Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Sexualität, Reproduktion, Entwicklung und Wachstum

  Reproduktionssystem der Frau
© H. Hinghofer-Szalkay
Diktyotän: δικτὔον = Netz, ταινἰα = Binde, Band
Follikel: folliculus = Hülle, Sack
Gestagen: gestare = tragen, γενεά = Abstammung
Granulosa: granum = Korn ("Körnchenzellen")
Gyn-: γυνή = Frau
Östrogen: οἶστρος (lat. oestrus) = Leidenschaft, Stachel
Progesteron: προ = vor,
gestare = tragen
Proliferation: proles = Nachwuchs, ferre = tragen ("Sprossentragung")
Sekretion: secernere = absondern (secare = (ab)schneiden)
Theka: θήκη = Behälter
Turner-Syndrom: Henry Turner
zona pellucida: Durchscheinende Hülle: πέλλα = Haut, lucidus = hell (lux = Licht)


Im Ovar kooperieren Granulosa- und Thekazellen bei der Steroidhormonsynthese: Thekazellen nehmen LDL-Cholesterin aus dem Blut auf und bilden daraus Progesteron und Androgene. Granulosazellen verfügen über Aromatase und bilden Östrogene, können aber wiederum Progesteron nicht zu Androstendion umwandeln, sie "senden" es zurück zur Thekazelle, wo die Synthesekette vollendet wird.

Im Ovar enstehen auch Peptide, welche - neben Östrogenen und Progesteron - die Freisetzung von Gonadotropinen aus dem Hypophysenvorderlappen modulieren (Inhibine, Aktivine).

Östrogene (E: estrogen) wirken auf spezifische Rezeptoren (R), die unterschiedlich auf die Gewebe verteilt sind:

   -- ERα in Uterus, Scheide, Brustdrüse, Hypothalamus, Blutgefäßen, Knochen steuern u.a. reproduktives Verhalten, Entwicklung der Brust, Stabilisierung der Knochendichte, Energieumsatz (+), Nahrungsaufnahme (+), Insulinempfindlichkeit (+), Glukoseproduktion (-), Adipogenese (-)

   -- ERβ in Ovar, Lunge, Gehirn, Milz, Thymus sind u.a. involviert in reproduktives Verhalten, Ovulation, Immunfunktionen, Energieumsatz (+), Nahrungsaufnahme (-), Adipogenese (-), Insulinsensitivität (-).

Progesteron fördert das Brustwachstum, regt Sekretion und Zellreifung im Endometrium an, hebt die Basaltemperatur, stabilisiert die Frühschwangerschaft. Praktisch alle Progesteroneffekte bedürfen des Zusammenwirkens mit Östrogenen.


Weibliches Reproduktionssystem Entwicklung und Steuerung, Pubertät Physiologie der Follikel  Gonadotrope Steuerung Bildung und Abbau weiblicher Sexualhormone Östrogene und Östrogenrezeptoren Gestagene  Androgene  Wirkung von Östrogenen und Progesteron auf Organe / Gewebe / Systeme

Core messages
   
Der weibliche Karyotyp weist zwei X-Chromosomen auf. In der frühen Embryogenese werden in den Zellen nach einem Zufallsmuster jeweils das eine der beiden X-Chromosomen inaktiviert (d.h. ihre Gene transkiptionell ruhiggestellt). Es ist also in jeder Zelle jeweils nur ein X-Chromosom ablesbar.

Reproduktionssystem der Frau
 
Zum weiblichen  Reproduktionssystem gehören innere - Ovarien, Uterus mit Tube und Zervix, Vagina - und äußere Geschlechtsorgane (Vulva: mons pubis, Labien, Bartholin-Drüsen, Klitoris).


<Abbildung: Reproduktionssystem der Frau
Nach einer Vorlage bei Encyclopaedia Britannica 2012

Ein Eileiter (Tube, Ovidukt) besteht aus vier Teilen: Infundibulum mit fingerförmigen Fimbrien, die dem "Einfangen" der Eizelle dienen; Ampulle mit weitem Lumen und Einfaltungen der Schleimhaut; Isthmus (enges Lumen, wenig Falten); intramurales Segment (Passage der Uterusmuskulatur).
 
Die Mukosa des Eileiters heißt Endosalpinx, diese enthält Flimmerzellen (für den Transport der Eizelle in Richtung Uterus) und sekretorische Zellen (das Sekret enthält u.a. Glykoproteine, Enzyme und Wachstumsfaktoren; es ernährt die Eizelle und fördert die Beweglichkeit der Spermien).
 
Eine Befruchtung findet in der Übergangszone von Ampulle zu Isthmus (der für mehrere Tage Spermien speichern und zu deren Kapazitation beitragen kann) statt, der Weitertransport der Embryonalanlage vorwiegend durch peristaltische Kontraktionen der Muskelschicht (Myosalpinx)


Die Gonaden der Frau sind die Ovarien (Eierstöcke). Sie enthalten Follikel - bestehend aus einer zental gelegenen Eizelle (Ovum) und darum angeordneten Epithel- und Stromazellen. Reift ein Follikel, wird die Umsäumung der Eizelle mehrschichtig (s. unten) und der Follikel füllt sich schließlich mit Flüssigkeit (es entsteht ein als Antrum bezeichnetes Lumen).

Nach der Ovulation (Eisprung) gelangt die Eizelle in den Eileiter (Ovidukt) und wird zum Uterus transportiert (der Zilienmechanismus der Schleimhaut des Ovidukts sorgt für einen steten Abfluss des Schleimfilms in Richtung Uterus). Sind Spermien vorhanden, wandern diese in Richtung Ovar und treffen auf die Eizelle - meist im Eileiter, wo dann die Befruchtung stattfindet.

   Zum Mechanismus des Zilienschlags in Flimmerepithelien s. dort

Es bildet sich eine Blastozyste (früher Embryo), die in das Uteruslumen gelangt und sich in die Mukosa (Endometrium) einlagert. Wächst ein Fetus heran, wird dieser von fibrösen und elastischen Elementen der Zervix mechanisch gestützt.
 
Entwicklung und Steuerung der weiblichen Sexualität
 
 
>Abbildung: Hormonachse bei der Frau
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

GnRH aus dem Hypothalamus stimuliert die Abgabe von LH / FSH aus dem Hypophysenvorderlappen (wo sie in sekretorischen Granula gespeichert sind).
 
Die Gonadotropine LH / FSH regen die Ovarien zur Bildung von Östrogen und Progesteron an.
 
Androgene (aus Thekazellen) werden in Granulosazellen (die über LH-Rezeptoren verfügen, strichlierter Pfeil) zu Östrogenen umgewandelt.
 
FSH regt in Grasnulosazellen u.a. die Bildung von Aktivinen und Inhibinen an, diese wirken nur auf den Hypophysenvorderlappen rückkoppelnd. Östrogene und Progestine (Progesteron, 17α(OH)-Progesteron) wirken auch auf den Hypothalamus.
 
Die rückkoppelnde Wirkung der Steroide auf Hypothalamus und Hypophyse (+ oder -) hängt von der Zyklusphase ab


Entwicklung in utero
 

Zur embryonalen Differenzierung der indifferenten Gonaden zu funktionsfähigen Ovarien (Eierstöcken) - primordiale Follikel treten in der 7.-12. Schwangerschaftswoche, primäre Follikel in SSW 20-25 auf - ist der Karyotyp XX notwendig.

      Die Abwesenheit eines Y-Chromosoms bedeutet das Fehlen des SRY-Gens (kein TDF) und die Expression weiblicher Transkriptionsfaktoren. Die Wolff-Gänge regredieren, denn Testosteron (Leydig-Zellen) wird nicht gebildet, auch keine Sertoli-Zellen (AMH).

      Die Abwesenheit von AMH bedingt die Entwicklung der Müller-Gänge und damit die Ausbildung von Eileiter, Uterus, Zervix und innerer Vagina.

      Die Abwesenheit von DHT führt zur Ausformung der äußeren Vagina, Labien, Clitoris sowie vestibulärer Drüsen.

Bei Anwesenheit nur eines X-Chromosoms - gonosomale Monosomie - entwickelt sich das Turner-Syndrom , bei dem wegen des Fehlens von Ovarialfollikeln kein Eisprung erfolgt und Infertilität besteht.
 
Wie beim Mann dient die Meiose dazu, im Rahmen der Zellteilung zu Gameten (Reduktion auf einen haploiden Chromatidensatz) auch väterliches und mütterliches Erbgut zu rekombinieren (Prophase 1: "crossing over"). Nach der Vereinigung von Spermatozoon und Oozyte ist der Chromosomensatz der Zygote wieder diploid.

Im Gegensatz zum Mann - bei dem Spermatogonien ab der Pubertät
mitotischer Proliferation unterliegen - erfolgt die mitotische Teilung der Oogonien schon in utero. Die Meiose der Oogonien und das Arretieren in der ersten meiotischen Prophase beginnt in der 11. (7.-12.) Gestationswoche.

Die Zahl der Eizellen nimmt bis zur Mitte der Schwangerschaft (~20.
Gestationswoche) auf ~7 Millionen zu, anschließend treten sie in die 1. Reifeteilung ein. Die Oozyten werden von einer einzelligen Schichte Granulosazellen ummantelt, es entstehen primordiale Follikel. In utero bleiben die Ovarien hormonell inaktiv.

Viele Eizellen gehen wieder zugrunde (Atresie), etwa 2 Millionen primäre Oozyten sind zum Geburtszeitpunkt vorhanden; sie bleiben bis zur Pubertät in der Meiose-Prophase 1 (in der auch das crossing over erfolgt) arretiert (Diktyotän:
Arretiertes Diplotän, Ruhephase in der Oogenese).
 
Pubertät
  
Nach einer vorübergehenden postpartalen Aktivität in den ersten zwei Lebensjahren verhalten sich die hypothalamischen GnRH-Neurone für etwa 10 Jahre endokrin weitgehend stumm (vgl. dort). Die Ursache dieser Ruheperiode ist nicht klar, vielleicht ist die Schwelle für negative Rückkopplung durch periphere Steroide sehr niedrig eingestellt, und / oder es gibt einen Suppressionsmechanismus (inhibitorisches Zentrum?).

Dann erwacht das reproduktive Hormonsystem - GnRH (das nun pulsatil ausgeschüttet wird, vielleicht angeregt durch Kisspeptin) triggert die Sekretion gonadotroper Hormone - zu einer Zeit, die als Pubertät bezeichnet wird und intensive physiologische und Verhaltensänderungen zur Folge hat. Die Pubertät ist ein markantes Ereignis im Rahmen der längeren Zeitstrecke der Adoleszenz (Übergangszeitraum von später Kindheit bis zum frühen Erwachsenenalter).

Der Zeitpunkt der Pubertät von Mädchen hängt mit dem Anteil von Fettgewebe zusammen: Schlanke pubertieren im Mittel später als eher adipöse. Das liegt teilweise daran, dass Fettgewebe viel Aromatase (CYP19) exprimiert, die Androgene zu Östrogenen umwandelt. Das ebenfalls aus Fettgewebe stammende Leptin könnte auch eine Rolle spielen.
(Athletinnen, die nur wenig Fettgewebe aufweisen, sind nicht selten amenorrhoisch.)
 
Mit dem Eintreten der Pubertät beenden Oozyten - jetzt noch 0,4 Millionen an der Zahl - in heranreifenden Follikeln
ihre erste Reifeteilung (Meiose 1). (Während beim Mann aus einem primären Spermatozyten vier reife Spermatozoen hervorgehen, entsteht aus einem primären Oozyten - nebst "Polkörperchen" - eine reife Eizelle.) Ein sekundärer Oozyt beginnt die 2. Reifeteilung, die aber in der Metaphase arretiert wird.

Zur Menarche und Tanner-Schema s. dort
 
Physiologie der Follikel
 

Die im Rahmen der Frühentwicklung entstandenen Eizellen sind in der Propohase der Meiose 1 arretiert (das Chromatin ist hier dekondensiert, d.h. gut ablesbar). In diesem Stadium kann die Eizelle bis zu ~50 Jahre überdauern. Primordiale Follikel (30-50 µm) bestehen aus einer primären Eizelle und einer einfachen Schichte von Prägranulosazellen sowie einer Basalmembran, die sie umgibt. Die Zellen bauen untereinander gap junctions auf (die Ionen und Moleküle <1 kDa passieren lassen), die Granulosazellen versorgen so die Eizelle mit Nährstoffen wie Aminosäuren, Nukleinsäuren und Pyruvat.
 

<Abbildung: Vom primordialen Follikel bis zum Gelbkörper
Nach einer Vorlage bei brainkart.com




Die Zahl an Eizellen reduziert sich von 6-7 Millionen (20. SSW) über 1-2 Millionen bei der Geburt auf weniger als 300.000 beim Eintritt in das Reproduktionsalter (ovarielle Reserve). Von diesen gelangen dann bis zur Menopause (wo noch höchstens ~1000 primordiale Follikel in den Ovarien vorhanden sind) etwa 450 zur Ovulation. Die stetige Reduktion der Follikelzahlen erklärt sich durch fortschreitende Atresie (Follikelrückbildung), der mindestens 90% aller primordialen Follikel anheimfallen.
 
Follikelwachstum. Einige primordiale Follikel treten - wohl bedingt durch lokale Faktoren - in eine Wachstumsphase ein; umgekehrt scheinen - einmal angeregt - wachsende ihre Nachbarfollikel zu restringieren, wohl u.a. mittels AMH aus Granulosazellen. Eizelle und die sie umgebenden Granulosazellen tauschen von Anfang an parakrine Signalstoffe aus und beeinflussen sich so gegenseitig.

Die Granulosazellen wachsender Follikel nehmen an Höhe zu (kuboidale Form) - ein primärer Follikel (0,1 mm) hat sich gebildet. Die Eizelle sezerniert extrazelluläre Matrix-Glykoproteine (ZP Proteine 1 bis 4) zur Bildung der zona pellucida. Diese
 
      erreicht eine Schichtdicke bis zu ~15 µm;
 
      enthält filamenthältige Kontaktfortsätze (~2 µm breite Filopodien) zwischen Ei- und Granulosazellen (sogenannte transzonale Projektionen - vermutlich mehrere pro Cumuluszelle), deren Ausbildung durch die Eizelle angeregt wird. Adhäsionsverbindungen (zonulae adhaerentes) zwischen Granulosa- und Eizelle halten die beiden Membranen in engem Kontakt. Hier werden auch extrazelluläre Vesikel mit ihren Inhaltsstoffen - wie mRNS (Transkripte), Aminosäuren (Proteinsynthese), Lipide (Anlegen eines Vorrats an Lipidtröpfchen), Pyruvat (Energieversorgung), cGMP (Meiose-Arretierung) von der Cumulus- auf die Eizelle übertragen - auch kleine Zellorganellen. Die Zahl an transzonalen Projektionen nimmt mit dem Lebensalter der Frau ab;
 
      dient der spezifischen Bindung von Spermien (akrosomale Reaktion an ZP3, s. dort); und
 
      trägt zur ungestörten Wanderung der Embryonalanlage durch den Eileiter bei.

Zwischen den Follikelzellen besteht bidirektionale Kommunikation - diese bleibt bis zum Eisprung erhalten. Granulosazellen strecken
einerseits Zellfortsätze (transzonale Projektionen) durch die zona pellucida zur Eizelle, andererseits tauschen sie durch die Follikelflüssigkeit extrazelluläre Vesikel aus. Diese DNS, RNS, Lipide und Proteine enthaltenden Vesikel werden von der jeweiligen Zielzelle durch Endozytose aufgenommen - die Erkennung erfolgt z.T. proteinvermittelt (>Abbildung). Diese Ernährungs- und Kommunikationswege sind für Wachstum und Entwicklung sowohl des Follikels als auch des Embryos bedeutsam.


>Abbildung: Bidirektionale Kommunikation im Microenvironment des Ovarialfollikels
Nach Andrade GM, del Collado M, Meirelles FV, da Silveira JC, Perecin F. Intrafollicular barriers and cellular interactions during ovarian follicle development. Anim Reprod 2019; 16: 485-96

Es gibt drei Wege der interzellulären Kommunikation im Follikel: Durch parakrine Faktoren (sowohl der Eizelle als auch der Granulosazellen), durch extrazelluläre Vesikel mit ≤1 µm Durchmesser (welche die Follikelflüssigkeit queren können) sowie durch "transzonale" Projektionen der Granulosazellen zur Eizelle, wo diverse Nährstoffe und auch extrazelluläre Vesikel zur Oozyte gelangen.
  
1: Membranfusion
2: proteinmediierte Erkennung
3: Endozytose


Der primäre Oozyt wächst und wäre durch synthetisierte Proteine (wie Cyclin B) in der Lage, die Reifeteilung zu vollenden, wird aber durch cGMP daran gehindert ( s. auch dort):



Arretierung der Meiose in Prophase 1: Granulosa- bzw. Cumuluszellen "injizieren"
cGMP mittels gap junctions in die Eizelle. cGMP hemmt PDE3A (Phosphodiesterase) und damit den Abbau von cAMP zu AMP. Der daraus resultierende hohe cAMP-Spiegel in der Eizelle aktiviert PKA (Proteinkinase A) und diese bewirkt die Arretierung des Oozyten in der ersten Reifeteilung.
 
Freigabe der Fortsetzung der Meiose: Erst der mittzyklische LH-Gipfel hemmt die weitere cGMP-Zufuhr durch Granuloaszellen und ermöglicht so die Fortsetzung der Reifeteilung (durch Senkung des [cAMP] in der Eizelle). Die Eizelle setzt die Meiose bis zur Metaphase 2 fort und arretiert in diesem Zustand (bedingt durch eine Kombination von Faktoren, zusammen "zytostatischer Faktor" genannt) bis zur Fertilisation (diese führt zum Abbau von MAPK, eines der beteiligten zytostatischen Faktoren).
 
Wird die Granulosazone mehrschichtig,
formieren sich außerhalb der Basalmembran flach-epitheloide Thekazellen (diese exprimieren LH-Rezeptoren und produzieren Androgene) - ein sekundärer Follikel (0,2 mm) ist entstanden. Noch gibt es keine Antrumhöhle, die Follikel werden als präantral bezeichnet (<Abbildung oben). Der sekundäre Oozyt vollendet einige Stunden vor der Ovulation die Meiose 1 und sondert das erste Polkörperchen ab; dann bleibt er in der Metaphase 2 stehen.

Es dauert einige Monate des Follikelwachstums, bis dieses Stadium erreicht ist. Der Follikel hat währenddessen angiogene Faktoren gebildet, die (parakrin) Gefäße (1-2 Arteriolen) zur Ausbildung bringen, um den Follikel gut mit Blut zu versorgen.



Steuerung: Solange noch kein flüssigkeitsgefüllter Hohlraum besteht (präantrale Phase), wird das Follikelwachstum durch lokale Faktoren angeregt (unabhängig von Gonadotropinen); mit Eintritt in die antrale Phase (mit Follikelflüssigkeit gefüllter Hohlraum tertiärer Follikel) wird es abhängig von gonadotropen Steuereinflüssen. Je nach ihrer Lage im Follikel sind die Granulosazellen unterschiedlich mit Enzymen ausgestattet und funktionell spezialisiert. Sie exprimieren FSH-Rezeptoren, sind aber zunächst vor allem von parakrinen Faktoren der Eizelle abhängig.

Schließlich bildet sich eine flüssigkeitsgefüllte Höhle (Antrum) aus - möglicherweise getriggert durch FSH und Wachstumsfaktoren. Antrale (tertiäre) Follikel beginnen mit einen Durchmesser von 0,2-0,3 mm und wachsen durch Zellvermehrung und Einlagerung von Follikelflüssigkeit. Der vermutete Mechanismus: Granulosazellen sezernieren Hyaluronsäure und Proteoglykane, diese generieren einen osmotischen Gradienten, der Flüssigkeit aus thekalen Gefäßen zum Zentrum des Follikels bringt. Die Follikelflüssigkeit enthält Ionen, Lipide und Fettsäuren, Proteine, Hormone (Steroide, Gonadotropine), Wachstumsfaktoren, Enzyme, Metabolite - dies reflektiert vor allem Versorgung und Stimulation der Eizelle.

Die Granulosazellen entwickeln sich durch die Ausbildung des Eihügels (cumulus oophorus) in zwei Populationen: Solche in der Follikelwand (stratum granulosum) und solche, die den Oozyt umgeben (Cumuluszellen). In der corona radiata erhalten die Cumuluszellen gap-junction-Verbindungen mit der Eizelle für deren Ernährung, andererseits sind sie für den postovulatorischen Einfangmechanismus durch die Fimbrien der Tubenampulle von Bedeutung.

  Zwischen Granulosa- und Thekazellen im Ovar besteht enge Kooperation, insbesondere im Sinne der Östrogensynthese. Thekazellen (sie verfügen nur über LH-Rezeptoren: Vermehrung der LDL-Rezeptoren, Anregung der Pregnenolonsynthese) sind nahe an der (extrafollikulären) Gefäßversorgung, nehmen LDL-Cholesterin auf und synthetisieren daraus Progesteron und Androgene; über Aromatase zur Bildung von Östrogenen verfügen sie nicht (>Abbildung).
 

<Abbildung: Das Theka-Granulosa- Zweizellsystem im Ovar
Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Im reifen Follikel exprimieren Thekazellen LH- und LDL Rezeptoren (sie nehmen Cholesterin für die Steroidsynzthese auf), Granulosazellen vor allem FSH-Rezeptoren. Die Anregung der Granulosazellen durch FSH ist entscheidend für die Follikelentwicklung.
 
In der Follikelphase produziert der Follikel vorwiegend Östradiol, in der Lutealphase liefert der Gelbkörper Progestine (und Östrogene).
 
Die Thekazelle hat keine Aromatase und kann daher aus Androstendion kein Östradiol bilden; das kann aber die Granulosazelle, wenn sie FSH-stimuliert ist.
 
Für die Steroidsynthese kann Cholesterin aus LDL bezogen werden. Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle, um das Fehlen der Enzyme für die Androstendionsynthese zu überbrücken.
 
Androstendion diffundiert wiederum zur Gnaulosazelle, diese verfügt über Aromatase und bildet Östrogene


Die tiefer liegenden Granulosazellen verfügen über dieses Enzym (aktivierte FSH-Rezeptoren regen die Bildung von Aromatase an), nehmen Androstendion (und Testosteron) der Thekazellen auf (Transport über Diffusion) und bilden daraus Östron und letztlich Östradiol - das führende Östrogen, das dann an das Blut abgegeben wird.

Granulosazellen können Cholesterin selbst bilden, es aber nur bis zur Progesteronstufe verarbeiten; das Enzym zur Bildung von Androstendion fehlt ihnen, also "senden" sie Progesteron an die Thekazellen. Somit ergibt sich ein biochemischer Kreislauf zwischen den beiden Zellarten: Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle,
Androstendion nimmt den umgekehrten Weg.

Die Ovarien produzieren auch Peptide, welche die FSH-
Freisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen modulieren: Inhibine hemmen, Aktivine fördern sie. Beide gehören zur Transforming growth factor-beta (TGF-ß) - Superfamilie und regen innerhalb des Ovars die Östrogensynthese an. Weitere Faktoren aus dieser Familie sind vielfältig an der Interaktion von Eizelle, Granulosa- und Thekazellen beteiligt. Zwischen Gonadotropinen, Östrogenen / Progesteron, Inhibin / Aktivin und anderen Signalstoffen (Hormonen, Wachstumsfaktoren) bestehen komplexe, z.T. parakrine Funktionszusammenhänge.
 
Jeden Zyklus beginnen unter hormonellem Einfluss einige (bei jüngeren Frauen bis zu ~20) Follikel (recruitable antral follicles) den "Wettlauf" der Entwicklung zum ovulationsbereiten Follikel, den jeweils nur einer gewinnt (Selektion: stärkere Vaskularisation, bessere FSH-Wirkung - meiste FSH-Rezeptoren -, mehr Östrogene) und die Zellen für die Ovulation beistellt. Die weniger dominanten Follikel atresieren infolge einer steigenden Konzentration von Androgenen in ihrer unmittelbaren Umgebung.

Die direkt präovulatorische Phase beginnt mit dem LH-Gipfel und endet mit dem Eisprung (Ovulation); sie dauert 32-36 Stunden. Gleichzeitig startet die Luteinisierung, d.h. eine Veränderung der Follikelzellen, die zur Bildung eines Gelbkörpers führt. Für die Ausreifung zum "sprungreifen" Graaf-schen (präovulatorischen) Follikel (selected antral follicle) ist die Wirkung von FSH, Östradiol und LH notwendig. Die Zahl der Granulosazellen nimmt auf mehrere Millionen zu; der Follikeldurchmesser steigt auf bis zu 20 mm an, der Durchmesser der Eizelle bis auf 140 µm. Die mit LH-Rezeptoren ausgestatteten Thekazellen produzieren Androgene, die mit FSH- und LH-Rezeptoren ausgestatteten Granulosazellen Östrogene und Inhibin.
 
Unmittelbar vor der Ovulation bildet der dominante Follikel eine gering vaskularisierte Ausstülpung an der Oberfläche des Ovars (Stigma). LH-bedingt von Theka- und Granulosazellen freigesetzte Zytokine und hydrolytische Enzyme führen in der Nachbarschaft dieser Stelle zum Abbau von Substanz in tunica albuginea und Oberflächenepithel.

Schließlich tritt eine offene Verbindung zwischen Follikelflüssigkeit (Antrum) und freier Bauchhöhle auf.
Die Eizelle mit ihrem cumulus oophorus löst sich von der Follikelwand, wird frei beweglich und von der Tube eingefangen. Dieser Ablösungsprozess erfolgt gemächlich, das Antrum steht nicht unter hohem Druck (keine "Explosion" des Follikels). Die zurückbleibenden Follikelzellen entwickeln sich zum Gelbkörper (corpus luteum); die Granulosazellen sezernieren angiogene Faktoren, das erhöht die Bildung von Gefäßen, die den Gelbkörper versorgen.

Die Progesteronsynthese kann nun auch direkt aus LDL-Cholesterin gespeist werden (im Follikel waren die Granulosazellen von LDL-armer Flüssigkeit umgeben und exprimieren im Gegensatz zu Thekazellen keine LDL-Rezeptoren, <Abbildung). Nach der Ovulation wird die Basalmembran zwischen Theka- und Granulosazellschicht rasch abgebaut, Gefäße wachsen vor und bringen Blut in die Nähe der Granulosazellen. Bedingt durch den LH-Peak, entwickeln diese jetzt LDL-Rezeptoren - das macht für sie LDL-Cholesterin für die Steroidsynthese (Progesteron!) zugänglich.



Gonadotropin-Peak
 

GnRH stimuliert die Bildung von FSH und LH; diese wiederum regen die Bildung von Östrogenen und Progesteron im Ovar an. GnRH steht unter dem Einfluss zahlreicher Neurotransmitter sowie Endorphinen im Hypothalamus. Dadurch erklären sich Einflüsse von Stress, metabolischen Problemen (Mangelernährung!) usw, welche die GnRH-Freisetzung stark hemmen und damit die Geschlechtlichkeit antagonisieren können. So unterdrückt psychosozialer Stress die pulsatile LH-Sekretion , vermutlich sowohl auf hypothalamischer als auch hypophysärer Ebene.

GnRH
wird rhythmisch sezerniert (Follikelphase: Alle ~90 min, Lutealphase: Abständen von mehreren Stunden), seine Rezeptoren werden nach Bindung des Hormons an den Zielzellen in der Adenohypophyse endozytiert (downreguliert), teils abgebaut, teils zur Membran zurückgeführt (upreguliert). Daher sind die Zielzellen nach einem Hormon-Puls für einige Zeit refraktär; die pulsatile Freisetzung des GnRH ist auf die rhythmische Empfindlichkeit der Vorderlappenzellen abgestimmt ("Frequenzmodulation"). Therapeutische Bedeutung: Dauerinfusion von GnRH hat keine Wirkung, sondern verstärkt die Refrakterität der Zielzellen noch.

Diese LH / FSH-produzierenden basophilen Gonadotropin-Zellen stehen weiters unter dem Einfluss von

  
   Aktivin, einem Glykoprotein aus Granulosazellen - es wirkt fördernd auf die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse

      Östrogenen - sie wirken während der Follikelphase fördernd auf die FSH-Freisetzung

      Inhibin, einem Glykoprotein aus Granulosazellen - seine Sekretion wird von FSH angeregt, seinerseits hemmt es die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse (daher der Name) Rückkopplung)

      Östrogen und Progesteron hemmen die Gonadotropinfreisetzung während der Lutealphase

      Neuropeptiden

      Aminosäuren

      CRH

      endogenen Opioiden

Die GnRH - LH - FSH - ovarielle Steroid-Achse wird über weitere Faktoren beeinflusst: Wachstumsfaktoren, Katecholamine, Prostaglandine u.a.

  FSH, LH  s. dort
 
Hormone: Synthese und Abbau
 
  Sexualhormone werden bei der Frau vorwiegend im Ovar gebildet.

           
>Abbildung: Steroidhormonbildung
Nach einer Vorlage bei Häggström M, Richfield D (2014). "Diagram of the pathways of human steroidogenesis". Wikiversity Journal of Medicine 1 (1)


   
Grüne Kästchen: Enzyme im endoplasmatischen Retikulum    Rote Kästchen: mitochondriale Enzyme    Gelbes Feld: Gestagene (Progesteron)    Blaues Feld: Androgene (Testosteron)    Rosa Feld: Östrogene

 

Über Pregnenolon entsteht aus Cholesterin Progesteron (das wichtigste Gestagen ). In den Granulosazellen ist damit zunächst schon Schluss - für die weitere Umwandlung zu Androstendion fehlen ihnen die Enzyme (siehe oben).

Die benachbarten Thekazellen verfügen hingegen über diese Enzyme (17-α-Hydroxylase, 17,20-Lyase; >Abbildung) und bilden aus Progesteron Androstendion. Dieses wiederum kann zu Granulosazellen zurückdiffundieren, wo es zusammen mit Testosteron (zu dem es hier teilweise umgewandelt wird) die Vorstufe für die Bildung von Östrogenen bildet:

Eine Aromatase bildet aus Testosteron Östradiol, und aus Androstendion Östron. Auch das Fettgewebe und die Nebennieren synthetisieren Östrogene (und während der Schwangerschaft die Plazenta).

  Zur Synthese von Steroidhormonen s. auch dort
 
Östrogene entstehen in Ovarien, Nebennierenrinde und im Fettgewebe.

  Das übliche Schicksal von Steroiden: Sie werden in der Leber sulfatiert und glukuroniert und damit wasserlöslich und nierengängig gemacht. Was über die Galle in den Darm gelangt, wird über den enterohepatischen Kreislauf zurückgewonnen; die Ausscheidung erfolgt also im Wesentlichen über den Urin.

Hat die Leber allerdings ein Problem (z.B. Zirrhose), dann ist die Ausscheidung eingeschränkt, weibliche Sexualhormone stauen sich zurück, ihre Konzentration im Körper steigt - auch beim Mann, bei dem in diesem Fall Zeichen einer Feminisierung auftreten können.

Die Ausscheidung in den Kreislauf abgegebener Sexualhormone erfolgt recht rasch, die biologische Halbwertszeit von Progesteron und Östrogenen beträgt nur wenige Minuten.
 
Östrogene
  
Östrogene werden im Blutplasma zu einem geringeren Anteil (Literaturangaben 2 bis 20%) frei gelöst, zu einem größeren Anteil gebunden transportiert - an Albumin (20-65%?) sowie an SHBG (sex hormone binding globulin) (38-60%?). Die biologische Halbwertszeit zirkulierender freier Östrogene beträgt nur wenige Minuten, sie werden von der Leber sulfatiert und glukuroniert, und können in dieser Form von der Niere ausgeschieden werden.
 
  Östrogene / Estrogene (Serum, Plasma)
Tägliche Sekretion von Östrogenen (geschlechtsreife Frau): 25-100 µg (90-350 nMol), je nach Zyklusphase
Gegen Ende der Gravidität bis zu 30 mg/d, postmenopausal 5-10 µg/d (17-35 mMol/d)
Östrogen-Ausscheidung mit dem Harn (pro 24 Stunden): Gesamt 7-25 µg (Follikelphase), 25-95 µg (Ovulation), 20-70 µg (Lutealphase)
postmenopausal 3-11 µg

 
     Östradiol wird aus Testosteron aromatisiert, stammt zum Großteil aus Follikel-Granulosazellen und ist das physiologisch bedeutsamste Östrogen der Frau. Es steuert nicht nur Funktion und Ausprägung der weiblichen Geschlechtsorgane und -merkmale, sondern wirkt sich auf praktisch alle Zellen aus (wie in Haut, Bewegungssystem, Fettgewebe, Leber, Schleimhäuten, Nervensystem).

  Östradiol / Estradiol (stärkste biologische Wirkung)
Follikelphase: Tag-12  0,01-0,07, Tag-4  0,06-0,16 ng/ml
Mittzyklisch (Peak) 0,15-0,53 ng/ml
Lutealphase Tag+2  0,03-0,15, Tag+6  0,07-0,20, Tag+12  0,04-0,13 ng/ml
Schwangerschaft: 1. Trimester 0,3-7,0, 2. Trimester 1,0-17,9, 3. Trimester 4,3-17,6 ng/ml
postmenopausal (unbehandelt) <0,037 ng/ml

~1% frei (biologisch verfügbar), ~69% an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden, ~30% an Albumin
Tagesproduktion (geschlechtsreife Frau): Östradiol ~160-250 µg

Biologische Halbwertszeit 60-90 Minuten
 
     Östron spielt neben Östradiol die sekundäre Rolle als Östrogen der Frau; es wird zu 3/4 in den Ovarien, zu 1/4 durch Konversion von Androgenen im Fettgewebe gebildet.

  Östron / Estron
Follikelphase 0,04-0,14, Lutealphase 0,05-0,11, periovulatorisch 0,06-0,23 ng/ml
mit oralen Kontrazeptiva 0,02-0,08 ng/ml
Schwangerschaft: 1. Trimester 0,05-0,72, 2. Trimester 0,17-1,86, 3. Trimester 1,04-3,21 ng/ml
postmenopausal 0,01-0,10 ng/ml (mit estrogen replacement therapy höhere Werte)
Tagesproduktion (geschlechtsreife Frau): Östron ~50-300 µg

Biologische Halbwertszeit 60-90 Minuten
 

     Östriol ist ein Stoffewchselendprodukt aus Östradiol und Östron. Es ist das Östrogen mit der höchsten Serumkonzentration, hat aber die geringste Wirkung als Östrogen.

   Östriol / Estriol (geringste biologische Wirkung; quantitativ wichigstes Umbauprodukt von Östradiol, Östron und Androstendion)
<2 ng/ml
Schwangerschaft: 21. Woche 1,3-3,3 µg/l, steigend bis ~42. Woche: 6,8-20,1 ng/ml
  

Östrogenrezeptoren
 
Freies Hormon kann aufgrund seiner Lipophilität Zellmembranen leicht passieren und an Östrogenrezeptoren (estrogen receptors ER) binden: ERα (codiert durch ESR-1) und ERβ (codiert durch ESR-2). Diese beiden Östrogenrezeptoren sind auf verschiedenen Genen codiert und unterscheiden sich in Gewebeverteilung und transkriptionellen regulatorischen Effekten auf ihre Zielgene. Sie treten außerdem in vielfachen Isoformen auf (alternatives splicing).
 
 
<Abbildung: Synergistische und antagonistische Wirkung an nukleären Östrogenrezeptoren
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Oben: Freie Östrogenrezeptoren im Zellkern liegen monomer vor und haben Hitzeschockprotein 90 (nicht gezeigt) gebunden. Daneben sind Histone dargestellt; DNS (grüne Fäden) kann nur an "abgespulten" Sequenzen abgelesen werden.
 

Unten links: Diffundieren Östrogenmoleküle (Agonisten) durch die Zellmembran und in den Zellkern, binden sie an Östrogenrezeptoren, die HSP90 abdissoziieren, dimerisieren und an estrogen response elements (EREs) der DNS binden. Das regt nukleosomatische Koaktivatoren an, welche die Struktur des Chromatins verändern (SWI / SNF: SWItch/Sucrose Non-Fermentable) und Azyltransferase-Aktivität haben (SRC-1: Steroid-receptor coactivator 1).
 
Diese chromosomatischen Strukturveränderungen ermöglichen die Anlagerung weiterer Koaktivatoren, wie p300 und TRAP (translocation-associated protein), an die Promoterregion des Zielgens, was letztlich die Anlagerung von Transkriptionsproteinen (GTA: General transcription apparatus) erleichtert.
 

Rechts: Antagonisten (wie der selektive Östrogenrezeptor-Modulator Tamoxifen) binden ebenfalls an Östrogenrezeptoren, welche dimerisieren und an DNS binden, aber dabei Korepressoren anlagern, wie NCoR (nuclear receptor corepressor) und HDAC1 (histone deacetylase 1). Das stabilisiert die Histonstruktur und verhindert die Transkription
 
In Abwesenheit von Hormonmolekülen sind die Rezeptoren vor allem mit Hitzeschockproteinen (HSP 90 u.a.) assoziiert; bindet das Hormon, kommt es zu Transformation des Rezeptors, er bindet an Estrogen-responsive elements (ERE) - typischerweise in der Promoter-Region der Zielgene gelegen - und  verändert die Genablesung (Transkription). Ddabei kommt es zu koregulatorischer Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren (<Abbildung), was sich auf die Proteinsynthese (Translation) der Zelle auswirkt.

    
  vgl. dort

   Östrogenrezeptor-Modulatoren wie Tamoxifen binden an Östrogenrezeptoren (<Abbildung) und rufen - je nach Rezeptorausstattung der Zelle (s. unten) - synergistische (Bindung von Koaktivatoren) oder antagonostische Wirkungen (Korepressoren) hervor. Man bezweckt mit ihnen einerseits erwünschte Östrogeneffekte (an Gehirn, Leber, Knochen) bei gleichzeitiger Hemmung an anderen Geweben (Brüste, Endometrium). Tamoxifen wird vor allem bei Mammakarzinom eingesetzt.
 
Östrogenrezeptoren (ERα und ERβ) wirken in erster Linie nukleär (über Transkription / Translation und daher verzögert), können aber auch in die Zellmembran eingelagert werden und wirken dann unmittelbar proteinaktivierend, wie über cAMP und MAPK.

      Der Östrogenrezeptor α (ERα) findet sich besonders in Ovarien, Uterus, Scheide, Brustdrüse, sowie in Hypothalamus, Blutgefäßen, Knochen. Zu seinem Wirkungsspektrum gehören reproduktives Verhalten, Entwicklung der Mamma, Stabilisierung der Knochendichte u.a.

Zu den metabolischen Wirkungen von ERα zählen: Erhöhter Energieumsatz, reduzierte Nahrungsaufnahme (Gehirn); erhöhte Insulinempfindlichkeit, reduzierte Glukoseproduktion (Leber); erhöhte Insulinbildung (Pankreas); reduzierte Adipogenese (Fettgewebe); erhöhte Insulinsensitivität (Muskel).

      Der Östrogenrezeptor β (ERβ) dominiert in Ovar (beim Mann in der Prostata), Lunge, Knochen, bestimmten Hirnregionen, Milz und Thymus (beim Mann in Prostata und Hoden); er ist involviert in reproduktives Verhalten, Ovulation, Funktionen des Immunsystems.

Zu den metabolischen Wirkungen von ERβ zählen: Erhöhter Energieumsatz, reduzierte Nahrungsaufnahme (Gehirn); reduzierte Adipogenese (Fettgewebe); verringerte Insulinsensitivität (Muskel).

Die beiden Rezeptortypen binden Östrogene unterschiedlich stark:

      Östradiol bindet an ERα und ERβ
 
      Östron vor allem an ERα
 
      Östriol vor allem an ERβ.
 
Östrogenwirkungen
   
Neben diesem genomischen Mechanismus können Östrogene auch kurzfristige Effekte auslösen, die über "klassische" G-Proteine und Ionenkanäle sowie steroidspezifische Membranrezeptoren vermittelt werden:

      Nicht-genomische Östrogenrezeptoren (>Abbildung) wirken rasch: Sekunden, im Gegensatz zu genomischen Rezeptoren, deren Wirkung erst nach Minuten bis Stunden eintritt. Ihr Effekt kann z.B. in einer raschen und kurzlebigen Änderung des Membranpotentials der Zielzelle bestehen.


>Abbildung: Wie Östrogen auf Zellen einwirkt
Nach Wierman ME, Sex steroid effects at target tissues: mechanisms of action. Adv Physiol Educ 2007; 31: 26-33

Links: genomisch (Wirkung auf Kernrezeptoren), rechts: nicht-genomisch (membranständige Rezeptoren). Beide Signalwege haben Zugriff auf die Transkription


Östrogene üben je nach Hormonstatus und Zyklusphase negative oder positive Wirkung auf das hypothalamisch-hypophysäre System (vor allem Hypophysenvorderlappen) aus: In der frühen Follikelphase hemmen sie die Freisetzung von GnRH im mediobasalen Hypothalamus (nucl. arcuatus - negative Rückkopplung).

Mit dem Anstieg der Östrogenkonzentration gegen Ende der Follikelphase für ~36 Stunden auf Werte um bzw. über ~200 ng/l kippt der Effekt in Richtung einer positiven Rückkopplung, d
ie Hypophyse wird gegenüber GnRH sensibilisiert und der Hypophysenvorderlappen produziert den präovulatorischen LH / FSH-Gipfel.
 
Einfluss veränderter Hormonspiegel auf die Östrogenverfügbarkeit:
 
 
Östrogene und Schilddrüsenhormone steigern die Bildung von (aus der Leber stammendem) sexualhormonbindendem Globulin (SHBG). Daher finden sich bei Schwangeren und bei Hyperthyreotikern erhöhte SHBG-Spiegel, was den freien (biologisch verfügbaren) Anteil von Sexualsteroiden erniedrigt.
 
  Umgekehrt sinkt der SHBG-Spiegel unter dem Einfluss von Progesteron, Androgenen, Wachstumshormon sowie Corticosteroiden - damit steigt der Spiegel freier Sexualsteroide im Blut.
 

<Abbildung: Effekte der FSH-Östrogen-Achse auf Knochenstoffwechsel und Immunzellen
Nach Martin TJ, Gaddy D: Bone loss goes beyond estrogen. Nature Med 2006; 12: 612-3

GnRH stimuliert die Freisetzung von LH and FSH, diese steuern die Ovarfunktion. Die Ovarien üben über Östrogene und Inhibine negatives Feedback auf die Hypophyse aus und hemmen die Resorption von Knochensubstanz. Weiters unterdrücken Östrogene die Zytokinfreisetzung aus Immunzellen.
 
Ausfall der Ovarfunktion (z.B. postmenopausal) de-reprimiert die Hypophyse und führt zu vermehrter FSH-Freisetzung - was wohl auch die Knochenresorption fördert. Auch könnte FSH indirekt - z.B. über Immunzellen - auf den Knochenstoffwechsel einwirken (strichlierte Linie)


Zu den Wirkungen der Östrogene gehören

      Einfluss auf primäre Geschlechtsmerkmale (Differenzierung, Reifung, Funktion) - anabole Wirkungen: Akkumulation von Aminosäuren, Förderung von Mitosen, Steigerung von Proteinsynthese und Zellvolumen, Verbesserung der Durchblutung
 
      Steuerung der Follikel- bzw. Proliferationsphase
 
      Präovulatorisch Erhöhung der Penetrationsfähigkeit des Zervixschleims für Spermien
 
      Förderung des Brustwachstums (mit Progesteron und Prolaktin)
 
      Wirkungen auf sekundäre Geschlechtsmerkmale (Haut, Behaarung, Stimme, Fettverteilung etc)
 
      Induktion der Bildung von Progesteronrezeptoren (notwendig für Gestagenwirkung!), Anregung der Synthese von SHBG (sexualhormonbindendem Globulin) in der Leber, vermehrte Produktion von Gerinnungsfaktoren (VII, VIII, X, XII), aber auch herabgesetzte Bildung des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI)
 
      Induktion der renalen 1-α-Hydroxylase, dadurch Aktivierung von Vitamin D3 und Unterstützung des Knochenaufbaus und des Epiphysenfugenschlusses (Osteoblastenanregung)
 
      Weitere anabole Wirkungen (Muskeln, Knochen - Beteiligung an Knochenwachstum und Epiphysenschluss; antiresorptive Wirkung: Verringerung von Zahl und Aktivität der Osteoklasten, Förderung der Bildung antiresorptiver Zytokine in Osteoblasten; Osteoporose bei Östrogenmangel)
   
Östrogene fördern den Knochenaufbau, Östrogenmangel führt zu Osteoporose.
 
      Fettstoffwechsel: Senkung des Cholesterin- (erhöhte Cholesterinausscheidung), Steigerung des Triglyzeridspiegels; antiatherogener Effekt (Anstieg HDL, Abfall LDL), bremst Zunahme viszeral-abdominellen Fettgewebes
 
      Kreislauf: Vasodilatation, Anregung der NO-Produktion; bei längerer Einwirkung Abnahme von Renin, Angiotensin-Converting-Enzym, Angiotensinrezeptoren, Endothelin-I
 
      Haut: Hemmung der Talgdrüsenfunktion
 
      Wirkungen auf das Nervensystem (Gehirnentwicklung, Sexual- und soziales Verhalten)
 
      Renale Wasser- und Salzretention (Disposition zu Ödemen)
 
      Tonisch-anorexigene (appetithemmende) Wirkung



Progesteron
 
  Das Gestagen Progesteron wird in der Lutealphase vom Gelbkörper, und während der (späteren) Schwangerschaft von der Plazenta gebildet. Die Progesteronsynthese im Ovar wird vor allem durch LH reguliert, die Regulation der plazentaren Bildung ist nicht vollständig geklärt.


>Abbildung: Progesteronwirkung am Zellkern
Modifiziert nach Cooke PS, Nanjappa MK, Yang Z, Wang KKW.
Therapeutic effects of progesterone and its metabolites in traumatic brain injury may involve non-classical signaling mechanisms. Front Neurosci 2013 / doi.org/10.3389/fnins.2013.00108

Progesteron durchdringt - als Steroid - die Zellmembran und gelangt direkt in den Zellkern, wo es an seinen Rezeptor bindet. Der Komplex lagert sich an die DNS, startet Transkriptionsvorgänge und die Synthese bestimmter Proteine


Transport: Progesteron liegt im Blut zu ~80% an Albumin und zu ~18% an Transcortin (cortisol-binding globulin, CBG) gebunden vor. 2% sind frei (ungebunden); weniger als 1% interagiert mit SHBG. Progesteron und Cortisol konkurrieren um Bindung am Transcortion; auf diesem Weg hat Progesteron einen antimineralcorticoiden Effekt.

Die Leber metabolisiert Progesteron zu Pregnandiol / Pregnantriol und glukuroniert / sulfatiert diese, die Ausscheidung erfolgt weitgehend über den Harn.

  Progesteron (Serum, Frauen) 
Pubertät 0-2 ng/ml

Follikelphase 0,2-0,8, Lutealphase 4,2-23,7, mittlutealer Peak 4,5-25,2 ng/ml
Postmenopause <1 bis 0,73 ng/ml
Schwangerschaft: 1. Trimester 11-45, 2. Trimester 22-77, 3. Trimester 55-245 ng/ml

Biologische Halbwertszeit ~20 Minuten

Tagesproduktion (normale Zyklustätigkeit): Follikelphase einige mg, Lutealphase 15-20 mg (45-60 µM)


Wirkungen: Progesteronrezeptoren werden über ein Gen kodiert, von dem zwei Isoformen ausgebildet werden: PR-A wirkt vor allem an Uterus und Ovarien, PR-B an der Brustdrüse. Neben genomischen (Transkriptionsbeeinflussung) sind auch rasche, G-Protein- und Ionenkanal-gekoppelte Wirkungen möglich.

Progesteron fördert Sekretion und Zellreifung z.B. im Endometrium (Vorbereitung auf eine Implantation der befruchteten Zygote), wobei die Anwesenheit von Östrogenen für diese Wirkung notwendig ist (Konditionierung). Allgemein gilt, dass so gut wie alle Gestageneffekte nur in Zusammenwirkung mit Östrogenen auslösbar sind; Östrogene regen die Expression von Progesteronrezeptoren an. Im Einzelnen bewirkt Progesteron

      Rückkopplung auf das hypothalamisch-hypophysäre System (senkt Frequenz des hypothalamischen GnRH-Pulsgenerators, steigert LH-Amplituden des Hypophysenvorderlappens; hier unterdrückt es die Expression von Östrogenrezeptoren, was den östradiolabhängigen LH-peak verringert - Grundlage der Wirkung von Ovulationshemmern)
 
    
  Umwandlung des Endometriums (Proliferationsphase → Sekretionsphase): Vorbereitung des Uterus auf die Nidation (Einnistung der befruchteten Eizelle in die Schleimhaut) - Erhaltung der Schwangerschaft (Abort bei vorzeitigem Absinken des Progesteronspiegels)
 
      Hemmung (Hyperpolarisation) der Muskelzellen in Myometrium und Eileiter → Hemmung der Motilität
 
      Verengung des Zervikalkanals, Steigerung der Zähigkeit des Zervixsekrets → erschwerte Penetration für Spermatozoen ("Minipille": Kontrazeptive Wirkung niedriger Gestagendosen), Zunahme kernhaltiger Zellen im Vaginalabstrich (abnehmender Karyopyknose-Index)
 
      Brustdrüsenwachstum (zusammen mit Östrogenen und Prolaktin)
 
      Erhöhung der Basaltemperatur (thermogenetische Wirkung: Plus ~0,5°C in 2. Zyklushälfte)
   
Progesteron erhöht die Basaltemperatur in der 2. Zyklushälfte um ca. 0,5°C.
 
      Antagonisierung der Östrogenwirkung auf den Lipidstoffwechsel (s. oben): Anregung der Lipoproteinlipase, verstärkte Fetteinlagerung
 
      Tonisch-orexigene (appetitanregende) Wirkung
 
      Psychotrope Effekte (prämenstruelle Depression?)
 
      Aldosteron-antagonistische Wirkung (vermehrte Salzausscheidung, Volumen- und damit Gewichtsabnahme)
  


Testosteron bei der Frau
 
Nicht nur Männer, auch Frauen bilden Androgene (Androstendion, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Testosteron), und zwar in der Nebennierenrinde sowie in den Thekazellen des Ovars bzw. im corpus luteum. Die Bildung steht unter der Kontrolle des luteinisierenden Hormons (LH).

  Testosteron (Frauen)  (Serum / Plasma)
Follikelphase <0,6, periovulatorisch <0,9, Lutealphase und postmenopausal <0,7 µg/l
99% an SHBG gebunden (beim Mann 65%)
Bildungsrate: ~0,7 mg/d (2,4 µMol/d)



Androgene wirken auf das Zentralnervensystem im Sinne einer libidostärkenden Wirkung. Testosteron wirkt auch bei der Frau positiv auf  den Stoffwechsel verschiedener Gewebe, u.a. Haut und Bewegungsapparat. Seine Ausschüttung ist um den Zeitpunkt der Ovulation gesteigert (höchste Werte -2 bis +2 Tage, Spitzenwert durchschnittlich bei Tag 13). In der unmittelbar postovulatorischen Woche sinken die Testosteronwerte auf ein Minimum, korrespondierend mit geringerem Interesse an Sex. Sexuelle Erregung steigert den Testosteronspiegel der Frau (umso stärker, je niedriger der Basalspiegel ist).

Erhöhte Testosteronspiegel stören den weiblichen Zyklus. Unter dem Einfluß von Kontrazeptiva (Pille: Östrogen plus Gestagen) steigt die Konzentration an SHBH (sex hormone binding protein), was durch stärkere Bindung die Konzentration freien (verfügbaren) Testosterons senkt - herabgesetzte Libido ist die Folge.

Mit der Menopause nehmen die Testosteronspiegel der Frau zu.
  
 Wirkung von Östrogenen und Progesteron auf Organe / Gewebe / Systeme
 
Hier eine Übersicht der systemischen Wirkungen weiblicher Geschlechtshormone:
 
     Zentralnervensystem:  Östrogene wirken neuroprotektiv; bei Sauerstoffmangel überleben Nervenzellen länger, vielleicht durch angiogene Wirkung (Förderung des Gefäßwachstums).  Progesteron steigert den Temperatur-Sollwert um ~0,3°C (zweite Zyklushälfte) und wirkt sich allgemein beruhigend auf die Gehirnfunktionen aus; Progesteronabfall gegen Ende des Zyklus ist die Grundlage des prämenstruellen Syndroms, was bis zu Dysphorie (bedrückte bis gereizte Stimmungslage) führen kann.

     KreislaufÖstrogene wirken vasodilatierend (sie regen die Bildung von NO an) und hemmen die Plättchenaggregation; beides wirkt durchblutungsfördernd. Postmenopausal häufen sich kardiovaskuläre Komplikationen.

     KnochenÖstrogene sind für die Schließung der Epiphysenfugen notwendig. Das Überleben von Osteoblasten einerseits, die Apoptose von Osteoklasten andererseits wird unterstützt - dadurch wird das Knochenwachstum gefördert. Die Resorption von Ca++ in Dünndarm und Nierentubuli wird gesteigert, Östradiol hat einen anabol / calcitropen Effekt. Postmenopausaler Östradiolmangel führt oft zu Osteoporoseneigung.

     LeberÖstrogene fördern die Expression von LDL-Rezeptoren, was die hepatische Cholesterinclearance des Blutes erhöht. Außerdem regen sie die Expression verschiedener Transportproteine an, u.a. solcher für Geschlechshormone (SHBP).

     FettgewebeÖstrogene steigern die Aktivität der hormonsensitiven Lipase und senken die Aktivität der Lipoproteinlipase - sie haben also einen lipolytischen Effekt, das Volumen der Adipozyten sinkt. Östrogenmangel führt zu Vermehrung - vor allem des abdominellen - Fettgewebes.

     Haut:  Stoffwechsel und Ausprägung des kutanen Gewebes wird durch Östrogene sowie Progesteron gefördert (glatte, feste Haut, normaler Turgor), die Kollagensynthese angeregt. Die Proliferation der Keratinozyten wird gefördert, ihre Apoptose gehemmt. Östrogene stimulieren außerdem die Synthese von Glykosaminoglykanen und fördern die Wundheilung.

 
Zur Steuerung des Zyklus s. dort
 
Zur Biosynthese der Steroide s. dort
 

 
      Ohne Y-Chromosom ist kein SRY-Gen und kein TDF vorhanden; die Transkriptionsmechanismen schalten auf die Entwicklung eines weiblichen Organismus. Ohne Testosteronimpuls regredieren die Wolff-Gänge. Auch wird kein AMH gebildet, die Müller-Gänge entwickeln sich zu Eileiter, Uterus, Zervix und innerer Vagina. DHT bewirkt die Ausformung von äußerer Vagina, Labien, Clitoris, vestibulären Drüsen
 
      Die Meiose der Oogonien und das Arretieren in der ersten Prophase beginnt in der 7.-12. Gestationswoche. Die Zahl der Eizellen nimmt bis zur ~20. Gestationswoche auf ~7 Millionen zu; von diesen atresieren bis zum Geburtstermin ca. 70%, primäre Oozyten bleiben bis zur Pubertät in der Meiose-Prophase 1 (in der auch das crossing over erfolgt) arretiert (Diktyotän). Beim Eintritt in die Pubertät sind noch ~0,4 Millionen Oozyten vorhanden. Mittzyklische LH-Gipfel hemmen die cGMP-Bremse der Granuloaszellen, die Eizelle setzt die Meiose bis zur Metaphase 2 fort, wo sie bis zur Fertilisation wieder arretiert
 
      Eizellen sezernieren Matrix-Glykoproteine (ZP Proteine) zur Bildung der zona pellucida. Diese dient der Bindung von Spermien, unterstützt die Wanderung der Embryonalanlage durch den Eileiter, und enthält Kontaktfortsätze (Filopodien) zwischen Ei- und Granulosazellen (transzonale Projektionen). Extrazelluläre Vesikel mit mRNS, Aminosäuren, Lipiden, Pyruvat, cGMP gelangen von der Cumulus- zur Eizelle. Zwischen den Follikelzellen besteht bidirektionale Kommunikation: Durch parakrine Faktoren, extrazelluläre Vesikel und transzonale Projektionen
 
      Follikel bilden vorwiegend Östradiol (das führende Östrogen). Thekazellen können kein Östradiol bilden (fehlende Aromatase), wohl aber FSH-stimulierte Granulosazellen (aktivierte FSH-Rezeptoren regen die Bildung von Aromatase an). Östrogene entstehen in Ovarien, Nebennierenrinde und im Fettgewebe. Östradiol wirkt sich auf praktisch alle Zellen des Körpers aus. 99% sind im Blut proteingebunden; freie Östrogene passieren die Zellmembranen und binden in der Zelle an Östrogenrezeptoren, von denen sie Bindungspartner wie HSP 90 verdrängen. Der Rezeptor-Hormon-Komplex wandert in den Zellkern, bindet an Estrogen-responsive elements (ERE) und beeinflusst die Transkription (unter koregulatorischer Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren). Östrogene wirken unterschiedlich rückkoppelnd auf das hypothalamisch-hypophysäre System, abhängig von Hormonstatus und Zyklusphase
 
      Die präovulatorische Phase beginnt mit dem LH-Gipfel und endet mit dem Eisprung (Ovulation). Der dominante Follikel bildet ein Stigma, Eizelle und cumulus oophorus gelangen in die Tube. Die zurückbleibenden Follikelzellen entwickeln sich zum corpus luteum. Die Granulosazellen exprimieren LDL-Rezeptoren und nehmen so Cholesterin für die Progesteronsynthese auf
 
      Östrogene beeinflussen Differenzierung, Reifung und Funktion verschiedenster Zellen (Gonaden, Geschlechtsmerkmale u.a.) und haben anabole Wirkung. Sie fördern Brustwachstum, Synthese von SHBG (Hormontransport im Blut) sowie die Produktion mehrerer Gerinnungsfaktoren in der Leber. Sie induzieren die renale 1-α-Hydroxylase (Aktivierung von Vitamin D3: Knochenwachstum, Epiphysenfugenschluss) und fördern den Knochenaufbau (Östrogenmangel führt zu Osteoporose). Sie reduzieren viszeral-abdominelles Fettgewebe, wirken vasodilatierend, appetithemmend und allgemein auf das Verhalten (ZNS)
 
      Progesteron wirkt vor allem auf Uterus und Ovarien (über PR-A) und Brustdrüsen (über PR-B). Es koppelt auf das hypothalamisch-hypophysäre System zurück, bereitet das Endometrium auf eine Implantation der befruchteten Zygote vor, hyperpolarisiert Muskelzellen in Myometrium und Eileiter (Hemmung der Motilität), verengt den Zervikalkanal, erschwert Spermien die Penetration des Zervixsekrets, fördert das Wachstum der Brustdrüse, erhöht die Basaltemperatur in der 2. Zyklushälfte um ~0,5°C (thermogenetische Wirkung), regt die Lipoproteinlipase an (Fetteinlagerung), wirkt tonisch-orexigen (appetitanregend) und Aldosteron-antagonistisch (vermehrte Salzausscheidung, Gewichtsabnahme)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein."Wahrheit" zu sein.