Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 
 

Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Vorgänge an Synapsen, Kon- und Divergenz

 
 

© H. Hinghofer-Szalkay

Dendrit: δένδρον = Baum
De-, Hyperpolarisation: de = von..weg, ὑπέρ = über..hinaus, πολος = Achse(npunkt)
Gephyrin: γἑφυϱα = Brücke
Glia: γλία = Leim, Kitt
Glyzin: γλυκύς = süß
SNARE:  für soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment receptor
Synapse: σύν = zusammen, ἅπτειν = fassen, ergreifen, συναψις = Verbindung



Für die Kommunikation zwischen Nervenzellen verfügt ein erwachsener Mensch über etwa hundert Billionen (≈1014) Synapsen. Ihre primäre Wirkung ist eine Veränderung des Zustands der nachgeschalteten (postsynaptischen, "empfangenden") Zelle im Sinne einer Verstärkung (inhibitorisches postsynaptisches Potential, IPSP) oder Abschwächung (exzitatorisches postsynaptisches Potential, EPSP) des Membranpotentials: IPSPs erschweren, EPSPs erleichtern die Entstehung eines Aktionspotentials am postsynaptischen Neuron.

Das präsynaptische ("sendende") Neuron synthetisiert Neurotransmitter in der Nähe des Zellkerns, transportiert den Transmitter durch den Neurit, speichert ihn in Vesikeln und sezerniert ihn schließlich über Exozytose. Die Exozytose erfolgt mittels vesikulärer Proteinkomplexe des SNARE-Mechanismus (soluble N-ethylmaleimide- sensitive- factor attachment receptor).

Transmitter diffundieren über den synaptischen Spaltraum (≈20 nm) und binden an postsynaptische Rezeptoren. Dies löst rezeptortypische Folgereaktionen (z.B. Natriumeinstrom und Depolarisation) aus, welche postsynaptische Auswirkungen haben.

Je nach Transmitter erfolgt rasche (Millisekundenbereich: Glutamat, GABA, Glyzin, Azetylcholin nikotinerg..) oder langsame Übertragung (Sekundenbereich: Katecholamine, Azetylcholin muskarinerg).

Kotransmitter bewirken zusätzlich Fazilitation oder Depression (Sekunden- bis Minutenbereich oder länger) sowie Modulation des synaptischen Effekts (Sekunden bis Tage: Neuropeptide).
 
 
Synapsen & Transmitter  SNARE-Proteine Postsynaptisaches Potential und Summation, EPSP und IPSP Neurotransmitter Glutamat GABA Glyzin   Präsynaptische Hemmung Neuromodulation Konvergenz & Divergenz
  
Wie kommunizieren Nervenzellen?

>Abbildung: Synaptische Verschaltungen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Das Aktionspotential entsteht am Axonhügel des Neurons. Die Dendriten dienen dem "Auffangen" synaptischer Signale von anderen Nervenzellen. Über das Axon werden Aktionspotentiale des Neurons in dessen Peripherie geleitet


Die Gesamtzahl der
Nervenzellen (Neuronen) im Körper eines Erwachsenen wird auf ≈1011 geschätzt, davon je ein Drittel in der Großhirn- und Kleinhirnrinde. (Das Gehirn einer Fliege hat 105, das einer Maus 107 Neuronen.) Die Neuronen können als fundamentale Recheneinheiten des Nervensystems gesehen werden. Sie sind über Synapsen miteinander verknüpft (Gesamtzahl im Körper ≈1014). Synapsen ermöglichen neuronale Kommunikation in Millisekunden - über einen synaptischen Spaltraum hinweg, der durchschnittlich 20 nm weit ist (die Zellmembran hat einen Durchmesser von ≈8 nm).


Indem er als junger Forscher ein Kapitel für ein Physiologie-Lehrbuch verfasste, führte der Brite Charles S. Sherrington den Begriff "Synapse" in die Neurowissenschaften ein. Sherrington, der später als "Philosoph des Nervensystems" galt, erhielt zusammen mit Edgar D. Adrian 1932 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen auf dem Gebiet der Funktion der Neuronen". Adrian erforschte vor allem die Elektrophysiologie von Sinnesorganen.


  Synapsen bestehen aus einem präsynaptischen (Sender-) und postsynaptischen (Empfänger-) Teil. An der präsynaptischen Membran werden bei Erregung (Aktionspotential) und Kalzium-Einstrom Transmitterstoffe freigesetzt (mehr als 40 kommen beim Menschen vor; Glutamat ist am häufigsten, die Synapsen heißen dann glutamaterg).

Transmitter wirken auf Rezeptormoleküle in der "nachgeschalteten" Zelle. Viele dieser Rezeptoren befinden sich auf Dendritenfortsätzen (eine Purkinje-Zelle in der Kleinhirnrinde hat z.B. über 2000 Dendriten), und an jedem Dendrit wirken typischerweise mehr als 100 Synapsen.
 
    
  Über Dendriten s. dort
 
Transmittermoleküle werden nach ihrer Freisetzung vom präsynaptischen Apparat

  
   teils an Rezeptoren gebunden,

      dann endozytiert und abgebaut;

      teils werden sie präsynaptisch gebunden (können dort auch negativ rückkoppelnd wirken) und

      wieder aufgenommen (recycling);

      teils diffundieren sie in den Extrazellulärraum weiter und werden z.T. dort enzymatisch inaktiviert,

      oder mit dem Kreislauf weitertransportiert und können so - auf größere Distanz - auch neuroendokrin aktiv werden.

Neurotransmitter können chemisch in die Kategorien Aminosäuren, Amine und Neuropeptide eingeteilt werden. Dazu kommen Kotransmitter wie Purine, NO, und Eikosanoide.

Die wichtigsten Neurotransmitter sind Glutamat (der führende exzitatorische Transmitter) und Aspartat, GABA und Glyzin (inhibitorisch), Azetylcholin, Katecholamine, Serotonin und Histamin, Peptide, Cannabinoide, Purine (Adenosin, ATP u.a.).
 

<Abbildung: Synapsen im ZNS
Nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th ed 2016

Präsynaptische Apparate sind durch Vesikel (Transmitterfreisetzung), postsynaptische durch Verdichtungszonen (postsynaptic densities) mit Rezeptoren gekennzeichnet.
 
Ist an einer Synapse die Dicke der prä- und postsynaptischen Zone gleich groß, spricht man von einer symmetrischen Synapse (diese ist meist inhibitorisch), ist der postsynaptische Apparat dicker, spricht man von einer asymmetrischen Synapse (diese ist meist exzitatorisch). Die Ausprägung der Synapsen kann je nach spezieller Funktion sehr unterschiedliche Form annehmen:
 
Links oben: Axospinale Synapse (es gibt auch dendrodendritische Synapsen)
 
Rechts oben: Axonaufzweigung, zwei unterschiedlich große präsynaptische Endigungen auf postsynaptischem Soma
 
Links unten: Große präsynaptische Endigung umfasst postsynaptisches Soma
 
Rechts unten: Große präsynaptische Endigung wirkt gleichzeitig auf mehrere postsynaptische Kontakte


Je länger die biologische Halbwertszeit, desto deutlicher tritt die endokrine Komponente eines Transmitters in Erscheinung (z.B. Noradrenalin, Vasopressin).

Unterschiedliche Transmittersysteme wirken in unterschiedlichen Zeitdomänen:

  Rasche Transmission im Millisekundenbereich - Beispiel Aminosäuren (Glutamat, GABA, Glyzin), Azetylcholin (nikotinerg)

  Langsame Transmission im Sekundenbereich - Beispiel Katecholamine, Azetylcholin (muskarinerg)

  Fazilitation / Depression im Sekunden- bis Minutenbereich (auch bis zu Tagen) - trifft auf viele Transmitter zu

  Modulation im Bereich mehrere Sekunden bis Tage (Peptide)
 
Fazilitation bedeutet eine kurzfristige (10-100 Millisekunden) Erhöhung, Depression eine Erniedrigung der synaptischen Wirkung nach hochfrequenter Reizung des betreffenden Synapsensystems. Diese Phänomene erklären sich durch Verstärkung oder Abschwächung der Transmitterfreisetzung und der Rezeptoransprechbarkeit mit jeder folgenden Erregung. Fazilitation und Depression sind Mechanismen der synaptischen Plastizität: Der Abhängigkeit der Übertragungseffizienz in Abhängigkeit von der Vorgeschichte an der Synapse.

 

>Abbildung: Synaptische Molekülnetze
Nach: Feng W & Zhang M, Organization and dynamics of PDZ-domain-related supramodules in the postsynaptic density. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 87-99

Prä- und postsynaptische Membran sind vielfach miteinander verknüpft. Außer Rezeptormolekülen und Ionenkanälen finden sich auf der postsynaptischen Seite auch verschiedene Adapter- und Signalproteine.

Präsynaptisch gibt es neben der Exozytose des Transmitters auch kalziumabhängige Kinasen.

Die beiden Membranen sind über Adhäsionsmoeküle (Cadhaerin, Neuroligin, Neurexin, Ephrin, Ephrinrezeptor) miteinander verbunden. Diese Verbindungen werden beständig auf- und abgebaut, je nach Benutzungsintensität der Synapse (vgl. synaptische Plastizität).

  AKAP, Adenylate-kinase anchoring protein, hilft bei der Anordnung von Signalproteinen    BAR, hochkonservierte Proteindomäne    CaCh, Ca++-Kanal    CaMKII, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligte serin / threoninspezifische Kinase    CRIPT, cysteine-rich PDZ-binding protein; interagiert mit Synapsenproteine     EphR, Adrenalinrezeptor    GKAP, guanylate kinase-associated protein; an der Errichtung postsynaptischer Verbindungen beteiligt    GRASP, GRIP-associated protein    GRIP, glutamate receptor interacting protein, Adaptermolekül für zellulären Transport    IP3R, Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor    KCh, K+-Kanal     MAP1A, microtubule-associated protein 1A, wichtig für Neurogenese    L27, Protein-Bindedomäne     mGluR, metabotroper Glutamatrezeptor    nNOS, neuronale NO-Synthase     NMDAR, N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (Glutamatrezeptor)     PDZ, PDZ-Bindemotiv, mit anderen Proteinen interagierender Proteinteil (Proteininteraktionsdomäne)     PICK1, protein interacting with PRKCA1, Adapterprotein     SER, glattes endoplasmastisches Retikulum     SH3, Interaktionen vermittelnde Proteindomäne    SPAR, spine-associated RAPGA    SV, synaptisches Vesikel     SYNGAP, synaptic Ras GTPase-activating protein, an synaptischer Plastizität beteiligt     TIAM1, T-cell lymphoma invasion and metastasis -inducing protein 1, verknüpft extrazelluläre Signale mit Aktivitäten im Zytoskelett     TRAP, C-terminal receptor-binding region

 
Postsynaptische Potentiale, Summation
  

 
<Abbildung: Erregende und hemmende Neurotransmission
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Ein Aktionspotential (1. AP) trifft über eine präsynaptische Afferenz an der Synapse ein. Dies führt zur Freisetzung eines Transmitters, der exzitatorisch (oben) oder inhibitorisch (unten) wirkt: Postsynaptisch kommt es zu einer lokalen Depolarisation (2. EPSP) oder Hyperpolarisation (2. IPSP).
 
Der Effekt ist entweder - bei überschwelliger Summation - ein postsynaptisches Aktionspotential (3. Ap) oder ein inhibierter Zustand.
 
Gezeigt ist auch der Anlagerungskomplex, der die Exozytose des Transmitters ermöglicht (Mitte oben) sowie ein postsynaptischer spannungssensitiver Natriumkanal (Mitte unten)


Die Ankunft von Aktionspotentialen an axonalen Enden löst Vorgänge aus, die auf das folgende Neuron exzitatorisch (depolarisierend) oder inhibitorisch (hyperpolarisierend) wirken.

Kleine Nichtpeptide als Neurotransmitter werden großteils in der Nähe des Synapse synthetisiert, vesikulär gespeichert und bei präsynaptischer Erregung - unter Vermittlung von Ca++-Ionen - in den synaptischen Spaltraum exozytotisch freigesetzt. Dabei entsteht ein docking complex aus verschiedenen Proteinen - Neurexin, Syntaxin, Rab3, Synaptobrevin, Synaptotagmin und ein Transmitter-Transporter (<Abbildung).

Peptide werden hingegen im Zellsoma gebildet (Translation) und per axonalem Transport in die Peripherie gebracht (>Abbildung unten).

  Bei ausreichender Depolarisation (über das Schwellenpotential hinaus) wird das postsynaptische Neuron erregt und bildet (mehr) Aktionspotentiale. Um das Schwellenpotential zu erreichen, bedarf die Nervenzelle multipler depolarisierender Einflüsse aufgeschalteter Neuritenendigungen. Setzen diese depolarisierenden Transmitter frei, so erzeugt das postsynaptisch (also auf der betreffenden Nervenzelle) pro Impuls je eine kleine Ladungsverringerung, ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP).

Einzelne EPSPs haben eine kleine Amplitude (0,01-1 mV) und bleiben einzeln daher im Allgemeinen unterschwellig. Summierung mehrerer EPSPs kann die Zelle bis über ihr Schwellenpotenial hinaus depolarisieren und so ein Aktionspotential hervorrufen. Die Summierung (Summation) kann zeitlich (d.h. nacheinander) oder räumlich (d.h. gleichzeitig von mehreren Synapsen) erfolgen.

Synaptische Bahnung
: Treffen präsynaptisch mehrere Erregungen knapp hintereinander ein, sind die auf den ersten Impuls folgenden Effekte (Transmitterfreisetzung) verstärkt: Die terminale [Ca++] (im präsynaptischen Zytoplasma) ist nach der ersten Erregung noch erhöht ("Restkalzium"), und es wird beim nächsten Engagement der spannungsgesueuerten Kalziumkanäle der präsynaptischen Membran mehr Neurotransmitter freigesetzt. Das verstärkt postsynaptisch den EPSP-Effekt. Dieses Phänomen wird als eine der Grundlagen für synaptische Plastizität und Kurzzeitgedächtnis gesehen.

 
Ein zweites kurz nach einem vorangehenden EPSP ist größer als das erste, weil die präsynaptisch-zytoplasmatische Ca++-Konzentration noch erhöht ist.
  
   Durch Hyperpolarisation hingegen wird die betreffende Nervenzelle (oder glatte Muskelzelle) gehemmt und bildet weniger oder keine Aktionspotentiale. Inhibierende Synapsen setzen einen Transmitter frei, der postsynaptisch zu jeweils einem inhibitorischen postsynaptischen Potential (IPSP) führt. Diese Hyperpolarisierung erfolgt meist durch erhöhte Durchlässigkeit für Chloridionen (Einstrom von Anionen), oder auch durch einen Anstieg der Kaliumdurchlässigkeit der Membran (Ausstrom von Kationen). Jedes IPSP trägt dazu bei, das Membranpotential der Nervenzelle zu stabilisieren bzw. zu erhöhen, und sie so gegenüber anregenden Reizen weniger empfänglich zu machen.
 

>Abbildung: Ablauf der Vorgänge an einer Synapse
Nach einer Vorlage bei oxfordscholarship.com

Beispiel peptiderge Synapse: Die Synthese von Neuropeptiden erfolgt durch post-translationale Prozessierung von Vorstufen im Golgi-Apparat; daraus knospen Vesikel mit dem Transmitter, der axonal in die Peripherie gebracht (Transport) und vesikulär gespeichert wird (Speicherung).
 
Aktionspotentiale (Depolarisierung) öffnen Ca++-Kanäle, Kalziumionen lösen die Exozytose (Priming - Docking - Fusion) des Transmitters aus. Dieser diffundiert in den synaptischen Spalt und kann postsynaptisch auf G-Protein-gekoppelte Rezepotoren wirken (links) oder auf ionotrope Rezeptoren (rechts). Er kann dann abgebaut (Hydrolyse) oder präsynaptisch wiederaufgenommen werden (Reuptake), oder auch an Autorezeptoren präsynaptisch wirksam werden.
 
Andere Transmitter werden in den Nervenendigungen aus Vorstufen direkt neu gebildet (Syntheseenzyme) und vesikulär gespeichert oder wieder abgebaut.  Neuromodulation beeinflusst diese Vorgänge


An der postsynaptischen Membran verändert sich als Folge der Durchtritt von Ionen und die elektrische Spannung (depolarisierende und hyperpolarisierende , also erregende und hemmende Wirkung).
 
Neurotransmitter
 
Neurotransmitter sind von Nervenzellen - üblicherweise aus Speichervesikeln - freigesetzte Signalstoffe. Sie treffen auf spezifische Rezeptoren (an umgebenden Zellen - parakrine Wirkung, aber auch am freisetzenden Axon - "Autorezeptoren", autokrine Wirkung) und werden nach ihrer Freisetzung abgebaut, zellulär aufgenommen, oder gelangen in die Blutbahn (und sind dort u.U. nachweisbar). Sie fallen in mehrere Stoffklassen:
 
Aminosäuren Inhibitorisch: Glyzin, GABA
  
Exzitatorisch: Glutamat, Aspartat
Monoamine

Katecholamine (Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin)
 
Indolamine:    Serotonin     Melatonin

Histamin

Cholinerg Azetylcholin

Peptide

Endorphine und Enkephaline

Substanz P       Somatostatin

Insulin         Cholezystokinin

Cannabinoide
Anandamid u.a.
Gase Stickoxid, Kohlenstoffmonoxid


Von diesen Transmittern werden Neuropeptide - zuerst als (Prä-) Propeptide - im Soma der Nervenzelle gebildet (DNS → Transkription → Translation → posttranlationale Modifikation), als Vorläuferpeptide über das Axon peripherwärts transportiert (langsamer anterograder Transport), in Vesikeln (LDCV: Large dense core vesicles) gespeichert und durch Endopeptidasen gespalten. Man kennt mehr als 50 Neuropeptide ( Neuromediatoren s. unten).
 
 
<Abbildung: Freisetzung, Wirkung und Inaktivierung von Neurotransmittern
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Depolarisierung der präsynaptischen Zelle (Eintreffen eines Aktionspotentials) führt zu Ca++-Einstrom und dieser zu Exozytose des Transmitters. Dieser bindet postsynaptisch an G-Protein-gekoppelte oder an Ionenkanal-Rezeptoren, was entsprechende Effekte am postsynaptischen Neuron hervorruft.
 
Präsynaptisch bindet der Neurotransmitter an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die dann die Transmitterfreisetzung modifizieren (hemmen oder fördern); oder an Na+-Symporter, die ihn wiederaufnehmen.
 
Gliazellen können Transmitter ebenfalls aufnahmen, falls sie entsprechende Transporter exprimieren


Neurotransmitter werden hingegen nicht nur aus Vorstufen im Soma gebildet (z.B. Dopamin aus Tyrosin) und ebenfalls axonal transportiert, sondern auch nach synaptischer Freisetzung peripher wiederaufgenommen (reuptake), oder hier aus Vorstufen (z.B. Glutamin für Glutamat, Cholin für Azetylcholin) zusammengesetzt. Weiters können extrazellulär auftauchende Neurotransmitter von Gliazellen aufgenommen werden (<Abbildung).

Sowohl klassische Neurotransmitter wie Neuropeptide werden vesikulär gespeichert (storage pool); Peptide müssen aber nach ihrer Freisetzung vollständig neu synthetisiert (und axonal transportiert) werden.

Präsynaptische Vesikel entstehen zunächst aus Abschnürungen aus dem Golgi-Apparat. Sie haben in ihrer Wand Protonenpumpen (aktiver Transport), die den pH-Wert auf ≈5,4 einstellen. Der Protonengradient zum Zytoplasma (pH 7,2) treibt Antiporter an, die Transmitter im Vesikel konzentrieren (sekundär aktiver Transport). Auch der elektrische Gradient kann für den Transmittertransport in die Speichervesikel genutzt werden.

Präsynaptische Vesikel sind sie Angriffspunkt für negative Rückkopplung: Bei starker Freisetzung des Transmitters nimmt seine Synthese zu, bei geringer präsynaptischer Aktivität hingegen ab.

Neurotransmitter treffen postsynaptisch auf mehr als einen Rezeptortyp; man spricht von Rezeptor-Subtypen:

   Für Glutamat (ionotrop) NMDA, AMPA, Kainat, (metabotrop) mGluR1 bis mGluR6

   Für GABA GABAA und GABAB

   Für Azetylcholin muskarinerge (M1 bis M5) und nikotinerge (Muskel, neuronal: α-Bungarotoxin-insensitiv)

   Für Dopamin D1 bis D5

   Für Adrenalin / Noradrenalin α1A bis α1C, α2A bis α2D, ß1 bis ß3

   Für Serotonin 5-HT1A bis 5-HT1F, 5-HT2A bis 5-HT2C, 5-HT3 bis 5-HT7

   Für Histamin H1 bis H4

   Für Opioide µ1 bis µ3, δ1, δ2, κ1 bis κ3

   Für Endocannabinoide CB1 (Gehirn) und CB2 (Körperperipherie)

Zellen können so auf ein und denselben Signalstoff auf verschiedene Art und Weise reagieren, die Antworten können sogar entgegengesetzt sein (z.B. führt Reizung von D1-Rezeptoren zu erhöhter cAMP-Bildung, eine von D2-Rezeptoren hemmt die cAMP-Synthese).
  Genaue Kenntnis der Rezeptorverteilungen hat große pharmakologische Bedeutung, da spezifisches Ansprechen bestimmter Rezeptor-Subtypen wesentlich verfeinerte therapeutische Effekte ermöglicht.

 
Speicherung und Freisetzung von Neurotransmittern
  
Bevor sie präsynaptisch freigesetzt werden können, werden sie synthetisiert und in Vesikeln (für Nichtpeptide ≈50 nm, für Peptide ≈90 nm Durchmesser) gespeichert (außer Gase). Diese Speicherung hat mehrere Vorteile:
 
  
   Anreicherung bis zum 105-fachen der Konzentration im Zytoplasma,
 
      Schutz vor Abbau,
 
      Reserve für die synaptische Aktivität.
 
Die Aufnahme des Transmitters durch vesikuläre Transmittertransporter wird durch einen niedrigen vesikulären pH-Wert angetrieben, der durch H+-Pumpen aufrechterhalten wird.

Die Freisetzung aus den Vesikeln erfolgt nach einem generellen Schema: Depolarisierung (Na+-Einstrom) öffnet spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle (vor allem vom N-Typ), Kalziumionen bewirken Exozytose (elektro-sekretorische Kopplung).
Simultan aktivieren Ca++-Ionen über Calmodulin und eine Proteinkinase Synapsine - mit dem Zytoskelett verbundene Membranproteine, welche die Stabilität der Vesikel steuern -, was weitere Vesikel für die Transmitterfreigabe vorbereitet. Der Kalziumeinstrom kann durch präsynaptisch wirkende Neuromodulatoren beeinflusst werden.
 

>Abbildung: Modell des SNARE-Mechanismus bei synaptischer Vesikelfusion
Nach Südhof TC, A molecular machine for neurotransmitter release: synaptotagmin and beyond. Nature Med 2013; 19: 1227-31

1:  Dieser Schritt involviert Syntaxin und Chaperone. R-SNAREs wirken als v-SNAREs, Q-SNAREs als t-SNAREs (s. Text)
 
2:  SNARE-Komplexe komplett, es kommt zur Fusion der Vesikel- und präsynaptischen Membran und zur Öffnung von Fusionsporen
 
3:  Trans- werden zu Cis-SNARE-Komplexen
 
4:  Vesikel werden recycelt


Die präsynaptische Freisetzung von Azetylcholin wird durch Botulinumtoxin spezifisch gehemmt.

Dabei wirken spezielle Proteine wie Synaptotagmin (wahrscheinlich der intrazelluläre Ca++-Sensor - Synaptotagmin wird durch Kalziumionen aktiviert), Synaptobrevin, Syntaxin, SNAP-25 (SNARE-Proteine, Soluble NSF Attachment Protein Receptor - >Abbildung). Man unterscheidet v-SNAREs in der Wand von Vesikeln (v = vesicle) und t-SNAREs (t = target) in der präsynaptischen Membran.

An der Fusion transmitterspeichernder Vesikel mit der präsynaptischen Membran sind SNARE-Komplexe beteiligt.
 
Die Zusammenarbeit dieser SNAREs ermöglicht das "Andocken" von Vesikeln an die präsynaptische Membran und die Ausbildung von Poren in der Vesikelwand im Rahmen der Fusion von Vesikel- und Axonmembran - sie "entsperren" den Transmitter, der in Vesikeln gespeichert vorliegt.

Einige Vesikel können sich nach ihrer Entleerung - statt mit der präsynaptischen Membran zu fusionieren - auch wieder rekonfigurieren und in das präsynaptische Zellinnere zurückziehen ("kiss and run"-Mechanismus). Dies spart Stoffwechselenergie, weil das Vesikel mehrfach hintereinander zum Einsatz kommt, ohne remodifiziert zu werden.

   Neurotoxine hemmen die Exozytose (vor allem an der motorischen Endplatte) durch Spaltung von SNARE-Proteinen (Botulinumtoxine A und E SNAP-25, Botulinumtoxin B Synaptobrevin). Das Clostridiengift Botulinumtoxin (Botox) kann therapeutisch verwendet werden, z.B. um Muskelkrämpfen gegenzuwirken (i.m. Injektion bei Spasmen).

Auch Tetanustoxin spaltet SNAREs - genauer: Synaptobrevin - und verhindert dadurch die Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern (Glyzin und GABA). Das betrifft die Selbsthemmung der motorischen Vorderhornzellen durch Renshaw-Zellen, und sie werden überererregbar - es treten Muskelkrämpfe auf.

Tetanustoxin spaltet Synaptobrevin und verhindert die Glyzin-Freisetzung an Renshaw-Zellen.
 
Jedes Aktionspotential führt zur Entleerung von einigen hundert Vesikeln, was die Freisetzung von einigen zehntausend Transmittermolekülen bedeutet. Der freigesetzte Transmitter wird anschließend z.T. wiederaufgenommen, z.T. wird neu synthetisierter aus dem Soma nachgeliefert (axonaler Transport).

Der freigesetzte Transmitter diffundiert in den synaptischen Spalt und erreicht postsynaptische (oder auch präsynaptische Auto-) Rezeptoren. Diese können
 
     metabotrop, d.h. G-Protein-gekoppelt sein - etwa 80% aller Neurotransmitter und Neurohormone wirken über G-Proteine auf intrazelluläre second-messenger-Mechanismen - und etwas langsamer funktionieren (Sekunden),
 
     oder sie sind ionotrop und damit rasch wirksam (Millisekunden, z.B. nikotinartige cholinerge Rezeptoren).

Der Transmitter kann dann abgebaut oder präsynaptisch wiederaufgenommen werden: Die Zellmembran unterliegt einem steten Recycling. Drei Mechanismen ermöglichen die rasche Beendigung der synaptischen Signalübertragung:

  Diffusion
und damit das Absinken der Transmitterkonzentration
 
  Enzymatischer Abbau im Bereich des synaptischen Spalts

  Na+-Gradient-abhängige Aufnahme in den präsynaptischen Neuritenfortsatz (reuptake, recycling) bzw. in benachbarte Gliazellen (>Abbildung unten).

  Praktisch alle Stufen des synaptischen Wirkmechanismus können chemisch beeinflusst werden (Neuropharmaka, Neurotoxine):

  Aufnahmesysteme der Zellmembran (Aufnahme von Transmittervorstufen, Wiederaufnahme fertigen Transmitters)

  Natriumkanäle (die Erregbarkeit der Nervenzelle kann durch Lokalanästhetika - oder, spezifischer auf Na+-Kanäle, durch Tetrodotoxin - unterbrochen werden)

  Kalziumkanäle (Angriffspunkt z.B. von Tetanus- und Botulinus-Toxin)

  Synthese- und Abbauenzyme

  posttranslationale Reifung, axonaler Transport

  vesikuläre Speicherung

  Rezeptoren (präsynaptisch, postsynaptisch, unterschiedliche Rezeptortypen)
  
Plastizität: Rezeptoren verändern ihre Ansprechbarkeit gegenüber Signalstoffen - das gilt auch für Neurotransmitter. Das beruht auf mehreren Mechanismen: Up- oder Downregulation; Phosphorylierung / Dephosphorylierung; Verschiebung von rezeptorbeladenen Membranabschnitten zwischen "außen" und "innen".

  
Aminosäuren sind die im Zentralnervensystem am häufigsten verwendeten Neurotransmitter:


Das Glutamatsystem
 

Glutamat ist der führende (exzitatorische) Transmitter des Gehirns - man schätzt, dass jede zweite Synapse im Gehirn glutamaterg ist. Glutamat ist nicht nur Transmitter, sondern (zusammen mit Asparagin) auch wichtiger Baustein zerebraler Proteine. Es ist über α-Ketoglutarat mit dem Zitratzyklus verknüpft und kann zu Glutamin amidiert werden (auf diese Weise wird aus dem Gehirn Ammoniak entfernt).
 

<Abbildung: NMDA-Glutamatrezeptor
Nach: Smith SB, Diabetic Retinopathy and the NMDA Receptor. Drug News Perspect 2002; 15: 226-32

NMDA = N-Methyl-D-Aspartat, Agonist für den Glutamatrezeptor, der danach benannt ist. Extrazelluläre Magnesiumionen (auch andere zweiwertige Kationen) blockieren den Ionenkanal, verlassen ihn aber bei Bindung von Glutamat(agonisten).
 
Ligandengesteuerte Koaktivierung des NMDA-Glutamatrezeptors benötigt zusätzlich zu Glutamat oder Aspartat auch Glyzin oder Serin.
 
Der Rezeptorkanal gestattet den Einstrom von Natrium- und den Ausstrom von Kaliumionen. Der Einstrom von Kalziumionen  ist bedeutsam für synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis.
 
Der Zustand des Rezeptors wird durch eine Vielzahl psychoaktiver Drogen beeinflusst, Antagonisten können z.B. halluzinogen wirken (MK 801 = Dizocilpin, PCP = Phencyclidin - beides  NMDA-Blocker)


Glutamat wirkt auf verschiedene (rasche und langsame) postsynaptische Mechanismen (Divergenz), und zwar über vier Klassen von Rezeptoren (eine metabotrope: mGluR, drei ionotrope: AMPA-, NMDA-, Kainat-R):

  G-Protein-gekoppelte metabotrope Rezeptoren (mGluR) werden aufgrund von Struktur, pharmakologischen Eigenschaften und second-messenger-Signalwegen eingeteilt in

  Gruppe I: Diese aktivieren die Kette Phospholipase C → IP3 → Ca++-Freisetzung, DAG → Proteinkinase C

  Gruppe II und III: Sie hemmen die Adenylatzyklase → cAMP sinkt.
 
  Ionotrope Glutamatrezeptoren, die nach Rezeptor-Agonisten - AMPA, NMDA und Kainat - bezeichnet sind. Diese kommen im Körper nicht vor, werden aber experimentell zur spezifischen Aktivierung von Glutamatrezeptoren eingesetzt:

  AMPA-Rezeptoren (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) sind durchgängig für Na+ und K+, eventuell auch Ca++ - sie wirken in ≈Millisekunden und finden sich an den meisten exzitatorischen Synapsen. AMPA-Rezeptoren steuern die rasche Komponente des Glutamateffekts bei. Da sie sowohl für Na+ als auch K+ durchgängig sind, liegt ihr Gleichgewichtspotential nahe beim Spannungs-Nullpunkt, d.h. es kommt vom Ruhepotential aus zu Depolarisation: Exzitatorische postsynaptische Potentiale, EPSP
  
  NMDA-Rezeptoren (N-methyl-D-aspartic acid) bestehen aus 4 Untereinheiten und sind für Kationen (Ca++, Na+, auch K+) permeabel. Für ihre Öffnung reicht die Bindung von Glutamat nicht aus: Magnesiumionen blockieren den Ionenkanal und müssen durch Depolarisation der Membran entfernt werden (NMDA-Rezeptoren sind voltage gated). Dies kann durch Aktivierung von AMPA- oder Kainat-Rezeptoren erfolgen.

NMDA-Rezeptoren sind ionotrope Glutamatrezeptoren.
 
Weiters werden als Kofaktoren Glyzin oder Serin benötigt, sowie die Anwesenheit von Zinkionen (<Abbildung). Zinkionen werden zusammen mit Glutamat in präsynaptischen Vesikeln gespeichert und von dort freigesetzt; Serin stammt aus Astrozyten, seine verstärkende Wirkung auf die NMDA-Rezeptoren (über die Bindungsstellen für Glyzin) könnte zur Festigung von Engrammen beitragen.

   
  Zur langsamen Komponente des Glutamateffekts siehe synaptische Plastizität und Langzeitpotenzierung
 
  Kainat-Rezeptoren (für Kainsäure, ein pflanzliches Strukturanalog der Glutaminsäure) sind durchgängig für Na+ und K+. Kainatrezeptoren kontrollieren wahrscheinlich bei Bindung von Glutamat die Entstehung von EPSPs.
 
  
>Abbildung: Lokales Glutamin-Glutamat-System und "tripartite" Synapse
Nach einer Vorlage in T. Williams: Autism spectrum disorders - from genes to environment, Intech 2011

 Prä- und postsynaptische Membranen können in unmittelbarer Nähe zu Gliazellen positioniert sein (dreiteilige Synapse), welche den Transmitter (Glutamat) aufnehmen und über Endfüßchen an das präsynaptische Neuron recyceln


Glutamat wird von Glutamattransportern - diese finden sich an Nerven- und Gliazellen - aus dem Extrazellulärraum wieder entfernt (>Abbildung). Glutamattransporter nützen vor allem den Natriumgradienten (extrazellulär 140 mM, intrazellulär 12 mM) zum Import von Glutamat (gegen dessen Konzentrationsgefälle); so befördern sie 3 Na+-Ionen und ein Proton (H+) in die Zelle und ein K+-Ion aus der Zelle. Ein Glutamatmolekül wird in diesem Fall also zusammen mit insgesamt fünf anderen Ionen durch den Transporter bewegt (sodium and potassium coupled glutamate transporters).
 
Dieser komplizierte Kopplungsmechanismus stellt sicher, dass Glutamat fast vollständig aus dem synaptischen Spaltraum entfernt wird. Das ist wegen der potentiellen Gefahr einer Glutamat-Exzitotoxizität wesentlich: Extrazelluläre [Glutamat]-Werte von ≈1 µM/l führen bereits zu Übererregung der Nervenzellen durch erhöhten Ca++-Einstrom.
Die Entfernung von Glutamat aus dem synaptischen Spaltraum reguliert den Erregungspegel des Nervengewebes.

Zerebrale Ischämie / Hypoxie reduziert die Aktivität der Na/K-ATPasen, senkt den extrazellulären Natrium- und den intrazellulären Kaliumspiegel. Damit nimmt auch die Triebkraft für den Glutamat-Import ab, das von Nervenzellen freigesetzte Glutamat reichert sich in der extrazellulären Flüssigkeit an und wirkt exzitotoxisch.

 
Die Umwandlung Glutamat → Glutamin erfolgt vor allem in Gliazellen durch die Glutaminsynthetase; die Umwandlung Glutamin → Glutamat hauptsächlich in Nervenzellen, durch Wirkung der Glutaminase (dabei entsteht Ammoniak).

Glutaminzyklus: Freigesetztes Glutamat wird von Gliazellen zu Glutamin verwandelt und von der Nervenzelle wieder aufgenommen (>Abbildung).


Es gibt mehrere Glutamat-Transporter, die dich - z.B. durch Neuropharmaka - unterschiedlich beeinflussen lassen:

       VGLUTs: vesicular glutamate transporters

       EAATs: excitatory amino acid transporters

       Glutamat-Cystein-Austauscher

   
   Über Azetylcholin, Katecholamine, Serotonin, Histamin, ATP, Opioide und Prostaglandine s. dort

       Über zentralnervöse noradrenerge, serotoninerge, dopaminerge und cholinerge Systeme s. dort

 
Inhibierende Neurotransmitter
  
 
>Abbildung: Wiederverwertung von GABA (transmitter uptake & release)
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com/neuroscience

Die Neurotransmitter GABA (γ-Amino-Buttersäure) wird durch Glutamat-Dekarboxylase aus Glutamat hergestellt; beide werden präsynaptisch vesikulär gespeichert.
 
Gliazellen (Astrozyten) nehmen freigesetztes GABA auf und stellen dem präsynaptischen Neuron Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung. Auch freigesetztes Glutamat wird in Gliazellen aufgenommen, zu Glutamin verwandelt und von der Nervenzelle wieder aufgenommen (Glutaminzyklus).
 
Die Umwandlung Glutamat → Glutamin erfolgt durch die Glutaminsynthetase (hauptsächlich in der Gliazelle); die Umwandlung Glutamin → Glutamat durch die Glutaminase (hauptsächlich in der Nervenzelle)

Wie auch andere Transmitter, wird GABA nach seiner Freisetzung wieder in die präsynaptischen Zellen aufgenommen (reuptake) und z.T. abgebaut, z.T. wiederverwendet ("GABA-shunt", <Abbildung).

      GABA (γ-Aminobuttersäure) wird durch Glutamat-Dekarboxylase aus Glutamat gebildet (<Abbildung).

GABA ist der
führende inhibitorische Transmitter im Zentralnervensystem (Blockade der GABA-Synthese bewirkt Krampfanfälle), vor allem an Interneuronen. Etwa 30% aller zerebralen Synapsen arbeiten GABAerg; viele davon haben Peptid-Kotransmitter.

  Über GABA-Rezeptoren wirken auch Tranquilizer, Anästhetika, Barbiturate (Barbiturate regen sowohl inhibitorische GABAA-Rezeptoren als auch exzitatorische Kainatrezeptoren an, daher ihr allgemein suppressiver Effekt auf das Gehirn) sowie Alkohol.

   

>Abbildung: GABAA-Rezeptor (schematisch)
Nach einer Vorlage bei Jerrold S. Meyer / Linda F. Quenzer, Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior, 2nd Ed, Sinauer Associates 2013

Der Rezeptor verfügt über Bindungsstellen für den Transmitter (Gamma-Aminobuttersäure) sowie Pharmaka wie Barbiturate, Benzodiazepine oder neuroaktive Steroide (Geschlechtshormone)

GABA wirkt über drei Rezeptor-Haupttypen:

    Ionotrope Rezeptoren (GABAA - an die z.B. Barbiturate binden, >Abbildung), diese öffnen Chloridkanäle (IPSP). Es sind 19 Untereinheiten bekannt, die in die Familien α, β, γ, δ, ε, θ, π und ρ eingeteilt werden und von denen je 5 einen GABAA-Rezeptor bilden (enorm viele Kombinationsmöglichkeiten). Präsynaptisch wirken sie als Autorezeptoren und hemmen die Transmitterfreisetzung. GABAA sind die am häufigsten vorkommenden GABA-Rezeptoren
 
GABAA-Rezeptoren öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit.
   
    Metabotrope Rezeptoren (GABAB) - diese hemmen die Adenylatzyklase und steigern cAMP. Sie öffnen K+- und schließen Ca++-Kanäle, beides stabilisiert das Membranpotential
 
    Transmittergesteuerte Chloridkanäle  (GABAC-Rezeptoren), die zwar weniger häufig vorkommen (Retina, Rückenmark, colliculi superiores, Hypophyse), aber intensiv auf GABA reagieren.
 
 
<Abbildung: Glyzinrezeptor
Nach einer Vorlage bei biochem.uni-erlangen.de

Das an inhibitorischen Synapsen essentielle Protein Gephyrin vermittelt Clustering, Stabilisierung (für Interaktion mit dem Zytoskelett) und Verfügbarkeit (Plastizität) von Glyzin- und GABA- Rezeptoren an der postsynaptischen Membran

      Glyzin wirkt über Glyzinrezeptoren - z.B. an motorischen Vorderhornzellen (Renshaw-Selbsthemmung), aber auch im Hirnstamm - meist inhibitorisch, indem es (wie GABAA-Rezeptoren) Chloridkanäle öffnet (<Abbildung).

Glyzin-Rezeptoren öffnen Chloridkanäle und reduzieren die postsynaptische Erregbarkeit.
 
Der Effekt ist abhängig vom Ausgangswert des Membranpotentials: das Gleichgewichtspotential der Chloridkanäle liegt bei ≈-70 mV, d.h. ihre Öffnung führt bei Membranpotentialen unter diesem Wert zu Hyperpolarisation (IPSP's, inhibitorische postsynaptische Potentiale), bei Werten darüber hingegen zu Depolarisation.

Glyzin bindet als Ko-Agonist des Glutamats auch an eine spezielle Sequenz des NMDA-Rezeptors und verstärkt so die exzitatorische Neurotransmission.

Die Freisetzung von Glyzin (wie auch von GABA) wird durch Tetanustoxin gehemmt. Das Krampfgift Strychnin hemmt selektiv den Glyzinrezeptor. Glyzin wird nach seiner Freisetzung wieder in umgebende Zellen aufgenommen.

Chloridabhängigkeit der Synapsenwirkung: Der hyperpolarisierende (inhibitorische) Effekt der GABA- und Glyzin-Rezeptoren hängt vor allem von der Öffnung von Chloridkanälen ab. Die intrazelluläre Chloridkonzentration ist allerdings ziemlich variabel; steigt sie in der Nervenzelle an, kann sich der Chloridstrom durch die Cl--Kanäle umkehren (Ausstrom statt Einstrom), und die Aktivierung des Chloridkanals depolarisiert die Zelle statt sie zu hyperpolarisieren. Deshalb ist die Aktivität von K+/Cl--Kotransportern (KCC) wichtig: Sie nutzen den Kaliumgradienten für die Entfernung von Chloridionen aus den Neuriten.

Die Öffnung von Ionenkanälen (wie GABA- oder Glyzin-betriebenen Chloridkanälen) senkt auch den Membranwiderstand und damit die Längskonstante der Membran. Das verringert die Reichweite der elektrotonischen Übertragung örtlicher Depolarisationen (EPSPs) und damit deren Effektivität für die Bildung von Aktionspotentialen. Mit anderen Worten, offenstehende Ionenkanäle verringern die Erregbarkeit der betreffenden Membranstelle; die Öffnung von Glyzin- oder GABA-Kanälen wirkt auch auf diese Weise erregungsdämpfend (shunting inhibition).
 
  
   Weitere inhibitorische Neurotransmitter sind ß-Alanin und Taurin.
 
Präsynaptische Hemmung
 
 
>Abbildung: Präsynaptische Hemmung
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2004

Aktivität des Neurons A (einem Interneuron) verringert die Größe des synaptischen Effekts von B auf C: In diesem Beispiel durch Inaktivierung von Kalziumkanälen, was den Effekt eines Aktionspotentials (an B) auf die postsynaptische Zelle (C) reduziert


Die Größe eines synaptischen Effekts kann dadurch reduziert werden, dass die Freisetzung von Transmitter an der präsynaptischen Zelle verringert wird. Das erfolgt durch "Vorbeeinflussung" des präsynaptischen Axons durch ein diesem aufgeschaltetes weiteres Axon (axono-axonale Synapse) eines Interneurons ("A"). Verschiedene Mechanismen kommen in Frage:

    So kann dieses Interneuron einen Transmitter freisetzen, der das Membranpotential der axonalen Endigung von "B" senkt. Trifft auf "B" ein Aktionspotential ein, ist es durch die Vordepolarisierung verkleinert, die Transmitterfreisetzung und damit der synaptische Effekt auf "C" herabsetzt. In diesem Fall wird die Inhibition durch das Zusammenwirken exzitatorischer Mechanismen aufgebaut.

    Oder der vom Interneuron "A" sezernierte Transmitter inaktiviert auf "B" Kalziumkanäle und sorgt auf diesem Wege für geringere Transmitterfreisetzung an der zu beeinflussenden Synapse zwischen "B" und "C" (>Abbildung).

Das Verschaltungsprinzip der präsynaptischen Inhibition findet sich insbesondere im Rückenmark.

...und noch einige Grundlagen
 
  Neuromodulation ist die prä- oder postsynaptische, "indirekte" Beeinflussung der Freisetzung oder Wirkung von Transmittern (die im Millisekundenbereich wirken). Der Mechanismus läuft meist über veränderte Permeabilität von Kalium- oder Kalziumkanälen über Beeinflussung von second-messenger-Mechanismen. Neuromodulation wirkt längerfristig (Sekunden bis Tage) und ist auch bei Gedächtnisprozessen involviert. Neuromodulatoren werden gemeinsam mit "klassischen" Transmittern freigesetzt (Kotransmission).

Bei einer synaptischen Bahnung nimmt der postsynaptische Effekt bei wiederholter Reizung (z.B. bei einer Frequenz von 20/s) zu (Anwachsen des postsynaptischen Potentials). Dem Effekt liegt eine Steigerung des Ca++-Einstroms in die präsynaptischen Endigungen - durch spannungs- oder ligandengesteuerte Kalziumkanäle oder aus dem endoplasmatischen Retikulum - zu Grunde. Erhöhtes [Ca
++] vermehrt die Freisetzung von Transmitter aus Vesikeln. Hört die Reizung auf, wird Ca++ innerhalb von Sekunden wieder aus dem Zytosol entfernt (mittels Ca++-ATPase in das Retikulum, mittels Na+/Ca++-Austauscher in den Extrazellulärraum).
 
Im Gegensatz dazu können postsynaptische Potenzierungen über längere Zeit anhalten (
vgl. dort).

Viele Kotransmitter wirken als Neuromodulatoren und sind meist Neuropeptide (Somatostatin, Substanz P, Angiotensin II, Enkephaline..), aber auch ATP, NO u.a. - s. oben. Ihre Aufgabe ist die Veränderung der Intensität und Dauer des postsynaptischen Effekts des "klassischen" Transmitterstoffs. Für ihre (Ca++-getriggerte) Freisetzung aus Speichervesikeln braucht es eine intensivere Depolarisierung der (präsynaptischen) Nervenzelle als für die Freisetzung des "primären" (niedermolekularen) Transmitters alleine.


   Die Aktivierung von Rezeptormolekülen löst komplexe Reaktionen an der Zellmembran aus:
 
 
  Ionotrope Rezeptoren: Direkte Veränderung der Durchlässigkeit von Permeasen, von Ionenströmen und des Membranpotentials. So funktionieren z.B. die meisten Glutamat-Rezeptoren (NMDA, AMPA) im Gehirn.
 
 
  Metabotrope Rezeptoren: Aktivierung von G-Proteinen und Auslösung von Folgereaktionen (Effektormechanismen), z.B. ein veränderter Zustand von Permeasen. Das am Rezeptor “empfangene” Signal wird dabei verstärkt. Viele Transmitter im Gehirn benutzen diesen Mechanismus, der auch von zahlreichen Medikamenten beeinflussbar ist.
 
Konvergenz und Divergenz
 

<Abbildung: Struktur und Funktion einer Nervenzelle
Nach einer Vorlage in New Human Physiology

Konvergenz: Zu einer Zelle läuft Information von mehreren anderen Zellen zusammen
 
Divergenz: Eine Zelle sendet Information an mehrere andere Zellen

Auf eine Nervenzelle können bis zu mehrere Tausend synaptische Endigungen zusammenwirken (konvergieren), die von verschiedenen anderen Neuronen stammen. Andererseits divergieren synaptische Einflüsse einer gebenenen Nervenzelle auf mehrere andere. Die logischen Verschaltungen zwischen den Zellen erfolgen über Synapsen. Nervenzellen funktionieren wie Rechenmaschinen, die nach der Logik der Summation (räumlich und zeitlich) synaptischer Einflüsse funktionieren.

Konvergenz und Divergenz sind Verschaltungsprinzipien, welche Grundlage komplexer Funktionsmuster sind. Man findet sie auf unterschiedlichen Ebenen (Abbildungen). So können Neurotransmitter einerseits auf verschiedene Rezeptoren (und deren Folgemechanismen) zugreifen (Divergenz), andererseits können unterschiedliche Transmitter über ihre jeweiligen Rezeptoren denselben Mechanismus (G-Protein, second messender, zellulären Effekt) anregen (Konvergenz).

Beispiele:

  Divergenz: Noradrenalin wirkt auf α1-Rezeptoren (über G-Protein, PLC, PKC), α2-Rezeptoren (über G-Proteine und z.T. PLC, PKC), und ß-Rezeptoren (über G-Protein, Adenylatzyklase, cAMP) ganz unterschiedlich auf diverse Ionenkanäle und damit auf das Membranpotential

  Konvergenz: Kaliumkanäle werden über Gα-Protein von Rezeptoren für Adenosin, Azetylcholin, Dopamin, Enkephalin, GABA, Noradrenalin, Serotonin und Somatostatin beeinflusst

Konvergenz und Divergenz spielen weiters für die sinnesphysiologische Analyse von Umweltreizen eine wichtige Rolle. So werden über afferente Bahnen heranströmende Sinnesmeldungen im ZNS abstrahiert, Kontraste verstärkt, Muster erkannt und Merkmale zugeordnet.

Aktionspotentiale von mehreren Rezeptorzellen in einem Sinnesorgan konvergieren auf einzelne nachgeschaltete Nervenzellen, gleichzeitig divergiert Information von einer Rezeptorzelle auf mehrere Neuronen. Diese Verschaltungen unterliegen modifizierenden Einflüssen durch Interneurone und deszendierende Impulse. Auf diese Weise können aus der anflutenden sensorischen Information Gestalten herausgearbeitet werden, die in der jeweiligen Situation besonders bedeutsam sind.

 

>Abbildung: Konvergenz- und Divergenzprinzip neuronaler Verschaltung
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings

Konvergenz: Nervenzellen empfangen Impulse von mehreren anderen Neuronen. Dadurch können z.B. schwache Impulse summiert und überschwellig, oder Assoziationen verfestigt werden (Koinzidenz).
 
Divergenz: Nervenzellen senden über ihre Kollateralen Impulse an mehrere andere. Dies ermöglicht breite Streuung neuronaler Information und z.B. Bahnungseffekte in Nachbarneuronen


Das Gebiet, das jeweils zu einer zentralen Nervenzelle konvergiert, heißt rezeptives Feld. Rezeptive Felder überschneiden sich, weil Rezeptorzellen mehreren rezeptiven Feldern zugeordnet sind (Divergenz).

Chemische Synapsen haben “Einbahnwirkung” (Ausnahme gap junctions), sofern sie nur Einfluss in eine Richtung - prä- auf subsynaptisch - zulassen. Sie haben Bahnungs- oder Hemmfunktion durch Herabsetzung oder Steigerung des subsynaptischen Membranpotentials.

Gedächtnisfunktion entsteht, wenn wiederholte Aktivierung von Synapsen ihre Wirkung abschwächt (Gewöhnung, Habituation) oder verstärkt (synaptische Potenzierung). Dies ist bei GABAergen Synapsen der Fall. Nervenzellen wirken zusammen (Kooperation, Assoziation; "Langzeitpotenzierung” über viele Stunden). Die Tatsache, dass sich die Stärke von Synapsenwirkungen funktionsabhängig ändert, nennt man synaptische Plastizität; sie ist eine Grundlage für Lernprozesse.
 
  Zur Physiologie der Glia s. dort



 
SNARE-Proteine (s. oben) können durch Proteasen beschädigt werden, die von pathogenen Bakterien (Clostridium tetani → Tetanospasmin, Wundstarrkrampf; Clostridium botulinum → Botulinumtoxin, Lebensmittelvergiftung - lat. botulus = Wurst) erzeugt werden. Dadurch wird der Mechanismus der Transmitterfreisetzung gestört und es treten
 
  Wundstarrkrampf (Tetanus im pathologischen Sinn: Hemmung inhibierender Synapsen - GABA, Glyzin - an Renshaw-Zellen) oder
 
  Lähmungen (Azetylcholin an exzitatorischen Synapsen bzw. der motorischen Endplatte wird nicht freigesetzt) auf (Botulismus).

Schutz bietet eine Impfung gegen Wundstarrkrampf (evt. simultan: Aktiv und passiv gleichzeitig).
 
Personen, welche die Kontrolle über ihre Atemmuskeln verlieren, müssen künstlich beatmet werden.



Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.