© H. Hinghofer-Szalkay
Chromosom: χρῶμα = Farbe, σῶμα = Körper ("Farbkörper")
Gen: γενεά = Abstammung, γένεσις = Ursprung
Granulationsgewebe: Körniges Aussehen (granum = Korn)
Mitose: μίτος = Faden
Nukl-: nucleus = Kern, von nux, nucis = Nuss
Proliferation: proles = Sprößling, Nachwuchs; ferre = tragen
tetraploid: τετραπλόος = vierfach
Transkription: transcribere = umschreiben, überschreiben
Translation: translatio = Übertragung
Unterschiede
in Genom (Erbgut),
Umweltfaktoren, epigenetischen Modifikationen, alternative Umsetzung
von Genkopien (Splicing) und graduelle Genexpression erklären die
Variabilität der physiologischen Grundausstattung des Organismus.
Wachstumsfaktoren sind essentiell für die Anregung der Zellaktivität:
-- Insulinähnliche (insulin-like growth factors, IGF), die ein komplexes interzelluläres
Kommunikationssystem (IGF-Achse) bilden
-- Epidermale (epidermal growth factor, EGF), sie wirken wachstumsfördernd und mitosetriggernd, u.a. bei der Wundheilung
-- Transformierende (transforming growth factors, TGF) - TGF-α und TGF-β fördern Wachstum, Differenzierung und Regeneration, regulieren den Zellzyklus und induzieren Apoptose
-- Gefäßwachstumsfaktoren (vascular endothelial growth factors,
VEGF) werden durch Sauerstoffmangel und weitere andere Faktoren
angeregt und wirken vasodilatierend, blutdrucksenkend und
permeabilitätssteigernd
-- Nervenwachstumsfaktor (nerve growth factor, NGF) - wirkt neurotroph und lässt Nervenzellen wachsen
-- Blutplättchen-Wachstumsfaktoren (platelet derived growth factors, PDGF) wirken in Embryogenese, Zellproliferation, Migration und Wundheilung
-- Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (fibroblast growth factors, FGF) bewirken Wachstum und Differenzierung, Angiogenese, Wundheilung und embryonale Entwicklung
-- Hepatozyten-Wachstumsfaktor (hepatocyte growth factor, HGF) wirkt morphogen und motilitätssteigernd auf epitheliale, endotheliale und hämatopoetische Zellen
Kommt es zur Aktivierung einer Proteinsynthese, wird zunächst eine mRNS
von der DNS abgelesen (Transkription) und anschließend im Zytoplasma
von der Basen- in die Aminosäurensprache übersetzt (Translation),
wobei Ribosomen eine Hauptrolle spielen.
Die Transkription
ist vielfach
geregelt (Transkriptionsfaktoren), die entstehende prä-mRNS wird von
Introns befreit (splicing), alternatives splicing erlaubt
unterschiedliche
Umsetzungen des RNS-Codes, Translation bedeutet Proteinsynthese (aus Aminosäuren) anhand der mRNS-Basensequenz (erfordert Ribosomen).
Wird eine Zellteilung (Mitose) angestoßen, laufen die Vorgänge so ab, dass der Vorgang an bestimmten Restriktions- bzw. Kontrollpunkten
überprüft und gegebenenfalls angehalten werden kann. Dazu dienen
Kontrollfaktoren, wie das RB-Protein oder das P53-Protein, sie
überwachen die Intaktheit des Zellzyklus. In Tumorzellen kommen sie
vermehrt vor (daher "Tumorsuppressoren").
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Was wird von einem Gen codiert? DNS-Abschnitte, die "abgeschrieben" (transkribiert) werden, heißen Transkriptionseiheiten - das ist typischerweise ein Gen, das entweder den Bauplan eines Proteins (via mRNS) oder einer Ribonukleinsäure als Endprodukt enthält. Die Erbinformation (pro Zelle >3 Milliarden Basenpaare, <30.000 Gene) wird entsprechend jeweiligen
Notwendigkeiten und Erfordernissen ausgelesen. Eine typische Zelle des Menschen exprimiert mehr als 104 Gene.
>Abbildung: Interaktion verschiedener Faktoren am Transkriptionskomplex
Nach einer Vorlage bei schoolbag.info
Blau: DNS; rot: kodierende Sequenz (Gen).
Transkription
ist die Abschreibung einer DNS-Sequenz auf Boten- Ribonukleinsäuren;
sie ist eine notwendige Vorstufe für die Proteinsynthese. Die
Transkription wird von RNS-Polymerasen vorgenommen, deren Aktivität von Zusatzfaktoren geregelt wird.
Enhancer-DNS-Sequenzen liegen upstream von der codierenden Sequenz.
An der TATA-Box (Abkürzung für die Sequenz Thymin- Adenin- Thymin- Adenin) beginnt die Assemblierung von Transkriptionsfaktoren
Ob
oder wie intensiv die in bestimmten Genen gespeicherte Information
realisiert werden soll oder nicht, ist für die Zelle von entscheidender
Bedeutung - sollen z.B. von konkreten Enzymen abhängige
Stoffwechselschritte angeregt werden, oder müssen metabolische Wege
eingedämmt werden?
Die Freigabe der Transkription erfolgt durch Aktivierung von Promotorsequenzen
der DNS und ist ein streng kontrollierter Prozess. Die Promotorsequenz ist eine Nukleotid-Sequenz 
, welche die Expression eines Gens
ermöglicht. Dabei sind verschiedene Faktoren im Spiel: Enhancersequenzen binden Aktivatoren; zusammen mit Koaktivatoren sind dies regulatorische Proteine,
welche die RNS-Polymeraseaktivität beeinflussen (>Abbildung).
Die Bindung
solcher regulatorischer Faktoren verändert die Chromatinstruktur
- was sich auf die Aktivität von
RNS-Polymerase und die Bindung von Transkriptionsfaktoren fördernd oder
hemmend auswirkt. So kann die Genexpression auf verschiedene Weise
beeinflusst bzw. gesteuert werden.
Die Zelle nutzt
spezifische
genetische Information zur Synthese neu benötigter Bestandteile
(Enzyme, Fasern, Membranproteine etc) und schränkt den
Stoffwechsel auf diejenigen Teilbereiche ein, die für ihre Funktion
notwendig sind. Nur ≈1,5% des gesamten Genoms sind proteincodierende Sequenzen.
Die Physiologie des Organismus ist beeinflusst
von Erbanlagen im klassischen Sinne (Genausstattung: Genom),
Umweltfaktoren
(Wasser-, Elektrolyt-, Atemgas-, Nährstoff-, Vitamin-,
Spurenelementangebot, Temperaturprofil, Strahlung, Toxine, ..) - diese
können auch epigenetisch wirksam werden, indem sie z.B. das
Methylierungsmuster bestimmter Gene beeinflussen -, sowie
anderen Faktoren, wie mobilen
genetischen Elementen (Retrotransposonen),
die Kopien von sich an zufälligen Stellen ins
Genom einfügen können.
Zelleigenschaften, die nicht im Genotyp (=der
DNS-Sequenz) codiert sind, können auf Tochterzellen weitergegeben
werden (Epigenetik: Veränderung der Erbinformation bei gleichbleibender DNS-Sequenz durch DNS-Methylierung oder Modifikation von Histon-Proteinen). Das Methylom
beschreibt potentiell vorhandene DNS-Modifikationen, die in einem
bestimmten Genom existieren, ohne die DNS-Sequenz an sich zu verändern.
<Abbildung: Struktur eines Chromosoms
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003
Azetylierung von Histon-Oktameren
lockert die DNA-Umwicklung und erleichtert den Zutritt regulatorischer
Proteine an die DNA (Histone sind Proteine im Chromatin, welche die
"Verpackung" sowie die Ablesung der DNS regulieren - ihre "Arme" sind
positiv, die DNA ist negativ geladen; ein Histon-Oktamer mit "seiner"
DNS-Sequenz heißt Nukleosom).
Die Metaphase ist ein Zustand im Zug der Mitose, in dem die Chromosomen kondensiert (dicht verpackt) sind
Chromosomen
sind unverzweigte, "lineare" (wenn auch vielfach verwickelte)
DNS-Moleküle mit Proteinen, die den DNS-Faden begleiten (Histone und
chromosomale Nicht-Histon-Proteine); ein DNS-Faden mit diesen seinen
Proteinen wird als Chromatinfaden bezeichnet.
Alleine schon das Aufwickeln der DNS auf Histonmoleküle in den
Nukleosomen (<Abbildung) reduziert die Länge des Chromatinfadens auf
ein Drittel. Dazu kommen höhere Ordnungen der Kondensation; die
entdröselt mehr als einen Zentimeter langen DNS-Fäden lassen sich
dadurch auf Mikrometerlänge "stauchen".
Einzelne Gene sind auch ablesbar, wenn der Großteil der DNS multipel
zusammengefaltet vorliegt, und die DNS-Histon-Aggregationen sind
dynamisch, d.h. sie ändern ständig ihre Positionen (Nukleosomengleiten).
Auf diese Weise werden DNS-Sequenzen immer wieder für allfällige
Ablesevorgänge (Transkription) zugänglich. Und die Positionierung der
Histonkomplexe unterliegt wiederum dem regulierenden Einfluss
verschiedener Proteine.
Gene können
unterschiedlich gelesen werden (alternatives Spleißen, alternative splicing:
Eine definierte DNS-Sequemz bzw. prä-RNS kann zu verschiedenen "reifen"
m-RNS und damit zu unterschiedlichen Proteinen translatiert werden. Der Großteil der Gene des Menschen unterliegt alternativem
Splicing), und
unterschiedlich zu entsprechenden Zellbestandteilen realisiert werden. Als Genexpression
bezeichnet man das Ausmaß, in dem die genetische Information eines
bestimmten DNS-Abschnitts realisiert wird und in Erscheinung tritt
(Genotyp zu Phänotyp). So kann ungleiche Genexpression bei eineiigen Zwillingen Unterschiede im Phänotyp bedingen.
Man kann sagen, die biologische Ausstattung des
Individuums wird sowohl durch kausale (im Sinne der gegebenen DNS-Information) als auch Zufallsfaktoren
bestimmt.
>Abbildung: Pyrimidinbasen (oben), Purinbasen (unten)
Pyrimidinbasen
leiten sich von Pyrimidin ab (aromatischer Sechserring), Purinbasen von
- aus einer 6-5-Ringkombination bestehendem - Purin
Datenträger ist
das Chromatin, das Desoxyribonukleinsäure (DNS) und spezifische Proteine (im Verhältnis 1:4) enthält. Baustein der DNS
sind Nukleotide, die aus Phosphat, Zucker (Desoxyribose) und Base
(Adenin A, Guanin G, Thymin T, Zytosin C) bestehen.
Nukleotide verbinden sich längs zu Ketten, die Basen binden komplementäre Basen (A mit T, C mit G) eines
Parallelstranges.
Thymin
und Adenin kommen (mit jeweils 31%) beim Menschen häufiger vor als
Zytosin und Guanin (jeweils 19%). (In der RNS steht statt Thymin
Urazil.)
Eine DNS-Doppelhelix hat 2 nm Durchmesser; würde man die DNS der
Chromosomen einer diploiden menschlichen Zelle aneinanderreihen, ergäbe sich ein Faden von 2 Metern Länge
(entspricht dem 2-4.105-fachen des Zellkern-Durchmessers).
Chromatiden bestehen aus einem
DNS-Doppelstrang sowie zugehörigen Chromatin-Proteinen. Je nach Phase
des Zellzyklus kann ein Chromosom aus einem oder mehreren Chromatiden
bestehen.
Wachstumsfaktoren (Growth factors, GF).
In einem vielzelligen Organismus sind Wachstum und Teilung der Zellen
im Allgemeinen restringiert, d.h. ohne die Anwesenheit extrazellulärer
Signale - Wachstumsfaktoren, growth factors
- ist die Zelle in einem Gleichgewichtszustand "eingefroren". Man kennt
über 50 solcher Faktoren; überwiegend Proteine,
auch einige Steroide. Inkubiert man Zellen in vitro mit Wachstumsfaktoren, beginnen
diese nach einigen Stunden mit der Synthese von DNS (Synthese- oder S-Phase).
In der Regel reagieren Zellen nicht auf die Anwesenheit nur eines Wachstumsfaktors, sondern auf
bestimmte Kombinationen davon - es bedarf also eines
Wachstumsfaktor-Musters, um Zellen zur Reduplikation zu veranlassen.
Umgekehrt gehen somatische Zellen in die G0-Phase über, wenn ihnen Wachstumsfaktoren entzogen werden - und nach einiger Zeit ohne Wachstumsfaktoren kommt es sogar zur Apoptose.
Wachstumsfaktoren wirken über Rezeptoren, die meist Tyrosinkinaseaktivität haben (Typ-I-Rezeptoren). Auf diesem Wege bewirken sie die Inaktivierung (Phosphorylierung) von RB-Protein, was die Freisetzung des Transkriptionsfaktors E2-F zur Folge hat (Kontrollfaktoren, Einleitung der S-Phase, s. weiter unten).
Einige Wachstumsfaktoren:
Der Wachstumsfaktor BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) schützt Nervenzellen und Synapsen und fördert deren Wachstum. Er ist ein mit Nervenwachstumsfaktoren eng verwandtes Neurotrophin
(hierher gehören auch der Nerven-Wachstumsfaktor NGF). Großhirnrinde
und Hippokampus sind besonders reich an BDNF-Rezeptoren. Chronischer Stresseinfluss reduziert die Bildung von BDNF und senkt dadurch seine neurotrophe und Reparaturaktivität.
BDNF spielt beim Aufbau von Gedächtnisspuren
eine Rolle - der angeregte postsynaptische Apparat setzt es frei, es
diffundiert zum präsynaptischen Teil, bindet an Rezeptoren und
moduliert die Transmitterfreisetzung, z.B. durch Einfluss auf den
Kalziumeinstrom: Nimmt dieser zu, werden Vesikel mobilisiert, die
Transmitterfreisetzung vermehrt und die synaptische Effizienz
gesteigert.
Mutationen des
BDNF-Gens bewirken das Undine-Syndrom (kongenitales zentrales
Hypoventilationssyndrom), das durch gestörte CO2-Chemorezeptorsensitivität gekennzeichnet ist.
BDNF wird nicht nur im Gehirn, sondern auch in der Peripherie gebildet (u.a. von aktiven Muskelzellen,
es regt den Muskelaufbau an und umgekehrt wird seine Bildung durch
Muskelaktivität stimuliert - sein Blutspiegel steigt dabei rasch an und
nimmt nach der Muskeltätigkeit ebenso zügig wieder zum Ruhewert ab).
<Abbildung: EGF-Rezeptor-Wirkungen an Zielorganen
Modifiziert
nach Chen J, Zeng F, Forrester SJ, Eguchi S, Zhang MZ, Harris RC.
Expression and Function of the Epidermal Growth Factor Receptor in
Physiology and Disease. Physiol Rev 2016; 96: 1025-69
Der
epidermale Wachstumsfaktor wirkt wachstumsfördernd, wundheilend und
differenzierend an Nervensystem, Herz und Lunge, Nieren, Haut
(inklusive Brustdrüse) und Knochen, sowie an der Leber
Der epidermale Wachstumsfaktor (Epidermal growth factor, EGF) wirkt - wie auch der Transforming Growth Factor TGF-α - auf Zellen, die EGF-Rezeptoren
(<Abbildung) exprimieren (davon gibt es zahlreiche Spielarten), wachstumsfördernd
und mitosetriggernd (EGF wird für
Zellkulturen verwendet). EGF kommt in zahlreichen Gewebsflüssigkeiten
vor, z.B. auch im Speichelsekret, und hat dort trophische Wirkungen.
EGF spielt für die Wundheilung eine wichtige Rolle: so wird er in
heilenden Hautwunden von Keratinozyten, Makrophagen und anderen
eingewanderten Entzündungszellen produziert.
Zur Gruppe der EGF zähl auch der Heparin-binding EGF-like growth factor
(HB-EGF); er moduliert mehrere Zellaktivitäten und findet sich
besonders im ZNS (Neuronen und Gliazellen). Nach Ischämie /
Sauerstoffmangel im Gehirn wird er stark exprimiert und regt die
Neurogenese an
Zu den Transformierenden Wachstumsfaktoren (Transforming growth factors TGF)
werden zwei Peptidklassen gezählt: TGF-α und TGF-β; diese sind
unterschiedlich aufgebaut und wirken über verschiedene Rezeptoren. TGf-α wird von Makrophagen, Gehirn- und Hautzellen gebildet und fördert das Epithelwachstum; TGF-β
(3 Subtypen: 1-3) regulieren den Zellzyklus und induzieren Apoptose,
beeinflussen Zelldifferenzierung, Entwicklung, Wachstum und
Regeneration, sowie das Immunsystem. TGF-β
hemmt das Wachstum der meisten Epithelzellen, regt die Gewebsbildung
(Kollagensynthese, Proteoglykanbildung u.a.) an und wirkt
entzündungshemmend, gleichzeitig regt es bestimmte Immunfunktionen an,
wie die IgA-Produktion in der Darmschleimhaut
Die Gefäßwachstumsfaktoren (Vascular endothelial growth factor, VEGF
- A bis F) entstehen in zahlreichen Geweben, in höherer Menge vor allem in Nierenglomerula (Podozyten) und Herzmuskelzellen.
Sauerstoffmangel (dieser induziert den Transkriptionfaktor HIF
- Hypoxie-induzierter Faktor -, welcher die Synthese von VEGF
reguliert) sowie andere Faktoren (TGF, PDGF) regen die Produktion von
VEGF an. Sie wirken an verschiedenen Orten, vor allem den Gefäßen, über
VEGF-Rezeptoren (VEGFR 1 bis 3), die Tyrosinkinasen sind. VEFG führen zu
Gefäßneubildung (Angiogenese) inklusive Lymphangiogenese,
fördern die Bildung von
Stickstoffmonoxid und damit Vasodilatation und Blutdrucksenkung,
erhöhen die Gefäßpermeabilität, beteiligen sich an Wundheilungsprozessen
Der Nervenwachstumsfaktor (Nerve growth factor, NGF) wirkt neurotroph
- insbesondere in der Embryonalzeit, wo er vorwachsenden
Axonen den Weg zu "richtigen" Dendriten und synaptischen Verschaltungen
weist. NGF lässt Nervenzellen wachsen, aber nicht teilen. NGF gehört in die Gruppe der Neurotrophine
- basicher Proteine (≈13 kDa), welche Verbindungen zwischen
Nervenzellen herstellen und ihren Fortbestand sichern. In diese Gruppe
gehört auch der brain-derived neurotrophic factor BDNF:
Dieser ist vor allem im limbischen System und Großhirn dort aktiv, wo
Gedächtnis und abstraktes Denken entstehen (Langzeitgedächtnis!)
>Abbildung: Wirkungen des PDGF
Nach Donovan J, David Abraham D, Jill Norman J. Platelet-derived growth factor signaling in mesenchymal cells. Front Biosci 2013; 18: 106-19
Die
Wirkungen umfassen Migration, Proliferation, Differenzierung, Überleben
und Bildung von extrazellulärem Matrixmaterial.
Zielzellen sind u.a.
Fibroblasten, Gefäßmuskelzellen, Osteoblasten, Osteoklasten,
Chondrozyten
Blutplättchen-Wachstumsfaktoren (Platelet derived growth factors, PDGF)
werden von Thrombozyten (Speicherung in, und Freisetzung aus Granula),
aber auch von Makrophagen, Endothelzellen und glatten Muskelzellen
gebildet (PDGF-A bis PDGF-D). Beispielsweise setzen Thrombozyten bei Verletzung PDGF-A frei, dieses regt das Zellwachstum in umliegendem Gewebe an. PDGFs wirken auf verschiedenste Zellen, auch im Rahmen
der Embryogenese (ZNS, Blutgefäße, Nieren,
Lungen), sowie auf Zellproliferation, Zellmigration (Monozyten,
Fibroblasten u.a.), Wundheilung und Angiogenese (>Abbildung)
Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (Fibroblast growth factor, FGF)
spielen wichtige Rollen für Wachstum (Proliferation) und
Differenzierung an
zahlreichen Geweben. Sie wirken auf Angiogenese (Gefäßaussprossung),
Wundheilung (Epithelialisierung, Hämatopoese), embryonale Entwicklung
(Entwicklung von Muskel-, Lungen-, Leberzellen) und diverse endokrine
Signalwege.
Beim Menschen sind mehr als 20 FGF's bekannt. FGFs
interagieren mit Heparansulfat-Proteoglykanen der Zellmembran, was für
ihre Wirkung auf die Zelle (Signaltransduktion) essentiell ist. Über
Wirkungen auf die DNS-Ablesung stimuliert FGF die Zellproliferation,
sichert das Überleben der Zelle und fördert ihre Motilität
Der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (Hepatocyte growth factor / Scatter factor, HGF/SF) ist ein Wachstums-, morphogener und Motilitätsfaktor, der über seinen Rezeptor c-MET
- auch über größere Distanz (endokrin) - wirkt. Er wird von
mesenchymalen Zellen (nicht-epitheliale Leberzellen, Endothel) und
Fibroblasten gebildet und wirkt parakrin-multifunktional auf
epitheliale (z.B. Hepatozyten, Gallengangsepithel, Lunge, Niere, Haut,
Brustdrüse), endotheliale und hämatopoetische Zellen. Er ist an Zellregeneration, Wundheilung und Embryonalentwicklung
beteiligt (Leber, Niere, Gehirn, Muskeln: c-MET-defiziente
Knockout-Mäuse überleben nicht). Werden Teile der Leber
entfernt, dann steigt der
HGF-Spiegel im Blut bis mehr als 20-fach an - dies bewirkt
kompensatorisches Wachstum von Lebergewebe
Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (insulin-like growth factors, IGF)
sind in ihrer Aminosäuresequenz dem Insulin ähnlich und werden u.a. in
Leberzellen gebildet. Sie bilden ein komplexes interzelluläres
Kommunikationssystem (IGF-Achse), das zwei Membranrezeptoren (IGF1R und
IGF2R), zwei Liganden, sechs IGF-Bindungsproteinen (IGFBP 1-6) und
einigen IGFBP-assoziierten Proteasen besteht. IGF-1 heißt auch
Somatomedin C (SM-C), Hepatozyten bilden es auf Anregung durch hGH (Wachstumshormon). Es spielt vor allem während des Körperwachstums eine wichtige proliferierende Rolle.
<Abbildung: Mechanismen, über welche die extrazelluläre Matrix und
Wachstumsfaktoren zusammenwirken, um Signalkaskaden in der Zelle zu
aktivieren
Nach einer
Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's
Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Integrine binden extrazelluläre Komponenten und interagieren mit dem Zytoskelett an fokalen Adhäsionskomplexen, Proteinaggregaten inklusive Aktin, Vinculin, Paxillin und Talin (Proteinen,
welche die Zelle für den Aufbau von Zellkontakten benörigt).
Folge sind nukleäre Signale (Mitte) oder die Produktion von second messengers.
Die Anlagerung von Wachstumsfaktoren
an ihre Rezeptoren kann ebenfalls zytoplasmatische Mechanismen
aktivieren, die mit diesen Signalwegen überlappen. Integrine und
Wachstumsfaktor-Rezeptoren interagieren bei der Übertragung
extrazellulärer Signale auf Zellantworten (crosstalk).
Die Zelle integriert diese Einflüsse und münzt sie in Antworten wie
Proliferation, Differenzierung, Migration oder auch Apoptose um. Diese
Mechanismen ermöglichen die Aktivierung von Zellen, wie sie bei der
Wundheilung benötigt wird
Viele dieser Faktoren sind bei der Wundheilung
essentiell: Sie regen Überleben, Bewegung und Kontraktilität sowie
Differenzierung beteiligter Zellen an und fördern die Gefäßneubildung.
Die Wachstumsfaktoren aktivieren dabei die Transkription von Genen, die
in ruhenden Zellen nicht benötigt werden, u.a. solche, welche den
Eintritt in den Teilungszyklus sowie dessen Fortschritt kontrollieren.
Extrazelluläre Matrix -
Basalmembranen und Interstitium, aufgebaut aus Kollagen, Elastin,
Fibronektin, Laminin, Proteoglykanen und Hyaluronsäure u.a. mit eingelagerten
Zelladhäsionsproteinen und anderen regulatorischen Substanzen - spielt
für die Wundheilung eine eminente Rolle. Sie gibt Leitstrukturen und
mechanische Stützung ab, speichert regulatorische
Moleküle und Wachstumsfaktoren, und setzt diese bei Verletzungen frei.
Dadurch werden zelluläres Wachstum, Proliferation, Bewegung und
Differenzierung beeinflusst und beschleuningt.
Bei Heilungsvorgängen
wirken extrazelluläre Matrixstrukturen ordnend auf das Gewebe ein,
ohne diese Information sind die Zellen nicht in der Lage, komplexe
Organmorphologie zu rekonstruieren. Stattdessen bildet sich
Narbengewebe aus.
Die Heilung von Hautwunden kann in folgende drei, sich überlappende Phasen eingeteilt werden:
Entzündung (inflammation) - ausgelöst durch Vorgänge der
Thrombozytenaktivierung und
Gerinnselbildung
Proliferation
- das Gerinnsel dient als Matritze für mobile Zellen, die durch
freigesetzte
Zytokine, Wachstumsfaktoren und Chemokine angelockt
werden; Fibroblasten wandern ein, Granulationsgewebe
formiert sich, das Fibringerinnsel wird durch
Fibrinolyse weggeräumt; Neutrophile
und
Makrophagen bauen nutzlos gewordene Stoffe ab, entfernen sie,
bekämpfen Bakterien und beteiligen sich an Aufbauprozessen; und es
kommt zu Re-Epithelialisierung
Reifung (maturation) mit Neubildung extrazellulärer Matrix sowie Wundkontraktion
Bei ausgedehnten Wunden ist die
Entzündungsreaktion stärker ausgeprägt, das für 3-7 Tage zunehmende
Granulationsgewebe (einwachsende Fibroblasten und Gefäße mit hoher
Permeabilität) ausgebreiteter und ödematös, und es wird Kollagen
abgelagert, das dann zu einer Narbe wird.
Belastbarkeit verheilter Wunden.
Nach Entfernen der Nähte aus einer
Operationsnarbe eine Woche nach dem Eingriff entspricht die mechanische
Belastbarkeit der Wunde nur etwa 10% derjeniger unverletzter Haut.
Anschließend nimmt sie kontinuierlich zu. Dieser Zeitverlauf
spiegelt die Qualität molekularer Rekonstruktionsvorgänge im Gewebe
wider. Nach 1-3 Monaten erreicht die Belastbarkeit ≈70-80% der
Maximalwerte gesunder Haut - die Organisation der Matrixstrukturen
(Kollagen etc) führt
nicht immer zu vollständiger restitutio ad integrum.
Zu den Faktoren, die den Verlauf und das Ausmaß der Wiederherstellung der Gewebeintegrität beeinflussen, gehören
systemische:
Ernährung (z.B. Eiweiß- oder Vitaminmangel!), Stoffwechselzustand (z.B.
Diabetes mellitus!), Kreislauf (z.B. Arteriosklerose!), Hormonstatus
(z.B. Glukokortikoide!)
lokale: Mechanische (Druck / Überdehnung an Wunde), Lage und Größe der Wunde, Fremdkörper, Infektionen
Abfolge von Zellteilung und Synthesephase. Die im Zellkern gespeicherte Erbinformation dient - je nach Zellzyklus - der “Arbeitsfunktion” (Interphase) oder der Bildung neuer Zellen (Zellvermehrung / Mitose, >Abbildung).
>Abbildung: Phasen des Zellzyklus
Nach einer Vorlage in S.M. Liu @ www.ch.ic.ac.uk
G steht für gap (Abstand, Lücke). G1- und S-(Synthese-)Phasen
nehmen jeweils ≈40% der Dauer eines Zellzyklus in Anspruch (Mensch: im
Schnitt mondestens ≈10 und 6-7 Stunden), die G2-Phase ≈20% (Mensch: ≈4 Stunden); die M-(Mitose-)Phase nur wenige % (≈1 Stunde).
Die Länge der Ruhephase ist variabel
Die Interphase wird unterteilt in die
G1-Phase
(Growth) - Wachstum und Arbeit. Dies ist der "Alltagszustand", in dem die (diploide) Zelle ihre
Dienste für den Organismus leistet. Ihre Mindestdauer beträgt ≈10
Stunden (die Zelle wächst hier auch und kann sich nicht sofort wieder
teilen). Am Ende der G
1-Phase steht die Duplikation der Zentrosomen und der
G1-Restriktionspunkt, der die Teilungsrate kontrolliert, und danach der
G1/S-Kontrollpunkt (Checkpoint), an dem die Integrität der DNS überprüft wird (s. unten)
S-Phase
- Reduplikation. In der
Synthesephase
kopiert (verdoppelt) die Zelle ihr Erbmaterial
(DNS-Reduplikation). Diese Phase dauert 6-7 Stunden (etwa 3 Milliarden
Basenpaare werden in dieser Zeit kopiert). Am Ende dieser Phase
bestehen die Chromosomen aus zwei identischen Chromatiden, die Zelle
ist
tetraploid.
G2-Phase. In dieser ≈4 Stunden dauernden "Kontemplationszeit" kontrolliert die Zelle das Ergebnis der
vorausgegangenen Reduplikationsvorgänge (ist die DNS korrekt verdoppelt worden?). Am abschließenden
G2/M-Checkpoint werden eventuell notwendige
Korrekturen an der replizierten DNS vorgenommen. Sind bei der Replikation
zu viele Fehler passiert, wird die Zelle entweder mitotisch stillgestellt ("Seneszenz", vor allem durch Wirkung des
P53-Proteins, s. unten) oder der
Apoptose zugeführt.
<Abbildung: Kontrollpunkte des Zellzyklus
Nach einer Abbildung bei: Neil A. Campbell, Jane B. Reece: Biology (6th ed.). Benjamin Cummings 2001
An
"Kontrollpunkten" (durch rote Wände dargestellt) überprüft die Zelle
das Resultat vorausgegangener Vorgänge im Rahmen des Zellzyklus.
M = Mitose
Kontrollpunkte. An bestimmten Übergangspunkten zwischen Phasen des Zellzyklus überprüft die Zelle die Resultate der vorangenangenen Vorgänge (<Abbildung). So entscheidet die Zelle am G1-Restriktionspunkt,
ob sie in der Lage ist, sich zu teilen. Dazu ist z.B. die Anwesenheit
bestimmter extrazellulärer Signale erforderlich (Wachstums- und
Adhäsionsfaktoren). Lautet die Antwort "ja", sind die weiteren Vorgänge
von Außenfaktoren unabhängig, und es erfolgt die DNS-Reduplikation.
Der G1-Restriktionspunkt
ist komplex reguliert, denn dies ist eine entscheidende Stelle (ist die
Zelle zur Reproduktion befähigt? Liegen Signale vor, welche die Mitose begünstigen?). Es müssen Wachstumsfaktoren an
(Tyrosinkinase-) Rezeptoren binden, Proteine in der Zelle phosphoryliert
werden und Proliferationsvorgänge starten.
Regulation: Insbesondere der G1/S-Übergang ist eng reguliert: Zykline (Proteine, deren Konzentration zellzyklusunabhängig ist) binden an zyklinabhängige Kinasen (Cyclin-dependent kinases, CDKs),
diese werden dadurch aktiviert und phosphorylieren kritische Enzyme,
was den Zellzyklus weiterschreiten lässt. Andererseits gibt es CDK-Inhibitoren, diese wiederum werden von einigen Wachstumsfaktoren ausgeschaltet (und das Fortschreiten im Zellzyklus so freigegeben).
Die späteren Kontrollpunkte
(G2,
M) sind weniger komplex reguliert und stellen eher eine Art Notbremse
dar, etwa für den Fall, dass die Replikation fehlerhaft verlaufen ist (s. oben).
Die Dauer des gesamten Zellzyklus hängt von
Spezies und Zelltyp ab; der vollständige Durchlauf benötigt bei menschlichen Zellen in vivo mindestens einen Tag. In vitro (Zellkultur) beobachtet man Zykluszeiten
zwischen 12 und 24 Stunden (bei humanen Zelllinien im Schnitt knapp 20
Stunden).
Kontrollfaktoren. Ein zentraler Faktor für die Kontrolle des G1-Restriktionspunkts (Übergang von der G1- zur S-Phase) ist das RB-Protein (in Retinoblastomen wurde es entdeckt). In ruhenden Zellen inaktiviert es - in nichtphosphoryliertem Zustand (!) - einen Transkriptionsfaktor (E2-Faktor, E2 F). Wird das RB-Protein phosphoryliert, lässt es E2 F frei, dieses triggert die Aktivierung von S-Phase-Genen und
die DNS-Replikation beginnt. Das RB-Protein liegt in der Zelle in
ziemlich konstanter Konzentration vor; seine Aktivität wird über seine
Phosphorylierung gesteuert.
Ein anderer Kontrollfaktor ist das P53-Protein.
Dieses kurzlebige Protein (Halbwertszeit <20 Minuten) ist in der
Zelle meist nur in sehr geringer Menge vorhanden, aber bei Vorliegen
von DNS-Schäden steigt seine Konzentration
in der Zelle stark an. P53 verhindert dann die weitere Teilung der
Zelle (Seneszenz, s. oben) und kann auch ihre Apoptose einleiten.
Diese Proteine sind bedeutsame Wächter über die Intaktheit des Zellzyklus. Da sie bei Tumoren verändert gefunden werden (bei allen Tumorarten ist RB irgendwie beeinflusst), werden sie als Tumorsuppressoren
bezeichnet. Sie alle sind darauf abgestellt, das Wachstum von Zellen im
Zaum zu halten. Andererseits gibt es auch fördernde Faktoren; Gene mit
dem Bauplan solcher Proteine bezeichnet man als Protoonkogene, ihre Mutation kann zu Tumorentstehung führen.
Differenzierung: Manche (ausdifferenzierte) Zellen, wie Nerven- oder Muskelzellen, teilen sich im Körper gar nicht mehr; sie verlängern ihre G1-Phase - die dann als G0-Phase bezeichnet wird - auf unbestimmte Zeit. Eine Rückkehr in die G1-Phase
ist bei Bedarf möglich (z.B. Lymphozyten, Hepatozyten); wenn sich die
Zelle endgültig differenziert, gibt es aber kein Zurück zum Teilungszyklus
mehr. Wie sich die Zelle entscheidet, hängt von ihrer Umgebung ab (Anwesenheit von Adhäsionsmolekülen / Wachstumsfaktoren).
Regulierung der Zellaktivität: Zellteilungen (Mitosen) werden durch chemische Signale (Mitogene) ausgelöst. Ein Mitogen
ist eine Substanz - meist ein Protein -, die Zellen zur Teilung anregt.
Dabei werden Wege zur Signaltransduktion stimuliert, in welche mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAPK, MAP-Kinasen) involviert sind.
MAP-Kinasen
regulieren neben der Mitosetätigkeit auch Proliferation, Genexpression,
Differenzierung, Überleben und Apoptose der Zelle.
>Abbildung: Mitosezyklus
Nach einer Vorlage bei maph49.galeon.com
Nach
Ablauf der Telophase entstehen zwei Interphasenkerne. Treten diese in
eine nächste Mitose ein, durchläuft die Zelle wieder einen Zyklus, der
als Prophase bis Telophase organisiert ist
Bei der Zellteilung entfernen sich Zentriolen voneinander (bedingt durch Mikrotubuli,
die zwischen ihnen entstehen) und beteiligen sich am Aufbau eines
Spindelapparates, der zwei Chromatidensätze voneinander trennt. Die Mitose läuft konsekutiv komplexe Phasen durch (>Abbildung):
Prophase:
Die DNA wird zu Chromosomen gebündelt und verdichtet. Am Ende dieser
Phase verliert der Zellkern seine Hülle. Diese Phase kann zwischen
einer halben und 5 Stunden dauern
Metaphase:
Der an den Zentriolen entspringende Spindelapparat entwickelt sich, und
die Chromosomen werden in der Äquatorialebene angeordnet. Die Metaphase
dauert etwa 10 Minuten
Anaphase: In dieser 2 bis 20 Minuten dauernden Phase trennen sich die Chromatiden mithilfe der Spindelfasern
Telophase:
Kernhülle und neue Nukleoli werden wiederhergestellt und die
Chromosomen entspiralisiert, womit sie wieder in den "Arbeitszustand"
treten können (Ablesung der Erbinformation).
Nur etwa 3% der Gene einer durchschnittlichen Zelle sind zu einem gegebenen Zeitpunkt aktiv. Kodierende
DNS-Abschnitte geben den Aufbau von Proteinen aus Aminosäuren an,
nichtkodierende beeinflussen u.a. die Genregulation. "Pseudogene" sind
durch Mutationen nicht mehr ablesbare und daher funktionslos gewordene
Gene.
Individualität und genetische Muster:
Mehr als 99,5% des Genoms sind bei allen Menschen ident; der
individuelle Unterschied liegt bei den verbleibenden <0,5% (immerhin
entsprechend ≈15 Millionen Basenpaaren).
Während der Ontogenese treten Abweichungen vom
ursprünglichen Genmuster auf; Gene können verändert, vervielfacht, neu
positioniert werden. So können z.B. nach der ersten Teilung der
befruchteten Eizelle zwei genetisch unterschiedliche Zellen entstehen,
und die unterschiedlichen Genome gehen jeweils auf eine Hälfte des
Organismus über (unterschiedlich auf den Körper verteilt). Spätere Abweichungen beziehen sich dann z.B. nur noch
auf bestimmte Organe usw; die größte genetische Vielfalt scheint im
Gehirn zu bestehen, wo praktisch jede Nervenzelle eine eigene
genetische Ausstattung aufweist (das kann auch Auswirkungen auf die
Pathologie haben).
<Abbildung: Epigenetische Veränderung - Beispiel Histonmodifikation
Nach einer Vorlage von Ballermann RE 2012, bei dreamerbiologist.wordpress.com
Gene können durch Modifikation der Histon-Endstücke (z.B. durch Azetylierung) ein- oder ausgeschaltet werden
Das Epigenom bezieht sich auf
Veränderungen an DNS und Histonproteinen, die nicht die Basensequenz
betreffen und u.a. durch DNS-Methylierung, modifizierte Ablesbarkeit
oder Einfluss auf die Genexpression erklärbar sind.
Umgebungsbedingungen können das Epigenom verändern, und veränderte
Epigenome können an Nachfahren weitergegeben werden (epigenetische
Vererbung).
Epigenetische Mechanismen
beeinflussen Genaktivitäten unabhängig von der DNS-Basensequenz, indem
sie Gene ein- oder ausschalten können. Beeinflusst werden können z.B.
die DNS durch Basen-Methylierung (DNS-Methyltransferasen), Phosphorylierung oder Azetylierung - die Base bleibt
erhalten, es handelt sich also um keine Mutation. Die Modifikationen sind reversibel (Demethylierung durch DNS-Demethylasen etc), können aber über längere Zeit erhalten bleiben und bilden so die Basis für ein "Zellgedächtnis". Dies ist der wichtigste epigenetische
Mechanismus
Histon-Endstücke (<Abbildung) durch Anfügen ("Writer" - z.B. Azetylierung,
Methylierung oder Phosphorylierung), Entfernen ("Eraser", z.B. Demethylierung durch Histon-Demethylasen) oder
"Verwalten" von Modifikationen. Modifikationen des Histonmoleküls
können Genaktivitäten verändern und Proteinkomplexe ("Reader", Leser-Proteine)
attrahieren. Haben solche Leserkomplexe an den modifizierten
Histonkomplex angedockt, ziehen sie weitere Proteinkomplexe an,
die enzymatisch aktiv sind oder zusätzliche Bindungsstellen
bereitstellen und so die Aktivität abhängiger Gene verändern
die Zugänglichkeit an die DNS durch strukturelle Veränderungen des Chromatins
die Genexpression, beeinflusst durch Interaktion von Histonen und Proteinen
>Abbildung: Mitose (vereinfacht)
Nach einer Vorlage in histology.leeds.ac.uk
Schematische Darstellung der Mitose, zur besseren Übersichtlichkeit gezeigt für nur ein Chromosom
Wenn
sich die Zelle teilt, verdichten sich die Chromatiden zu Chromosomen. Es gibt 22
Paare (homologer) Autosomen - jeweils eines vom Vater und eines von der Mutter (>Abbildung) - sowie 2
X-Chromosomen bei der Frau, oder ein X- und ein Y-Chromosom beim Mann
(Heterosomen, “Geschlechtschromosomen”). Bei der Teilung des Zellkerns
(Mitose) wird die DNS auf zwei gleiche Tochterkerne übertragen
(identische Reduplikation). Vorher haben sich zwei Doppelstränge
gebildet, die dann auf die Tochterkerne aufgeteilt werden.
Über Meiose s. dort
DNS-Abschnitte mit einer bestimmten Bedeutung (z.B. Bauplan eines Proteinmoleküls) werden als Gene
bezeichnet. Die Reihenfolge der Basen am DNS-Strang gibt die
Reihenfolge komplementärer Basen am Parallelstrang an, die
Erbinformation ist doppelt (diploid) angelegt. Zur Reduplikation wird der
Doppelstrang aufgetrennt und die freien Basen geben die Matrize zur
Bildung des neuen DNS-Fadens vor (link zu Animation s. unten).
Im “Arbeitszustand” ist die DNS die Matrize zur Bildung von
Ribonukleinsäuren (RNS); diese werden im Nukleolus des Zellkerns
gebildet (Transkription ). Die RNS-Synthese schließt
viele Enzyme ein. Es entstehen Bindungskomplexe, die verschiedene
Stellen der DNS umfassen können. Das Wechselspiel von DNS und
Ablesefaktoren entscheidet, welche Eiweiße von der Zelle gebildet
(exprimiert) werden. Dies kann von innerhalb und außerhalb der Zelle beeinflusst
werden, mit zahlreichen Möglichkeiten der Rückkopplung und
Steuerung.
Proteinsynthese des Organismus: Insgesamt stellt eine erwachsene Person pro Tag ≈400 Gramm Eiweiß neu her. Der Mensch verfügt über etwa 21.000 proteinkodierende Gene. Mehr als 50% des menschlichen Genoms sind repetitive Sequenzen unbekannter Funktion; nur etwa 1,5% des Genoms (≈2 x 104 Gene) kodieren für Proteine. Alternatives splicing (der Vorgang, bei dem aus prä-mRNS reife mRNS entsteht) ermöglicht daraus die Synthese von ≈105
verschiedenen Proteinarten.
Ein weiterer Teil des Genoms kodiert kurze RNS-Sequenzen (Mikro-RNA, miRNAs). Diese bedeuten keine Proteine, sondern inhibieren (nach entsprechender Modifikation im Zytoplasma) die Genexpression (gene silencing). miRNAs werden - z.B. infolge erhöhter endothelialer Belastung (shear stress) bei körperlicher Arbeit - in den Kreislauf abgegeben (ci-miRNAs, circulation),
sind hier sehr stabil und können als interzelluläre Signalstoffe
physiologische Vorgänge beeinflussen (das erklärt möglicherweise einen
Teil der gesundheitsfördernden Effekte von Muskelaktivität).
Proteinsortierung: Das (an den Ribosomen) neugebildete Protein kann im Zytosol verbleiben (zytosolischer Weg, vor allem zur Bildung von Enzymen) oder - unter Beteiligung des Golgi-Apparates - zum Export aus der Zelle gebracht werden (sekretorischer Weg).
Die Frage, wie Proteine in der Zelle für zytosolische oder sekretorische Verwendung "sortiert" werden, wurde u.a. von Günter Blobel
aufgeklärt, der dafür 1999 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin
erhielt. Die Sortierung hängt davon ab, ob die mRNS mit einer Signalsequenz (für das endoplasmatische Retikulum) ausgestattet ist oder nicht. Das "Protein Targeting" erfolgt dann über Translokationssequenzen
- diese bestimmen, wohin (in welches zelluläre Kompartiment) das
gebildete Protein genau gelangt (z.B. in den Zellkern, die
Mitochondrien, etc).
<Abbildung: Transkription (Bildung von mRNS) und Translation (Proteinsynthese)
Nach einer Vorlagebei web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome
Der Proteinsynthese geht die Ablesung des Bauplans im Zellkern (Transkription) und Übersetzung von der Nukleid- in die
Aminosäuresprache (Translation) im Zellplasma voraus
Ribonukleinsäureketten
(RNS) sind ähnlich wie DNS-Ketten aufgebaut, sind aber Einzelstränge,
enthalten Ribose als Zuckeranteil, und Urazil (U) anstelle von Thymin.
Bei der Ablesung von DNS, die nicht ihrer Reduplikation dient,
entstehen Boten-Ribonukleinsäuren (mRNS: messenger RNAs). Dieser Vorgang heißt Transkription ("Abschreibung").
Transkriptionsfaktoren sind DNS-bindende Proteine, die für die RNS-Bildung benötigt werden, und zwar
andauernd hergestellte für die permanente Grundversorgung der Zelle mit RNS, die an den unmittelbar vor der kodierenden DNS-Region liegenden Kernpromotor binden (basale Transkriptionsfaktoren),
auf regulierende weiter proximal gelegene DNS-Steuerelemente zugreifende stromaufwärts bindende Transkriptionsfaktoren (s. Abbildung),
von außen oder durch den Zellzyklus gesteuerte induzierbare Transkriptionsfaktoren, z.B. durch Hormone - wie z,B. Steroide, Katecholamine (<Abbildung unten: Adrenalin) - und deren Signalstoffe (second messenger) induzierte, oder das P53-Protein - diese Faktoren werden bedarfsmäßig aktiviert, müssen also je nach Erfordernissen "eingeschaltet" werden.
>Abbildung: Modulation der Transkription
Nach einer Vorlage bei nature.com/scitable
Ein
Aktivatorprotein bindet an eine Enhancersequenz und kann so Proteine an
eine Promotersequenz heranbringen, welche die RNS-Polymerase und damit
die Transkription aktivieren. Die DNS bildet eine Schleife und
ermöglicht den direkten Kontakt der Moleküle
Klassischerweise beginnt die Transkription mit der Anlagerung einer RNS-Polymerase an die Promotersequenz der DNS. Diese Sequenz liegt fast immer direkt stromaufwärts (upstream) vom Transkriptions-Startpunkt. Am Transkriptionsstartpunkt müssen sich bei eukaryotische Zellen zahlreiche (>100) Proteine zusammenfinden, um die Transkription zu starten.
Enhancersequenzen spielen oft mit eine Rolle: Sie binden regulatorische Proteine,
welche (mittels Mediatormolekül) die RNS-Polymeraseaktivität beeinflussen (>Abbildung). Dadurch
verändern sich Chromatinstruktur, Aktivität der
RNS-Polymerase und Bindung von Transkriptionsfaktoren. Resultat ist die Verstärkung (oder Abschwächung) der Proteinsynthese.
Es gibt regulatorische Proteine, welche die Transkription mehrerer
Gene beeinflussen. Das ist einer der Mechanismen, wie die Zelle die
Steuerung zahlreicher Gene gleichzeitig koordiniert. Dabei können
unterschiedliche regulatorische Proteine beteiligt sein, und die
Bindungsstellen an der DNS können in beträchlichem Abstand zueinander
liegen (<Abbildung).
<Abbildung: Multiple Genregulation
Nach einer Vorlage bei nature.com/scitable
Transkriptionsregulatoren können verschiedene, spezifische Bedeutung haben, und Kombinationen davon (hier A, B und C) können wiederum spezifische Mediatorproteine (orange) attrahieren.
Gene können so auf verschiedene Weise aktiviert werden, abhängig von dem Muster der anregenden Faktoren
Darüber hinaus ist die Genexpression meist von einer Kombination kooperierender Regulationsproteine reguliert - dies erhöht die Flexibilität und Anpassungsfähigkeit der Kontrolle der Genexpression.
Arten der Ribonukleinsäure: Nach ihren Aufgaben unterscheidet man
Boten-RNS (messenger, m-RNA) sind das Produkt der Transkription (Ablesung der DNS). Diese wird durch Transkriptionsfaktoren
reguliert: Das sind Proteine, welche an die DNS binden, die RNS-Polymerase
"starten", Elongation und Termination beeinflussen sowie Promotoren
aktivieren oder reprimieren können.
(Promotoren sind Bestandteile der betreffenden Gene: Nukleotid-Sequenzen, welche die Gen-Expression ermöglichen.)
>Abbildung: Schema der Eiweißsynthese
Am
Start-Codon fügen sich Ribosomen aus ihren Untereinheiten zusammen und
beginnen die Proteinsynthese, indem sie Aminosäure für Aminosäure zu
Peptidketten synthetisieren. Stop-Codons unterbrechen diesen Vorgang,
und die Ribosomen dissoziieren wieder
Die primär entstehende Prä-mRNS enthält mitkopierte Intron-Abschnitte, die nicht für das betreffende Eiweiß kodieren. Sie werden noch im Zellkern aus dem Molekül entfernt, ein Vorgang, der als Splicing bezeichnet wird und meist in Protein-RNS-Komplexen (Spliceosomen) erfolgt. Übrig bleibt eine Abfolge von Exons - "reife" mRNS, die durch Kernporen in das Zytosol exportiert wird und als Bauanleitung für Proteine dient.
<Abbildung: Beispiel einer Signaltransduktionskaskade mit cAMP
Nach einer Vorlage bei nature.com/scitable
Ein Adrenalinmolekül
bindet an seinen Rezeptor und löst eine Reaktionskaskade in der Zelle
aus: Die membrangebundene Adenylatzyklase wird durch G-Proteine
aktiviert, welche mit dem Adrenalinrezeptor assoziiert sind.
Dies läßt
zahlreiche cAMP-Moleküle entstehen (Signalverstärkung), diese diffundieren in die Zelle und aktivieren Proteinkinasen (hier: Proteinkinase A, PKA).
Proteinkinasen gelangen anschließend in den Zellkern und beeinflussen die Transkription
Ribosomale RNS (r-RNA) - als Baustein von Ribosomen (Leberzellen enthalten je ≈4 Millionen davon).
Ribosomen sind
kurzlebige Zellorganellen; sie werden innerhalb von ≈6 Stunden ersetzt
(pro Leberzelle etwa 180 pro Sekunde). Sie fügen t-RNS an die m-RNS, verknüpfen die Aminosäuren
nebeneinander stehender t-RNS und lösen sie dann von der jeweils
vorangegangenen t-RNS ab.
tRNS werden ans Zellplasma zurückgegeben, wo
sie neue Aminosäuren “tanken”.
Transfer-RNS (t-RNA) als “Dolmetsch”, der einerseits mit seinem
Basentriplet an ein komplementäres Triplet der m-RNS bindet,
andererseits die dem Triplet entsprechende (von diesem kodierte), an das t-RNS Molekül
gebundene Aminosäure mitbringt.
Über den Zugriff extrazellulärer Signalfaktoren auf die Transkription s. dort.
Mikro-RNS (mi-RNAs) sind kurze, nichtkodierende RNS, die über ihre Nukleotide 2-7 (seed region) an
m-RNA binden und so deren Translation (Protein-Expression) unterbinden.
Geschätzte 30% der Gene des Menschen sind mi-RNA-reguliert. Einige
mi-RNA können hunderte verschiedene m-RNA beeinflussen;
Fehlregulierungen in diesem Bereich können schwerwiegende pathologische
Konsequenzen haben.
Darüber hinaus kennt man kleine Kern-(small nuclear-)RNS (snRNS), von denen einige am Spleißen von prä-mRNS zu mRNS beteiligt sind, weiters kleine nukleoläre RNS (snoRNA), kleine Interferenz-RNS (siRNS), piwi-wechselwirkende DNS (piRNA), lange nicht-codierende RNS (lncRNA) u.a. Die Funktion all dieser RNS-Arten ist z.T. bekannt oder wird gegenwärtig erforscht.
>Abbildung: Genetischer Code
Nach einer Vorlage bei Biochemistry for Medics (slideshare.net)
Das Start-Codon lautet "AUG" (Methionin als Aminosäure zu Synthesebeginn). Es existieren drei Stop-Codons (UAA, UAG, UGA)
Translation: Die m-RNS wird wie ein Datenstreifen durch die Ribosomen gezogen und die Information so umgesetzt; nach Fertigstellung der Proteinmoleküle können diese weiter (posttranslational) modifiziert werden (Einzelheiten s. Biochemie).
Bei der Eiweißsynthese - also der korrekten Aneinanderreihung von Aminosäuren entsprechend dem genetischen Bauplan ("Übersetzung" von der Nukleinsäure- in die
Aminosäure-Sprache, Translation) - gilt der "genetische Code": Bestimmte Basen-Dreiergruppen (Tripletts) veranlassen
das Arrangement entsprechender Aminosäuren. Die Translation erfolgt im Zellplasma (für zytoplasmatische
Proteine) bzw. in der Wand des endoplasmatischen Retikulums (für
Membran- und Sekretproteine) - s. <Animation.
<Animation: Ablauf der Proteinsynthese (vgl. nachfolgende Abbildung)
Quelle: Wikipedia
U.a. ist dargestellt, wie Proteine in Membranen integriert werden. So
verfügen z.B. für das endoplasmatische Retikulum bestimmte Proteine
über eine spezifische Sequenz, die von einem Protein-RNA-Komplex (SRP: Signal Recognition Particle)
erkannt wird.
Der resultierende SRP-Peptid-Ribosom-Komplex wird dann am
endoplasmatischen Retikulum erkannt und gebunden, die Proteinbildung setzt
sich durch die Membran fort
Gentechnik nützt Mechanismen der Vorgänge bei Entstehung und
Wirkung von Nukleinsäuren ("Genbanken"). Da alle Lebewesen
gleichen genetischen Prinzipien folgen, kann man z.B. Bakterien- oder
Hefezellen menschliche Gene in ihr Erbgut einschleusen und sie zur
Bildung großer Mengen identischen Proteins (Hormone,
Gerinnungsfaktoren, Immunstoffe, Wachstumsfaktoren etc.) veranlassen.
Damit die anschließende
räumliche Faltung zu funktionsfähigen Proteinmolekülen richtig erfolgt,
treten weiters Chaperone auf den Plan. Chaperone stellen sicher, dass neu synthetisierte Proteine ihre funktionelle Struktur erhalten. Weiters kümmern sie sich darum, dass Proteinmoleküle,
die - unvernetzt, aber funktionslos - durch Tunnelmoleküle in Membranen (z.B. von
Mitochondrien) treten, nachher wieder zurückgefaltet werden und ihre
Funktion wiedererlangen.
>Abbildung: Herstellung eines sekretorischen Proteins (vgl. <Animation)
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003
Ein Ribonukleoprotein namens signal-recognition particle (SRP) bindet an die Startsequenz des entstehenden Proteins (Signalsequenz). Das stoppt die Proteinsynthese (Translocation arrest, Schritt 2), bis der SRP-Signalsequenz-Komplex an einen freien SRP-Rezeptor (docking protein) in der Membran des endoplasmatischen Retikulums bindet.
Dann gelangt die entstehende Aminosäurekette durch dessen Membran (Translokation, einen betreffenden Kanal nennt man Translocon), und die Syntheseaktivität des Ribosoms wird fortgesetzt (Schritt 3).
Eine Signalpeptidase
spaltet die Signalsequenz ab (Schritt 4), diese verbleibt in der Membran des
endoplasmatischen Retikulums.
Die Eiweißsynthese schreitet fort, das Protein wird mit
Kohlenhydrat-Seitenketten komplettiert (Schritt 5); ist es fertiggestellt, löst es
sich vom Translokationsapparat und steht für Sekretionsvorgänge zur
Verfügung, das Ribosom zerfällt in seine zwei Bestandteile (Schritt 6)
Dieses "durch die Membran stecken" ist ein energetisches Problem, das
aufwendig gelöst wird. So befördert das endoplasmatische Retikulum für
die Sekretion bestimmte Aminosäureketten über einen in der
>Abbildung dargestellten Mechanismus schrittweise in und durch die
Membran hindurch. Die Kanäle (Translocons),
durch welche die aus den Ribosomen wachsenden - hydrophilen -
Aminosäureketten "gesteckt" (transloziert) werden, ersparen diesen
einen direkten Kontakt mit hydrophobem Membranmaterial.
Die Konstruktion eines integralen Membranproteins
läuft etwas komplizierter ab - das Molekül löst sich nicht von der
Membran (wie sekretorische Proteine), sondern wird mit einem
hydrophoben Mittelteil in diese integriert.
Eiweißmoleküle, die in die Membran von Mitochondrien oder Peroxisomen
eingebaut werden, durchlaufen einen separaten Mechanismus.
Wie
können sich Zellen auf Veränderungen in ihrer Umwelt anpassen? Ein
wichtiger Mechanismus besteht darin, die Transkription und Translation
zu steuern und/oder deren molekulare Ergebnisse (Ribonukleinsäure,
Protein) zu modifizieren. Nur ein kleiner Teil der vorhandenen Gene
wird auch exprimiert. Die Exprimierungsmuster können wechseln (s. oben).
Ontogenese und Zellspezifität: Die einzelnen Zelltypen des Organismus regulieren die Transkriptionsvorgänge unterschiedlich
- sie exprimieren bestimmte Sets von Transkriptions-Regulatoren.
Während der Entwicklung schalten solche Sets spezifische
Regulator-Kombinationen ein und aus. Diese Muster bewirken die
Unterschiedlichkeit der Zelltypen im reifen Organismus.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
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