rezeptoren öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit

Die Öffnung von Chloridkanälen bewirkt einen postsynaptischen Effekt, der vom aktuellen Membranpotential abhängt. Da das Gleichgewichtspotential für Chloridionen bei Nervenzellen bei -70 bis -80 mV liegt, hat die Öffnung von Cl^--Kanälen keinen Effekt, wenn das Membranpotential diesen Wert aufweist; ist es niedriger, kommt es zu einer Erhöhung (hyperpolarisierend - IPSP), und wenn es höher ist, zu einer Senkung des Membranpotentials (depolarisierend - EPSP).

Der hemmende GABA-Effekt setzt demnach ein Membranpotential voraus, das weniger als -70 bis -80 mV beträgt (Ruhepotential von Nervenzellen etwa -65 mV). Hat das Membranpotential denselben Betrag wie das Chlorid-Gleichgewichtspotential, verändert eine Öffnung von Chloridkanälen das Membranpotential nicht, kann aber dennoch einen inhibitorischen Effekt haben - in dem Sinne, dass sie den Beitrag am Neuron wirkender depolarisierender Synapsen in Summe reduziert (gewichtetes Mittel aller Synapseneinflüsse). Das Neuron wird weniger depolarisiert, das Membranpotential stabilisiert.

Spontanaktive Zellen senken ihre Aktionspotentialfrequenz, wenn an ihnen Chloridkanäle geöffnet werden.

Es kann vorkommen, dass Neurone, die stark erregt sind, ihren intrazellulären Chloridspiegel verdoppeln. Das hebt das Cl^--Gleichgewichtspotential an und kann zur Folge haben, dass die Öffnung von Chloridkanälen Cl^- ausströmen lässt und die Zelle depolarisiert.

Metabotrope Rezeptoren (GABA_B) finden sich im Zentralnervensystem und im peripheren autonomen Nervensystem. Sie funktionieren als Dimere (zwei septahelikale Untereinheiten B1 und B2 sind über ihre intrazellulären Enden aneinander gekoppelt und müssen kooperieren): GABA wirkt hier nur durch Bindung an B1, was eine allosterische Veränderung an B2 mit Kopplung an G-Protein zur Folge hat.

GABA_B-Rezeptoren

erhöhen über Gi die Offen-Wahrscheinlichkeit von K⁺-Kanälen (GIRKs) - das nähert das Membranpotential des Neurons an das Kalium-Gleichgewichtspotential an

senken die Offen-Wahrscheinlichkeit von Ca⁺⁺-Kanälen via Reduktion der Aktivität der Adenylylcyclase.

Der Gesamteffekt ist eine Stabilisierung des Membranpotentials, Reduktion der Entladungsfrequenz und der Freisetzung des Neurotransmitters des betreffenden Neurons: GABA_B-Rezeptoren haben einen inhibitorischen Effekt.

Auf GABA_B-Rezeptoren wirkt eine Vielzahl von Agonisten (z.B. das muskelrelaxierende GABA-Analog Baclofen), Antagonisten und allosterisch wirksame Modulatoren.

Glycin

ist eine Aminosäure, die - vor allem in Rückenmark, Hirnstamm und in der Netzhaut - über Glycinrezeptoren wirkt, z.B. an motorischen Vorderhornzellen (Renshaw-Selbsthemmung).

Abbildung: Synthese, Freisetzung und Recycling von Glycin
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024

Die neutrale Aminosäure Glycin kann auf mehreren Wegen synthetisiert werden; im Gehirn hauptsächlich aus der Aminosäure Serin. In den synaptischen Spaltraum freigesetztes Glycin wird über spezifische natriumabhängige Transporter (Cotransport mit Natrium) in die präsynaptische Endigung retourniert, wo es - wie auch GABA - über VIAAT (vesicular inhibitory amino acid transporter) in Vesikel verbracht wird.

Gliazellen exprimieren ebenfalls Glycintransporter und können Glycin aus dem Extrezellulärraum aufnehmen

Glycinerge Synapsen sind im ZNS weniger stark verbreitet als GABA-Rezeptoren; im Rückenmark machen sie etwa die Hälfte aller inhibitorischen Synapsen aus.

Glycinrezeptoren sind aus vier α- (es gibt mehrere Typen von ihnen, die gemischt in die Rezeptoren eingebaut werden) und einer akzessorischen β-Untereinheit aufgebaut und wirken ausschließlich ionotrop. Glycin wirkt meist inhibitorisch, indem es (wie GABA_A-Rezeptoren) Chloridkanäle öffnet (

Abbildung). Bei Bindung von Glycin kommt es zu einer Konformationsänderung des Rezeptors, die Ionenpore weitet sich, Chloridionen können in die Zelle diffundieren und das postsynaptische Neuron wird hyperpolarisiert (gehemmt).

Abbildung: Glycinrezeptor
Nach Beecham JE, Seneff S: The possible link between autism and glyphosate acting as glycin mimetic - a revew of evidence from gthe literature with analysis. J Mol Genet Med 2015; 9: 187

Das an inhibitorischen Synapsen essentielle Protein Gephyrin

vermittelt Clustering, Stabilisierung (für Interaktion mit dem Zytoskelett) und Verfügbarkeit (Plastizität) von Glycin- und GABA- Rezeptoren an der postsynaptischen Membran. Die Interaktion des Gephyrin mit anderen Proteinen ist komplex. An manchen GABA_A-Rezeptoren ist Gephyrin nicht nachweisbar.

Eine Alpha-Einheit in dieser Darstellung vom Rezeptormolekül entfernt

Glycinrezeptoren öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit

Der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials: das Gleichgewichtspotential der Chloridkanäle liegt bei ~-70 mV, d.h. ihre Öffnung führt bei Membranpotentialen unter diesem Wert zu Hyperpolarisation (IPSP's, inhibitorische postsynaptische Potentiale), bei Werten darüber hingegen zu Depolarisation.

Die Freisetzung von Glycin (wie auch von GABA) wird durch Tetanustoxin gehemmt, was die inhibitorische Glycinwirkung an betreffenden Synapsen konterkariert und Muskelkrämpfe auslöst.
Glycinrezeptoren können durch das pflanzliche Alkaloid Strychnin blockiert werden, was ebenfalls Muskelkontraktionen enthemmt (Strychnin gilt als Krampfgift).

Glycin bindet als Co-Agonist des Glutamats auch an eine spezielle Sequenz des NMDA-Rezeptors und verstärkt so die exzitatorische Neurotransmission.

Chloridabhängigkeit der Synapsenwirkung: Der hyperpolarisierende (inhibitorische) Effekt der GABA- und Glycin-Rezeptoren hängt vor allem von der Öffnung von Chloridkanälen ab. Die intrazelluläre Chloridkonzentration ist allerdings ziemlich variabel; steigt sie in der Nervenzelle an, kann sich der Chloridstrom durch die Cl^--Kanäle umkehren (Ausstrom statt Einstrom), und die Aktivierung des Chloridkanals depolarisiert die Zelle statt sie zu hyperpolarisieren. Deshalb ist die Aktivität von K⁺/Cl^--Kotransportern (KCC) wichtig: Sie nutzen den Kaliumgradienten für die Entfernung von Chloridionen aus den Neuriten.

Die Öffnung von Ionenkanälen (wie GABA- oder Glycin-betriebenen Chloridkanälen) senkt auch den Membranwiderstand und damit die Längskonstante der Membran. Das verringert die Reichweite der elektrotonischen Übertragung örtlicher Depolarisationen (EPSPs) und damit deren Effektivität für die Bildung von Aktionspotentialen. Mit anderen Worten, offenstehende Ionenkanäle verringern die Erregbarkeit der betreffenden Membranstelle; die Öffnung von Glycin- oder GABA-Kanälen wirkt auch auf diese Weise erregungsdämpfend (shunting inhibition).

Weitere inhibitorische Neurotransmitter sind ß-Alanin und Taurin.

Über Rezeptoren für Serotonin, Noradrenalin, Dopamin und Acetylcholin im Gehirn s. dort

Bahnung und Hemmung

s. auch dort

Die Größe eines synaptischen Effekts kann dadurch reduziert werden, dass die Freisetzung von Transmitter an der präsynaptischen Zelle verringert wird. Das erfolgt durch "Vorbeeinflussung" des präsynaptischen Axons durch ein diesem aufgeschaltetes weiteres Axon (axono-axonale Synapse) eines Interneurons ("A"). Verschiedene Mechanismen kommen in Frage:

Abbildung: Präsynaptische Hemmung (presynaptic inhibition)
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2004

Aktivierung dieser axo-axonalen (GABAergen) Synapse (Neuron A) verringert die Menge an der beeinflussten Synapse (Neuron B) freigesetzten Transmitters, der an Neuron C wirkt.

Aktivität des Neurons A (einem Interneuron) verringert die Größe des synaptischen Effekts von B auf C: In diesem Beispiel durch Inaktivierung von Calciumkanälen, was den Effekt eines Aktionspotentials (an B) auf die postsynaptische Zelle (C) reduziert

So kann das Interneuron "A" einen Transmitter freisetzen, der das Membranpotential der axonalen Endigung von "B" senkt.

Trifft auf "B" ein Aktionspotential ein, ist es durch die Vordepolarisierung verkleinert, die Transmitterfreisetzung und damit der synaptische Effekt auf "C" herabgesetzt. In diesem Fall wird die Inhibition durch das Zusammenwirken exzitatorischer Mechanismen aufgebaut.

Oder der vom Interneuron "A" sezernierte Transmitter inaktiviert auf "B" Calciumkanäle und sorgt auf diesem Wege für geringere Transmitterfreisetzung an der zu beeinflussenden Synapse zwischen "B" und "C" (

Abbildung).

Das Verschaltungsprinzip der präsynaptischen Inhibition findet sich insbesondere im Rückenmark.

Präsynaptische Bahnung (presynaptic facilitation) steigert die Menge an freigesetztem Transmitter; so nimmt der postsynaptische Effekt bei wiederholter Reizung (z.B. bei einer Frequenz von 20/s) zu (Anwachsen des postsynaptischen Potentials). Dem Effekt liegt eine Steigerung des Ca⁺⁺-Einstroms in die präsynaptischen Endigungen - durch spannungs- oder ligandengesteuerte Calciumkanäle oder aus dem endoplasmatischen Retikulum - zu Grunde. Erhöhtes [Ca⁺⁺] vermehrt die Freisetzung von Transmitter aus Vesikeln. Hört die Reizung auf, wird Ca⁺⁺ innerhalb von Sekunden wieder aus dem Zytosol entfernt (mittels Ca⁺⁺-ATPase in das Retikulum, mittels Na⁺/Ca⁺⁺-Austauscher in den Extrazellulärraum).

Im Gegensatz dazu können postsynaptische Potenzierungen über längere Zeit anhalten (

vgl. dort).

Colokalisation und Cotransmission

Abbildung: Gleichzeitige Freisetzung mehrerer Transmitterstoffe
Nach einer Vorlage bei Guyton and Hall, Textbook of Medical Physiology, 15th ed. Elsevier 2026

Oben: Gemeinsame Freisetzung (co-release). Die verschiedenen Transmitterstoffe können in ein und denselben Vesikeln gespeichert vorliegen und werden dann automatisch gemeinsam freigesetzt.

Mitte: Cotransmission und unterschiedliche Calciumsensitivität. Die verschiedenen Transmitterstoffe können im selben Neuron in verschiedenen Vesikelpopulationen vorliegen. Ihre Freisetzung kann dann spezifisch erfolgen, und zwar über unterschiedliches Ansprechverhalten gegenüber der intrazellulären Konzentration von Calciumionen, die bei Erregung der Zelle mit unterschiedlichen Aktionspotentialfrequenzen auftreten kann.

Unten: Cotransmission bei räumlicher Trennung. Unterschieldiche Axonterminale (Endknöpfchen) können unterschiedliche Transmitter speichern, die Regulierung der entsprechenden Transmitterfreigabe erfolgt auf lokaler Ebene

Kleinmolekulare (rasch wirksame) Transmitter (wie Glutamat, Serotonin etc) und (langsam wirkende) Neuropeptide finden sich häufig in Neuronen gleichzeitig. Ihre präsynaptische Endigungen (Axonterminals) enthalten häufig zwei oder mehrere Transmitterarten (Colokalisation), die bei Erregung des Neuriten gleichzeitig freigesetzt werden (Cotransmission,

Abbildung).

Als Cotransmission bezeichnet man die gemeinsame Freisetzung verschiedener Neurotransmitter von ein und demselben axonalen Nerventerminal. Beispiele sind

Glutamat mit Dopamin

Glutamat mit Acetylcholin

Glutamat und Dynorphin (Hippocampus)

GABA mit Glycin

Acetylcholin mit Calcitonin

Acetylcholin mit Vasopressin

Wie eine "Senderzelle" die Freisetzung verschiedener Transmitterstoffe in differenzierter Weise (selektiv) vornehmen kann, zeigt nochmals die folgende

Abbildung:

Abbildung: Selektive Freisetzung colokalisierter Transmitter
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Mitte: Ein präsynaptisches Terminal, das in kleinen Vesikeln einen kleinmolekularen Transmitter und in großen Vesikeln ein Neuropeptid speichert. Große Vesikel sind weiter vom synaptischen Spalt (und den postsynaptischen aktiven Zonen) entfernt als kleine.

Oben: Niedrigfrequente Reizung (Aktionspotentiale in größerem zeitlichem Abstand, s. Inset) führt zu geringgradigem Calciumeinstrom, der nur auf kleine (synapsenspaltnahe) Vesikel wirkt. Der kleinmolekulare Transitter wird in den synaptischen Spalt abgegeben.

Unten: Hochfrequente Reizung (Aktionspotentiale in geringem zeitlichem Abstand, s. Inset) führt zu ausgedehntem Anstieg der Calciumkonzentration, der sich nun auch auf große Vesikel auswirkt, aus denen das Neuropeptid in den Extrazellulärraum freigesetzt wird

Reizstärke und Exozytose: Die Erregung eines Axons führt zur Öffnung von Calciumkanälen in seiner präsynaptischen Membran und damit zu Ca⁺⁺-Einstrom (

Abbildung). Abhängig von der Intensität des Calciumanstiegs im Axonterminal können ein oder mehrere Vesikel ihren Inhalt (Transmitter) in den Extrazellulärraum entleeren. Aber nicht jedes Aktionspotential steigert den intrazellulären Calciumspiegel ausreichend stark, um den Exozytosemechanismus zu triggern. Einzelne präsynaptische Entladungen können also auch wirkungslos auf das Membranopotential des postsynaptischen Neurons bleiben.

Nimmt die Zahl der präsynaptischen Erregungen zu, steigt auch die Wahrscheinlichkeit der Transmitterfreisetzung. Kleine Vesikel (etwa 40 nm Durchmesser, nahe am synaptischen Spalt gelegen) exozytieren ihren kleinmolekularen Transmitter (z.B. Glutamat) schon bei niedrigfrequenter Reizung. Große (100-200 nm), weiter vom Synapsenspalt entfernte, mit Neuropeptiden beladene erst bei hoher Aktionspotentialfrequenz (

Abbildung).

So hat die Nervenzelle eine gewisse Kontrolle über das Muster der freigesetzten Transmitter - über die Ausdehnung der durch die Erregungspulse im Terminal freigesetzten Calciumwolken: Je höher die Aktionspotentialdichte, desto stärker in das Terminal hinein dringen freie Calciumionen, und desto eher triggern diese die Aktivierung großer Vesikel.

Viele Cotransmitter wirken als Neuromodulatoren und sind meist Neuropeptide (Somatostatin, Substanz P, Angiotensin II, Enkephaline..), aber auch ATP, NO u.a. - s. oben. Ihre Aufgabe ist die Veränderung der Intensität und Dauer des postsynaptischen Effekts des "klassischen" Transmitterstoffs. Für ihre (Ca⁺⁺-getriggerte) Freisetzung aus Speichervesikeln braucht es eine intensivere Depolarisierung der (präsynaptischen) Nervenzelle als für die Freisetzung des "primären" (niedermolekularen) Transmitters alleine.

Konvergenz und Divergenz

Auf eine Nervenzelle wirken zahlreiche andere synaptisch ein (Konvergenz), andererseits schaltet jedes Neuron mit den Verzweigungen seines Axons auf zahlreiche andere (Divergenz) - Größenordnung jeweils bis etwa 5.10⁴.

Abbildung: Nervenzelle, Kon- und Divergenz

Nach einer Vorlage bei New Human Physiology

Konvergenz: Zu einer Zelle läuft Information von mehreren anderen Zellen zusammen

Divergenz: Eine Zelle sendet Information an mehrere andere Zellen

Die logischen Verschaltungen zwischen den Zellen erfolgen über Synapsen. Nervenzellen funktionieren wie Rechenmaschinen, die nach der Logik der Summation (räumlich und zeitlich) synaptischer Einflüsse funktionieren.

Konvergenz und Divergenz sind Verschaltungsprinzipien, welche Grundlage komplexer Funktionsmuster sind. Man findet sie auf unterschiedlichen Ebenen (Abbildungen). So können Neurotransmitter einerseits auf verschiedene Rezeptoren (und deren Folgemechanismen) zugreifen (Divergenz), andererseits können unterschiedliche Transmitter über ihre jeweiligen Rezeptoren denselben Mechanismus (G-Protein, second messender, zellulären Effekt) anregen (Konvergenz).

Abbildung: Konvergenz- und Divergenzprinzip neuronaler Verschaltung

Nach einer Vorlage bei Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings

Konvergenz: Nervenzellen empfangen Impulse von mehreren anderen Neuronen. Dadurch können z.B. schwache Impulse summiert und überschwellig, oder Assoziationen verfestigt werden (Koinzidenz).

Divergenz: Nervenzellen senden über ihre Kollateralen Impulse an mehrere andere. Dies ermöglicht breite Streuung neuronaler Information und z.B. Bahnungseffekte in Nachbarneuronen

Beispiele:

Divergenz: Noradrenalin wirkt auf α₁-Rezeptoren (über G-Protein, PLC, PKC), α₂-Rezeptoren (über G-Proteine und z.T. PLC, PKC), und ß-Rezeptoren (über G-Protein, Adenylylcyclase, cAMP) ganz unterschiedlich auf diverse Ionenkanäle und damit auf das Membranpotential

Konvergenz: Kaliumkanäle werden über Gα-Protein von Rezeptoren für Adenosin, Acetylcholin, Dopamin, Enkephalin, GABA, Noradrenalin, Serotonin und Somatostatin beeinflusst

Konvergenz und Divergenz spielen weiters für die sinnesphysiologische Analyse von Umweltreizen eine wichtige Rolle. So werden über afferente Bahnen heranströmende Sinnesmeldungen im ZNS abstrahiert, Kontraste verstärkt, Muster erkannt und Merkmale zugeordnet.

Aktionspotentiale von mehreren Rezeptorzellen in einem Sinnesorgan konvergieren auf einzelne nachgeschaltete Nervenzellen, gleichzeitig divergiert Information von einer Rezeptorzelle auf mehrere Neuronen. Diese Verschaltungen unterliegen modifizierenden Einflüssen durch Interneurone und deszendierende Impulse. Auf diese Weise können aus der anflutenden sensorischen Information Gestalten herausgearbeitet werden, die in der jeweiligen Situation besonders bedeutsam sind.

Das Gebiet, das jeweils zu einer zentralen Nervenzelle konvergiert, heißt rezeptives Feld. Rezeptive Felder überschneiden sich, weil Rezeptorzellen mehreren rezeptiven Feldern zugeordnet sind (Divergenz).

Chemische Synapsen haben “Einbahnwirkung” (Ausnahme gap junctions), sofern sie nur Einfluss in eine Richtung - prä- auf subsynaptisch - zulassen. Sie haben Bahnungs- oder Hemmfunktion durch Herabsetzung oder Steigerung des subsynaptischen Membranpotentials.

Gedächtnisfunktion entsteht, wenn wiederholte Aktivierung von Synapsen ihre Wirkung abschwächt (Gewöhnung, Habituation) oder verstärkt (synaptische Potenzierung). Dies ist bei GABAergen Synapsen der Fall. Nervenzellen wirken zusammen (Kooperation, Assoziation; Langzeitpotenzierung über viele Stunden). Die Tatsache, dass sich die Stärke von Synapsenwirkungen funktionsabhängig ändert, nennt man synaptische Plastizität; sie ist eine Grundlage für Lernprozesse.

Zur Physiologie der Glia s. dort

SNARE-Proteine (s. oben) können durch Proteasen beschädigt werden, die von pathogenen Bakterien (Clostridium tetani → Tetanospasmin, Wundstarrkrampf; Clostridium botulinum → Botulinumtoxin, Lebensmittelvergiftung - lat. botulus = Wurst) erzeugt werden. Dadurch wird der Mechanismus der Transmitterfreisetzung gestört und es treten

Wundstarrkrampf (Tetanus im pathologischen Sinn: Hemmung inhibierender Synapsen - GABA, Glycin - an Renshaw-Zellen) oder

Lähmungen (Acetylcholin an exzitatorischen Synapsen bzw. der motorischen Endplatte wird nicht freigesetzt) auf (Botulismus).

Schutz bietet eine Impfung gegen Wundstarrkrampf (evt. simultan: Aktiv und passiv gleichzeitig).

Personen, welche die Kontrolle über ihre Atemmuskeln verlieren, müssen künstlich beatmet werden.

Neuronen sind über Synapsen miteinander verknüpft. Der präsynaptische Teil setzt bei Erregung Transmitter frei, der postsynaptische trägt Rezeptormoleküle. Der Transmitter wird nach seiner Freisetzung wiederaufgenommen und/oder abgebaut, er kann auch präsynaptisch negativ rückkoppelnd oder über den Kreislauf neuroendokrin wirken (längere Halbwertszeit). Neurotransmitter sind z.B. Glutamat / Aspartat, GABA, Glycin, Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin; Kotransmitter Peptide, Purine, NO, Eikosanoide

Symmetrische Synapsen haben gleich große prä- und postsynaptische Zonen (meist inhibitorisch), bei asymmetrischen ist der postsynaptische Apparat ausgeprägter (meist exzitatorisch). Man unterscheidet axodendritische, axosomale, axoaxonale, auch dendrodendritische Synapsen. Die Signalübertragung kann Millisekunden (Glutamat, GABA, Glycin, Acetylcholin nikotinerg), Sekunden (Katecholamine, Acetylcholin muskarinerg), oder bis Tage wirken (Neuromodulation). Fazilitation bedeutet Erhöhung, Depression Erniedrigung der synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung des betreffenden Synapsensystems (synaptische Plastizität), erklärbar durch Verstärkung oder Abschwächung der Transmitterfreisetzung und der Rezeptoransprechbarkeit

Einzelne synaptische Depolarisationen (EPSPs) depolarisieren um 0,01-1 mV, sie bleiben alleine unterschwellig. Mehrere EPSPs können das Membranpotential über das Schwellenpotential hinaus reduzieren (Summation) und so ein Aktionspotential auslösen. Die Summation kann zeitlich (d.h. nacheinander) oder räumlich (d.h. gleichzeitig durch mehrere Synapsen) erfolgen. Bei zeitlicher Summation ist die [Ca⁺⁺] im präsynaptischen Zytoplasma durch initiale Erregung erhöht, das verstärkt die Transmitterfreisetzung sowie knapp nachfolgende EPSPs. Inhibierende Synapsen hyperpolarisieren meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen oder Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit. IPSPs stabilisieren das Membranpotential

Neurotransmitter und Neuropeptide werden vesikulär gespeichert: Protonenpumpen stellen einen pH-Wert von ~5,4 ein, Transporter konzentrieren den Transmitter im Vesikel. Die Transmitterfreisetzung erfolgt nach folgender Sequenz: Depolarisierung öffnet spannungsgesteuerte Ca⁺⁺-Kanäle → Exozytose (elektro-sekretorische Kopplung), über Calmodulin und Proteinkinasen Aktivierung weiterer Vesikel → Transmitterfreisetzung. Zahlreiche spezielle Proteine sind involviert (Synaptotagmin, Synaptobrevin, Syntaxin, SNARE-Proteine). Jedes Aktionspotential führt zur Entleerung hunderter Vesikel (Freisetzung von einigen 10⁴ Transmittermolekülen)

Transmitter binden an unterschiedliche Rezeptor-Subtypen (verschiedene Effekte möglich). Rezeptoren verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber dem Neurotransmitter: Phosphorylierung / Dephosphorylierung, Wechsel rezeptorbeladener Membranabschnitte zwischen Zellmembran und Zellinnerem. Drei Mechanismen beenden die Transmitterwirkung: Sinkende Konzentration durch Diffusion in das umliegende Interstitium, enzymatischer Abbau im synaptischen Spalt, Aufnahme in präsynaptische Neurone und Gliazellen. Praktisch alle Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können pharmakologisch / toxikologisch beeinflusst werden

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Transmitter (~50% aller zerebralen Synapsen), es ist mit dem Zitratzyklus verknüpft und kann zu Glutamin amidiert werden. Glutamat wirkt über vier Rezeptorklassen - eine metabotrope: mGluR, drei ionotrope: AMPA-, NMDA-, Kainat-R. mGluR werden eingeteilt in Gruppe I: Aktivierung Phospholipase C → IP3 → Ca++-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C; und Gruppe II und III: Hemmung der Adenylylcyclase → cAMP sinkt. AMPA sind durchgängig für Na⁺ und K⁺, sie finden sich an den meisten exzitatorischen Synapsen und bewirken rasche EPSPs. Der NMDA-Glutamatrezeptor ist ein Na⁺-, K⁺- und Ca⁺⁺-Kanal, für seine Öffnung reicht die Bindung von Glutamat nicht aus: Mg⁺⁺ blockiert den Ionenkanal, Depolarisierung entfernt es, z.B. durch Aktivierung von AMPA- oder Kainat-Rezeptoren; als Cofaktoren wirken Glycin oder Serin sowie Zinkionen, die zusammen mit Glutamat aus präsynaptischen Vesikeln freigesetzt werden. Kainat-Rezeptoren lassen Na⁺ und K⁺ passieren

Nerven- und Gliazellen nehmen Glutamat über Transporter auf - dabei gelangen 3 Na⁺ und ein H⁺ in die, ein K⁺ aus der Zelle. So wird Glutamat aus dem synaptischen Spaltraum entfernt und der Erregungspegel des Nervengewebes reguliert (Schutz vor Exzitotoxizität: diese kann bei Ischämie durch verringerte Glutamatclearance auftreten). Gliazellen wandeln freigesetztes Glutamat zu Glutamin um (Glutamat-Ammonium-Ligase), Nervenzellen nehmen dieses auf und wandeln es in Glutamat um (Glutaminase), dabei entsteht Ammoniak (das aus dem Gehirn entfernt wird)

GABA und Glycin sind inhibitorische Neurotransmitter; beide werden präsynaptisch vesikulär gespeichert. Glutamatdecarboxylase bildet GABA (γ-Aminobuttersäure) aus Glutamat; GABA ist der führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (~30% aller zerebralen Synapsen). Astrozyten nehmen GABA und Glutamat auf und stellen dem präsynaptischen Neuron Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung (Glutaminzyklus). GABA wirkt über drei Rezeptor-Haupttypen: Ionotrope sind die häufigsten (GABA_A), sie öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit (IPSP); metabotrope (GABA_B) hemmen die Adenylylcyclase, öffnen K⁺- und schließen Ca⁺⁺-Kanäle, beides stabilisiert das Membranpotential; und Chloridkanäle (GABA_C: Retina, Rückenmark, colliculi superiores, Hypophyse). GABA wird nach seiner Freisetzung teils abgebaut, teils in präsynaptische Neuronen aufgenommen. - Glyzin öffnet an seinen Rezeptoren Chloridkanäle; der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials (Cl^-- Gleichgewichtspotential ~-70 mV, bei geringerem Wert des Membranpotentials → IPSP, bei höherem → EPSP) und der Öffnung der Chloridkanäle

Wird das Membranpotential eines Axons durch aufgeschaltete Neurite verändert, beeinflusst das die Menge des von ihm (aktionspotentialbedingt) freigesetzten Transmitters. Dieses Prinzip der präsynaptischen Hemmung ist insbesondere im Rückenmark wirksam. Neuromodulation ist die prä- oder postsynaptische, indirekte Beeinflussung der Freisetzung oder Wirkung von Transmittern - meist über veränderte Permeabilität von K⁺- und Ca⁺⁺-Kanälen. Neuromodulation erfolgt über Kotransmitter, wirkt längerfristig und ist an Gedächtnisprozessen beteiligt

Mehrere tausend synaptische Endigungen von verschiedenen anderen Neuronen können auf eine einzelne Nervenzelle einwirken (Konvergenz), andererseits wirkt ein Neuron auf mehrere andere ein (Divergenz). Konvergenz und Divergenz ermöglichen die Analyse und Beeinflussung von Erregungsmustern: Sinnesmeldungen werden abstrahiert, Kontraste verstärkt, Muster erkannt, Merkmale zugeordnet. Schwache Impulse können summiert und überschwellig, Assoziationen verfestigt werden (Koinzidenzdetektion). Das Gebiet in einem Sinnesorgan, das zu einer zentralen Nervenzelle konvergiert, nennt man dessen rezeptives Feld. Rezeptive Felder überschneiden sich (Divergenz)

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