Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
Bartholin-Drüse: Caspar Bartholin d.J.
Diktyotän: δικτὔον = Netz, ταινἰα = Binde, Band
Follikel: folliculus = Hülle, Sack
Gestagen: gestare = tragen, γενεά = Abstammung
Granulosa: granum = Korn ("Körnchenzellen")
Gyn-: γυνή = Frau
Klitoris: κλειτορίς = kleiner Hügel
Menarche: μήν = Monat, ρχή (archḗ) = Anfang
Östrogen: οἶστρος (lat. oestrus) = Leidenschaft, Stachel
Progesteron: προ = vor, gestare = tragen
Proliferation: proles = Nachwuchs, ferre = tragen ("Sprossentragung")
Sekretion: secernere = absondern (secare = (ab)schneiden)
Thelarche: θηλή = (Brust-) Warze, ρχή = Anfang
Theka: θήκη = Behälter (Apo-Theke: Abstellraum)
Turner-Syndrom: Henry Turner
zona pellucida: Durchscheinende Hülle: πέλλα = Haut, lucidus = hell (lux = Licht)
Das
Reproduktionssystem der Frau produziert haploide Gameten (Eizellen),
ermöglicht Syngamie (Befruchtung), Implantation (in die
Uterusschleimhaut) und Gravidität, während der der Embryo / Fetus
geschützt und ernährt werden kann und die mit dem Geburtsvorgang
abgeschlossen wird. Seine Funktionen stehen unter der Kontrolle des
Gehirns, das über das hypothalamisch- hypophysäre System und dessen
Gonadotropine steuernd eingreifen kann und unter dem rückkoppelnden
Einfluss peripherer Vorgänge steht.
Im Ovar kooperieren Granulosa- und Thekazellen bei der Steroidhormonsynthese: Thekazellen nehmen LDL-Cholesterin aus dem Blut auf und bilden daraus Progesteron und Androgene. Granulosazellen
verfügen über Aromatase und bilden Östrogene, können aber wiederum
Progesteron nicht zu Androstendion umwandeln, sie "senden" es zurück
zur Thekazelle, wo die Synthesekette vollendet wird.
Im Ovar entstehen auch Peptide, welche - neben
Östrogenen und Progesteron - die Freisetzung von Gonadotropinen aus dem
Hypophysenvorderlappen modulieren (Inhibine, Aktivine).
Östrogene (E: estrogen) wirken auf spezifische Rezeptoren (R), die unterschiedlich auf die Gewebe verteilt sind:
-- ERα in Uterus, Scheide, Brustdrüse, Hypothalamus,
Blutgefäßen, Knochen steuern u.a. reproduktives Verhalten, Entwicklung
der Brust, Stabilisierung der Knochendichte, Energieumsatz (+),
Nahrungsaufnahme (+), Insulinempfindlichkeit (+), Glucoseproduktion
(-), Adipogenese (-)
-- ERβ in Ovar, Lunge, Gehirn,
Milz, Thymus sind u.a. involviert in reproduktives Verhalten,
Ovulation, Immunfunktionen, Energieumsatz (+), Nahrungsaufnahme (-),
Adipogenese (-), Insulinsensitivität (-).
Progesteron fördert das Brustwachstum, regt Sekretion und Zellreifung im Endometrium
an, hebt die Basaltemperatur, stabilisiert die Frühschwangerschaft.
Praktisch alle Progesteroneffekte bedürfen des Zusammenwirkens mit
Östrogenen.
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Weibliches Reproduktionssystem 
Entwicklung und Steuerung, Pubertät Physiologie der Follikel Gonadotrope Steuerung Bildung und Abbau weiblicher Sexualhormone Östrogene und Östrogenrezeptoren Gestagene
Androgene Wirkung von Östrogenen und Progesteron auf Organe / Gewebe / Systeme
Core messages
Der
weibliche Karyotyp weist zwei X-Chromosomen auf. In der frühen
Embryogenese werden in den Zellen nach einem Zufallsmuster jeweils das
eine der beiden X-Chromosomen inaktiviert (d.h. ihre Gene
transkiptionell ruhiggestellt). Es ist also in jeder Zelle jeweils nur
ein X-Chromosom ablesbar.
Reproduktionssystem der Frau
Zum
weiblichen Reproduktionssystem gehören innere - Ovarien, Uterus
mit Tube und Cervix (Gebärmutterhals), Vagina - und äußere
Geschlechtsorgane (Vulva: mons
pubis, Labien, Bartholin-Drüsen
, Klitoris
).
<Abbildung: Reproduktionssystem der Frau
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Ein Eileiter (Tube, Ovidukt) besteht aus vier Teilen: Infundibulum mit fingerförmigen Fimbrien, die dem "Einfangen" der Eizelle dienen; Ampulle mit weitem Lumen und Einfaltungen der Schleimhaut; Isthmus (enges Lumen, wenig Falten); intramurales Segment (Passage der Uterusmuskulatur).
Die Mukosa des Eileiters heißt Endosalpinx,
diese enthält Flimmerzellen (für den Transport der Eizelle in Richtung
Uterus) und sekretorische Zellen (das Sekret enthält u.a.
Glykoproteine, Enzyme und Wachstumsfaktoren; es ernährt die Eizelle und
fördert die Beweglichkeit der Spermien).
Eine
Befruchtung findet in der Übergangszone von Ampulle zu Isthmus (der für
mehrere Tage Spermien speichern und zu deren Kapazitation beitragen
kann) statt, der Weitertransport der Embryonalanlage vorwiegend durch peristaltische Kontraktionen der Muskelschicht (Myosalpinx)
Die Gonaden der Frau sind die Ovarien (Eierstöcke).
Sie enthalten Follikel - bestehend aus einer zentral gelegenen Eizelle
(Ovum) und darum angeordneten Epithel- und Stromazellen. Reift ein
Follikel, wird die Umsäumung der Eizelle mehrschichtig (s. unten) und der Follikel füllt sich schließlich mit Flüssigkeit (es entsteht ein als Antrum bezeichnetes Lumen).
Nach der Ovulation (Eisprung) gelangt die Eizelle in den Eileiter
(Ovidukt) und wird zum Uterus transportiert (der Zilienmechanismus der
Schleimhaut des Ovidukts sorgt für einen steten Abfluss des
Schleimfilms in Richtung Uterus). Sind Spermien vorhanden,
wandern diese in Richtung Ovar und treffen auf die Eizelle - meist im
Eileiter, wo dann die Befruchtung stattfindet.
Zum Mechanismus des
Zilienschlags in Flimmerepithelien s.
dort
Entwicklung und Steuerung der weiblichen Sexualität
>Abbildung: Hormonachse bei der Frau
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
GnRH
aus dem Hypothalamus stimuliert die Abgabe von LH / FSH aus dem
Hypophysenvorderlappen (wo sie in sekretorischen Granula gespeichert
sind).
Die Gonadotropine LH / FSH regen die Ovarien zur Bildung von
Östrogen und Progesteron an.
Androgene (aus Thekazellen) werden in Granulosazellen (die über
LH-Rezeptoren verfügen, strichlierter Pfeil) zu Östrogenen umgewandelt.
FSH regt in Grasnulosazellen u.a. die Bildung von Aktivinen und
Inhibinen an, diese wirken nur auf den Hypophysenvorderlappen
rückkoppelnd. Östrogene und Progestine (Progesteron,
17α(OH)-Progesteron) wirken auch auf den Hypothalamus.
Die rückkoppelnde Wirkung der Steroide auf
Hypothalamus und Hypophyse (+ oder -) hängt von der Zyklusphase ab
Entwicklung in utero
Zur embryonalen Differenzierung der indifferenten Gonaden zu funktionsfähigen
Ovarien (Eierstöcken) - primordiale Follikel treten in der 7.-12. Schwangerschaftswoche, primäre Follikel in SSW 20-25 auf - ist der Karyotyp XX notwendig.
Die Abwesenheit eines Y-Chromosoms bedeutet das Fehlen des SRY-Gens (kein TDF) und die Expression weiblicher Transkriptionsfaktoren. Die Wolff-Gänge regredieren, denn Testosteron (Leydig-Zellen) wird nicht gebildet, auch keine Sertoli-Zellen (AMH).
Die Abwesenheit von AMH bedingt die Entwicklung der Müller-Gänge und damit die Ausbildung von Eileiter, Uterus, Zervix und innerer Vagina.
Die Abwesenheit von DHT führt zur Ausformung der äußeren Vagina, Labien, Clitoris sowie vestibulärer Drüsen.
Bei Anwesenheit nur
eines X-Chromosoms - gonosomale Monosomie - entwickelt sich das Turner-Syndrom , bei dem wegen des Fehlens von Ovarialfollikeln kein Eisprung erfolgt und Infertilität besteht.
Wie beim Mann dient die Meiose dazu, im Rahmen der Zellteilung zu Gameten (Reduktion auf einen haploiden
Chromatidensatz) auch väterliches und
mütterliches Erbgut zu rekombinieren (Prophase 1: "crossing over"). Nach der Vereinigung von
Spermatozoon und Oozyte ist der
Chromosomensatz der Zygote wieder diploid.
Im Gegensatz zum Mann - bei dem Spermatogonien erst ab der Pubertät intensiver mitotischer Proliferation unterliegen - erfolgt die mitotische Teilung der Oogonien
schon früh: Die Meiose der Oogonien und das Arretieren in der
ersten meiotischen Prophase beginnt in der 11. (7.-12.)
Gestationswoche - also schon in utero. Die Zahl der Eizellen nimmt bis zur ~20. Gestationswoche auf mehrere
Millionen zu, anschließend treten sie in die 1. Reifeteilung ein. Die
Oozyten werden von einer einzelligen Schichte Granulosazellen
ummantelt, es entstehen primordiale Follikel. In utero bleiben die Ovarien hormonell inaktiv.
Viele Eizellen gehen wieder zugrunde (Atresie), etwa 2
Millionen primäre Oozyten sind zum Geburtszeitpunkt vorhanden; sie
bleiben bis
zur Pubertät in der Meiose-Prophase 1 (in der auch das crossing over erfolgt) arretiert (Diktyotän: Arretiertes Diplotän, Ruhephase
in der Oogenese). Dieser individuelle Vorrat an Oozyten ist dann vorgegeben und nimmt mit zunehmendem Alter immer weiter ab ( s. dort).
Pubertät
Nach einer vorübergehenden postpartalen Aktivität in den ersten zwei Lebensjahren verhalten sich die hypothalamischen GnRH-Neurone für etwa 10 Jahre endokrin weitgehend stumm (vgl. dort).
Die Ursache dieser Ruheperiode ist nicht klar, vielleicht ist die
Schwelle für negative Rückkopplung durch periphere Steroide sehr
niedrig eingestellt, und / oder es gibt einen Suppressionsmechanismus
(inhibitorisches Zentrum?).
Dann erwacht das reproduktive Hormonsystem - GnRH (das nun pulsatil ausgeschüttet wird, vielleicht angeregt durch Kisspeptin) triggert die Sekretion gonadotroper Hormone - zu einer Zeit, die als Pubertät
bezeichnet wird und intensive physiologische und Verhaltensänderungen
zur Folge hat. Die Pubertät ist ein markantes Ereignis im Rahmen der
längeren Zeitstrecke der Adoleszenz (Übergangszeitraum von später Kindheit bis zum frühen Erwachsenenalter).
Die Adrenarche führt zur Pubarche, die bei
Mädchen zwischen dem 8. und 13. Lebensjahr auftritt, die Gonadarche zur
Thelarche (Entwicklung der weiblichen Brüste). Die Menarche
(Beginn der Monatsblutungen) erfolgt im 9.-14. Lebensjahr (dieses Alter
ist über die letzten hundert Jahre in Europa gesunken, aus nicht ganz
geklärten Gründen).
Der Zeitpunkt der Pubertät von Mädchen hängt mit dem Anteil von
Fettgewebe zusammen: Schlanke pubertieren im Mittel später als eher
adipöse; schwere Adipositas verzögert hingegen die Menarche, wie auch extensive Muskelbelastung (Athletinnen, die nur wenig Fettgewebe aufweisen, sind nicht selten amenorrhoisch). Das liegt teilweise daran, dass Fettgewebe viel Aromatase
(CYP19) exprimiert, die Androgene zu Östrogenen umwandelt. Das
ebenfalls aus Fettgewebe stammende Leptin könnte auch eine Rolle spielen.
Mit dem Eintreten der
Pubertät beenden Oozyten - jetzt noch 0,4 Millionen an der Zahl - in
heranreifenden Follikeln ihre erste Reifeteilung (Meiose 1). (Während
beim Mann aus einem primären Spermatozyten vier reife Spermatozoen hervorgehen, entsteht aus
einem primären Oozyten - nebst "Polkörperchen" - eine reife Eizelle.) Ein sekundärer Oozyt beginnt die 2. Reifeteilung, die aber in der Metaphase arretiert wird.
Zur Menarche und Tanner-Schema s. dort
Die im Rahmen der Frühentwicklung entstandenen Eizellen sind in der Prophase der Meiose 1
arretiert (das Chromatin ist hier dekondensiert, d.h. entfaltet / abgespult und dadurch gut ablesbar).
In diesem Stadium kann die Eizelle bis zu ~50 Jahre überdauern. Primordiale Follikel
(30-50 µm) bestehen aus einer primären Eizelle und einer einfachen
Schichte von Prägranulosazellen sowie einer Basalmembran, die sie
umgibt. Die Zellen bauen untereinander gap junctions
auf (die Ionen und Moleküle <1 kDa passieren lassen), die
Granulosazellen versorgen so die Eizelle mit Nährstoffen wie
Aminosäuren, Nukleinsäuren und Pyruvat.
<Abbildung: Vom primordialen Follikel bis zum Gelbkörper
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Die Zahl an Eizellen reduziert sich von 6-7 Millionen (20. SSW) über 1-2 Millionen bei der Geburt auf weniger als 300.000 beim Eintritt in das Reproduktionsalter (ovarielle Reserve). Von diesen gelangen dann bis zur Menopause (wo noch höchstens ~1000
primordiale Follikel in den Ovarien vorhanden sind) etwa 450 zur
Ovulation. Die stetige Reduktion der Follikelzahlen erklärt sich durch
fortschreitende Atresie (Follikelrückbildung), der mindestens 90% aller
primordialen Follikel anheimfallen.
Follikelwachstum. Einige
primordiale Follikel treten - wohl bedingt durch lokale Faktoren - in eine Wachstumsphase ein; umgekehrt scheinen
- einmal angeregt - wachsende ihre Nachbarfollikel zu restringieren, wohl u.a. mittels AMH aus Granulosazellen. Eizelle und die sie umgebenden Granulosazellen tauschen von Anfang an
parakrine Signalstoffe aus und beeinflussen sich so gegenseitig.
Die Granulosazellen wachsender Follikel nehmen an Höhe zu (kuboidale Form) - ein primärer Follikel
(0,1 mm) hat sich gebildet. Die Eizelle sezerniert extrazelluläre Matrix-Glykoproteine (ZP Proteine 1 bis 4) zur Bildung der zona pellucida. Diese
erreicht eine Schichtdicke bis zu ~15 µm;
enthält filamenthältige Kontaktfortsätze (~2 µm breite Filopodien) zwischen Ei- und Granulosazellen (sogenannte transzonale Projektionen - vermutlich mehrere pro Cumuluszelle),
deren Ausbildung durch die Eizelle angeregt wird. Adhäsionsverbindungen
(zonulae adhaerentes) zwischen Granulosa- und Eizelle halten die beiden
Membranen in engem Kontakt. Hier werden auch extrazelluläre Vesikel mit
ihren Inhaltsstoffen - wie mRNA (Transkripte), Aminosäuren (Proteinsynthese), Lipide (Anlegen eines Vorrats an Lipidtröpfchen), Pyruvat (Energieversorgung), cGMP (Meiose-Arretierung) von der Cumulus- auf die Eizelle übertragen - auch kleine Zellorganellen. Die Zahl an transzonalen Projektionen nimmt mit dem Lebensalter der Frau ab;
dient der spezifischen Bindung von Spermien (akrosomale Reaktion an ZP3, s. dort); und
trägt zur ungestörten Wanderung der Embryonalanlage durch den Eileiter bei.
Zwischen den Follikelzellen besteht bidirektionale Kommunikation - diese bleibt bis zum Eisprung erhalten. Granulosazellen strecken einerseits Zellfortsätze (transzonale Projektionen) durch die zona pellucida zur Eizelle, andererseits tauschen sie durch die Follikelflüssigkeit extrazelluläre Vesikel
aus. Diese DNA, RNA, Lipide und Proteine enthaltenden Vesikel werden von der jeweiligen
Zielzelle durch Endozytose aufgenommen - die Erkennung erfolgt z.T.
proteinvermittelt (>Abbildung). Diese Ernährungs- und Kommunikationswege sind für Wachstum und Entwicklung sowohl des Follikels als auch des Embryos bedeutsam.
>Abbildung: Bidirektionale Kommunikation im Microenvironment des Ovarialfollikels
Nach Andrade GM, del Collado M, Meirelles FV, da
Silveira JC, Perecin F. Intrafollicular barriers and cellular
interactions during ovarian follicle development. Anim Reprod 2019; 16: 485-96
Es
gibt drei Wege der interzellulären Kommunikation im Follikel: Durch
parakrine Faktoren (sowohl der Eizelle als auch der Granulosazellen),
durch extrazelluläre Vesikel mit ≤1 µm Durchmesser (welche die
Follikelflüssigkeit queren können) sowie durch "transzonale"
Projektionen der Granulosazellen zur Eizelle, wo diverse Nährstoffe und auch extrazelluläre Vesikel zur Oozyte gelangen.
1: Membranfusion
2: proteinmediierte Erkennung
3: Endozytose
Der primäre Oozyt wächst und wäre durch
synthetisierte Proteine (wie Cyclin B) in der Lage, die Reifeteilung zu
vollenden, wird aber durch cGMP daran gehindert ( s. auch dort):
Arretierung der Meiose in Prophase 1: Granulosa- bzw. Cumuluszellen "injizieren" cGMP mittels gap
junctions in die Eizelle. cGMP hemmt
PDE3A (Phosphodiesterase) und damit den Abbau von cAMP zu AMP. Der
daraus resultierende hohe cAMP-Spiegel in der Eizelle aktiviert PKA
(Proteinkinase A) und diese bewirkt die Arretierung des Oozyten in der
ersten Reifeteilung.
Freigabe der Fortsetzung der Meiose: Erst der mittzyklische LH-Gipfel
hemmt die weitere cGMP-Zufuhr durch Granulosazellen und ermöglicht so
die Fortsetzung der Reifeteilung (durch Senkung des [cAMP] in der
Eizelle). Die Eizelle setzt die Meiose bis zur Metaphase 2 fort und
arretiert in diesem Zustand (bedingt durch eine Kombination von
Faktoren, zusammen "zytostatischer Faktor" genannt) bis zur
Fertilisation (diese führt zum Abbau von MAPK, eines der beteiligten zytostatischen Faktoren).
Wird die Granulosazone mehrschichtig, formieren sich außerhalb der Basalmembran flach-epitheloide Thekazellen (diese exprimieren LH-Rezeptoren und produzieren Androgene) - ein sekundärer Follikel (0,2 mm) ist entstanden. Noch gibt es keine Antrumhöhle, die Follikel werden als präantral
bezeichnet (<Abbildung oben). Der sekundäre Oozyt vollendet einige
Stunden vor der Ovulation die Meiose 1 und sondert das erste
Polkörperchen ab; dann bleibt er in der Metaphase 2 stehen.
Es dauert einige Monate des Follikelwachstums, bis dieses Stadium erreicht ist. Der Follikel hat währenddessen angiogene Faktoren gebildet, die (parakrin) Gefäße (1-2 Arteriolen) zur Ausbildung bringen, um den Follikel gut mit Blut zu versorgen.
Steuerung:
Solange noch kein flüssigkeitsgefüllter Hohlraum besteht (präantrale
Phase), wird das Follikelwachstum durch lokale Faktoren angeregt
(unabhängig von Gonadotropinen); mit Eintritt in die antrale Phase (mit Follikelflüssigkeit gefüllter Hohlraum tertiärer Follikel) wird es abhängig von gonadotropen Steuereinflüssen. Je nach ihrer Lage im Follikel sind die Granulosazellen
unterschiedlich mit Enzymen ausgestattet und funktionell spezialisiert.
Sie exprimieren FSH-Rezeptoren, sind aber zunächst vor allem von parakrinen Faktoren der Eizelle abhängig.
Schließlich bildet sich eine flüssigkeitsgefüllte Höhle (Antrum) aus - möglicherweise getriggert durch FSH und Wachstumsfaktoren. Antrale (tertiäre) Follikel beginnen mit einen Durchmesser von 0,2-0,3 mm und wachsen durch Zellvermehrung und Einlagerung von Follikelflüssigkeit. Der vermutete Mechanismus: Granulosazellen sezernieren Hyaluronsäure
und Proteoglykane, diese generieren einen osmotischen Gradienten, der
Flüssigkeit aus thekalen Gefäßen zum Zentrum des Follikels bringt. Die
Follikelflüssigkeit enthält Ionen, Lipide und Fettsäuren, Proteine,
Hormone (Steroide, Gonadotropine), Wachstumsfaktoren, Enzyme,
Metabolite - dies reflektiert vor allem Versorgung und Stimulation der
Eizelle.
Die Granulosazellen entwickeln sich durch die
Ausbildung des Eihügels (cumulus oophorus) in zwei Populationen: Solche
in der Follikelwand (stratum granulosum) und solche, die den Oozyt
umgeben (Cumuluszellen). In der corona radiata erhalten die
Cumuluszellen gap-junction-Verbindungen mit der Eizelle für deren
Ernährung, andererseits sind sie für den postovulatorischen
Einfangmechanismus durch die Fimbrien der Tubenampulle von Bedeutung.
Zwischen Granulosa- und Thekazellen
im Ovar besteht enge Kooperation, insbesondere im Sinne der
Östrogensynthese. Thekazellen (sie verfügen nur über LH-Rezeptoren:
Vermehrung der LDL-Rezeptoren, Anregung
der Pregnenolonsynthese) sind nahe an der (extrafollikulären)
Gefäßversorgung, nehmen
LDL-Cholesterin auf und synthetisieren daraus Progesteron und
Androgene; über Aromatase
zur Bildung von Östrogenen verfügen sie nicht (>Abbildung).
<Abbildung: Das Theka-Granulosa- Zweizellsystem im Ovar
Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Im
reifen Follikel exprimieren Thekazellen
LH- und LDL Rezeptoren (sie nehmen Cholesterin für die Steroidsynthese auf), Granulosazellen vor allem FSH-Rezeptoren. Die Anregung der
Granulosazellen durch FSH ist entscheidend für die Follikelentwicklung.
In der Follikelphase produziert der
Follikel vorwiegend Östradiol, in der Lutealphase liefert der
Gelbkörper Progestine (und Östrogene).
Die Thekazelle hat keine
Aromatase und kann daher aus Androstendion kein Östradiol bilden; das
kann aber die Granulosazelle, wenn sie FSH-stimuliert ist.
Für die Steroidsynthese kann Cholesterin aus LDL bezogen werden.
Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle, um das Fehlen
der Enzyme für die Androstendionsynthese zu überbrücken.
Androstendion
diffundiert wiederum zur Gnaulosazelle, diese verfügt über Aromatase
und bildet Östrogene
Die tiefer liegenden
Granulosazellen verfügen über dieses Enzym (aktivierte FSH-Rezeptoren regen
die Bildung von Aromatase an), nehmen
Androstendion (und Testosteron) der
Thekazellen auf (Transport über Diffusion) und bilden daraus Östron und letztlich
Östradiol - das führende Östrogen, das dann an das Blut abgegeben wird.
Granulosazellen können Cholesterin selbst bilden, es aber nur bis
zur Progesteronstufe verarbeiten; das Enzym zur Bildung von
Androstendion fehlt ihnen, also
"senden" sie Progesteron an die Thekazellen. Somit ergibt sich ein
biochemischer
Kreislauf zwischen den beiden Zellarten: Progesteron wandert von der
Granulosa- zur Thekazelle, Androstendion nimmt den umgekehrten Weg.
Die Ovarien produzieren auch Peptide, welche die FSH-Freisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen modulieren:
Inhibine hemmen, Aktivine fördern sie. Beide gehören zur Transforming growth factor-beta (TGF-ß) - Superfamilie
und regen innerhalb des Ovars die Östrogensynthese an. Weitere Faktoren
aus dieser Familie sind vielfältig an der Interaktion von Eizelle,
Granulosa- und Thekazellen beteiligt. Zwischen Gonadotropinen,
Östrogenen / Progesteron, Inhibin / Aktivin und anderen Signalstoffen
(Hormonen, Wachstumsfaktoren) bestehen komplexe, z.T. parakrine
Funktionszusammenhänge.
Jeden
Zyklus beginnen unter hormonellem Einfluss einige (bei jüngeren Frauen bis zu ~20) Follikel (recruitable antral follicles) den
"Wettlauf" der Entwicklung zum ovulationsbereiten Follikel, den jeweils nur einer gewinnt (Selektion: stärkere
Vaskularisation, bessere FSH-Wirkung - meiste FSH-Rezeptoren -, mehr Östrogene) und die Zellen
für die Ovulation
beistellt. Die weniger dominanten Follikel atresieren infolge einer
steigenden Konzentration von Androgenen in ihrer unmittelbaren
Umgebung.
Die direkt präovulatorische Phase beginnt mit dem LH-Gipfel und endet mit dem Eisprung (Ovulation); sie dauert 32-36 Stunden. Gleichzeitig startet die Luteinisierung, d.h. eine Veränderung der Follikelzellen, die zur Bildung eines Gelbkörpers führt. Für die Ausreifung zum "sprungreifen" Graaf-schen (präovulatorischen) Follikel (selected antral follicle) ist die Wirkung von FSH,
Östradiol und LH notwendig. Die Zahl der
Granulosazellen nimmt auf mehrere Millionen zu; der Follikeldurchmesser
steigt auf bis zu 20 mm an, der Durchmesser der Eizelle bis auf 140 µm.
Die mit LH-Rezeptoren ausgestatteten Thekazellen produzieren Androgene,
die mit FSH- und LH-Rezeptoren ausgestatteten Granulosazellen Östrogene
und Inhibin.
Unmittelbar vor der Ovulation bildet der dominante Follikel eine gering vaskularisierte Ausstülpung an der Oberfläche des Ovars (Stigma).
LH-bedingt von Theka- und Granulosazellen freigesetzte Zytokine und
hydrolytische Enzyme führen in der Nachbarschaft dieser Stelle zum
Abbau von Substanz in tunica albuginea und Oberflächenepithel.
Schließlich tritt eine offene Verbindung zwischen Follikelflüssigkeit
(Antrum) und freier Bauchhöhle auf. Die Eizelle mit ihrem cumulus
oophorus löst sich von der Follikelwand, wird frei beweglich und
von der Tube eingefangen. Dieser Ablösungsprozess erfolgt gemächlich, das Antrum steht nicht unter hohem Druck (keine "Explosion" des Follikels). Die zurückbleibenden Follikelzellen entwickeln sich zum Gelbkörper (corpus luteum); die Granulosazellen sezernieren angiogene Faktoren, das erhöht die Bildung von Gefäßen,
die den Gelbkörper versorgen.
Die Progesteronsynthese kann nun auch
direkt aus LDL-Cholesterin
gespeist werden (im Follikel waren die Granulosazellen von LDL-armer
Flüssigkeit umgeben und exprimieren im Gegensatz zu Thekazellen keine
LDL-Rezeptoren, <Abbildung). Nach der Ovulation wird die
Basalmembran zwischen Theka- und Granulosazellschicht rasch abgebaut,
Gefäße wachsen vor und bringen Blut in die Nähe der Granulosazellen.
Bedingt durch den LH-Peak, entwickeln diese jetzt LDL-Rezeptoren - das
macht für sie LDL-Cholesterin für die Steroidsynthese (Progesteron!)
zugänglich.
GnRH stimuliert die Bildung von FSH und LH; diese wiederum regen die Bildung von Östrogenen und Progesteron im Ovar an. GnRH steht
unter dem
Einfluss zahlreicher Neurotransmitter sowie Endorphinen im
Hypothalamus. Dadurch
erklären sich Einflüsse von Stress, metabolischen Problemen
(Mangelernährung!) usw, welche die GnRH-Freisetzung stark hemmen und
damit die Geschlechtlichkeit antagonisieren können. So unterdrückt
psychosozialer Stress die pulsatile LH-Sekretion , vermutlich sowohl auf
hypothalamischer als auch hypophysärer Ebene.
GnRH wird rhythmisch sezerniert (Follikelphase: Alle ~90 min, Lutealphase: Abständen von mehreren Stunden), seine Rezeptoren werden nach Bindung des Hormons an den Zielzellen in der Adenohypophyse
endozytiert (downreguliert), teils abgebaut, teils zur Membran
zurückgeführt (upreguliert). Daher sind die Zielzellen nach einem
Hormon-Puls für einige Zeit refraktär; die pulsatile Freisetzung des
GnRH ist auf die rhythmische Empfindlichkeit der Vorderlappenzellen
abgestimmt ("Frequenzmodulation"). Therapeutische Bedeutung:
Dauerinfusion von GnRH hat keine Wirkung, sondern verstärkt die
Refrakterität der Zielzellen noch.
Diese LH / FSH-produzierenden
basophilen Gonadotropin-Zellen
stehen weiters unter dem Einfluss von
Aktivin, einem Glykoprotein aus Granulosazellen - es wirkt fördernd auf die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse
Östrogenen - sie wirken während der Follikelphase fördernd auf die FSH-Freisetzung
Inhibin,
einem Glykoprotein aus Granulosazellen - seine Sekretion wird von FSH
angeregt, seinerseits hemmt es die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse
(daher der Name) Rückkopplung)
Östrogen und
Progesteron hemmen die Gonadotropinfreisetzung während der Lutealphase
Neuropeptiden
Aminosäuren
CRH
endogenen Opioiden
Die GnRH - LH - FSH - ovarielle Steroid-Achse wird über weitere
Faktoren beeinflusst: Wachstumsfaktoren, Katecholamine, Prostaglandine
u.a.
Hormone: Synthese und Abbau
Sexualhormone werden bei der Frau vorwiegend im Ovar gebildet. Über Pregnenolon entsteht aus
Cholesterin Progesteron (das wichtigste Gestagen ). In den Granulosazellen ist damit zunächst schon Schluss - für die weitere Umwandlung zu Androstendion fehlen ihnen die Enzyme (siehe oben).
Grüne Kästchen: Enzyme im endoplasmatischen Retikulum Rote Kästchen: mitochondriale Enzyme Gelbes Feld:
Gestagene (Progesteron) Blaues Feld: Androgene (Testosteron) Rosa Feld:
Östrogene
Die benachbarten Thekazellen verfügen hingegen über diese Enzyme (17-α-Hydroxylase, 17,20-Lyase; >Abbildung) und bilden aus Progesteron Androstendion. Dieses wiederum kann zu Granulosazellen zurückdiffundieren, wo es zusammen mit Testosteron (zu dem es hier teilweise umgewandelt wird) die Vorstufe für die Bildung von Östrogenen bildet:
Eine Aromatase bildet aus Testosteron Östradiol, und aus Androstendion Östron. Auch das Fettgewebe und die Nebennieren synthetisieren Östrogene (und während der Schwangerschaft die Plazenta).
Zur
Synthese von Steroidhormonen s. auch
dort
Östrogene entstehen in Ovarien, Nebennierenrinde und Fettgewebe
|
Das übliche Schicksal von Steroiden: Sie werden in der Leber sulfatiert
und glukuroniert und damit wasserlöslich und nierengängig gemacht. Was
über die Galle in den Darm gelangt, wird über den enterohepatischen
Kreislauf zurückgewonnen; die Ausscheidung erfolgt also im Wesentlichen
über den Urin.
Hat die Leber allerdings ein Problem (z.B. Zirrhose), dann ist die
Ausscheidung eingeschränkt, weibliche Sexualhormone stauen sich zurück,
ihre Konzentration im Körper steigt - auch beim Mann, bei dem in diesem
Fall Zeichen einer Feminisierung auftreten können.
Die Ausscheidung in den Kreislauf abgegebener Sexualhormone erfolgt recht rasch, die biologische Halbwertszeit von Progesteron und Östrogenen beträgt nur wenige Minuten.
Östrogene
Östrogene (estrogens) werden im
Blutplasma zu einem geringeren Anteil (Literaturangaben 2 bis 20%) frei gelöst, zu einem größeren Anteil gebunden transportiert - an Albumin (20-65%?) sowie an SHBG (sex hormone binding globulin)
(38-60%?). Die biologische Halbwertszeit zirkulierender freier
Östrogene beträgt nur wenige Minuten, sie werden von der Leber
sulfatiert und glukuroniert, und können in dieser Form von der Niere
ausgeschieden werden.
Östrogene / Estrogene (Serum, Plasma)
Tägliche Sekretion von Östrogenen (geschlechtsreife Frau): 25-100 µg (90-350 nMol), je nach Zyklusphase
Gegen Ende der Gravidität bis zu 30 mg/d, postmenopausal 5-10 µg/d (17-35 mMol/d)
Östrogen-Ausscheidung mit dem Harn (pro 24 Stunden): Gesamt 7-25 µg (Follikelphase), 25-95 µg (Ovulation),
20-70 µg (Lutealphase)
postmenopausal 3-11 µg
Östradiol wird aus Testosteron aromatisiert, stammt zum Großteil aus
Follikel-Granulosazellen und ist das physiologisch
bedeutsamste
Östrogen der Frau. Es steuert nicht nur Funktion und Ausprägung der
weiblichen Geschlechtsorgane und -merkmale, sondern wirkt sich auf
praktisch alle Zellen aus (wie in Haut, Bewegungssystem, Fettgewebe,
Leber, Schleimhäuten, Nervensystem).
Östradiol / Estradiol (stärkste biologische Wirkung)
Follikelphase: Tag-12 0,01-0,07, Tag-4 0,06-0,16 ng/ml
Mittzyklisch (Peak) 0,15-0,53 ng/ml
Lutealphase Tag+2 0,03-0,15, Tag+6 0,07-0,20, Tag+12 0,04-0,13 ng/ml
Schwangerschaft: 1. Trimester 0,3-7,0, 2. Trimester 1,0-17,9, 3. Trimester 4,3-17,6 ng/ml
postmenopausal (unbehandelt) <0,037 ng/ml
~1% frei (biologisch verfügbar), ~69% an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden, ~30% an Albumin
Tagesproduktion (geschlechtsreife
Frau): Östradiol ~160-250 µg
Biologische Halbwertszeit 60-90 Minuten
Östron
spielt neben Östradiol die sekundäre Rolle als Östrogen der Frau; es
wird zu 3/4 in den Ovarien, zu 1/4 durch Konversion von Androgenen im
Fettgewebe gebildet.
Östron / Estron
Follikelphase 0,04-0,14, Lutealphase 0,05-0,11, periovulatorisch 0,06-0,23 ng/ml
mit oralen Kontrazeptiva 0,02-0,08 ng/ml
Schwangerschaft: 1. Trimester 0,05-0,72, 2. Trimester 0,17-1,86, 3. Trimester 1,04-3,21 ng/ml
postmenopausal 0,01-0,10 ng/ml (mit estrogen replacement therapy höhere Werte)
Tagesproduktion (geschlechtsreife
Frau): Östron ~50-300 µg
Biologische Halbwertszeit 60-90 Minuten
Östriol ist ein Stoffwechselendprodukt aus Östradiol und Östron. Es ist
das Östrogen mit der höchsten Serumkonzentration, hat aber die geringste Wirkung als Östrogen.
Östriol / Estriol (geringste biologische Wirkung; quantitativ wichigstes Umbauprodukt von Östradiol, Östron und Androstendion)
<2 ng/ml
Schwangerschaft: 21. Woche 1,3-3,3 µg/l, steigend bis ~42. Woche: 6,8-20,1 ng/ml
Östrogenrezeptoren
Freies Hormon kann aufgrund seiner Lipophilie Zellmembranen leicht passieren und an Östrogenrezeptoren (estrogen receptors ER) binden: ERα (codiert durch ESR-1) und ERβ
(codiert durch ESR-2). Diese beiden Östrogenrezeptoren sind auf
verschiedenen Genen codiert und unterscheiden sich in Gewebeverteilung
und transkriptionellen regulatorischen Effekten auf ihre Zielgene. Sie
treten außerdem in vielfachen Isoformen auf (alternatives splicing).
<Abbildung: Synergistische und antagonistische Wirkung an nukleären Östrogenrezeptoren
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman
& Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw
Hill Education 2014
Oben:
Freie Östrogenrezeptoren im Zellkern liegen monomer vor und haben
Hitzeschockprotein 90 (nicht gezeigt) gebunden. Daneben sind Histone dargestellt; DNA (grüne Fäden) kann nur an "abgespulten" Sequenzen abgelesen werden.
Unten links: Diffundieren Östrogenmoleküle (Agonisten) durch die Zellmembran und in den Zellkern, binden sie an Östrogenrezeptoren, die HSP90 abdissoziieren, dimerisieren und an estrogen response elements (EREs) der DNA binden. Das regt nukleosomatische Koaktivatoren an, welche die Struktur des Chromatins verändern (SWI / SNF: SWItch/Sucrose Non-Fermentable) und Acyltransferase-Aktivität haben (SRC-1: Steroid-receptor coactivator 1).
Diese chromosomatischen Strukturveränderungen ermöglichen die Anlagerung weiterer Koaktivatoren, wie p300 und TRAP (translocation-associated protein), an die Promoterregion des Zielgens, was letztlich die Anlagerung von Transkriptionsproteinen (GTA: General transcription apparatus) erleichtert.
Rechts: Antagonisten
(wie der selektive Östrogenrezeptor-Modulator Tamoxifen) binden
ebenfalls an Östrogenrezeptoren, welche dimerisieren und an DNA binden,
aber dabei Korepressoren anlagern, wie NCoR (nuclear receptor corepressor) und HDAC1 (histone deacetylase 1). Das stabilisiert die Histonstruktur und verhindert die Transkription
In Abwesenheit von Hormonmolekülen sind die Rezeptoren vor allem mit Hitzeschockproteinen (HSP 90 u.a.) assoziiert; bindet das Hormon, kommt es zu Transformation des Rezeptors, er bindet an Estrogen-responsive elements (ERE) - typischerweise in der Promoter-Region der Zielgene gelegen - und verändert die Genablesung (Transkription). Dabei kommt es zu koregulatorischer Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren (<Abbildung), was sich auf die Proteinsynthese (Translation)
der Zelle auswirkt.
vgl. dort
Östrogenrezeptor-Modulatoren wie Tamoxifen
binden an Östrogenrezeptoren (<Abbildung) und rufen - je nach
Rezeptorausstattung der Zelle (s. unten) - synergistische (Bindung von
Koaktivatoren) oder antagonistische Wirkungen (Korepressoren) hervor.
Man bezweckt mit ihnen einerseits erwünschte Östrogeneffekte (an
Gehirn, Leber, Knochen) bei gleichzeitiger Hemmung an anderen Geweben
(Brüste, Endometrium). Tamoxifen wird vor allem zur Behandlung von Mammakarzinomen
eingesetzt.
Der Östrogenrezeptor α (ERα)
findet sich besonders in Ovarien, Uterus, Scheide, Brustdrüse, sowie in
Hypothalamus, Blutgefäßen, Knochen. Zu seinem Wirkungsspektrum gehören
reproduktives Verhalten, Entwicklung der Mamma, Stabilisierung der
Knochendichte u.a.
Zu den metabolischen Wirkungen
von ERα zählen: Erhöhter Energieumsatz, reduzierte Nahrungsaufnahme
(Gehirn); erhöhte Insulinempfindlichkeit, reduzierte Glucoseproduktion
(Leber); erhöhte Insulinbildung (Pankreas); reduzierte Adipogenese
(Fettgewebe); erhöhte Insulinsensitivität (Muskel).
Der Östrogenrezeptor β (ERβ)
dominiert in Ovar (beim Mann in der Prostata), Lunge, Knochen, bestimmten Hirnregionen, Milz und Thymus
(beim Mann in Prostata und Hoden); er ist involviert in reproduktives
Verhalten, Ovulation, Funktionen des Immunsystems.
Zu den metabolischen Wirkungen von ERβ zählen: Erhöhter
Energieumsatz, reduzierte Nahrungsaufnahme (Gehirn); reduzierte Adipogenese (Fettgewebe); verringerte
Insulinsensitivität (Muskel).
Die beiden Rezeptortypen binden Östrogene unterschiedlich stark:
Östradiol bindet an ERα und ERβ
Östron vor allem an ERα
Östriol vor allem an ERβ.
Östrogenwirkungen
Neben diesem genomischen Mechanismus können
Östrogene auch kurzfristige Effekte auslösen, die über "klassische"
G-Proteine und Ionenkanäle sowie steroidspezifische Membranrezeptoren
vermittelt werden:
Nicht-genomische
Östrogenrezeptoren (>Abbildung) wirken
rasch: Sekunden, im Gegensatz zu genomischen Rezeptoren, deren Wirkung
erst nach Minuten bis Stunden eintritt. Ihr Effekt kann z.B. in einer
raschen und kurzlebigen Änderung des Membranpotentials der Zielzelle
bestehen.
>Abbildung: Wie Östrogen auf Zellen einwirkt
Nach Wierman ME, Sex steroid effects at target tissues: mechanisms of action. Adv Physiol Educ 2007; 31: 26-33
Links:
genomisch (Wirkung auf Kernrezeptoren), rechts: nicht-genomisch
(membranständige Rezeptoren). Beide Signalwege haben Zugriff auf die Transkription
Östrogene üben je nach Hormonstatus und Zyklusphase negative oder positive
Wirkung auf das hypothalamisch-hypophysäre System (vor allem Hypophysenvorderlappen) aus: In der frühen
Follikelphase hemmen sie die Freisetzung von GnRH im mediobasalen Hypothalamus (nucl. arcuatus - negative Rückkopplung).
Mit dem Anstieg der Östrogenkonzentration gegen Ende der Follikelphase für ~36
Stunden auf Werte um bzw. über ~200 ng/l kippt der Effekt in Richtung
einer positiven Rückkopplung, die Hypophyse wird gegenüber GnRH sensibilisiert und der Hypophysenvorderlappen produziert den präovulatorischen LH / FSH-Gipfel.
Einfluss veränderter Hormonspiegel auf die Östrogenverfügbarkeit:
Östrogene und Schilddrüsenhormone steigern die Bildung von (aus der Leber stammendem) sexualhormonbindendem Globulin (SHBG). Daher finden sich bei Schwangeren und bei Hyperthyreotikern
erhöhte SHBG-Spiegel, was den freien (biologisch verfügbaren) Anteil
von Sexualsteroiden erniedrigt.
Umgekehrt sinkt der SHBG-Spiegel unter dem Einfluss von Progesteron, Androgenen, Wachstumshormon sowie Corticosteroiden - damit steigt der Spiegel freier Sexualsteroide im Blut.
<Abbildung: Effekte der FSH-Östrogen-Achse auf Knochenstoffwechsel und Immunzellen
Nach Martin TJ, Gaddy D: Bone loss goes beyond estrogen. Nature Med 2006; 12: 612-3
GnRH
stimuliert die Freisetzung von LH and FSH, diese steuern die
Ovarfunktion. Die Ovarien üben über Östrogene und Inhibine negatives
Feedback auf die Hypophyse aus und hemmen die Resorption von
Knochensubstanz. Weiters unterdrücken Östrogene die Zytokinfreisetzung
aus Immunzellen.
Ausfall der Ovarfunktion (z.B. postmenopausal)
de-reprimiert die Hypophyse und führt zu vermehrter FSH-Freisetzung -
was wohl auch die Knochenresorption fördert. Auch könnte FSH indirekt -
z.B. über Immunzellen - auf den Knochenstoffwechsel einwirken
(strichlierte Linie)
Zu den Wirkungen der Östrogene gehören
Einfluss auf primäre Geschlechtsmerkmale (Differenzierung, Reifung,
Funktion) - anabole Wirkungen: Akkumulation von Aminosäuren, Förderung
von Mitosen, Steigerung von Proteinsynthese und Zellvolumen,
Verbesserung der Durchblutung
Steuerung der Follikel- bzw.
Proliferationsphase
Präovulatorisch Erhöhung der Penetrationsfähigkeit des Zervixschleims für Spermien
Förderung des Brustwachstums (mit Progesteron und Prolaktin)
Wirkungen auf sekundäre Geschlechtsmerkmale (Haut, Behaarung, Stimme, Fettverteilung etc)
Induktion der Bildung von Progesteronrezeptoren (notwendig für Gestagenwirkung!), Anregung der Synthese von SHBG
(
sexualhormonbindendem Globulin) in der Leber, vermehrte Produktion von Gerinnungsfaktoren (VII, VIII,
X, XII), aber auch herabgesetzte Bildung des
Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI)
Induktion der renalen 1-α-Hydroxylase, dadurch Aktivierung von
Vitamin D3 und Unterstützung des Knochenaufbaus und des Epiphysenfugenschlusses (Osteoblastenanregung)
Weitere anabole Wirkungen (Muskeln,
Knochen
- Beteiligung an Knochenwachstum und Epiphysenschluss; antiresorptive
Wirkung: Verringerung von Zahl und Aktivität der Osteoklasten,
Förderung der Bildung antiresorptiver Zytokine in Osteoblasten; Osteoporose bei Östrogenmangel)
Östrogene fördern den Knochenaufbau, Östrogenmangel führt zu Osteoporose
|
Fettstoffwechsel:
Senkung des Cholesterin- (erhöhte Cholesterinausscheidung), Steigerung
des Triglyzeridspiegels; antiatherogener Effekt (Anstieg HDL, Abfall
LDL), bremst Zunahme viszeral-abdominellen Fettgewebes
Kreislauf: Vasodilatation, Anregung der NO-Produktion; bei längerer
Einwirkung Abnahme von Renin, Angiotensin-Converting-Enzym,
Angiotensinrezeptoren, Endothelin-I
Haut: Hemmung der Talgdrüsenfunktion
Wirkungen auf das
Nervensystem (Gehirnentwicklung, Sexual- und soziales Verhalten)
Renale Wasser- und Salzretention (Disposition zu Ödemen)
Tonisch-
anorexigene (appetithemmende) Wirkung
Progesteron
Das Gestagen Progesteron wird in der Lutealphase vom Gelbkörper, und
während der (späteren) Schwangerschaft von der Plazenta
gebildet. Die Progesteronsynthese im Ovar wird vor allem durch LH reguliert, die Regulation der plazentaren Bildung ist nicht vollständig geklärt.
>Abbildung: Progesteronwirkung am Zellkern
Modifiziert nach Cooke PS, Nanjappa MK, Yang Z, Wang KKW. Therapeutic
effects of progesterone and its metabolites in traumatic brain injury
may involve non-classical signaling mechanisms. Front Neurosci 2013 / doi.org/10.3389/fnins.2013.00108
Progesteron
durchdringt - als Steroid - die Zellmembran und gelangt direkt in den
Zellkern, wo es an seinen Rezeptor bindet. Der Komplex lagert sich an
die DNA, startet Transkriptionsvorgänge und die Synthese bestimmter
Proteine
Transport:
Progesteron liegt im Blut zu ~80% an Albumin und zu ~18% an Transcortin (cortisol-binding globulin, CBG)
gebunden vor. 2% sind frei (ungebunden); weniger als 1% interagiert mit
SHBG. Progesteron und Cortisol konkurrieren um Bindung am Transcortion;
auf diesem Weg hat Progesteron einen antimineralcorticoiden Effekt.
Die Leber metabolisiert Progesteron zu Pregnandiol / Pregnantriol und glukuroniert / sulfatiert diese, die Ausscheidung erfolgt weitgehend über den Harn.
Progesteron (Serum, Frauen) 
Pubertät 0-2 ng/ml
Follikelphase 0,2-0,8, Lutealphase 4,2-23,7, mittlutealer Peak 4,5-25,2 ng/ml
Postmenopause <1 bis 0,73 ng/ml
Schwangerschaft: 1. Trimester 11-45, 2. Trimester 22-77, 3. Trimester 55-245 ng/ml
Biologische Halbwertszeit ~20 Minuten
Tagesproduktion (normale Zyklustätigkeit): Follikelphase einige mg, Lutealphase 15-20 mg (45-60 µM)
Wirkungen:
Progesteronrezeptoren werden über ein Gen codiert, von dem zwei Isoformen ausgebildet werden: PR-A wirkt vor allem an Uterus und Ovarien, PR-B
an der Brustdrüse. Neben genomischen (Transkriptionsbeeinflussung) sind
auch rasche, G-Protein- und Ionenkanal-gekoppelte Wirkungen möglich.
Progesteron fördert Sekretion und Zellreifung z.B. im Endometrium
(Vorbereitung auf eine Implantation der befruchteten Zygote), wobei die
Anwesenheit von Östrogenen für diese Wirkung notwendig ist
(Konditionierung). Allgemein gilt, dass so gut wie alle Gestageneffekte
nur in Zusammenwirkung mit Östrogenen auslösbar sind; Östrogene regen
die Expression von Progesteronrezeptoren an. Im Einzelnen bewirkt Progesteron
Rückkopplung auf das hypothalamisch-hypophysäre System (senkt Frequenz
des hypothalamischen GnRH-Pulsgenerators, steigert LH-Amplituden des
Hypophysenvorderlappens; hier unterdrückt es die Expression von
Östrogenrezeptoren, was den östradiolabhängigen LH-peak verringert -
Grundlage der Wirkung von Ovulationshemmern)
Umwandlung des Endometriums (Proliferationsphase → Sekretionsphase): Vorbereitung des Uterus auf die
Nidation (Einnistung
der befruchteten Eizelle in die Schleimhaut) - Erhaltung der
Schwangerschaft (Abort bei vorzeitigem Absinken des Progesteronspiegels)
Hemmung (Hyperpolarisation) der Muskelzellen in Myometrium und Eileiter → Hemmung der Motilität
Verengung des Zervikalkanals, Steigerung der Zähigkeit des
Zervixsekrets → erschwerte Penetration für Spermatozoen
("Minipille": Kontrazeptive Wirkung niedriger Gestagendosen), Zunahme
kernhaltiger Zellen im Vaginalabstrich (abnehmender Karyopyknose-Index)
Brustdrüsenwachstum (zusammen mit Östrogenen und Prolaktin)
Erhöhung der Basaltemperatur (thermogenetische Wirkung: Plus ~0,5°C in 2. Zyklushälfte)
Progesteron erhöht die Basaltemperatur in der 2. Zyklushälfte um ca. 0,5°C (thermogenetischer Effekt)
|
Antagonisierung der Östrogenwirkung auf den Lipidstoffwechsel (s.
oben): Anregung der Lipoproteinlipase, verstärkte Fetteinlagerung
Tonisch-
orexigene (appetitanregende) Wirkung
Psychotrope Effekte (prämenstruelle Depression?)
Aldosteron-antagonistische Wirkung (vermehrte Salzausscheidung, Volumen- und damit Gewichtsabnahme)
Nicht nur Männer, auch Frauen bilden Androgene (Androstendion, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Testosteron), und zwar in der
Nebennierenrinde sowie in den Thekazellen des Ovars bzw. im corpus luteum. Die Bildung
steht unter der Kontrolle des luteinisierenden Hormons (LH).
Testosteron (Frauen) 
(Serum / Plasma)
Follikelphase <0,6, periovulatorisch <0,9, Lutealphase und postmenopausal <0,7 µg/l
99% an SHBG gebunden (beim Mann 65%)
Bildungsrate: ~0,7 mg/d (2,4 µMol/d)
Androgene wirken auf das Zentralnervensystem im Sinne einer libidostärkenden Wirkung.
Testosteron wirkt auch bei der Frau positiv auf den Stoffwechsel
verschiedener Gewebe, u.a. Haut und Bewegungsapparat. Seine
Ausschüttung ist um den Zeitpunkt der Ovulation gesteigert (höchste
Werte -2 bis +2 Tage, Spitzenwert durchschnittlich bei Tag 13). In der unmittelbar
postovulatorischen Woche sinken die Testosteronwerte auf ein Minimum,
korrespondierend mit geringerem Interesse an Sex. Sexuelle Erregung
steigert den Testosteronspiegel der Frau (umso stärker, je niedriger
der Basalspiegel ist).
Erhöhte Testosteronspiegel stören den weiblichen Zyklus. Unter dem
Einfluß von Kontrazeptiva (Pille: Östrogen plus Gestagen) steigt die
Konzentration an SHBH (sex hormone binding protein), was durch stärkere Bindung die Konzentration freien (verfügbaren) Testosterons senkt - herabgesetzte Libido ist die Folge.
Mit der Menopause nehmen die Testosteronspiegel der Frau zu.
Wirkung von Östrogenen und Progesteron auf Organe / Gewebe / Systeme
Hier eine Übersicht der systemischen Wirkungen weiblicher Geschlechtshormone:
Zentralnervensystem: Östrogene wirken
neuroprotektiv; bei Sauerstoffmangel überleben Nervenzellen länger, vielleicht durch angiogene Wirkung (Förderung des Gefäßwachstums).
Progesteron steigert den
Temperatur-Sollwert um ~0,3°C (zweite Zyklushälfte) und wirkt sich allgemein
beruhigend auf die Gehirnfunktionen aus; Progesteronabfall gegen Ende des Zyklus ist die Grundlage des
prämenstruellen Syndroms, was bis zu Dysphorie (bedrückte bis gereizte Stimmungslage) führen kann.
Kreislauf:
Östrogene wirken
vasodilatierend (sie regen die Bildung von
NO an) und hemmen die
Plättchenaggregation; beides wirkt
durchblutungsfördernd. Postmenopausal häufen sich kardiovaskuläre Komplikationen.
Knochen:
Östrogene sind für die
Schließung der Epiphysenfugen
notwendig. Das Überleben von Osteoblasten einerseits, die Apoptose von
Osteoklasten andererseits wird unterstützt - dadurch wird das
Knochenwachstum gefördert. Die
Resorption von Ca++
in Dünndarm und Nierentubuli wird gesteigert, Östradiol hat einen
anabol / calcitropen Effekt. Postmenopausaler Östradiolmangel führt oft
zu Osteoporoseneigung.
Leber:
Östrogene fördern die Expression von
LDL-Rezeptoren, was die hepatische
Cholesterinclearance des Blutes erhöht. Außerdem regen sie die Expression verschiedener
Transportproteine an, u.a. solcher für Geschlechshormone (wie das Glykoprotein
sex hormone-bindung globulin SHBP, das Östradiol und Testosteron fest bindet und zu >50% durch den Kreislauf transportiert).
Fettgewebe:
Östrogene steigern die Aktivität der hormonsensitiven Lipase und senken die Aktivität der Lipoproteinlipase - sie haben also einen
lipolytischen Effekt, das Volumen der Adipozyten sinkt. Östrogenmangel führt zu Vermehrung - vor allem des abdominellen - Fettgewebes.
Haut: Stoffwechsel und Ausprägung des
kutanen Gewebes wird durch
Östrogene sowie
Progesteron gefördert (glatte, feste Haut, normaler Turgor), die Kollagensynthese angeregt. Die
Proliferation der Keratinozyten wird gefördert, ihre Apoptose gehemmt.
Östrogene stimulieren außerdem die Synthese von
Glykosaminoglykanen und fördern die
Wundheilung.
Zur Steuerung des Zyklus s. dort
Zur Biosynthese der Steroide s. dort
 Ohne Y-Chromosom ist kein SRY-Gen und kein TDF vorhanden; die
Transkriptionsmechanismen schalten auf die Entwicklung eines weiblichen
Organismus. Ohne Testosteronimpuls regredieren die Wolff-Gänge. Auch
wird kein AMH gebildet, die Müller-Gänge entwickeln sich zu Eileiter,
Uterus, Zervix und innerer Vagina. DHT bewirkt die
Ausformung von äußerer Vagina, Labien, Clitoris, vestibulären
Drüsen
Die Meiose
der Oogonien und das Arretieren in der ersten Prophase
beginnt in der 7.-12. Gestationswoche. Die Zahl der Eizellen nimmt bis
zur ~20. Gestationswoche auf ~7 Millionen zu; von diesen atresieren bis zum Geburtstermin ca.
70%, primäre Oozyten bleiben bis zur Pubertät in der Meiose-Prophase 1 (in der auch das
crossing over erfolgt) arretiert (Diktyotän). Beim Eintritt in die Pubertät sind noch ~0,4 Millionen Oozyten vorhanden. Mittzyklische LH-Gipfel hemmen die cGMP-Bremse der Granulosazellen, die Eizelle setzt
die Meiose bis zur Metaphase 2 fort, wo sie bis zur Fertilisation
wieder arretiert
Eizellen sezernieren Matrix-Glykoproteine (ZP Proteine)
zur Bildung der zona pellucida. Diese dient der Bindung von Spermien,
unterstützt die Wanderung der Embryonalanlage durch den Eileiter, und
enthält Kontaktfortsätze (Filopodien) zwischen Ei- und Granulosazellen
(transzonale Projektionen). Extrazelluläre Vesikel mit mRNA,
Aminosäuren, Lipiden, Pyruvat, cGMP gelangen von der Cumulus- zur
Eizelle. Zwischen den Follikelzellen besteht bidirektionale
Kommunikation: Durch parakrine Faktoren, extrazelluläre Vesikel und
transzonale Projektionen
Follikel
bilden vorwiegend Östradiol (das führende Östrogen). Thekazellen können
kein Östradiol bilden (fehlende Aromatase), wohl aber FSH-stimulierte
Granulosazellen (aktivierte FSH-Rezeptoren regen die Bildung von
Aromatase an). Östrogene entstehen in Ovarien, Nebennierenrinde und im Fettgewebe.
Östradiol wirkt sich auf praktisch alle Zellen des Körpers aus. 99%
sind im Blut proteingebunden; freie Östrogene passieren die
Zellmembranen und binden in der Zelle an Östrogenrezeptoren, von denen sie
Bindungspartner wie HSP 90 verdrängen. Der Rezeptor-Hormon-Komplex
wandert in den Zellkern, bindet an Estrogen-responsive elements
(ERE) und beeinflusst die Transkription (unter koregulatorischer
Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren). Östrogene wirken
unterschiedlich rückkoppelnd auf das
hypothalamisch-hypophysäre System, abhängig von Hormonstatus und
Zyklusphase
Die präovulatorische Phase beginnt mit dem LH-Gipfel und endet mit dem
Eisprung (Ovulation). Der dominante Follikel bildet ein Stigma, Eizelle und cumulus
oophorus gelangen in die Tube. Die zurückbleibenden Follikelzellen
entwickeln sich zum corpus luteum. Die Granulosazellen exprimieren
LDL-Rezeptoren und nehmen so Cholesterin für die Progesteronsynthese auf
Östrogene beeinflussen Differenzierung, Reifung und Funktion
verschiedenster Zellen (Gonaden, Geschlechtsmerkmale u.a.) und haben
anabole Wirkung. Sie fördern Brustwachstum, Synthese von SHBG
(Hormontransport im Blut) sowie die Produktion mehrerer
Gerinnungsfaktoren in der Leber. Sie induzieren die renale
1-α-Hydroxylase (Aktivierung von Vitamin D3: Knochenwachstum,
Epiphysenfugenschluss) und fördern den Knochenaufbau (Östrogenmangel
führt zu Osteoporose). Sie reduzieren viszeral-abdominelles Fettgewebe,
wirken vasodilatierend, appetithemmend und allgemein auf das Verhalten
(ZNS)
Progesteron wirkt vor allem
auf Uterus und Ovarien (über PR-A) und Brustdrüsen (über PR-B). Es
koppelt auf das hypothalamisch-hypophysäre System zurück, bereitet das
Endometrium auf eine Implantation der befruchteten Zygote vor,
hyperpolarisiert Muskelzellen in Myometrium und Eileiter (Hemmung der
Motilität), verengt den Zervikalkanal, erschwert Spermien die
Penetration des Zervixsekrets, fördert das Wachstum der Brustdrüse,
erhöht die Basaltemperatur in der 2. Zyklushälfte um ~0,5°C
(thermogenetische Wirkung), regt die Lipoproteinlipase an
(Fetteinlagerung), wirkt tonisch-orexigen (appetitanregend) und
Aldosteron-antagonistisch (vermehrte Salzausscheidung, Gewichtsabnahme)
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Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein."Wahrheit" zu sein.
