Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen
Synapsen
© H. Hinghofer-Szalkay

Dendrit: δενδρίτης = verzweigt, von Bäumen abstammend (δένδρον = Baum)
De-, Hyperpolarisation: de = von..weg, ὑπέρ = über..hinaus, πολος = Achse(npunkt)
Gephyrin: γἑφυϱα = Brücke
Glia: γλία = Leim, Kitt
Glyzin: γλυκύς = süß
SNARE:  für soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion attachment protein receptor
Synapse: σύν = zusammen, ἅπτειν = fassen, ergreifen, συναψις = Verbindung


Für die Kommunikation zwischen Nervenzellen verfügt ein erwachsener Mensch über etwa hundert Billionen (~1014) Synapsen. Ihre primäre Wirkung ist eine Veränderung des Zustands der nachgeschalteten (postsynaptischen, "empfangenden") Zelle im Sinne einer Verstärkung (inhibitorisches postsynaptisches Potential, IPSP) oder Abschwächung (exzitatorisches postsynaptisches Potential, EPSP) des Membranpotentials: IPSPs erschweren, EPSPs erleichtern die Entstehung eines Aktionspotentials am postsynaptischen Neuron.

 Das präsynaptische ("sendende") Neuron synthetisiert Neurotransmitter in der Nähe des Zellkerns, transportiert den Transmitter durch den Neurit, speichert ihn in Vesikeln und sezerniert ihn schließlich über Exozytose. Die Exozytose erfolgt mittels vesikulärer Proteinkomplexe des SNARE-Mechanismus (soluble N-ethylmaleimide- sensitive- factor attachment receptor).

 Transmitter diffundieren über den synaptischen Spaltraum (~20 nm) und binden an postsynaptische Rezeptoren. Dies löst rezeptortypische Folgereaktionen (z.B. Natriumeinstrom und Depolarisation) aus, welche postsynaptische Auswirkungen haben.

 Je nach Transmitter erfolgt rasche (Millisekundenbereich: Glutamat, GABA, Glyzin, Acetylcholin nikotinerg..) oder langsame Übertragung (Sekundenbereich: Katecholamine, Acetylcholin muskarinerg).

Kotransmitter bewirken zusätzlich Fazilitation oder Depression (Sekunden- bis Minutenbereich oder länger) sowie Modulation des synaptischen Effekts (Sekunden bis Tage: Neuropeptide).
 
 
Synapsen & Transmitter  Synaptischer Spaltraum Postsynaptisaches Potential und Summation, EPSP und IPSP Neurotransmitter Speicherung und Freisetzung, SNARE-Proteine Ionotrope vs. metabotrope Rezeptoren Neuromodulation Entfernung des Transmitters aus dem synaptischen Spaltraum Glutamat GABA Glyzin Bahnung und Hemmung Konvergenz & Divergenz

Praktische Aspekte       Core messages
   
Nervenzellen verständigen sich mittels Neurotransmittern untereinander - präsynaptische Zellen senden diese aus, postsynaptische reagieren darauf. Neurotransmitter können kleine (Amine, Aminosäuren, Purine) oder größere Moleküle (Peptide) sein. Über 90% aller Synapsen des Gehirns nutzen Glutamat als Transmitterstoff.
 
Wie kommunizieren Nervenzellen?
 
Die Gesamtzahl der Nervenzellen (Neuronen) im Körper eines Erwachsenen wird auf ~1011 geschätzt, davon je ein Drittel in der Großhirn- und Kleinhirnrinde. (Das Gehirn einer Fliege hat 105, das einer Maus 107 Neuronen.) Sie sind über Synapsen miteinander verschaltet (Gesamtzahl im Körper ~1014).

Es gibt zwei Arten von Synapsen: Chemische (bei weitem die Mehrzahl im Gehirn des Menschen) und elektrische. Die folgende Tabelle zeigt, worin sie sich unterscheiden:
Vergleich elektrische - chemische Synapsen
 
Nach Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Typ
Synapse
 Abstand prä- post- synaptisch
 Zytoplas-
matische Kontinuität?
 Ultra-
struktur
 Trans-
mission durch
 Synaptische Verzögerung
 Richtung der Übertragung
Elektrisch
 4 nm
 ja
 Gap junction- Kanäle
 Ionenstrom
 nein
 meist bidirektional
Chemisch
 20-40 nm
 nein
 Vesikel (präsyn.)
Rezeptoren
(postsyn.)
 chemische Transmitter
 ≥0,3 ms
(meist 1-5 ms)
 unidirektional
("Einbahn")
 
Während sich bei elektrischen Synapsen Änderungen des Membranpotentials (De- oder Hyperpolarisierung) der einen Zelle mittels gap junctions auf die Nachbarzelle (abgeschwächt) direkt und extrem rasch auswirken (elektrotonische Transmission) und deren Membranpotential beeinflussen (vorteihaft z.B. für Synchronisierungen), gibt es bei chemischen Synapsen keine solche elektrische Brücke. Vielmehr triggert ein präsynaptisches Aktionspotential an der chemischen Synapse die Freisetzung eines Transmitterstoffs, der dann über Rezeptoren de- oder hyperpolarisierend wirkt - je nach dem Effekt, den diese postsynaptisch auslösen.

Sehr wichtig ist, dass chemischen Synapsen molekulare Verstärkungsmechanismen zur Verfügung stehen, die elektrische Synapsen nicht haben: Bildung / Freisetzung von second messengers, Aktivierung von Kinasen - bei diesen Schritten multipliziert sich der postsynaptische Effekt. Außerdem können chemische Synapsen exzitatorisch oder auch inhibitorisch wirken, also die "Polung" des Informationsflusses ändern. Ein weiterer Vorteil ist die Tatsache, dass sich die Aktivierung chemischer Synapsen über längere Zeit (bis zu Stunden) auswirken kann.

Synapsen im Nervensystem unterscheiden sich - bei ähnlichem Funktionsprinzip - in einigen Eigenschaften von motorischen Endplatten. Ähnlich gibt es auch innerhalb des ZNS Unterschiede zwischen speziellen Synapsentypen. Dies trägt zur Diversität neurophysiologischer Spezifika im Gehirn bei. Die prinzipiellen Schritte bei der Funktion einer chemischen Synapse sind die folgenden:
Verpacken des Neurotransmitters in Speichervesikel, die dann an das präsynaptische Terminal docken
Depolarisierung der präsynaptischen Membran (eintreffendes Aktionspotential)
Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle, Einströmen von Ca++ in das präsynaptische Terminal
Fusion einiger Vesikel mit der präsynaptischen Membran (Synaptotagmine), Steigerung der Transmitterfreisetzung um einen Faktor ~105
Diffusion des Transmitters zur postsynaptischen Membran
Anlagerung einiger Transmittermoleküle an Rezeptoren, postsynaptische Reaktion (Öffnung von Ionenkanälen, Aktivierung von G-Proteinen,..)
Transmitter wird enzymatisch abgebaut, wieder aufgenommen, oder abtransportiert
 

>Abbildung: Synaptische Verschaltungen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Das Aktionspotential entsteht am Axonhügel des Neurons. Die Dendriten dienen dem "Auffangen" synaptischer Signale von anderen Nervenzellen. Über das Axon werden Aktionspotentiale des Neurons in dessen Peripherie geleitet

Synapsen ermöglichen neuronale Kommunikation in Millisekunden - über einen synaptischen Spaltraum hinweg, der 20-40 nm weit sein kann (die Zellmembran hat eine Dicke von ~8 nm).
Indem er als junger Forscher ein Kapitel für ein Physiologie-Lehrbuch verfasste, führte der Brite Charles S. Sherrington den Begriff "Synapse" in die Neurowissenschaften ein. Sherrington, der später als "Philosoph des Nervensystems" galt, erhielt zusammen mit Edgar D. Adrian 1932 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen auf dem Gebiet der Funktion der Neuronen". Adrian erforschte vor allem die Elektrophysiologie von Sinnesorganen.

  Synapsen bestehen aus einem präsynaptischen (Sender-) und postsynaptischen (Empfänger-) Teil. Bei elektrischen Synapsen kann (im Allgemeinen) die Signalübertragung (elektrotonisch) in beiden Richtungen erfolgen, die prä- und postsynaptische Eigenschaft an einer gap junction daher wechseln; an der chemischen Synapse nur von der Seite, die Transmitter abgibt, zur rezeptorbewehrten Seite.

Elektrische und chemische Synapsen können interagieren und die "Rechenleistung" neuraler Netzwerke verstärken, z.B. in der Netzhaut, wo neben chemischer Übertragung bipolare und amakrine Zellen auch über gap junctions kommunizieren.

Elektrische Synapsen spielen im Gehirn sowohl zwischen Gliazellen - Astrozyten formen Glia-Netzwerke, in denen sich langsame (1-20 µm/s) Ca++-Wellen ausbreiten können - als auch zwischen Neuronen eine Rolle.

Chemische Synapsen setzen an der präsynaptischen Membran bei Erregung (Aktionspotential) und Calcium-Einstrom Transmitterstoffe frei (mehr als 40 kommen beim Menschen vor; am häufigsten sind Synapsen glutamaterg). Sie setzen ihren Transmitter aus synaptischen Vesikeln frei, die in aktiven Zonen eines Axonterminals (synaptic bouton) konzentriert sind. Diese aktiven Zonen sind reich an spannungsgesteuerten Ca++-Kanälen, deren Aktivierung den Exozytosemechanismus startet.

Transmitter wirken auf Rezeptormoleküle in der "nachgeschalteten" Zelle. Viele dieser Rezeptoren befinden sich auf Dendritenfortsätzen (eine Purkinje-Zelle in der Kleinhirnrinde hat z.B. über 2000 Dendriten), und an jedem Dendrit wirken typischerweise mehr als 100 Synapsen.
 
       Über Dendriten s. dort
 
Da der gesamte Vorgang komplex ist, benötigt er auch entsprechend Zeit - zwischen dem präsynaptisch eintreffenden Aktionspotential und der postsynaptischen Reaktion des Membranpotentials vergeht eine Verzögerungszeit von meist einer bis einigen Millisekunden (s. Tabelle oben).

Vorgänge am präsynaptischen Apparat: Trifft über das Axon des "sendenden" Neurons ein Aktionspotential ein, bewirkt dieses die Öffnung spannungsgesteuerter Calciumkanäle, und Ca++ dringt in das präsynaptische Axonterminal ein. [Ca++] in der Nähe der aktiven Zone nimmt zu, es fusionieren einige Vesikel mit der präsynaptischen Membran und geben den Transmitter in den synaptischen Spaltraum frei (<Abbildung). Dort diffundiert der Transmitterstoff ca. 20 nm zur postsynaptischen Membran.
 

<Abbildung: Sequenz der Signalübermittlung an einer chemischen Synapse
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Der Vorgang erfolgt in mehreren Schritten und erfordert eine Zeit von 0,3-5,0 Millisekunden.
 
Links: Das Aktionspotential am Axonterminal führt zum Einstrom von Ca++
 
Mitte: Exozytose führt zur Freisetzzung des Transmitters
 
Rechts: Der Transmitter bewirkt Na+-Einstrom und Depolarisierung an den postsynaptischen Rezeptoren (es kann auch ein anderer Ionenstrom ausgelöst werden, der die Membran hyperpolarisiert)

Das wiederum löst an Rezeptorkanälen in der postsynaptischen Membran (meist eines Dendriten, oder auch des Zellkörpers oder Axons) den Einstrom von Ionen aus, was an der postsynaptischen Zelle zu einer entsprechenden Änderung des Membranpotentials führt. Der gesamte Vorgang verstärkt das empfangene Signal.
  
Was bewirkt der Neurotransmitter an der postsynaptischen Membran? Das hängt von der Natur des Rezeptors ab, an den er bindet. So kann Acetylcholin eine Abschwächung (exzitatorische Wirkung, z.B. an Skelettmuskelzellen) oder auch Verstärkung des Membranpotentials herorrufen (inhibitorische Wirkung, z.B. an Herzmuskelzellen), je nach Rezeptor, auf den es trifft.

Die Öffnung der postsynaptischen Ionenkanäle durch Bindung des Transmitters kann auf zwei Wegen erfolgen: Einem direkten Gating, bei dem der Rezeptor (an den der Transmitter bindet) identisch ist mit dem Kanal, der die Diffusion der Ionen freigibt; und einem indirekten Gating, bei dem der Rezeptor einen separaten Ionenkanal über den G-Protein-Mechanismus aktiviert (>Abbildung).
 

>Abbildung: Neurotransmitter öffnen postsynaptische Ionenkanäle direkt oder indirekt
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Links: Der Rezeptor für direktes Gating ist ein Ionenkanal, ein Komplex aus fünf Domänen, die jeweils 4 α-Helices enthalten. Bindet der Transmitter, öffnet sich das "Tor" für Ionen, deren Einströmen in die Zelle das Membranpotential verändert (ligand-gated channel). Dieser Mechanismus arbeitet sehr rasch.
 
Rechts: Der Rezeptor für indirektes Gating gehört entweder zur Gruppe der heptahelikalen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (metabotropic receptors), die ihre Wirkung - in diesem Fall die Aktivierung (Phosphorylierung) eines Ionenkanals - über zyklisches AMP (cAMP) und Phosphokinase A (PKA) entfalten (das kann auch Einflüsse auf die Transkription von Genen und Synthese neuer Proteine einschließen). Oder es sind Rezeptor-Tyrosinkinasen, welche die Öffnungswahrscheinlichkeit von Ionenkanälen in der Membran über eine second-messenger-Kaskade beeinflussen (nicht gezeigt)
 
Die >Abbildung zeigt die unterschiedliche Struktur und Wirkungsweise der Rezeptoren: Während das direkte Gating über solche läuft, die auch ein Ionenkanal sind (ionotrop) und sehr rasche Effekte bewirken (Millisekunden - geeignet für blitzartige Aktion, z.B. im Rahmen von Muskelspindelreflexen), funktioniert das indirekte Gating über metabotrope Rezeptoren - die Ionenkanäle werden indirekt, oft über Phosphokinase A aktiviert. Letztere haben verzögerte, langsamere und länger wirkende Effekte zur Folge, z.B. bei Verstärkungsfunktionen im Rahmen von Lernvorgängen.
 
 Wie geht es mit dem Transmitter weiter? Transmittermoleküle werden nach ihrer Freisetzung vom präsynaptischen Apparat
 
      teils an Rezeptoren gebunden,

      dann endozytiert und abgebaut;

      teils werden sie präsynaptisch gebunden (können dort auch negativ rückkoppelnd wirken) und

      wieder aufgenommen (recycling);

      teils diffundieren sie in den Extrazellulärraum weiter und werden z.T. dort enzymatisch inaktiviert,

      oder mit dem Kreislauf weitertransportiert und können so - auf größere Distanz - auch neuroendokrin aktiv werden.
 
Neurotransmitter können chemisch in die Kategorien Aminosäuren, Amine und Neuropeptide eingeteilt werden. Dazu kommen Kotransmitter wie Purine, NO, und Eikosanoide. Die wichtigsten Neurotransmitter sind Glutamat (der führende exzitatorische Transmitter) und Aspartat, GABA und Glyzin (inhibitorisch), Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin und Histamin; als Kotransmitter wirken u.a. Peptide, Cannabinoide, Purine (Adenosin, ATP).
  

 <Abbildung: Synapsen im ZNS
Nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th ed 2016
Präsynaptische Apparate sind durch aktive Zonen und Vesikel gekennzeichnet (Transmitterfreisetzung), postsynaptische durch Verdichtungszonen (postsynaptic densities) mit Rezeptoren (Transmitterwirkung).
 
Die Ausprägung der Synapsen kann je nach spezieller Funktion sehr unterschiedliche Form annehmen:
 
Links oben: Axo-spinale Synapse (Dornenfortsatz = dendritic spine)
 
Rechts oben: Axonaufzweigung, zwei unterschiedlich große präsynaptische Endigungen auf postsynaptischem Soma
 
Links unten: Große präsynaptische Endigung umfasst postsynaptisches Soma
 
Rechts unten: Große präsynaptische Endigung wirkt gleichzeitig auf mehrere postsynaptische Kontakte

Es gibt auch dendro-dendritische sowie soma-somatische Synapsen, diese kommen aber selten vor
 
   Aktive Zonen sind Teile der präsynaptischen Membran, mit denen Vesikel fusionieren und hier ihren Inhalt (Transmitter) in den synaptischen Spaltraum freisetzen. Sie liegen rezeptorbeladenen postsynaptischen Membranflächen direkt gegenüber. Die meisten Synapsen im ZNS weisen nur wenige aktive Zonen auf (oft nur eine, manchmal bis zu 20).

Sind an einer Synapse die Vesikel rund, die aktive Zone breitflächig, der synaptische Spalt relativ weit und der die Signalvermittlung beeinflussende postsynaptische Apparat (postsynaptic density) stark ausgeprägt, spricht man von einer asymmetrischen Synapse (auch Typ-I-Synapse). Diese ist meist glutamaterg und in der Wirkung exzitatorisch. Typ-I-Synapsen sind meist axo-spinal: Sie finden sich vor allem an Dornenfortsätzen (dendritic spines), an denen man einen Kopf- und einen schlanken Halsteil unterscheiden kann.

Sind die Vesikel abgeflacht, die aktive Zone weniger ausgeprägt, der synaptische Spalt eher eng und der postsynaptische Apparat zart - die prä- und postsynaptische Zone etwa gleich dick -, spricht man von einer symmetrischen Synapse (auch Typ-II-Synapse). Diese ist meist GABA-erg und in der Wirkung inhibitorisch. Typ-II.-Synapsen finden sich vor allem in Somanähe (axodendritisch, axosomatisch, axoaxonal).

Die meisten Synapsen sind axodendritisch, aber es kommen alle möglichen Kombinationen prä- zu postsynaptischer Verschaltung vor (axosomatisch, axoaxonal, dendrodendritisch, somatosomatisch, somatodendritisch). Meist haben präsynaptische Vesikel einen Durchmesser von 40-50 nm, finden sich in aktiven Zonen  und erscheinen elektronenmikroskopisch "leer" (clear vesicles); einige sind größer (100-200 nm) und gleichen sekretorischen Granula in endokrinen Zellen (dense-core secretory granules), enthalten Neuropeptide und sind über das ganze präsynaptische Endstück des Neurons verteilt.
 
Synaptischer Spaltraum
 
Prä- und postsynaptische Membranen zentraler Synapsen sind mittels zahlreicher makromolekularer Komplexe miteinander verknüpft. Dazu zählen (präsynaptisch) Neurexine in diversen Ausführungen (alternatives splicing), die an verschiedene (postsynaptische) Neurexinrezeptoren - wie Neuroligin - binden (>Abbildung). Solche Brückenbildungen beeinflussen sowohl die Ausbildung (Synaptogenese) als auch die Funktion von Synapsen. Der synaptische Spaltraum ist etwa 30 nm weit; er ist Teil des extrazellulären Raums.
 

>Abbildung: Synaptische Molekülnetze
Nach: Feng W & Zhang M, Organization and dynamics of PDZ-domain-related supramodules in the postsynaptic density. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 87-99
Die Abbildung zeigt die Komplexität molekularer prä / postsynaptischer Verbindungen und Vernetzungen.
 
Außer Rezeptormolekülen und Ionenkanälen finden sich auf der postsynaptischen Seite Adapter- und Signalproteine.

Präsynaptisch gibt es neben der Exozytose des Transmitters auch calciumabhängige Kinasen.

Die beiden Membranen sind über Adhäsionsmoeküle (Cadherin, Neuroligin, Neurexin, Ephrin, Ephrinrezeptor) miteinander verbunden. Diese Verbindungen werden beständig auf- und abgebaut, je nach Benutzungsintensität der Synapse (vgl. synaptische Plastizität).

  AKAP, Adenylate-kinase anchoring protein, hilft bei der Anordnung von Signalproteinen    BAR, hochkonservierte Proteindomäne    CaCh, Ca++-Kanal    CaMKII, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligte serin / threoninspezifische Kinase    CRIPT, cysteine-rich PDZ-binding protein; interagiert mit Synapsenproteinen    EphR, Adrenalinrezeptor    GKAP, guanylate kinase-associated protein; an der Errichtung postsynaptischer Verbindungen beteiligt    GRASP, GRIP-associated protein    GRIP, glutamate receptor interacting protein, Adaptermolekül für zellulären Transport
 
  IP3R, Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor    KCh, K+-Kanal     MAP1A, microtubule-associated protein 1A, wichtig für Neurogenese    L27, Protein-Bindedomäne     mGluR, metabotroper Glutamatrezeptor    nNOS, neuronale NO-Synthase     NMDAR, N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (Glutamatrezeptor)
 
  PDZ, PDZ-Bindemotiv, mit anderen Proteinen interagierender Proteinteil (Proteininteraktionsdomäne)     PICK1, protein interacting with PRKCA1, Adapterprotein     SER, glattes endoplasmastisches Retikulum     SH3, Interaktionen vermittelnde Proteindomäne    SPAR, spine-associated RAPGA    SV, synaptisches Vesikel     SYNGAP, synaptic Ras GTPase-activating protein, an synaptischer Plastizität beteiligt     TIAM1, T-cell lymphoma invasion and metastasis -inducing protein 1, verknüpft extrazelluläre Signale mit Aktivitäten im Zytoskelett     TRAP, C-terminal receptor-binding region

Im synaptischen Spaltraum spielen zahlreiche weitere organisierende / beeinflussende Moleküle eine Rolle (z.B. Cadherine, Immunglobuline, Wachstumsfaktoren) sowie zugehörige Rezeptoren. Diese prä/postsynaptischen Kontaktnahmen steuern Organisation, Entwicklung und Funktion von Synapsen in komplexer, erst teilweise verstandener Weise. Dazu kommen zusätzliche Einflüsse auf synaptische Aktivitäten durch Gliazellen.

Die postsynaptische Membran enthält u.a. Rezeptoren und erscheint elektronenmikroskopisch dicht (postsynaptic density). Im ZNS liegen mehr als 90% aller Synapsen auf Dornenfortsätzen (dendritic spines), die ankommende Information vor allem lokal wirksam machen (postsynaptische "Calciumwolken"). So sind neuronale Afferenzen in Nervenzellen topographisch organisiert.
 
Postsynaptische Potentiale, Summation
  
Die Ankunft von Aktionspotentialen an axonalen Enden löst Vorgänge aus, die auf das folgende Neuron exzitatorisch (depolarisierend) oder inhibitorisch (hyperpolarisierend) wirken. An der postsynaptischen Membran verändert sich als Folge der Durchtritt von Ionen und damit das Membranpotential. Die Wirkung kann eine depolarisierende oder hyperpolarisierende , also erregende und hemmende sein.

Kleine Nichtpeptide als Neurotransmitter werden großteils in der Nähe des Synapse synthetisiert, vesikulär gespeichert und bei präsynaptischer Erregung - unter Vermittlung von Ca++-Ionen - in den synaptischen Spaltraum exozytotisch freigesetzt. Dabei entsteht ein docking complex aus verschiedenen Proteinen - Neurexin, Syntaxin, Rab3, Synaptobrevin, Synaptotagmin und ein Transmitter-Transporter (<Abbildung).
 
 
<Abbildung: Erregende und hemmende Neurotransmission
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014
Ein Aktionspotential (1. AP) trifft über eine präsynaptische Afferenz an der Synapse ein. Dies führt zur Freisetzung eines Transmitters, der exzitatorisch (oben) oder inhibitorisch (unten) wirkt: Postsynaptisch kommt es zu einer lokalen Depolarisation (2. EPSP) oder Hyperpolarisation (2. IPSP).
 
Der Effekt ist entweder - bei überschwelliger Summation - ein postsynaptisches Aktionspotential (3. Ap) oder ein inhibierter Zustand.
 
Gezeigt ist auch der Anlagerungskomplex, der die Exozytose des Transmitters ermöglicht (Mitte oben) sowie ein postsynaptischer spannungssensitiver Natriumkanal (Mitte unten)

Peptide werden hingegen im Zellsoma gebildet (Translation) und per axonalem Transport in die Peripherie gebracht.

Einzelne postsynaptische Potentiale haben eine kleine Amplitude (0,01-1 mV) und bewirken dementsprechend nicht viel. Summation mehrerer postsynaptischer Potentiale hingegen wirkt sich stärker aus; sie kann die Zelle bis über ihr Schwellenpotenial hinaus depolarisieren und so ein Aktionspotential hervorrufen.

Synaptische Bahnung (Facilitation): Um das Schwellenpotential einer Nervenzelle zu erreichen, sind multiple depolarisierende Einflüsse nötig. Setzen diese an ihren Synapsen depolarisierenden Transmitter frei, so erzeugt das postsynaptisch pro Impuls je eine kleine Ladungsverringerung, ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP). Um ein Aktionspotential auszulösen, müssen mehrere EPSPs wirksam werden - entweder knapp nacheinander (zeitliche Bahnung) oder über mehrere Eingänge gleichzeitig (räumliche Bahnung):
 

>Abbildung: Räumliche und zeitliche Bahnung
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Eintreffende einzelne Aktionspotentiale bewirken am betreffenden Dendrit und am Soma des Neurons exzitatorische postsynaptische Potentiale (PSPs), die unterschwellig bleiben (A).

Gelangen Aktionspotentiale über mehrere Eingänge an die Nervenzelle, erhöht deren Einfluss das PSP (räumliche Summation), sodass dieses überschwellig wird und am Axonhügel Aktionspotentiale auslöst, die über das Axon weitergeleitet werden (B, C).

Knapp aufeinander folgende Erregungen können das PSP ebenfalls überschwellig werden lassen (C)
Treffen präsynaptisch mehrere Erregungen knapp hintereinander ein, sind die auf den ersten Impuls folgenden Effekte (Transmitterfreisetzung) verstärkt: Die terminale [Ca++] (im präsynaptischen Zytoplasma) ist nach der ersten Erregung noch erhöht ("Restcalcium"), und es wird beim nächsten Engagement der spannungsgesteuerten Calciumkanäle der präsynaptischen Membran mehr Neurotransmitter freigesetzt. Das verstärkt postsynaptisch den EPSP-Effekt.

Dieses Phänomen wird als eine der Grundlagen für synaptische Plastizität und Kurzzeitgedächtnis gesehen.
  
Ein zweites kurz nach einem vorangehenden EPSP ist größer als das erste, weil die präsynaptisch-zytoplasmatische Ca++-Konzentration noch erhöht ist
    
Das Gegenstück dazu ist synaptische Depression oder Habituation (synaptic depression). Dabei handelt es sich um eine vorübergehende Abnahme der Effizienz, mit der bei Erregung der postsynaptischen Zelle Transmitter freigesetzt wird. Sie wird vor allem an inhibitorischen Synapsen beobachtet und erklärt sich mit einer abnehmenden Transmitterbeladung der Vesikel, üblicherweise infolge starker vorangegangener Entleerung.

Durch Hyperpolarisation wird eine Nervenzelle (oder glatte Muskelzelle) gehemmt und bildet weniger oder keine Aktionspotentiale. Inhibierende Synapsen setzen einen Transmitter frei, der postsynaptisch zu jeweils einem inhibitorischen postsynaptischen Potential (IPSP) führt. Diese Hyperpolarisierung erfolgt meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen (Einstrom von Anionen), oder auch durch einen Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit der Membran (Ausstrom von Kationen). Jedes IPSP trägt dazu bei, das Membranpotential der Nervenzelle zu stabilisieren bzw. zu erhöhen, und sie so gegenüber anregenden Reizen weniger empfänglich zu machen.
 
 Die meisten Synapsen finden sich an Dendriten, mit einem Axon-Endfortsatz (axonalem Terminal) als präsynaptischem, und einem Dornenfortsatz (dendritic spine) als postsynaptischem Anteil.
 

<Abbildung: Abschwächung postsynaptischer Potentiale in Dendriten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Ein Neuron (oben) sendet Aktionspotentiale, die an Dendriten zweier anderer Neurone eintreffen (unten). Die eintreffenden exzitatorischen postsynaptischen Potentiale (EPSPs) haben identische Größe (obere Registrierungen).
 
Das linke Neuron hat dünne Dendriten mit einer geringen Längskonstante (λ), das rechte dickere mit einem höheren λ-Wert (entsprechende Länge mit "l" angezeigt). Daher ist der Effekt am Axonhügel des linken Neurons schwach (und unterschwellig), an dem des rechten Neurons überschwellig (ein Aktionspotential wird ausgelöst - untere Registrierungen)

Vm, Membranpotential; Abszisse: Zeit
 
Dendriten unterscheiden sich in Länge und Durchmesser, und damit in der Längskonstante (λ): Dicke Dendriten leiten Strom besser (zum Soma) als dünne (<Abbildung). Beispielsweise weist ein Dendrit mit 0,2 µm Durchmesser einen λ-Wert von 0,35 mm, ein Dendrit mit 10 µm Durchmesser (ceteris paribus) einen λ-Wert von 2,5 mm auf - etwa der 7-fache Wert. Damit werden EPSPs dicker Dendriten auch stärker zur Depolarisierung des Axonhügels beitragen als solche an dünnen.

Dazu kommt, dass Dendriten eher stetige Potentiale besser leiten als sich rasch ändernde - sie wirken als Tiefpassfilter: Rasch variierende Potentialsignale haben einen verhältnismäßig geringeren Effekt.

Axonhügel und Auslösung eines Aktionspotentials: Der Betrag des Schwellenpotentials (threshold potential) ist am Axonhügel eines Neurons - der Stelle der Nervenzelle, an der meist Aktionspotentiale entstehen (Triggerzone) - im Allgemeinen um 10-15 mV geringer als der des Ruhepotentials. (Die Membran des Soma und der Dendriten ist weniger erregbar - hier liegt das Schwellenpotential bis zu 30 mV vom Ruhepotential entfernt.) An den Axonhügel schließt sich eine 15 bis 50 µm lange myelinfreie Zone an - der Beginn des Axons ist unmyelinisiert. Durch dieses initiale Segment fließen Reizströme, die eine überschwellige Depolarisation triggern; es dient als "Brennpunkt" für die Entstehung von Aktionspotentialen.

Das Aktionspotential läuft von hier orthodrom über das Axon und dessen Verzweigungen bis zu den Endstücken (axon terminals) mit den präsynaptischen Apparaten; sowie - abgeschwächt - antidrom über das Soma und die Dendriten der Nervenzelle. Die orthodrome Leitung dient der Signalleitung, die Funktion der antidromen ist nicht ganz klar (Löschen laufender Verrechnungsprozesse, Modifikation von Membraneigenschaften, Einfluss auf synaptische Plastizität..?).
 
Ändert sich das Ruhepotential, dann verschiebt sich auch das Schwellenpotential - abhängig vom Spannungsbetrag und von der Geschwindigkeit der Potentialänderung. Depolarisiert man eine Membran langsam, gleitet das Schwellenpotential sozusagen davon ("Akkommodation"); die Depolarisierung muss rasch genug erfolgen, man spricht vom einem Steilheitsbedarf. Bei ausreichender (und ausreichend rascher) Depolarisation über das Schwellenpotential hinaus wird das postsynaptische Neuron erregt und bildet ein Aktionspotential.
 
Neurotransmitter
 
Neurotransmitter sind von Nervenzellen - üblicherweise aus Speichervesikeln - freigesetzte Signalstoffe. In den meisten Fällen sind dies Aminosäuren (Glutamat und Aspartat wirken erregend, Glyzin und GABA hemmend), einfache Amine (Acetylcholin, Serotonin, Noradrenalin..) oder Peptide (z.B. Tropine). Auch Purine (Adenosin, ATP), Endocannabinoide, oder Gase (NO, CO, H2S) kommen als Transmitter in Frage. Häufig werden an ein un derselben Snapse mehrere Transmitterklassen gespeichert (Kolokalisierung) und freigesetzt (Kotransmission) - z.B. Serotonin mit Enkephalinen, GABA mit Somatostatin.

Nach ihrer Freisetzung (Exozytose) diffundieren die Transmitter (über den synaptischen Spalt, zurück zum präsynaptischen Apparat, oder in den umgebenden Extrazellulärraum) und treffen auf spezifische Rezeptoren - postsynaptisch, präsynaptisch (autokrin), an umgebenden Zellen (parakrin). Sie werden nach ihrer Freisetzung abgebaut, zellulär aufgenommen, oder gelangen in Liquor und Blutbahn (und werden dort nachweisbar).

Die Antworten dieser Rezeptoren unterscheiden sich stark in ihrer Wirkungsdauer: Millisekunden (rasche Transmission: Aminosäuren, cholinerg-nikotinisch), Sekunden (langsame Transmission: Katecholamine, cholinerg-muskarinisch), Minuten bis Tage (Fazilitation, Depression, Modulation). Je länger die biologische Halbwertszeit, desto deutlicher tritt die endokrine Komponente eines Transmitters in Erscheinung (z.B. Noradrenalin, Vasopressin).

  Fazilitation bedeutet eine kurzfristige (10-100 Millisekunden) Erhöhung, Depression eine Erniedrigung der synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung des betreffenden Synapsensystems. Habituation ist eine allmähliche Abschwächung im Rahmen andauernder relativ schwacher (niedrigfrequenter) Reizung.
 
Diese Phänomene erklären sich durch Verstärkung oder Abschwächung der Transmitterfreisetzung und der Rezeptoransprechbarkeit mit jeder folgenden Erregung. Fazilitation und Depression sind Mechanismen der synaptischen Plastizität: Der Abhängigkeit der Übertragungseffizienz in Abhängigkeit von der Vorgeschichte an der Synapse.
 
Augmentation ist eine Verstärkung der Synapsenwirkung über mehrere Sekunden, der Effekt einer posttetanischen Potenzierung kann bis zu mehrere Minuten nach der Reizung anhalten.

Zu posttetanischer Potenzierung und synaptischer Plastizität s. auch dort
 

>Abbildung: Ablauf der Vorgänge an einer Synapse
Nach einer Vorlage bei oxfordscholarship.com
Beispiel peptiderge Synapse: Die Synthese von Neuropeptiden erfolgt durch post-translationale Prozessierung von Vorstufen im Golgi-Apparat; daraus knospen Vesikel mit dem Transmitter, der axonal in die Peripherie gebracht (Transport) und vesikulär gespeichert wird (Speicherung).
 
Aktionspotentiale (Depolarisierung) öffnen Ca++-Kanäle, Calciumionen lösen die Exozytose (Priming - Docking - Fusion) des Transmitters aus. Dieser diffundiert in den synaptischen Spalt und kann postsynaptisch auf G-Protein-gekoppelte Rezepotoren wirken (links) oder auf ionotrope Rezeptoren (rechts). Er kann dann abgebaut (Hydrolyse) oder präsynaptisch wiederaufgenommen werden (Reuptake), oder auch an Autorezeptoren präsynaptisch wirksam werden.
 
Andere Transmitter werden in den Nervenendigungen aus Vorstufen direkt neu gebildet (Syntheseenzyme) und vesikulär gespeichert oder wieder abgebaut. Neuromodulation beeinflusst diese Vorgänge

Neurotransmitter sind mehreren Stoffklassen zuzuordnen:
  
Aminosäuren
 
(am häufigsten genutzte Transmitterart)
   Glyzin, GABA
(inhibitorisch)
 
Glutamat, Aspartat
 (exzitatorisch)
Monoamine
  Katecholamine
 
Indolamine:
 
Serotonin    Melatonin
 
Histamin
Acetylcholin   Acetylcholin
Peptide, z.B.
   Endorphine und Enkephaline
 
Substanz P       Somatostatin
 
Insulin         Cholezystokinin
Cannabinoide
   Anandamid u.a.
Gase NO, CO, H2S
Purine Adenosin, ATP
 
Glyzin entsteht aus Serin, GABA und Glutamat aus Glutamin, Aspartat aus Oxalacetat; Katecholamine aus Tyrosin; Serotonin und Melatonin aus Tryptophan, Histamin aus Histidin; Acetylcholin aus Cholin; Cannabinoide aus Phospholipiden; NO aus Arginin. Solche kleinen Transmitter können im Prinzip überall im Neuron entstehen, wo entsprechende Enzyme vorhanden sind.

Neuropeptide werden - zuerst als (Prä-) Propeptide - im Soma der Nervenzelle gebildet (DNA → Transkription → Translation → posttranslationale Modifikation), eventuell modifiziert, als Vorläuferpeptide über das Axon peripherwärts transportiert (langsamer anterograder Transport), in Vesikeln (LDCV: Large dense core vesicles) gespeichert und durch Endopeptidasen gespalten. Man kennt mehr als 50 Neuropeptide ( Neuromodulation s. unten).

 Neurotransmitter werden hingegen nicht nur aus Vorstufen im Soma gebildet (z.B. Dopamin aus Tyrosin) und ebenfalls axonal transportiert, sondern auch nach synaptischer Freisetzung peripher wiederaufgenommen (reuptake), oder hier aus Vorstufen (z.B. Glutamin für Glutamat, Cholin für Acetylcholin) zusammengesetzt. Weiters können extrazellulär auftauchende Neurotransmitter von Gliazellen aufgenommen werden (<Abbildung).
 
 
<Abbildung: Freisetzung, Wirkung und Inaktivierung von Neurotransmittern
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014
Depolarisierung der präsynaptischen Zelle (Eintreffen eines Aktionspotentials) führt zu Ca++-Einstrom und dieser zu Exozytose des Transmitters. Dieser bindet postsynaptisch an G-Protein-gekoppelte oder an Ionenkanal-Rezeptoren, was entsprechende Effekte am postsynaptischen Neuron hervorruft.
 
Präsynaptisch bindet der Neurotransmitter an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die dann die Transmitterfreisetzung modifizieren (hemmen oder fördern); oder an Na+-Symporter, die ihn wiederaufnehmen.
 
Gliazellen können Transmitter ebenfalls aufnehmen, falls sie entsprechende Transporter exprimieren

Sowohl klassische Neurotransmitter wie Neuropeptide werden vesikulär gespeichert (storage pool); Peptide müssen aber nach ihrer Freisetzung vollständig neu synthetisiert (und axonal transportiert) werden.

Präsynaptische Vesikel entstehen zunächst aus Abschnürungen aus dem Golgi-Apparat. Sie haben in ihrer Wand Protonenpumpen (aktiver Transport), die den pH-Wert auf ~5,4 einstellen. Der Protonengradient zum Zytoplasma (pH 7,2) treibt Antiporter an, die Transmitter im Vesikel konzentrieren (sekundär aktiver Transport). Auch der elektrische Gradient kann für den Transmittertransport in die Speichervesikel genutzt werden.

Präsynaptische Vesikel sind sie Angriffspunkt für negative Rückkopplung: Bei starker Freisetzung des Transmitters nimmt seine Synthese zu, bei geringer präsynaptischer Aktivität hingegen ab.

Neurotransmitter treffen postsynaptisch auf mehr als einen Rezeptortyp; man spricht von Rezeptor-Subtypen:

     Für Glutamat (ionotrop) NMDA, AMPA, Kainat, (metabotrop) mGluR1 bis mGluR6

     Für GABA GABAA und GABAB

     Für Acetylcholin muskarinerge (M1 bis M5) und nikotinerge (Muskel, neuronal: α-Bungarotoxin-insensitiv)

     Für Dopamin D1 bis D5

     Für Adrenalin / Noradrenalin α1A bis α1C, α2A bis α2D, ß1 bis ß3

     Für Serotonin 5-HT1A bis 5-HT1F, 5-HT2A bis 5-HT2C, 5-HT3 bis 5-HT7

     Für Histamin H1 bis H4

     Für Opioide µ1 bis µ3, δ1, δ2, κ1 bis κ3

     Für Endocannabinoide CB1 (Gehirn) und CB2 (Körperperipherie)

Zellen können so auf ein und denselben Signalstoff auf verschiedene Art und Weise reagieren, die Antworten können sogar entgegengesetzt sein (z.B. führt Reizung von D1-Rezeptoren zu erhöhter cAMP-Bildung, eine von D2-Rezeptoren hemmt die cAMP-Synthese).
 
     Genaue Kenntnis der Rezeptorverteilungen hat große pharmakologische Bedeutung, da spezifisches Ansprechen bestimmter Rezeptor-Subtypen wesentlich verfeinerte therapeutische Effekte ermöglicht.
 
Speicherung und Freisetzung von Neurotransmittern
   
     Ein Neurotransmitter ist eine Substanz mit folgenden Eigenschaften: (1) Sie wird von einem präsynaptischen Neuron gebildet; (2) sie wird präsynaptisch in Vesikeln gespeichert und bei Erregung in einer Menge exozytiert, die für eine definierte postsynaptische Wirkung ausreicht; (3) die physiologische Wirkung ist durch exogene Zugabe reproduzierbar; (4) sie wird durch einen spezifischen Mechanismus aus dem synaptischen Spaltraum entfernt.

Die Speicherung kleiner Nichtpeptide - z.B. Glutamat, GABA, Acetylcholin - erfolgt in Vesikeln mit ~40 nm (small vesicles), Vesikel mit 70-250 nm Durchmesser (large dense-core vesicles, homolog sekretorischen Granula von Nicht-Nervenzellen) speichern auch Neuropeptide, die zusammen mit anderen Proteinen im Trans-Golgi-Netzwerk in die Vesikel geladen und dann vom Soma zu präsynaptischen Zielen transportiert werden. Beide Arten von Vesikeln enthalten ATP, das in verschiedener Weise genutzt werden kann.

Der Inhalt der large dense-core-Vesikel kann überall am Neuron exozytiert werden, ausgelöst durch Aktionspotentialsalven, Öffnung spannungssensitiver Ca++-Kanäle und dadurch Erhöhung der intrazellulären [Ca++]. Kleinmolekulare Transmitter, Neuropeptide und andere neuroaktive Moleküle werden zusammen aus dense-core-Vesikeln freigesetzt (Kotransmitter - z.B. Acetylcholin und VIP, Glutamat und Dopamin), die nach ihrer Exozytose mittels anterograden Transport durch neue ersetzt werden (Neuropeptide entstehen im Soma, nicht in der axonalen Peripherie). Im Gegensatz zu kleinen synaptischen Vesikeln wird die Membran nicht recycelt, und für synaptisch freigesetzte Neuropeptide gibt es keinen Reuptake-Mechanismus.

Die Speicherung vonn Neurotransmittern in Vesikeln hat mehrere Vorteile:
 
      Anreicherung bis zum 105-fachen der Konzentration im Zytoplasma,
 
      Schutz vor Abbau,
 
      Reserve für die synaptische Aktivität.

 Die Freisetzung aus den Vesikeln erfolgt nach einem generellen Schema: Depolarisierung (Na+-Einstrom) öffnet spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle (vor allem vom N-Typ und P-Typ), wobei die Dauer des Aktionspotentials die Intensität des Ca++-Einstroms bestimmt.

Mehrere Faktoren können präsynaptisch die Menge des freigesetzten Transmitters (pro Aktionspotential) und damit die Intensität der synaptischen Signalübertragung variieren (synaptische Plastizität): Einerseits über den Calciumeinstrom (dieser kann durch präsynaptisch wirkende - axoaxonal freigesetzte - Neuromodulatoren beeinflusst werden; wiederholte Reizung kann den Calciumeinstrom verstärken - Fazilitation - oder abschwächen - Depression), andererseits durch die Reaktionsstärke der Vesikelfusion pro gegebener Calciummenge.

Die Öffnung der Ca++-Kanäle erfolgt langsamer als die der Na+-Kanäle und kostet 1-2 ms Zeit; Ca++-Ionen strömen erst dann in das präsynaptische Terminal ein, wenn das auslösende Aktionspotential schon weitgehend abgelaufen ist (synaptic delay).

Calciumionen bewirken die Exozytose des Neurotransmitters (elektro-sekretorische Kopplung). Dies ist ein Vorgang von erheblicher Komplexität (SNARE-Zyklus s. >Abbildung). Ca++-Ionen aktivieren über Calmodulin und eine Proteinkinase Synapsine - mit dem Zytoskelett verbundene Membranproteine, welche die Stabilität der Vesikel steuern -, was weitere Vesikel für die Transmitterfreigabe vorbereitet.

Die Fusion der Vesikelmembran mit der präsynaptischen Zellmembran dauert nur Bruchteile einer Millisekunde. Bis der Transmitter dann aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt ist, braucht es Bruchteile einer Sekunde. 
 

>Abbildung: Modell des SNARE-Mechanismus bei synaptischer Vesikelfusion
Nach Südhof TC, A molecular machine for neurotransmitter release: synaptotagmin and beyond. Nature Med 2013; 19: 1227-31
1:  Dieser Schritt involviert Syntaxin und Chaperone. R-SNAREs wirken als v-SNAREs, Q-SNAREs als t-SNAREs (s. Text)
  
2:  SNARE-Komplexe komplett, es kommt zur Fusion der Vesikel- und präsynaptischen Membran und zur Öffnung von Fusionsporen
  
3:  Trans- werden zu Cis-SNARE-Komplexen
  
4:  Vesikel werden recycelt

N = N-ethylmaleimide sensitive fusion protein, eine zytoplasmatische ATPase für die Membranfusion

Bei der Membranfusion spielen spezielle SNARE (Soluble NSF* Attachment Protein Receptor) -Proteine (>Abbildung) eine essentielle Rolle, wie
 
      Synaptotagmin, ein vesikelgebundenes Protein, das Ca++ bindet; das fördert die Assoziation von
 
      Synaptobrevin (=VAMP: vesicle-associated membrane protein), einem zweiten Vesikelprotein, und
 
      Synaptotaxin, einem Protein in der inneren Zellmembran, und damit die Fusion der Membranen;
 
      SNAP (synaptosomal-associated protein) -25.

 *) NSF: N-ethylmaleimide-sensitive factor, N-ethylmaleimide sensitive fusion protein

Synaptotagmin wirkt als intrazellulärer Ca++-Sensor für die Exozytose. Es wird durch Calciumionen aktiviert, was die Freisetzung des Transmitters triggert. Symaptotagmin zusammen mit SNARE regt bei Erregung des Neuriten die Exozytose von 50-100 Vesikeln an - das heißt, jedes Aktionspotential führt zur Freisetzung eines beträchtlichen Anteils des präsynaptisch gespeicherten Neurotransmitters in den synaptischen Spaltraum.

Man unterscheidet v-SNAREs in der Wand von Vesikeln (v = vesicle) und t-SNAREs (t = target) in der präsynaptischen Membran.
 
An der Fusion transmitterspeichernder Vesikel mit der präsynaptischen Membran sind SNARE-Komplexe beteiligt
   
SNARE-Proteine beschleunigen die Fusion von Vesikeln mit der Zellmembran - das "Andocken" von Vesikeln an die präsynaptische Membran und die Ausbildung von Poren in der Vesikelwand im Rahmen der Fusion von Vesikel- und Axonmembran - sie "entsperren" den Transmitter, der in Vesikeln gespeichert vorliegt.

Einige Vesikel können sich nach ihrer Entleerung - statt mit der präsynaptischen Membran zu fusionieren - auch wieder rekonfigurieren und in das präsynaptische Zellinnere zurückziehen ("kiss and run"-Mechanismus). Dies spart Stoffwechselenergie, weil das Vesikel mehrfach hintereinander zum Einsatz kommt, ohne remodifiziert zu werden. Dabei wird nur ein Teil der im Vesikel gespeicherten Transmittermenge an den Extrazellulärraum freigegeben.

Die Aufnahme des Transmitters durch vesikuläre Transmittertransporter wird durch einen niedrigen vesikulären pH-Wert angetrieben, der durch H+-Pumpen aufrechterhalten wird.
   Neurotoxine hemmen die Exozytose (vor allem an der motorischen Endplatte) durch Spaltung von SNARE-Proteinen (Botulinumtoxine A und E → SNAP-25, Botulinumtoxin B → Synaptobrevin). Das Clostridiengift Botulinumtoxin (Botox) kann therapeutisch verwendet werden, z.B. um Muskelkrämpfen gegenzuwirken (i.m. Injektion bei Spasmen).
 
Die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin wird durch Botulinumtoxin spezifisch gehemmt
 
Auch Tetanustoxin spaltet SNAREs - genauer: Synaptobrevin - und verhindert dadurch die Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern (Glyzin und GABA). Das betrifft die Selbsthemmung der motorischen Vorderhornzellen durch Renshaw-Zellen, und sie werden übererregbar - es treten Muskelkrämpfe auf.
 
Tetanustoxin spaltet Synaptobrevin und verhindert die Glyzin-Freisetzung an Renshaw-Zellen
   
Jedes Aktionspotential führt zur Entleerung von einigen hundert Vesikeln, was die Freisetzung von einigen zehntausend Transmittermolekülen bedeutet. Der freigesetzte Transmitter wird anschließend z.T. wiederaufgenommen, z.T. wird neu synthetisierter Transmitter aus dem Soma nachgeliefert (axonaler Transport).

Der Transmitter kann postsynaptisch abgebaut oder präsynaptisch wiederaufgenommen werden: Die Zellmembran unterliegt einem steten Recycling. Drei Mechanismen ermöglichen die rasche Beendigung der synaptischen Signalübertragung:

      Diffusion und damit das Absinken der Transmitterkonzentration
 
      Enzymatischer Abbau im Bereich des synaptischen Spalts

      Na+-Gradient-abhängige Aufnahme in den präsynaptischen Neuritenfortsatz (reuptake, recycling) bzw. in benachbarte Gliazellen (>Abbildung unten).

  Praktisch alle Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können chemisch beeinflusst werden (Neuropharmaka, Neurotoxine):

    Aufnahmesysteme der Zellmembran (Aufnahme von Transmittervorstufen, Wiederaufnahme fertigen Transmitters)
 
    Natriumkanäle (die Erregbarkeit der Nervenzelle kann durch Lokalanästhetika - oder, spezifischer auf Na+-Kanäle, durch Tetrodotoxin - unterbrochen werden)
 
    Calciumkanäle (Angriffspunkt z.B. von Tetanusroxin, Botulinustoxin)
 
    Synthese- und Abbauenzyme
 
    posttranslationale Reifung, axonaler Transport
 
    vesikuläre Speicherung
 
    Rezeptoren (präsynaptisch, postsynaptisch, unterschiedliche Rezeptortypen)
  
Plastizität: Rezeptoren verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber Signalstoffen - das gilt auch für Neurotransmitter. Das beruht auf mehreren Mechanismen: Up- oder Downregulation; Phosphorylierung / Dephosphorylierung; Verschiebung von rezeptorbeladenen Membranabschnitten zwischen "außen" und "innen".
 
Ionotrope vs. metabotrope Rezeptoren
 
Neurotransmitter können an präsynaptischen (Auto-) oder postsynaptischen Rezeptoren angreifen. Diese sind

     ionotrop und damit rasch wirksam (Millisekunden, z.B. nikotinartige cholinerge Rezeptoren), oder

     metabotrop, d.h. G-Protein-gekoppelt sein - etwa 80% aller Neurotransmitter und Neurohormone wirken über G-Proteine auf intrazelluläre second-messenger-Mechanismen - und etwas langsamer funktionieren (Sekunden).
 

<Abbildung: Wirkung eines Neurotransmitters an präsynaptischen Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Präsynaptische metabotrope Rezeptoren bilden second messengers. Diese können die Effizienz der Transmitterfreisetzung auf verschiedenen Wegen beeinflussen: Durch direkte Beeinflussung von Ca++-Kanälen oder indirekt durch Wirkung auf K+-Kanäle, was das Membranpotential und damit den Ca++-Einstrom ändert - das hat Auswirkung auf die Länge des Aktionspotentials (rechts). Dauert das präsynaptische Aktionspotential länger, erhöht sich postsynaptisch das EPSP

Ionotrope Rezeptoren finden sich üblicherweise in der postsynaptischen Membran (Abbildungen). Sie können de- (EPSP) oder hyperpolarisierend wirken (IPSP) - rasch und auf ihr unmittelbares Umfeld begrenzt.

Metabotrope Rezeptoren hingegen bilden Botenstoffe, die durch Diffusion auch in einiger Entfernung vom aktivierten Rezeptor und auf unterschiedliche Ionenkanäle wirken können. So wird der präsynaptische Einstrom von Ca++ direkt oder indirekt moduliert und damit die synaptische Intensität gesteuert (<Abbildung). Metabotrope Rezeptoren finden sich auch an der postsynaptischen Membran, wo sie die Amplitude des postsynaptischen Potentials über Wirkung auf ionotrope Rezeptoren verändern können (>Abbildung). Dadurch beeinflussen sie postsynaptisch (an Dendriten, Soma, oder Axon) verschiedene Größen: Membranwiderstand, Längskonstante, Ruhepotential, Schwellenpotential, Aktionspotentialdauer.
  
    Neuromodulation
 
     (Neuro-) Modulation ist die Abänderung neuronaler Aktivität durch Wirkung eines Neuromodulators, meist über metabotrope (G-Protein-gekoppelte) Rezeptoren (z.B. Acetylcholin an muskarinischen Rezeptoren). Neuromodulation beeinflusst die Freisetzung oder Wirkung von Transmittern (die im Millisekundenbereich wirken). Meist wirken neuromodulatorische Synapsen über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), wie z.B. solche für Katecholamine.

Der Mechanismus läuft meist über veränderte Permeabilität von Kalium- oder Calciumkanälen über Second-messenger-Mechanismen. Neuromodulation wirkt längerfristig (Sekunden bis Tage) und ist auch bei Gedächtnisprozessen involviert. Neuromodulatoren werden gemeinsam mit "klassischen" Transmittern freigesetzt (Kotransmission).
 

>Abbildung: Abbildung: Wirkung eines Neurotransmitters an postsynaptischen Rezeptoren
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Durch Modulation ionotroper Rezeptoren in der postsynaptischen Membran können metabotrope Rezeptoren über nachgeschaltete Signalwege (G-Proteine) die Öffnungswahrscheinlichkeit ionotroper Rezeptoren und damit die Amplitude postsynaptischer Potentiale verändern

Neurotransmitter können nachhaltige (bis zu mehrere Tage andauernde) Effekte auslösen, indem sie die Ablesung von Genen (Transkription) und Proteinsynthese in der Nervenzelle verändern und so z.B. die Neubildung von Ionenkanälen anstoßen, die dann in die synaptische Membran eingelagert werden und deren Ansprechverhalten auf präsynaptische Stimulation intensivieren.

Entfernung des Transmitters aus dem synaptischen Spaltraum

In den synaptischen Spaltraum freigesetzte Transmitter müssen rasch wieder entfernt werden, um die Signalübertragung nicht zu blockieren (längere Bindung an Rezeptoren führt rasch zu deren Herunterregulierung) und postsynaptische Refrakterität zu vermeiden. Das erfolgt durch Diffusion in die Umgebung (im Gehirn wegen der engen Nachbarschaft zu anderen Synapsen kein besonders effizienter Mechanismus), enzymatischen Abbau, sowie Wiederaufnahme (reuptake) in den präsynaptischen Apparat - der wichtigste Mechanismus für die rasche Entfernung kleiner Neurotransmitter.

Diese Transporter für Aminosäuren und biogene Amine weisen spezifische Funktion, Lokalisation und Pharmakologie auf. Sie nutzen Symport mit Na+ (neurotransmitter sodium transporters), manche zusätzlich K+-, Cl-- oder H+-Transport. Beispielsweise wird ein Glutamatanion zusammen mit 3 Na+ und 1 H+ gegen Austausch mit 1 K+ befördert (was den Import von zwei positiven Ladungen bedeutet - das Membranpotential unterstützt diesen Austausch).
  
   Kokain blockiert die präsynaptische Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin und verlängert ihre Wirkung; das Antidepressivum Fluoxetin inhibiert selektiv die Aufnahme von Serotonin.

Die synaptische Konzentration von Glutamat wird auf mehrfache Weise reguliert: Es wird von Gliazellen aufgenommen, zu Glutamin umgewandelt und Nervenzellen in dieser Form wieder zur Verfügung gestellt (diese bilden daraus neues Glutamat). Acetylcholin wird im synaptischen Raum von Acetylcholinesterase aufgespalten; das resultierende Cholin kann präsynaptisch aufgenommen und wiederverwertet werden. Aminotransmitter werden teils wiederverwendet, teils durch die Enzyme MAO und COMT abgebaut.

Neuropeptide verschwinden aus dem synaptischen Spaltraum relativ langsam; sie werden durch extrazelluläre Peptidasen abgebaut.

Das Glutamatsystem
 
   Glutamat ist der führende (exzitatorische) Transmitter des Gehirns - man schätzt, dass jede zweite Synapse im Gehirn glutamaterg ist. Glutamat ist nicht nur Transmitter, sondern (zusammen mit Asparagin) auch wichtiger Baustein zerebraler Proteine. Es ist über α-Ketoglutarat mit dem Zitratzyklus verknüpft und kann zu Glutamin amidiert werden (auf diese Weise wird aus dem Gehirn Ammoniak entfernt).

Glutamat wirkt auf verschiedene (rasche und langsame) postsynaptische Mechanismen (Divergenz), und zwar über vier Klassen von Rezeptoren (eine metabotrope: mGluR, drei ionotrope: AMPA-, NMDA-, Kainat-R). Die Rezeptoren sind (wie auch andere Rezeptortypen) mittels Adapterproteinen wie PSD-95 mit dem Zytoskelett und miteinander verknüpft. Das erleichtert das Clustering - die Ausbildung von Rezeptorgruppen - in der Membran.
 
Ionotrope Glutamatrezeptoren    Metabotrope Glutamatrezeptoren Glutamattransporter
 
Ionotrop
 
  NMDA - N-Methyl-D-Aspartat - Aminosäurederivat >
 
  <AMPA - Aminohydroxy-Methyl-Isoxazol-Propionsäure - Chemikalie
 
Kainsäure - pflanzliches Analogon der Glutaminsäure >
 
Ionotrope Glutamatrezeptoren, die nach Rezeptor-Agonisten - AMPA, NMDA und Kainat - bezeichnet worden sind (diese Pharmaka wirken spezifisch - sie kommen im Körper nicht vor, die Rezeptoren wurden aber nach ihnen benannt), wirken depolarisierend (exzitatorisch). Sie gehören zu einer umfangreichen Gruppe von Rezeptoren (inklusive cholinerge, GABA-, Glyzin-, ATP-Rezeptoren), deren Gene auch unterschiedlich gespleißt werden - daraus ergibt sich eine beträchtliche Vielfalt spezialisierter Rezeptoren.
 

<Abbildung: Ionotrope Glutamatzrezeptoren (mit direktem Gating)
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Der Rezeptorkomplex ist tetramer, seine 4 Untereinheiten haben je 3 transmembranale α-Helices und eine Aminosäureschleife, die in die Membranebene reicht und wesentlich zum Aufbau des zentralen Ionenkanals beiträgt. Einige dieser ionotropen Rezeptoren verfügen über mehr als nur eine Bindungsstelle (bis zu 4) für Glutamat, was die Bindungskinetik komplizierter macht (es kann mehr als nur einen Öffnungszustand mit entsprechend definierter Leitfähigkeit geben).
 
Links: Der AMPA / Kainat-Rezeptortyp bindet Glutamat (Glu) und gibt den Kanal für die Passage von Kationen (Na+, K+) frei. Da der Natriumgradient dominiert, bewirkt die Kanalöffnung bei einem Membranpotential in der Nähe des Ruhepotentials vor allem einen Natriumeinstrom; damit steht der depolarisierende Effekt im Vordergrund.
 
Rechts: Der geöffnete NMDA-Rezeptor lässt Na+, K+ und Ca++ passieren. Er verfügt über Bindungsstellen nicht nur für Glutamat, sondern auch für Glyzin (Gly), Zink, Magnesium, Phencyclidin (PCP). Jede dieser Substanzen beeinflusst den Rezeptor in spezifischer Weise

Ionotrope Glutamatrezeptoren sind tetramer, sie bestehen aus vier Subabschnitten mit jeweils einer membranständigen Helix, die um einen zentralen Kanal angeordnet sind. Der AMPA-Rezeptor ist in 4, der Kainatrezeptor in 5 verschiedenen Genen codiert. AMPA- und NMDA-Rezeptoren werden in der postsynaptischen Membran durch Proteine organisiert, die Teil der postsynaptischen Verdichtungszone (postsynaptic density) sind. Hier befinden sich u.a. TARP (transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) und das postsynaptic density protein PSD-95 (95 kDa), die mit Glutamatrezeptoren interagieren.
 

>Abbildung: NMDA-Glutamatrezeptor
Nach: Smith SB, Diabetic Retinopathy and the NMDA Receptor. Drug News Perspect 2002; 15: 226-32
Extrazelluläre Magnesiumionen (auch andere zweiwertige Kationen) blockieren den Ionenkanal, verlassen ihn aber bei Bindung von Glutamat(agonisten).
 
Ligandengesteuerte Koaktivierung des NMDA-Glutamatrezeptors benötigt zusätzlich zu Glutamat oder Aspartat auch Glyzin oder Serin.
 
Der Rezeptorkanal gestattet den Einstrom von Natrium- und den Ausstrom von Kaliumionen. Der Einstrom von Calciumionen  ist bedeutsam für synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis.
 
Der Zustand des Rezeptors wird durch eine Vielzahl psychoaktiver Drogen beeinflusst, Antagonisten können z.B. halluzinogen wirken (MK 801 = Dizocilpin, PCP = Phencyclidin - beides  NMDA-Blocker)

Die Mehrzahl der glutamatergen Synapsen bilden EPSPs  (exzitatorische postsynaptische Potentiale), die aus zwei Komponenten bestehen (folgende <Abbildung). Diese unterscheiden sich in Ionenbeteiligung, Abhängigkeit von der Membranspannung, Kinetik und pharmakologischem Profil. Auch dienen sie im Gehirn unterschiedlichen Funktionen. Ionotrope Glutamatrezeptoren sind aus einem "Bausatz" von 14 verschiedenen Untereinheiten zusammengefügte Heterotetramere: Je vier davon sind jeweils um einen zentralen Ionenkanal angeordnet.
   

<Abbildung: Glutamat-getriggerte Ionenkanäle
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
An den meisten glutamatergen Synapsen wirken zwei Rezeptortypen bei der Bildung eines EPSP zusammen: AMPA-Ionenkanäle, die eine rasche, und NMDA-Kanäle, die eine langsame Komponente beisteuern - mit unterschiedlicher Beteiligung:
 
Links oben: Bei einem stark negativen Ruhepotential (hier ~-75 mV) beteiligen sich die NMDA-Rezeptoren kaum an der Entstehung des EPSP (grün: Anteil AMPA, orange: Anteil NMDA, rot: Gesamtkurve des EPSP).
 
Rechts oben: Bei einem weniger stark negativen Ruhepotential (hier ~-40 mV) beteiligen sich zahlreiche NMDA-Rezeptoren am EPSP.
 
Links unten: AMPA-Rezeptoren öffnen bei Anlagerung von Glutamat, unabhängig vom Betrag des Ruhepotentials. Ist dieser hoch (Registrierung links oben), bleiben die NMDA-Rezeptoren durch Magnesiumionen blockiert.
 
Rechts unten: Ist der Spannungsbetrag des Ruhepotentials gering (Registrierung rechts oben), aktiviert Glutamat auch NMDA-Kanäle, die Calciumionen in die Zelle lassen (auch Natrium, und Kalium aus der Zelle).
 
NMDA-Kanäle haben eine langsamere Kinetik als AMPA-Kanäle
  

       AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid) -Rezeptoren finden sich in den meisten exzitatorischen Synapsen des Gehirns. AMPA-Rezeptoren steuern die rasche Komponente des Glutamateffekts (Millisekunden) bei. Da sie sowohl für Na+ als auch K+ (annähernd gleich gut) durchgängig sind, liegt ihr Gleichgewichtspotential nahe beim Spannungs-Nullpunkt, d.h. es kommt vom Ruhepotential aus zu Depolarisation: Exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs).

        Kainat-Rezeptoren (für Kainsäure, ein pflanzliches Strukturanalog der Glutaminsäure) beteiligen sich an glutamatbedingten EPSPs. Sie finden sich an spezifischen Neuronentypen und auch an präsynaptischen glutamatergen und GABAergen Axonterminals (wo sie die Transmitterfreisetzung fördern). Sie sind ebenfalls durchgängig für Na+ und K+. Wegen ihrer Ähnlichkeit werden AMPA- und Kainat-Rezeptoren auch als Nicht-NMDA-Rezeptoren zusammengefasst.
 
        NMDA (N-methyl-D-aspartic acid) -Rezeptoren sind für Kationen (Ca++ - das unterscheidet sie von AMPA-Rezeptoren -, Na+, K+) permeabel. Ihr Öffnungsverhalten hängt nicht nur von der Bindung des Agonisten ab, sondern auch von der Membranspannung; und sie haben eine langsamere Kinetik als AMPA-Kanäle.

Diese Steuerung über das Membranpotential ist eine Besonderheit, denn sie funktioniert nicht (wie bei anderen spannungsgesteuerten Ionenkanälen) über eine Konformationsänderung: Vielmehr blockieren Magnesiumionen den Ionenkanal (bei einem Ruhepotential über 70 mV), und Anlagerung von Glutamat öffnet den Kanal in diesem Zustand nicht. Sinkt das Ruhepotential unter etwa 60 mV (typischerweise über Aktivierung von AMPA- / Kainat-Rezeptoren), erfolgt eine elektrostatische Abstoßung des Mg++; nun können Na+, K+ und Ca++ durch den Kanal diffundieren. Der NMDA-Kanal ist also sowohl transmitter- als auch spannungsgesteuert.
 
NMDA-Kanäle sind ionotrope Glutamatrezeptoren
     
Dabei ist der Calciumeinstrom von besonderer Bedeutung: Ca++ beeinflussr das Öffnungsverhalten verschiedener Ionenkanäle, aktiviert zahlreiche Enzyme und die Transkription von Genen.
 
     Die Ionenströmung duch den NMDA-Rezeptorkanal ist am stärksten, wenn zwei Faktoren zusammenkommen: Bindung des Transmitters (Glutamat) und Depolarisierung der Membran. Insoferne kann der NMDA-Rezeptor als "Koinzidenzdetektor" fungieren - wenn sowohl die präsynaptische als auch die postsynaptische Zelle erregt ist. Durch den relativ langsamen Zeitverlauf des gesamten Vorgangs tragen NMDA-Rezeptorkanäle weiters zur Verlängerung eines EPSP oder IPSP bei. Schließlich tragen sie durch ihre Ca++-Permeabilität zu intrazellulären Signalwegen bei (was u.a. zum Einbau zusätzlicher AMPA-Rezeptoren in die postsynaptische Membran führt). Ihre Eigenschaften sind ein wichtiges Element der synaptischen Langzeitpotenzierung.

Weiters werden als Cofaktoren Glyzin oder Serin benötigt, sowie die Anwesenheit von Zinkionen (>Abbildung). Zinkionen werden zusammen mit Glutamat in präsynaptischen Vesikeln gespeichert und von dort freigesetzt; Serin stammt aus Astrozyten, seine verstärkende Wirkung auf die NMDA-Rezeptoren (über die Bindungsstellen für Glyzin) könnte zur Festigung von Engrammen beitragen.

  Zur langsamen Komponente des Glutamateffekts siehe synaptische Plastizität und Langzeitpotenzierung
  
Metabotrop
  
G-Protein-gekoppelte metabotrope Rezeptoren (mGluR) werden aufgrund von Struktur, pharmakologischen Eigenschaften und second-messenger-Signalwegen eingeteilt in
 
    Gruppe I: Diese aktivieren die Kette Phospholipase C → IP3 → Ca++-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C
 
    Gruppe II und III: Sie hemmen die Adenylylcyclase → cAMP sinkt.
 
 
>Abbildung: Aktivierung eines metabotropen Glutamatrezeptors
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Die Wirkung erfolgt über ein GTP-bindendes G-Protein, dieses interagiert mit einem Effektormolekül, das wiederum metabolische und Ionenkanal-Aktivitäten beeinflusst

     Metabotrope Glutamatrezeptoren können sowohl depolarisierend (exzitatortisch) als auch hyperpolarisierend (inhibitorisch) wirken, je nach Umkehrpotential des jeweils regulierten Ions bzw. ob sie Kanäle öffnen oder schließen.

Das am Rezeptor “empfangene” Signal wird dabei verstärkt. Viele Transmitter im Gehirn benutzen metabotrope Mechanismen die auch von zahlreichen Medikamenten beeinflussbar sind.
 
Glutamattransporter
 
Glutamat wird von Glutamattransportern - diese finden sich an Nerven- und Gliazellen - aus dem Extrazellulärraum wieder entfernt (<Abbildung). Glutamattransporter nützen vor allem den Natriumgradienten (extrazellulär 140 mM, intrazellulär 12 mM) zum Import von Glutamat (gegen dessen Konzentrationsgefälle); so befördern sie 3 Na+-Ionen und ein Proton (H+) in die Zelle und ein K+-Ion aus der Zelle. Ein Glutamatmolekül wird in diesem Fall also zusammen mit insgesamt fünf anderen Ionen durch den Transporter bewegt (sodium and potassium coupled glutamate transporters).
 
  
<Abbildung: Lokales Glutamin-Glutamat-System und "tripartite" Synapse
Nach einer Vorlage in T. Williams: Autism spectrum disorders - from genes to environment, Intech 2011
 Prä- und postsynaptische Membranen können in unmittelbarer Nähe zu Gliazellen positioniert sein (dreiteilige Synapse), welche den Transmitter (Glutamat) aufnehmen und über Endfüßchen an das präsynaptische Neuron recyceln

Dieser komplizierte Kopplungsmechanismus stellt sicher, dass Glutamat fast vollständig aus dem synaptischen Spaltraum entfernt wird. Das ist wegen der potentiellen Gefahr einer Glutamat-Exzitotoxizität wesentlich: Extrazelluläre [Glutamat]-Werte von ~1 µM/l führen bereits zu Übererregung der Nervenzellen durch erhöhten Ca++-Einstrom. Die Entfernung von Glutamat aus dem synaptischen Spaltraum reguliert den Erregungspegel des Nervengewebes.

Zerebrale Ischämie / Hypoxie reduziert die Aktivität der Na/K-ATPasen, senkt den extrazellulären Natrium- und den intrazellulären Kaliumspiegel. Damit nimmt auch die Triebkraft für den Glutamat-Import ab, das von Nervenzellen freigesetzte Glutamat reichert sich in der extrazellulären Flüssigkeit an und wirkt exzitotoxisch.
 
Die Umwandlung Glutamat → Glutamin erfolgt vor allem in Gliazellen durch die Glutamat-Ammonium-Ligase (früher Glutaminsynthetase); die Umwandlung Glutamin → Glutamat hauptsächlich in Nervenzellen, durch Wirkung der Glutaminase (dabei entsteht Ammoniak).

Glutaminzyklus: Freigesetztes Glutamat wird von Gliazellen zu Glutamin verwandelt und von der Nervenzelle wieder aufgenommen (>Abbildung).

Es gibt mehrere Glutamat-Transporter, die sich - z.B. durch Neuropharmaka - unterschiedlich beeinflussen lassen:

       VGLUTs: vesicular glutamate transporters

       EAATs: excitatory amino acid transporters

       Glutamat-Cystein-Austauscher

       Über Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin, Histamin, ATP, Opioide und Prostaglandine s. dort

       Über zentralnervöse noradrenerge, serotoninerge, dopaminerge und cholinerge Systeme s. dort
 
Inhibitorische Neurotransmitter
 

GABA (γ-Aminobuttersäure) und Glyzin sind inhibitorische Transmitter. Sie dienen sowohl direkter Hemmung (durch Hyperpolarisierung) als auch zur Disinhibition, z.B. bei der Bearbeitung von Sinnesreizen (Sensorik) oder im Bereich des Kleinhirns und der Basalganglien (Motorik).
 
     Unter Disinhibition versteht man die Abschwächung einer hemmenden neuronalen (Spontan-) Aktivität, z.B. im Bereich der Basalganglien. Dadurch können "nachgeschaltete" anregende neuronale Muster freigegeben werden, z.B. von Bewegungsabfolgen im Thalamus.

GABA wird durch Glutamat-Decarboxylase aus Glutamat gebildet und (wie auch andere Transmitter) nach seiner Freisetzung teils abtransportiert und abgebaut, teils wieder in die präsynaptische Zelle aufgenommen (reuptake) und wiederverwendet ("GABA-shunt", >Abbildung).
 

>Abbildung: Wiederverwertung von GABA (transmitter uptake & release)
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com/neuroscience
Die Neurotransmitter GABA (γ-Amino-Buttersäure) wird durch Glutamat-Decarboxylase aus Glutamat hergestellt; beide werden präsynaptisch vesikulär gespeichert.
 
Gliazellen (Astrozyten) nehmen freigesetztes GABA auf und stellen dem präsynaptischen Neuron Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung. Auch freigesetztes Glutamat wird in Gliazellen aufgenommen, zu Glutamin verwandelt und von der Nervenzelle wieder aufgenommen (Glutaminzyklus).
 
Die Umwandlung Glutamat → Glutamin erfolgt durch die Glutaminsynthetase (hauptsächlich in der Gliazelle); die Umwandlung Glutamin → Glutamat durch die Glutaminase (hauptsächlich in der Nervenzelle)

GABA ist der führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (Blockade der GABA-Synthese bewirkt Krampfanfälle), vor allem an Interneuronen. Etwa 30% aller zerebralen Synapsen arbeiten GABAerg; viele davon haben Peptid-Kotransmitter.
 
GABA-Rezeptoren Glyzinrezeptoren
 
Rezeptoren: Wie Glutamatrezeptoren, sind auch GABA- und Glyzinrezeptoren pentamer aufgebaut. Ihre fünf Untereinheiten (bezeichnet als α, β, γ usw)  umgeben den zentralen Ionenkanal; jede davon hat eine große extrazelluläre ligandenbindende Domäne, gefolgt von 4 membrandurchspannenden α-Helices (M1-M4).

Im Gegensatz zu den (sonst ähnlich aufgebauten) nikotinischen Acetylcholinrezeptoren sind ihre Ionenkanäle mit neutralen oder positiv geladenen basischen Gruppen ausgekleidet, was ihre Spezifität für Anionen erklärt (nikotinische Rezeptorenkanäle haben negativ geladene saure Gruppen).
 
GABA-Rezeptoren
 
GABA wirkt über drei Rezeptor-Haupttypen:

     Ionotrope Rezeptoren (GABAA - an die z.B. Barbiturate binden, <Abbildung) sind die am häufigsten vorkommenden GABA-Rezeptoren. Es sind mehr als ein Dutzend Untereinheiten bekannt, die in Familien (α, β, γ, δ) eingeteilt werden und von denen je 5 einen GABAA-Rezeptor bilden. Daraus ergibt sich eine enorme Zahl an Kombinationsmöglichkeiten und spezifische Eigenschaften. Beispielsweise kann man alleine im Hippokampus etwa 20 verschiedene GABAerge Neuronen unterscheiden; auch die Kleinhirnrinde verfügt über verschiedene sehr spezielle GABAerge Zellen.

Postsynaptisch öffnen ionotrope GABA-Rezeptoren Chloridkanäle (IPSP), präsynaptisch wirken sie als Autorezeptoren und hemmen die Transmitterfreisetzung.
   

<Abbildung: GABAA-Rezeptor (schematisch)
Nach einer Vorlage bei Jerrold S. Meyer / Linda F. Quenzer, Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior, 2nd Ed, Sinauer Associates 2013
Der Rezeptor verfügt über Bindungsstellen für den Transmitter (Gamma-Aminobuttersäure) sowie Pharmaka wie Barbiturate, Benzodiazepine oder neuroaktive Steroide (Geschlechtshormone)

GABAA-Rezeptoren öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit
    
    Metabotrope Rezeptoren (GABAB) - diese hemmen die Adenylylcyclase und steigern cAMP. Sie öffnen K+- und schließen Ca++-Kanäle, beides stabilisiert das Membranpotential. GABAB-Rezeptoren funktionieren als Dimere (zwei septahelikale Untereinheiten B1 und B2 sind über ihre intrazellulären Enden aneinander gekoppelt und müssen kooperieren): GABA wirkt hier nur durch Bindung an B1, was eine allosterische Veränderung an B2 mit Kopplung an G-Protein zur Folge hat;
 
    Transmittergesteuerte Chloridkanäle  (GABAC-Rezeptoren), die zwar weniger häufig vorkommen (Retina, Rückenmark, colliculi superiores, Hypophyse), aber intensiv auf GABA reagieren.

Die Öffnung von Chloridkanälen bewirkt einen postsynaptischen Effekt, der vom aktuellen Membranpotential abhängt. Da das Gleichgewichtspotential für Chloridionen bei Nervenzellen bei -70 bis -80 mV liegt, hat die Öffnung von Cl--Kanälen keinen Effekt, wenn das Membranpotential diesen Wert aufweist; ist es niedriger, kommt es zu einer Erhöhung (hyperpolarisierend - IPSP), und wenn es höher ist, zu einer Senkung des Membranpotentials (depolarisierend - EPSP).

Der hemmende GABA-Effekt setzt demnach ein Membranpotential voraus, das weniger als -70 bis -80 mV beträgt (Ruhepotential von Nervenzellen etwa -65 mV). Hat das Membranpotential denselben Betrag wie das Chlorid-Gleichgewichtspotential, verändert eine Öffnung von Chloridkanälen das Membranpotential nicht, kann aber dennoch einen inhibitorischen Effekt haben - in dem Sinne, dass sie den Beitrag am Neuron wirkender depolarisierender Synapsen in Summe reduziert (gewichtetes Mittel aller Synapseneinflüsse). Das Neuron wird weniger depolarisiert, das Membranpotential stabilisiert. Spontanaktive Zellen senken ihre Aktionspotentialfrequenz, wenn an ihnen Chloridkanäle geöffnet werden.

Es kann vorkommen, dass Neurone, die stark erregt sind, ihren intrazellulären Chloridspiegel verdoppeln. Das hebt das Cl--Gleichgewichtspotential an und kann zur Folge haben, dass die Öffnung von Chloridkanälen Cl- ausströmen lässt und die Zelle depolarisiert.
  Über GABA-Rezeptoren wirken auch Tranquilizer (Benzodiazepine, z.B. Diazepam [Valium]), Anästhetika, Sedativa (z.B. Phenobarbital - Barbiturate regen sowohl inhibitorische GABAA-Rezeptoren als auch exzitatorische Kainatrezeptoren an, daher ihr allgemein suppressiver Effekt auf das Gehirn), Alkohol. Diese Substanzen wirken für sich alleine kaum auf den Rezeptor; aber zusammen mit GABA erhöhen z.B. Benzodiazepine die Frequenz der Kanalöffnungen, Barbiturate und einige Steroide deren Dauer usw.
  
Glyzinrezeptoren
 
  Glyzin wirkt über Glyzinrezeptoren - z.B. an motorischen Vorderhornzellen (Renshaw-Selbsthemmung), aber auch im Hirnstamm - meist inhibitorisch, indem es (wie GABAA-Rezeptoren) Chloridkanäle öffnet (>Abbildung). Sie sind aus α- und β-Untereinheiten aufgebaut.
 
 
>Abbildung: Glyzinrezeptor
Nach einer Vorlage bei biochem.uni-erlangen.de
Das an inhibitorischen Synapsen essentielle Protein Gephyrin vermittelt Clustering, Stabilisierung (für Interaktion mit dem Zytoskelett) und Verfügbarkeit (Plastizität) von Glyzin- und GABA- Rezeptoren an der postsynaptischen Membran

Glyzin-Rezeptoren öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit
   
Der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials: das Gleichgewichtspotential der Chloridkanäle liegt bei ~-70 mV, d.h. ihre Öffnung führt bei Membranpotentialen unter diesem Wert zu Hyperpolarisation (IPSP's, inhibitorische postsynaptische Potentiale), bei Werten darüber hingegen zu Depolarisation.

Glyzin bindet als Ko-Agonist des Glutamats auch an eine spezielle Sequenz des NMDA-Rezeptors und verstärkt so die exzitatorische Neurotransmission.

Die Freisetzung von Glyzin (wie auch von GABA) wird durch Tetanustoxin gehemmt. Das Krampfgift Strychnin hemmt selektiv den Glyzinrezeptor. Glyzin wird nach seiner Freisetzung wieder in umgebende Zellen aufgenommen.

Chloridabhängigkeit der Synapsenwirkung: Der hyperpolarisierende (inhibitorische) Effekt der GABA- und Glyzin-Rezeptoren hängt vor allem von der Öffnung von Chloridkanälen ab. Die intrazelluläre Chloridkonzentration ist allerdings ziemlich variabel; steigt sie in der Nervenzelle an, kann sich der Chloridstrom durch die Cl--Kanäle umkehren (Ausstrom statt Einstrom), und die Aktivierung des Chloridkanals depolarisiert die Zelle statt sie zu hyperpolarisieren. Deshalb ist die Aktivität von K+/Cl--Kotransportern (KCC) wichtig: Sie nutzen den Kaliumgradienten für die Entfernung von Chloridionen aus den Neuriten.

Die Öffnung von Ionenkanälen (wie GABA- oder Glyzin-betriebenen Chloridkanälen) senkt auch den Membranwiderstand und damit die Längskonstante der Membran. Das verringert die Reichweite der elektrotonischen Übertragung örtlicher Depolarisationen (EPSPs) und damit deren Effektivität für die Bildung von Aktionspotentialen. Mit anderen Worten, offenstehende Ionenkanäle verringern die Erregbarkeit der betreffenden Membranstelle; die Öffnung von Glyzin- oder GABA-Kanälen wirkt auch auf diese Weise erregungsdämpfend (shunting inhibition).
  
      Weitere inhibitorische Neurotransmitter sind ß-Alanin und Taurin.
 
  Über  Rezeptoren für Serotonin, Noradrenalin, Dopamin und Acetylcholin im Gehirn s. dort
 
Bahnung und Hemmung
  
Die Größe eines synaptischen Effekts kann dadurch reduziert werden, dass die Freisetzung von Transmitter an der präsynaptischen Zelle verringert wird. Das erfolgt durch "Vorbeeinflussung" des präsynaptischen Axons durch ein diesem aufgeschaltetes weiteres Axon (axono-axonale Synapse) eines Interneurons ("A"). Verschiedene Mechanismen kommen in Frage:
 
<Abbildung: Präsynaptische Hemmung
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2004
Aktivität des Neurons A (einem Interneuron) verringert die Größe des synaptischen Effekts von B auf C: In diesem Beispiel durch Inaktivierung von Calciumkanälen, was den Effekt eines Aktionspotentials (an B) auf die postsynaptische Zelle (C) reduziert

    So kann das Interneuron "A" einen Transmitter freisetzen, der das Membranpotential der axonalen Endigung von "B" senkt.

Trifft auf "B" ein Aktionspotential ein, ist es durch die Vordepolarisierung verkleinert, die Transmitterfreisetzung und damit der synaptische Effekt auf "C" herabgesetzt. In diesem Fall wird die Inhibition durch das Zusammenwirken exzitatorischer Mechanismen aufgebaut.

    Oder der vom Interneuron "A" sezernierte Transmitter inaktiviert auf "B" Calciumkanäle und sorgt auf diesem Wege für geringere Transmitterfreisetzung an der zu beeinflussenden Synapse zwischen "B" und "C" (<Abbildung).

Das Verschaltungsprinzip der präsynaptischen Inhibition findet sich insbesondere im Rückenmark.
 
Bei einer synaptischen Bahnung nimmt der postsynaptische Effekt bei wiederholter Reizung (z.B. bei einer Frequenz von 20/s) zu (Anwachsen des postsynaptischen Potentials). Dem Effekt liegt eine Steigerung des Ca++-Einstroms in die präsynaptischen Endigungen - durch spannungs- oder ligandengesteuerte Calciumkanäle oder aus dem endoplasmatischen Retikulum - zu Grunde. Erhöhtes [Ca++] vermehrt die Freisetzung von Transmitter aus Vesikeln. Hört die Reizung auf, wird Ca++ innerhalb von Sekunden wieder aus dem Zytosol entfernt (mittels Ca++-ATPase in das Retikulum, mittels Na+/Ca++-Austauscher in den Extrazellulärraum).
 
Im Gegensatz dazu können postsynaptische Potenzierungen über längere Zeit anhalten (vgl. dort).
 
Oftmals enthalten präsynaptische Endigungen (Axonterminals) zwei oder mehr verschiedene Transmitter (Kolokalisation).
 
    Als Kotransmission bezeichnet man die gemeinsame Freisetzung verschiedener Neurotransmitter von ein und demselben axonalen Nerventerminal. Beispiele sind
 
    Glutamat mit Dopamin
 
    Glutamat mit Acetylcholin
 
    Glutamat und Dynorphin (Hippocampus)
 
    GABA mit Glyzin
 
    Acetylcholin mit Calcitonin
 
    Acetylcholin mit Vasopressin

Kann die "Senderzelle" die Freisetzung differenzieren und wenn ja, wie ist der Mechanismus?
 

>Abbildung: Selektive Freisetzung kolokalisierter Transmitter
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Mitte: Ein präsynaptisches Terminal, das in kleinen Vesikeln einen kleinmolekularen Transmitter und in großen Vesikeln ein Neuropeptid speichert. Große Vesikel sind weiter vom synaptischen Spalt (und den postsynaptischen aktiven Zonen) entfernt als kleine.
 
Oben: Niedrigfrequente Reizung (Aktionspotentiale in größerem zeitlichem Abstand, s. Inset) führt zu geringgradigem Calciumeinstrom, der nur auf kleine (synapsenspaltnahe) Vesikel wirkt. Der kleinmolekulare Transitter wird in den synaptischen Spalt abgegeben.
 
Unten: Hochfrequente Reizung (Aktionspotentiale in geringem zeitlichem Abstand, s. Inset) führt zu ausgedehntem Anstieg der Calciumkonzentration, der sich nun auch auf große Vesikel auswirkt, aus denen das Neuropeptid in den Extrazellulärraum freigesetzt wird

Reizstärke und Exozytose: Die Erregung eines Axons führt zur Öffnung von Calciumkanälen in seiner präsynaptischen Membran und damit zu Ca++-Einstrom (>Abbildung). Abhängig von der Intensität des Calciumanstiegs im Axonterminal können ein oder mehrere Vesikel ihren Inhalt (Transmitter) in den Extrazellulärraum entleeren. Aber nicht jedes Aktionspotential steigert den intrazellulären Calciumspiegel ausreichend stark, um den Exozytosemechanismus zu triggern. Einzelne präsynaptische Entladungen können also auch wirkungslos auf das Membranopotential des postsynaptischen Neurons bleiben.

Nimmt die Zahl der präsynaptischen Erregungen zu, steigt auch die Wahrscheinlichkeit der Transmitterfreisetzung. Kleine Vesikel (etwa 40 nm Durchmesser, nahe am synaptischen Spalt gelegen) exozytieren ihren kleinmolekularen Transmitter (z.B. Glutamat) schon bei niedrigfrequenter Reizung. Große (100-200 nm), weiter vom Synapsenspalt entfernte, mit Neuropeptiden beladene erst bei hoher Aktionspotentialfrequenz (>Abbildung).

So hat die Nervenzelle eine gewisse Kontrolle über das Muster der freigesetzten Transmitter - über die Ausdehnung der durch die Erregungspulse im Terminal freigesetzten Calciumwolken: Je höher die Aktionspotentialdichte, desto stärker in das Terminal hinein dringen freie Calciumionen, und desto eher triggern diese die Aktivierung großer Vesikel.

Viele Kotransmitter wirken als Neuromodulatoren und sind meist Neuropeptide (Somatostatin, Substanz P, Angiotensin II, Enkephaline..), aber auch ATP, NO u.a. - s. oben. Ihre Aufgabe ist die Veränderung der Intensität und Dauer des postsynaptischen Effekts des "klassischen" Transmitterstoffs. Für ihre (Ca++-getriggerte) Freisetzung aus Speichervesikeln braucht es eine intensivere Depolarisierung der (präsynaptischen) Nervenzelle als für die Freisetzung des "primären" (niedermolekularen) Transmitters alleine.
 
Konvergenz und Divergenz
 
Auf eine Nervenzelle können bis zu mehrere Tausend synaptische Endigungen zusammenwirken (konvergieren), die von verschiedenen anderen Neuronen stammen. Andererseits divergieren synaptische Einflüsse einer Nervenzelle auf mehrere Andere.
 

<Abbildung: Nervenzelle, Kon- und Divergenz
Nach einer Vorlage in New Human Physiology
Konvergenz: Zu einer Zelle läuft Information von mehreren anderen Zellen zusammen
 
Divergenz: Eine Zelle sendet Information an mehrere andere Zellen

Die logischen Verschaltungen zwischen den Zellen erfolgen über Synapsen. Nervenzellen funktionieren wie Rechenmaschinen, die nach der Logik der Summation (räumlich und zeitlich) synaptischer Einflüsse funktionieren.

 Konvergenz und Divergenz sind Verschaltungsprinzipien, welche Grundlage komplexer Funktionsmuster sind. Man findet sie auf unterschiedlichen Ebenen (Abbildungen). So können Neurotransmitter einerseits auf verschiedene Rezeptoren (und deren Folgemechanismen) zugreifen (Divergenz), andererseits können unterschiedliche Transmitter über ihre jeweiligen Rezeptoren denselben Mechanismus (G-Protein, second messender, zellulären Effekt) anregen (Konvergenz).
 

>Abbildung: Konvergenz- und Divergenzprinzip neuronaler Verschaltung
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings
Konvergenz: Nervenzellen empfangen Impulse von mehreren anderen Neuronen. Dadurch können z.B. schwache Impulse summiert und überschwellig, oder Assoziationen verfestigt werden (Koinzidenz).
 
Divergenz: Nervenzellen senden über ihre Kollateralen Impulse an mehrere andere. Dies ermöglicht breite Streuung neuronaler Information und z.B. Bahnungseffekte in Nachbarneuronen

Beispiele:
    Divergenz: Noradrenalin wirkt auf α1-Rezeptoren (über G-Protein, PLC, PKC), α2-Rezeptoren (über G-Proteine und z.T. PLC, PKC), und ß-Rezeptoren (über G-Protein, Adenylylcyclase, cAMP) ganz unterschiedlich auf diverse Ionenkanäle und damit auf das Membranpotential

    Konvergenz: Kaliumkanäle werden über Gα-Protein von Rezeptoren für Adenosin, Acetylcholin, Dopamin, Enkephalin, GABA, Noradrenalin, Serotonin und Somatostatin beeinflusst

Konvergenz und Divergenz spielen weiters für die sinnesphysiologische Analyse von Umweltreizen eine wichtige Rolle. So werden über afferente Bahnen heranströmende Sinnesmeldungen im ZNS abstrahiert, Kontraste verstärkt, Muster erkannt und Merkmale zugeordnet.

Aktionspotentiale von mehreren Rezeptorzellen in einem Sinnesorgan konvergieren auf einzelne nachgeschaltete Nervenzellen, gleichzeitig divergiert Information von einer Rezeptorzelle auf mehrere Neuronen. Diese Verschaltungen unterliegen modifizierenden Einflüssen durch Interneurone und deszendierende Impulse. Auf diese Weise können aus der anflutenden sensorischen Information Gestalten herausgearbeitet werden, die in der jeweiligen Situation besonders bedeutsam sind.

 Das Gebiet, das jeweils zu einer zentralen Nervenzelle konvergiert, heißt rezeptives Feld. Rezeptive Felder überschneiden sich, weil Rezeptorzellen mehreren rezeptiven Feldern zugeordnet sind (Divergenz).

Chemische Synapsen haben “Einbahnwirkung” (Ausnahme gap junctions), sofern sie nur Einfluss in eine Richtung - prä- auf subsynaptisch - zulassen. Sie haben Bahnungs- oder Hemmfunktion durch Herabsetzung oder Steigerung des subsynaptischen Membranpotentials.

Gedächtnisfunktion entsteht, wenn wiederholte Aktivierung von Synapsen ihre Wirkung abschwächt (Gewöhnung, Habituation) oder verstärkt (synaptische Potenzierung). Dies ist bei GABAergen Synapsen der Fall. Nervenzellen wirken zusammen (Kooperation, Assoziation; "Langzeitpotenzierung” über viele Stunden). Die Tatsache, dass sich die Stärke von Synapsenwirkungen funktionsabhängig ändert, nennt man synaptische Plastizität; sie ist eine Grundlage für Lernprozesse.
 
  Zur Physiologie der Glia s. dort

 
SNARE-Proteine (s. oben) können durch Proteasen beschädigt werden, die von pathogenen Bakterien (Clostridium tetani → Tetanospasmin, Wundstarrkrampf; Clostridium botulinum → Botulinumtoxin, Lebensmittelvergiftung - lat. botulus = Wurst) erzeugt werden. Dadurch wird der Mechanismus der Transmitterfreisetzung gestört und es treten
 
  Wundstarrkrampf (Tetanus im pathologischen Sinn: Hemmung inhibierender Synapsen - GABA, Glyzin - an Renshaw-Zellen) oder
 
  Lähmungen (Acetylcholin an exzitatorischen Synapsen bzw. der motorischen Endplatte wird nicht freigesetzt) auf (Botulismus).

Schutz bietet eine Impfung gegen Wundstarrkrampf (evt. simultan: Aktiv und passiv gleichzeitig).
 
Personen, welche die Kontrolle über ihre Atemmuskeln verlieren, müssen künstlich beatmet werden.
 

 
      Neuronen sind über Synapsen miteinander verknüpft. Der präsynaptische Teil setzt bei Erregung Transmitter frei, der postsynaptische trägt Rezeptormoleküle. Der Transmitter wird nach seiner Freisetzung wiederaufgenommen und/oder abgebaut, er kann auch präsynaptisch negativ rückkoppelnd oder über den Kreislauf neuroendokrin wirken (längere Halbwertszeit). Neurotransmitter sind z.B. Glutamat / Aspartat, GABA, Glyzin, Acetylcholin, Katecholamine, Serotonin; Kotransmitter Peptide, Purine, NO, Eikosanoide
 
      Symmetrische Synapsen haben gleich große prä- und postsynaptische Zonen (meist inhibitorisch), bei asymmetrischen ist der postsynaptische Apparat ausgeprägter (meist exzitatorisch). Man unterscheidet axodendritische, axosomale, axoaxonale, auch dendrodendritische Synapsen. Die Signalübertragung kann Millisekunden (Glutamat, GABA, Glyzin, Acetylcholin nikotinerg), Sekunden (Katecholamine, Acetylcholin muskarinerg), oder bis Tage wirken (Neuromodulation). Fazilitation bedeutet Erhöhung, Depression Erniedrigung der synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung des betreffenden Synapsensystems (synaptische Plastizität), erklärbar durch Verstärkung oder Abschwächung der Transmitterfreisetzung und der Rezeptoransprechbarkeit
 
      Einzelne synaptische Depolarisationen (EPSPs) depolarisieren um 0,01-1 mV, sie bleiben alleine unterschwellig. Mehrere EPSPs können das Membranpotential über das Schwellenpotential hinaus reduzieren (Summation) und so ein Aktionspotential auslösen. Die Summation kann zeitlich (d.h. nacheinander) oder räumlich (d.h. gleichzeitig durch mehrere Synapsen) erfolgen. Bei zeitlicher Summation ist die [Ca++] im präsynaptischen Zytoplasma durch initiale Erregung erhöht, das verstärkt die Transmitterfreisetzung sowie knapp nachfolgende EPSPs. Inhibierende Synapsen hyperpolarisieren meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen oder Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit. IPSPs stabilisieren das Membranpotential
 
      Neurotransmitter und Neuropeptide werden vesikulär gespeichert: Protonenpumpen stellen einen pH-Wert von ~5,4 ein, Transporter konzentrieren den Transmitter im Vesikel. Die Transmitterfreisetzung erfolgt nach folgender Sequenz: Depolarisierung öffnet spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle →  Exozytose (elektro-sekretorische Kopplung), über Calmodulin und Proteinkinasen Aktivierung weiterer Vesikel → Transmitterfreisetzung. Zahlreiche spezielle Proteine sind involviert (Synaptotagmin, Synaptobrevin, Syntaxin, SNARE-Proteine). Jedes Aktionspotential führt zur Entleerung hunderter Vesikel (Freisetzung von einigen 104 Transmittermolekülen)
 
      Transmitter binden an unterschiedliche Rezeptor-Subtypen (verschiedene Effekte möglich). Rezeptoren verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber dem Neurotransmitter: Phosphorylierung / Dephosphorylierung, Wechsel rezeptorbeladener Membranabschnitte zwischen Zellmembran und Zellinnerem. Drei Mechanismen beenden die Transmitterwirkung: Sinkende Konzentration durch Diffusion in das umliegende Interstitium, enzymatischer Abbau im synaptischen Spalt, Aufnahme in präsynaptische Neurone und Gliazellen. Praktisch alle Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können pharmakologisch / toxikologisch beeinflusst werden
 
      Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Transmitter (~50% aller zerebralen Synapsen), es ist mit dem Zitratzyklus verknüpft und kann zu Glutamin amidiert werden. Glutamat wirkt über vier Rezeptorklassen - eine metabotrope: mGluR, drei ionotrope: AMPA-, NMDA-, Kainat-R. mGluR werden eingeteilt in Gruppe I: Aktivierung Phospholipase C → IP3 → Ca++-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C; und Gruppe II und III: Hemmung der Adenylylcyclase → cAMP sinkt. AMPA sind durchgängig für Na+ und K+, sie finden sich an den meisten exzitatorischen Synapsen und bewirken rasche EPSPs. Der NMDA-Glutamatrezeptor ist ein Na+-, K+- und Ca++-Kanal, für seine Öffnung reicht die Bindung von Glutamat nicht aus: Mg++ blockiert den Ionenkanal, Depolarisierung entfernt es, z.B. durch Aktivierung von AMPA- oder Kainat-Rezeptoren; als Kofaktoren wirken Glyzin oder Serin sowie Zinkionen, die zusammen mit Glutamat aus präsynaptischen Vesikeln freigesetzt werden. Kainat-Rezeptoren lassen Na+ und K+ passieren
 
      Nerven- und Gliazellen nehmen Glutamat über Transporter auf - dabei gelangen 3 Na+ und ein H+ in die, ein K+ aus der Zelle. So wird Glutamat aus dem synaptischen Spaltraum entfernt und der Erregungspegel des Nervengewebes reguliert (Schutz vor Exzitotoxizität: diese kann bei Ischämie durch verringerte Glutamatclearance auftreten). Gliazellen wandeln freigesetztes Glutamat zu Glutamin um (Glutamat-Ammonium-Ligase), Nervenzellen nehmen dieses auf und wandeln es in Glutamat um (Glutaminase), dabei entsteht Ammoniak (das aus dem Gehirn entfernt wird)

      GABA und Glyzin sind inhibitorische Neurotransmitter; beide werden präsynaptisch vesikulär gespeichert. Glutamatdecarboxylase bildet GABA (γ-Aminobuttersäure) aus Glutamat; GABA ist der führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (~30% aller zerebralen Synapsen). Astrozyten nehmen GABA und Glutamat auf und stellen dem präsynaptischen Neuron Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung (Glutaminzyklus). GABA wirkt über drei Rezeptor-Haupttypen: Ionotrope sind die häufigsten (GABAA), sie öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit (IPSP); metabotrope (GABAB) hemmen die Adenylylcyclase (cAMP↑), öffnen K+- und schließen Ca++-Kanäle, beides stabilisiert das Membranpotential; und Chloridkanäle (GABAC: Retina, Rückenmark, colliculi superiores, Hypophyse). GABA wird nach seiner Freisetzung teils abgebaut, teils in präsynaptische Neuronen aufgenommen. - Glyzin öffnet an seinen Rezeptoren Chloridkanäle; der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials (Cl-- Gleichgewichtspotential ~-70 mV, bei geringerem Wert des Membranpotentials → IPSP, bei höherem → EPSP) und der Öffnung der Chloridkanäle
 
      Wird das Membranpotential eines Axons durch aufgeschaltete Neurite verändert, beeinflusst das die Menge des von ihm (aktionspotentialbedingt) freigesetzten Transmitters. Dieses Prinzip der präsynaptischen Hemmung ist insbesondere im Rückenmark wirksam. Neuromodulation ist die prä- oder postsynaptische, indirekte Beeinflussung der Freisetzung oder Wirkung von Transmittern - meist über veränderte Permeabilität von K+- und Ca++-Kanälen. Neuromodulation erfolgt über Kotransmitter, wirkt längerfristig und ist an Gedächtnisprozessen beteiligt
 
      Mehrere tausend synaptische Endigungen von verschiedenen anderen Neuronen können auf eine einzelne Nervenzelle einwirken (Konvergenz), andererseits wirkt ein Neuron auf mehrere andere ein (Divergenz). Konvergenz und Divergenz ermöglichen die Analyse und Beeinflussung von Erregungsmustern: Sinnesmeldungen werden abstrahiert, Kontraste verstärkt, Muster erkannt, Merkmale zugeordnet. Schwache Impulse können summiert und überschwellig, Assoziationen verfestigt werden (Koinzidenzdetektion). Das Gebiet in einem Sinnesorgan, das zu einer zentralen Nervenzelle konvergiert, nennt man dessen rezeptives Feld. Rezeptive Felder überschneiden sich (Divergenz)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.