Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Sexualität, Reproduktion, Entwicklung und Wachstum
  Reproduktionssystem der Frau
© H. Hinghofer-Szalkay
Bartholin-Drüse: Caspar Bartholin d.J.
Diktyotän: δικτὔον = Netz, ταινἰα = Binde, Band
 Follikel: folliculus = Hülle, Sack
Gestagen: gestare = tragen, γενεά = Abstammung
Granulosa: granum = Korn ("Körnchenzellen")
Gyn-: γυνή = Frau
Klitoris: κλειτορίς = kleiner Hügel
Menarche: μήν = Monat, ρχή (archḗ) = Anfang
Östrogen: οἶστρος (lat. oestrus) = Leidenschaft, Stachel
Progesteron: προ = vor, gestare = tragen
 Proliferation: proles = Nachwuchs, ferre = tragen ("Sprossentragung")
Sekretion: secernere = absondern (secare = (ab)schneiden)
Thelarche: θηλή = (Brust-) Warze, ρχή = Anfang
Theka: θήκη = Behälter (Apo-Theke: Abstellraum)
Tuba Fallopii: Gabriele Falloppio
Turner-Syndrom: Henry Turner
zona pellucida: Durchscheinende Hülle: πέλλα = Haut, lucidus = hell (lux = Licht)
Das Reproduktionssystem der Frau produziert haploide Gameten (Eizellen), ermöglicht Syngamie (Befruchtung), Implantation (in die Uterusschleimhaut) und Gravidität, während der der Embryo / Fetus geschützt und ernährt werden kann und die mit dem Geburtsvorgang abgeschlossen wird. Seine Funktionen stehen unter der Kontrolle des Gehirns, das über das hypothalamisch- hypophysäre System und dessen Gonadotropine steuernd eingreifen kann und unter dem rückkoppelnden Einfluss peripherer Vorgänge steht.

Im Ovar kooperieren Granulosa- und Thekazellen bei der Steroidhormonsynthese: Thekazellen nehmen LDL-Cholesterin aus dem Blut auf und bilden daraus Progesteron und Androgene. Granulosazellen verfügen über Aromatase und bilden Östrogene, können aber wiederum Progesteron nicht zu Androstendion umwandeln, sie "senden" es zurück zur Thekazelle, wo die Synthesekette vollendet wird.

Im Ovar entstehen auch Peptide, welche - neben Östrogenen und Progesteron - die Freisetzung von Gonadotropinen aus dem Hypophysenvorderlappen modulieren (Inhibine, Aktivine).

Östrogene (E: estrogen) wirken auf spezifische Rezeptoren (R), die unterschiedlich auf die Gewebe verteilt sind:

   -- ERα in Uterus, Scheide, Brustdrüse, Hypothalamus, Blutgefäßen, Knochen steuern u.a. reproduktives Verhalten, Entwicklung der Brust, Stabilisierung der Knochendichte, Energieumsatz (+), Nahrungsaufnahme (+), Insulinempfindlichkeit (+), Glucoseproduktion (-), Adipogenese (-)

    -- ERβ in Ovar, Lunge, Gehirn, Milz, Thymus sind u.a. involviert in reproduktives Verhalten, Ovulation, Immunfunktionen, Energieumsatz (+), Nahrungsaufnahme (-), Adipogenese (-), Insulinsensitivität (-).

 Progesteron fördert das Brustwachstum, regt Sekretion und Zellreifung im Endometrium an, hebt die Basaltemperatur, stabilisiert die Frühschwangerschaft. Praktisch alle Progesteroneffekte bedürfen des Zusammenwirkens mit Östrogenen.


Weibliches Reproduktionssystem Entwicklung und Steuerung, Pubertät Physiologie der Follikel  Kooperation Theka- / Granulosazellen  Gonadotrope Steuerung Bildung und Abbau weiblicher Sexualhormone Östrogene, Östrogenrezeptoren, Östrogenwirkungen Gestagene  Androgene  Synposis: Wirkung von Östrogenen und Progesteron auf Organe / Gewebe / Systeme

Core messages
    
Das Reproduktionssystem der Frau besteht aus den Gonaden (Ovarien), Tuben, Uterus (mit Cervix) und Vagina, äußeren Genitalien, sowie den Brustdrüsen. Die endokrine Steuerung der involvierten Vorgänge übernimmt die hypothalamisch-hypophysär-ovarielle Hormonachse. Der weibliche Karyotyp weist zwei X-Chromosomen auf; in der frühen Embryogenese werden in den Zellen nach einem Zufallsmuster jeweils das eine der beiden X-Chromosomen inaktiviert (d.h. ihre Gene transkiptionell ruhiggestellt). Es ist also in jeder Zelle jeweils nur ein X-Chromosom ablesbar.

 Reproduktionssystem der Frau
 
Zum weiblichen  Reproduktionssystem gehören innere - Ovarien, Uterus mit Tube (Tuba uterina, tuba Fallopii, Fallopian tube) und Cervix (Gebärmutterhals), Vagina - und äußere Geschlechtsorgane (Vulva: mons pubis, Labien, Bartholin-Drüsen, Klitoris).
Aufgabe der Ovarien ist die Produktion von Eizellen
Aufgabe der Tube ist der Transport der Eizelle nach ihrer Ovulation sowie die Vorbereitung von Spermien auf die Fertilisierung
Aufgabe des Uterus ist die Beherbergung und Ernährung der embryonalen / fetalen Frucht sowie die Austreibung des Feten bei der Geburt
   
  Abbildung: Reproduktionssystem der Frau
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Das Ovar (der Eierstock) enthält Eizellen (ova), also weibliche Gameten. Im Rahmen eines Monatszyklus wird eine Eizelle in die betreffende Tubenampulle freigesetzt. Die Bewegungsmuster der Fimbrien helfen bei der Positionierung des Ovums in die Tube.
  
Der Eileiter (Tube, Ovidukt) besteht aus vier Teilen: Infundibulum mit fingerförmigen Fimbrien, die dem "Einfangen" der Eizelle dienen; Ampulle mit weitem Lumen und Einfaltungen der Schleimhaut; Isthmus (enges Lumen, wenig Falten); intramurales Segment (Passage der Uterusmuskulatur).
 
Die Mukosa des Eileiters heißt Endosalpinx, diese enthält Flimmerzellen (für den Transport der Eizelle in Richtung Uterus) und sekretorische Zellen (das Sekret enthält u.a. Glykoproteine, Enzyme und Wachstumsfaktoren; es ernährt die Eizelle und fördert die Beweglichkeit der Spermien).
 
Eine Befruchtung findet in der Übergangszone von Ampulle zu Isthmus (der für mehrere Tage Spermien speichern und zu deren Kapazitation beitragen kann) statt, der Weitertransport der Embryonalanlage vorwiegend durch peristaltische Kontraktionen der Muskelschicht (Myosalpinx)
Die Gonaden der Frau sind die Ovarien (Eierstöcke). Sie enthalten Follikel - bestehend aus einer zentral gelegenen Eizelle (Ovum) und darum angeordneten Epithel- und Stromazellen. Reift ein Follikel, wird die Umsäumung der Eizelle mehrschichtig (s. unten) und der Follikel füllt sich schließlich mit Flüssigkeit (es entsteht ein als Antrum bezeichnetes Lumen).

Nach der Ovulation (Eisprung) gelangt die Eizelle in den Eileiter (Ovidukt, Tube) und wird zum Uterus transportiert (der Zilienmechanismus der Schleimhaut des Ovidukts sorgt für einen steten Abfluss des Schleimfilms in Richtung Uterus). Sind Spermien vorhanden, wandern diese in Richtung Ovar und treffen auf die Eizelle - meist im Eileiter, wo dann die Befruchtung stattfindet. Der intramurale Abschnitt des Ovidukts (der Abschnitt, der die Uteruswand durchdringt) hat ein sehr enges Lumen und reguliert einerseits die Passage von Spermien, erschwert andererseits das Eindringen von Bakterien in die Tube.

   Zum Mechanismus des Zilienschlags in Flimmerepithelien s. dort

Es bildet sich eine Blastozyste (früher Embryo), die in das Uteruslumen gelangt und sich in die Mukosa (Endometrium) einlagert. Wächst ein Fetus heran, wird dieser von fibrösen und elastischen Elementen der Zervix mechanisch gestützt.

Die Zervix (Gebärmutterhals) weist eine Schleimhaut reich an irregulären Krypten auf, die einen glykoproteinreichen Schleim produziert. Dessen Zusammensetzung ist stark zyklusabhängig; in einem kurzen Zeitreaum um die Ovulation wird das Sekret dünnflüssig und (für Spermien) leicht passierbar, ansonsten ist es zähflüssig und schwer passierbar (insbesondere für Krankheitserreger).

Die Vagina (Scheide) hat ein Epithel, dessen Zellen reich an Glykogen ist. Der Abbau des Glykogens trägt zur Azidität des Vaginalsekrets bei (pH 4,3) und damit zur bakteriziden Funktion.
 
Entwicklung und Steuerung der weiblichen Sexualität
 
  
 Abbildung: Hormonachse bei der Frau
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
GnRH aus dem Hypothalamus stimuliert die Abgabe von LH / FSH aus dem Hypophysenvorderlappen (wo sie in sekretorischen Granula gespeichert sind).
 
Die Gonadotropine LH / FSH regen die Ovarien zur Bildung von Östrogen und Progesteron an.
 
Androgene (aus Thekazellen) werden in Granulosazellen (die über LH-Rezeptoren verfügen, strichlierter Pfeil) zu Östrogenen umgewandelt.
 
FSH regt in Grasnulosazellen u.a. die Bildung von Aktivinen und Inhibinen an, diese wirken nur auf den Hypophysenvorderlappen rückkoppelnd. Östrogene und Progestine (Progesteron, 17α(OH)-Progesteron) wirken auch auf den Hypothalamus.
 
Die rückkoppelnde Wirkung der Steroide auf Hypothalamus und Hypophyse (+ oder -) hängt von der Zyklusphase ab

Entwicklung in utero
 
Zur embryonalen Differenzierung der indifferenten Gonaden zu funktionsfähigen Ovarien (Eierstöcken) - primordiale Follikel treten in der 7.-12. Schwangerschaftswoche, primäre Follikel in SSW 20-25 auf - ist der Karyotyp XX notwendig.

       Die Abwesenheit eines Y-Chromosoms bedeutet das Fehlen des SRY-Gens (kein TDF) und die Expression weiblicher Transkriptionsfaktoren. Die Wolff-Gänge regredieren, denn Testosteron (Leydig-Zellen) wird nicht gebildet, auch keine Sertoli-Zellen (Anti-Müller-Hormon AMH).

       Die Abwesenheit von AMH bedingt die Entwicklung der Müller-Gänge und damit die Ausbildung von Eileiter, Uterus, Zervix und innerer Vagina.

      Die Abwesenheit von DHT führt zur Ausformung der äußeren Vagina, Labien, Clitoris sowie vestibulärer Drüsen.

 Bei Anwesenheit nur eines X-Chromosoms - gonosomale Monosomie - entwickelt sich das Turner-Syndrom , bei dem wegen des Fehlens von Ovarialfollikeln kein Eisprung erfolgt und Infertilität besteht.
 
Wie beim Mann dient die Meiose dazu, im Rahmen der Zellteilung zu Gameten (Reduktion auf einen haploiden Chromatidensatz) auch väterliches und mütterliches Erbgut zu rekombinieren (Prophase 1: "crossing over"). Nach der Vereinigung von Spermatozoon und Oozyte ist der Chromosomensatz der Zygote wieder diploid.
Im Gegensatz zum männlichen Organismus - bei dem Spermatogonien erst ab der Pubertät intensiver mitotischer Proliferation unterliegen - erfolgt im weiblichen Fetus die mitotische Teilung der Oogonien (Phase 2 der Gametogenese) schon früh: Ab dem 2. Schwangerschaftsmonat teilen sich die Oogonien und erreichen im 5. Monat (bis zur ~20. Gestationswoche) ihre Höchtzahl von ca. 7 Millionen. Die Meiose der Oogonien und das Arretieren in der ersten meiotischen Prophase beginnt in der 7.-12. Gestationswoche. Anschließend treten die Oogonien in die 1. Reifeteilung ein.

Die Oozyten werden von einer einzelligen Schichte Granulosazellen ummantelt, es entstehen primordiale Follikel. In utero bleiben die Ovarien hormonell inaktiv.

Viele Eizellen gehen wieder zugrunde (Atresie), etwa 2 Millionen primäre Oozyten sind zum Geburtszeitpunkt vorhanden; sie bleiben bis zur Pubertät in der Meiose-Prophase 1 (in der auch das crossing over erfolgt) arretiert (Diktyotän: Arretiertes Diplotän, Ruhephase in der Oogenese). Dieser individuelle Vorrat an Oozyten ist dann vorgegeben und nimmt mit zunehmendem Alter immer weiter ab ( s. dort).
 
Pubertät
  
Nach einer vorübergehenden postpartalen Aktivität in den ersten zwei Lebensjahren verhalten sich die hypothalamischen GnRH-Neurone für etwa 10 Jahre endokrin weitgehend stumm (vgl. dort). Die Ursache dieser Ruheperiode ist nicht klar, vielleicht ist die Schwelle für negative Rückkopplung durch periphere Steroide sehr niedrig eingestellt, und / oder es gibt einen Suppressionsmechanismus (inhibitorisches Zentrum?).

Dann erwacht das reproduktive Hormonsystem - GnRH (das nun pulsatil ausgeschüttet wird, vielleicht angeregt durch Kisspeptin) triggert die Sekretion gonadotroper Hormone - zu einer Zeit, die als Pubertät bezeichnet wird und intensive physiologische und Verhaltensänderungen zur Folge hat. Die Pubertät ist ein markantes Ereignis im Rahmen der längeren Zeitstrecke der Adoleszenz (Übergangszeitraum von später Kindheit bis zum frühen Erwachsenenalter).

Die Adrenarche führt zur Pubarche, die bei Mädchen zwischen dem 8. und 13. Lebensjahr auftritt, die Gonadarche zur Thelarche (Entwicklung der weiblichen Brüste). Die Menarche (Beginn der Monatsblutungen) erfolgt im 9.-14. Lebensjahr (dieses Alter ist über die letzten hundert Jahre in Europa gesunken, aus nicht ganz geklärten Gründen).

Der Zeitpunkt der Pubertät von Mädchen hängt mit dem Anteil von Fettgewebe zusammen: Schlanke pubertieren im Mittel später als eher adipöse; schwere Adipositas verzögert hingegen die Menarche, wie auch extensive Muskelbelastung (Athletinnen, die nur wenig Fettgewebe aufweisen, sind nicht selten amenorrhoisch). Das liegt teilweise daran, dass Fettgewebe viel Aromatase (CYP19) exprimiert, die Androgene zu Östrogenen umwandelt. Das ebenfalls aus Fettgewebe stammende Leptin könnte auch eine Rolle spielen.
 
Mit dem Eintreten der Pubertät beenden Oozyten - jetzt noch 0,4 Millionen an der Zahl - in heranreifenden Follikeln ihre erste Reifeteilung (Meiose 1). (Während beim Mann aus einem primären Spermatozyten vier reife Spermatozoen hervorgehen, entsteht aus einem primären Oozyten - nebst "Polkörperchen" - eine reife Eizelle.) Ein sekundärer Oozyt beginnt die 2. Reifeteilung, die aber in der Metaphase arretiert wird.
Zur Menarche und Tanner-Schema s. dort
 
Physiologie der Follikel
 
Schon vor der Geburt eines Mädchens gehen seine meisten Eizellen verloren: Vor allem beim Übergang von Mitose zu Meiose, während der Progression durch die Prophase I (wohl bei Defekten im Crossover-Repair), und im Zuge der Bildung eines Primärfollikels (Fehlfunktionen follikulärer Zellen, die dann die Eizelle nicht adäquat versorgen). Bei der Geburt sind noch ~2 Millionen primäre Oozyten in den Ovarien des weiblichen Neugeborenen vorhanden. Davon überleben ~4.104 (2%) bis zur Pubertät - in der Prophase der Meiose 1 arretiert (das Chromatin ist hier dekondensiert, d.h. entfaltet / abgespult und dadurch gut ablesbar). In diesem Stadium können Eizellen bis zu ~50 Jahre überdauern. Nur ~400 von den pubertär vorhandenen Oozyten (1%) gelangen zu einer Ovulation; alle anderen werden im Laufe des Lebens apoptotisch abgebaut, ohne dass sie eine Ovulation durchlaufen, d.h. die Chance auf eine Befruchtung gehabt hätten.
 
Primordialer Follikel    Primärfollikel    Sekundärfollikel    Tertiärfollikel
 
 
   Abbildung: Vom primordialen Follikel bis zum Gelbkörper
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Primordialer Follikel
 
Primordiale Follikel (30-50 µm) bestehen aus einer primären Eizelle und einer einfachen Schichte von Prägranulosazellen sowie einer Basalmembran, die sie umgibt. Die Zellen bauen untereinander gap junctions auf (die Ionen und Moleküle <1 kDa passieren lassen), die Granulosazellen versorgen so die Eizelle mit Nährstoffen wie Aminosäuren, Nukleinsäuren und Pyruvat.

Die Zahl an Eizellen reduziert sich von 6-7 Millionen (20. SSW) über 1-2 Millionen bei der Geburt auf weniger als 300.000 beim Eintritt in das Reproduktionsalter (ovarielle Reserve). Von diesen gelangen dann bis zur Menopause (wo noch höchstens ~1000 primordiale Follikel in den Ovarien vorhanden sind) etwa 450 zur Ovulation. Die stetige Reduktion der Follikelzahlen erklärt sich durch fortschreitende Atresie (Follikelrückbildung), der mindestens 90% aller primordialen Follikel anheimfallen.
 
Follikelwachstum. Einige primordiale Follikel treten - wohl bedingt durch lokale Faktoren - in eine Wachstumsphase ein; umgekehrt scheinen - einmal angeregt - wachsende ihre Nachbarfollikel zu restringieren, wohl u.a. mittels AMH aus (um die Eizelle angeordnete) Granulosazellen: AMH scheint das Wachstum (benachbarter Follikel) in der Nachbarschaft eines bereits wachsenden Ovarialfollikels zurückzuhalten.

Das "Anti-Müller-Hormon" AMH wird von follikulären Granulosazellen gebildet. Der AMH-Spiegel ist altersabhängig: Im 1. Lebensjahr <35, bis zum 45. Lebensjahr <70, postmenopausal <7 pM/l.
  AMH kann als Biomarker zur Abschätzung der ovariellen Reserve (definiert als die Kapazität der Ovarien, befruchtungsfähige Eizellen zu produzieren) herangezogen werden: Sein Blutspiegel korreliert mit der ovariellen Reserve.
  AMH-Werte (Blutserum) geschlechtsreifer Frauen zwischen ~7 und 70 pM deuten auf eine normale ovarielle Reserve hin.
 
Eizellen und die sie umgebenden Granulosazellen tauschen von Anfang an parakrine Signalstoffe aus und beeinflussen sich so gegenseitig.
 
Primärfollikel
 
Nehmen Granulosazellen wachsender Follikel an Höhe zu (kuboidale Form), hat sich ein primärer Follikel gebildet. Zwischen den Follikelzellen besteht bidirektionale Kommunikation - diese bleibt bis zum Eisprung erhalten.
 

Abbildung: Eizelle und ihre Umgebung
Nach einer Vorlage in Strachan / Read, Human Molecular Genetics, 5th ed. 2020 (CRC Press)
Die zona pellucida hüllt Eizelle und Polkörper zusammen mit dem spaltförmigen Perivitellinraum ein. Sie enthält 3 oder 4 verschiedene Glykoproteine, die zu einem Gel polymerisieren. Die Fertilisation beginnt mit dem Andocken von Spermien an die zona pellucida.
 
Um die zona pellucida liegt eine Matrix, die vor allem aus Hyaluronsäure besteht und Granulosazellen einbettet. Diese Matrix hält bis unmittelbar nach der Ovulation Nährstoffe für die Eizelle bereit.
 
Cumuluszellen hüllen die Eizelle ein; sie haben keine LH-Rezeptoren, werden aber von der Eizelle so beeinflusst, dass ihre Freigabe zum Zeitpunkt der Ovulation erleichtert wird.
 
Bei der Ovulation befindet sich die Eizelle in der Metaphase II; die Zellteilung wird mit erfolgter Befruchtung komplettiert

Granulosazellen strecken einerseits Zellfortsätze (transzonale Projektionen) durch die zona pellucida zur Eizelle, andererseits tauschen sie durch die Follikelflüssigkeit extrazelluläre Vesikel aus. Diese werden von der jeweiligen Zielzelle durch Endozytose aufgenommen - die Erkennung erfolgt z.T. proteinvermittelt ( Abbildung). Über diese Vesikel werden DNA, mRNA (Transkripte), Aminosäuren (Proteinsynthese), Proteine, Lipide (Anlegen eines Vorrats an Lipidtröpfchen), Pyruvat (Energieversorgung), cGMP (Meiose-Arretierung), auch kleine Zellorganellen von der Cumulus- auf die Eizelle übertragen.

Komplexe Wechselwirkungen zwischen Follikelzellen und Eizelle sind für Wachstum und Entwicklung bedeutsam. So unterstützen Follikelzellen das Anhalten der Eizelle im Diplotänstadium der Meiose I durch "Injektion" von cAMP und cGMP via transzonale Projektionen (s. Abbildung unten).

Die Eizelle (Durchmesser 120 µm) sezerniert - zusammen mit Follikelzellen - extrazelluläre Matrix-Glykoproteine (ZP Proteine 1 bis 4 plus Glykosaminoglykane) zur Bildung der zona pellucida (Abbildungen), eine bis zu ~15 µm dicke, zwischen Eizelle und Follikelzellen liegende extrazelluläre Hüllschichte mit mehreren Funktionen:
   Die zona pellucida enthält plasmatische, etwa 1-2 µm dicke Kontaktfortsätze der Granulosazellen, sogenannte transzonale Projektionen TZP ( Abbildung unten), deren Ausbildung durch die Eizelle angeregt wird und deren Zahl mit dem Follikelwachstum zunimmt:
  A-TZP sind dünner und reich an Aktin (daher das A), sie binden an Mikrovilli der Eizelle über gap junctions.
 
  M-TZP sind dicker und reich an Mikrotubuli (daher M) und binden über Adhäsionsverbindungen (zonulae adhaerentes) an Einstülpungen (Invaginationen) der Oozytenmembran.
 
Die Eizelle regt über diese Brücken Follikelzellen zur Produktion verschiedener Faktoren an, welche für ihr Wachstum und ihre Reifung wesentlich sind. Die Zahl an transzonalen Projektionen nimmt mit dem Durchmesser des Follikels zu; mit dem Lebensalter der Frau nimmt sie insgesamt ab.
   Die zona pellucida enthält weiters Rezeptoren für die spezifischen Bindung von Spermien und andere für die Fertilisation und frühe Entwicklung notwendige Komponenten (akrosomale Reaktion an ZP3 s. dort) .
  Die zona pellucida trägt zur ungestörten Wanderung der Embryonalanlage durch den Eileiter bei.
 
 
Abbildung: Bidirektionale Kommunikation im Microenvironment des Ovarialfollikels
Nach Andrade GM, del Collado M, Meirelles FV, da Silveira JC, Perecin F. Intrafollicular barriers and cellular interactions during ovarian follicle development. Anim Reprod 2019; 16: 485-96
Follikuläre Reifung und Eizellkompetenz ermöglichen wechselseitige Kommunikation zwischen Follikelzellen.
  
Es gibt drei Wege der interzellulären Kommunikation im Follikel:
Durch parakrine Faktoren (sowohl der Eizelle als auch der Granulosazellen)
Durch transzonale Projektionen der Granulosazellen zur Eizelle, wo diverse Nährstoffe und auch extrazelluläre Vesikel zur Oozyte gelangen. Transzonale Projektionen sind spezialisierte Zytoplasmafortsätze, die sich über die zona pellucida hinweg erstrecken und den Austausch kleiner (wie Glucose, Pyruvat, Aminosäuren, Nukleotide), aber auch großer Moleküle (Lipide, mRNA, kleine Organellen) erlauben
Durch extrazelluläre Vesikel mit ≤1 µm Durchmesser (welche die Follikelflüssigkeit zwischen Eizelle und transzonalen Projektionen queren können). Diese Vesikel sind beladen mit Proteinen, Lipiden, mRNA, DNA u.a. und werden über Proteinerkennung und Membranfusion von Follikelzellen endozytiert
  
1: Membranfusion; 2: proteinmediierte Erkennung; 3: Endozytose

Der primäre Oozyt wächst und wäre durch synthetisierte Proteine (wie Cyclin B) in der Lage, die Reifeteilung zu vollenden, wird aber durch cGMP daran gehindert ( s. auch dort):



Arretierung der Meiose in Prophase 1: Diese beruht auf einer komplexen Wechselwirkung zwischen der Eizelle und den sie umgebenden Granulosa- bzw. Cumuluszellen. Dabei spielen zyklische Nukleotide eine tragende Rolle ( Abbildung):

     Das "Einfrieren" in der Prophase I beruht auf einer hohen Konzentration an cAMP im Zytoplasma der Eizelle. cAMP stammt aus "eigener Produktion" sowie aus benachbarten Follikelzellen via transzonale Projektionen und gap junctions. Hohe cAMP-Konzentration im Oozyten inaktiviert den Proteinkomplex MPF (maturation-promoting factor, M-phase promoting factor, M-phase kinase, mitose-promoting facrtor), der die Arretierung des Oozyten zu gegebener Zeit aufhebt und die Komplettierung der Meiose I ermöglicht.

     Zusätzlich bilden und "injizieren" Follikelzellen cGMP über gap junctions in die Eizelle. cGMP hemmt PDE3A (Phosphodiesterase) und damit den Abbau von cAMP zu 5'AMP. Der daraus resultierende hohe cAMP-Spiegel in der Eizelle aktiviert Proteinkinase A (PKA) und diese bewirkt die Arretierung des Oozyten in der ersten Reifeteilung.
 

Abbildung: Arretierung und Wiederaktivierung der Reifeteilung (Meiose I)
Nach einer Vorlage in Carlson BM, Human Embryology and Developmental Biology, 7th ed. 2024 (Elsevier)
Oben: Follikelepithelzellen "injizieren" über gap junctions zyklische Nukleotide (cAMP, cGMP) in die Eizelle (Inset). Hohe cAMP-Konzentration inaktiviert MPF, das die Meiose antreibt. cGMP inaktiviert PDE3A, das cAMP abbaut. So ist [cAMP] hoch, der Zellkern verharrt im Diplotänstadium der Meiose I, d.h. vor der Aufteilung der kondensierten Chromosomen (2n, 4c) auf zwei Tochterzellen.

Unten: Unter dem Einfluss von LH (mittzyklischer Gonadotropingipfel) schließen gap junctions an Kontaktstellen der Granulosa- zu Eizellen (transzonale Projektionen), der Nachschub von cAMP / cGMP an die Eizelle wird gestoppt. PDE3A wird aktiv, [cAMP] in der Eizelle sinkt, MPF wird durch Dephosphorylierung aktiv, die meiotische Aktivität wird fortgesetzt, die Kernhülle zerfällt, die Reifeteilung kann beendet werden. Die Eizelle selbst exprimiert keine LH-Rezeptoren, der Mechanismus funktioniert nur über Vermittlung der Granulosazellen.

LH, luteinisierendes Hormon; MPF, maturation-promoting factor; PDE3A, Phosphodiesterase 3A

Freigabe der Fortsetzung der Meiose: Erst der mittzyklische LH-Gipfel hemmt die weitere cGMP-Zufuhr durch Granulosazellen und ermöglicht so die Fortsetzung der Reifeteilung (durch Senkung des [cAMP] in der Eizelle). Die Eizelle setzt die Meiose bis zur Metaphase 2 fort und arretiert in diesem Zustand (bedingt durch eine Kombination von Faktoren, zusammen "zytostatischer Faktor" genannt) bis zur Fertilisation (diese führt zum Abbau von MAPK, eines der beteiligten zytostatischen Faktoren).
  
Sekundärfollikel
 
Wird die Granulosazone mehrschichtig, formieren sich außerhalb der Basalmembran flach-epitheloide Thekazellen (diese exprimieren LH-Rezeptoren und produzieren Androgene) - ein sekundärer Follikel (0,2 mm) ist entstanden. Noch gibt es keine Antrumhöhle, die Follikel werden als präantral bezeichnet ( Abbildung oben). Der sekundäre Oozyt vollendet einige Stunden vor der Ovulation die Meiose 1 und sondert das erste Polkörperchen ab; dann bleibt er in der Metaphase 2 stehen ( vgl. dort).

Es dauert einige Monate des Follikelwachstums, bis dieses Stadium erreicht ist. Der Follikel hat währenddessen angiogene Faktoren gebildet, die (parakrin) Gefäße (1-2 Arteriolen) zur Ausbildung bringen, um den Follikel gut mit Blut zu versorgen.

Steuerung: Solange noch kein flüssigkeitsgefüllter Hohlraum besteht (präantrale Phase), wird das Follikelwachstum durch lokale Faktoren angeregt (unabhängig von Gonadotropinen); mit Eintritt in die antrale Phase (mit Follikelflüssigkeit gefüllter Hohlraum tertiärer Follikel) wird es abhängig von gonadotropen Steuereinflüssen. Je nach ihrer Lage im Follikel sind die Granulosazellen unterschiedlich mit Enzymen ausgestattet und funktionell spezialisiert.
 


Die Ausbildung einer flüssigkeitsgefüllten Höhle (Antrum) wird getriggert durch FSH und Wachstumsfaktoren.
  
Tertiärfollikel
 
Antrale (tertiäre) Follikel wachsen durch Zellvermehrung und Einlagerung von Follikelflüssigkeit. Beim mittzyklischen Gonadotropingipfel sezerniert die Eizelle Faktoren durch gap junctions der transzonalen Projektionen in angrenzende Cumuluszellen und regt diese zur Bildung von Hyaluronsäure in den interzellulären Raum an. Hyaluronsäure bindet viel Wasser und läßt den cumulus oophorus anschwellen. So nimmt der Durchmesser des Follikels zu, von etwa 6 mm auf rund 20 mm zum Zeitpunkt der Ovulation. Granulosazellen sezernieren Hyaluronsäure und Proteoglykane, diese generieren einen osmotischen Gradienten, der Flüssigkeit aus thekalen Gefäßen zum Zentrum des Follikels bringt. Die Follikelflüssigkeit enthält Ionen, Lipide und Fettsäuren, Proteine, Hormone (Steroide, Gonadotropine), Wachstumsfaktoren, Enzyme, Metabolite - dies reflektiert vor allem Versorgung und Stimulation der Eizelle.

Die Granulosazellen entwickeln sich durch die Ausbildung des Eihügels (cumulus oophorus) in zwei Populationen: Solche in der Follikelwand (stratum granulosum) und solche, die den Oozyt umgeben (Cumuluszellen). In der corona radiata erhalten die Cumuluszellen gap-junction-Verbindungen mit der Eizelle für deren Ernährung, andererseits sind sie für den postovulatorischen Einfangmechanismus durch die Fimbrien der Tubenampulle von Bedeutung.
  
Kooperation Theka- / Granulosazellen
 
Zwischen Granulosa- und Thekazellen im Ovar besteht enge Kooperation, insbesondere im Sinne der Östrogensynthese. Thekazellen (sie verfügen nur über LH-Rezeptoren: Vermehrung der LDL-Rezeptoren, Anregung der Pregnenolonsynthese) sind nahe an der (extrafollikulären) Gefäßversorgung, nehmen LDL-Cholesterin auf und synthetisieren daraus Progesteron und Androgene; über Aromatase zur Bildung von Östrogenen verfügen sie nicht ( Abbildung).
 
 
Abbildung: Das Theka-Granulosa- Zweizellsystem im Ovar
Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Im reifen Follikel exprimieren Thekazellen LH- und LDL Rezeptoren (sie nehmen Cholesterin für die Steroidsynthese auf), Granulosazellen vor allem FSH-Rezeptoren. Die Anregung der Granulosazellen durch FSH ist entscheidend für die Follikelentwicklung.
 
In der Follikelphase produziert der Follikel vorwiegend Östradiol, in der Lutealphase liefert der Gelbkörper Progestine (und Östrogene).
 
Die Thekazelle hat keine Aromatase und kann daher aus Androstendion kein Östradiol bilden; das kann aber die Granulosazelle, wenn sie FSH-stimuliert ist.
 
Für die Steroidsynthese kann Cholesterin aus LDL bezogen werden. Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle, um das Fehlen der Enzyme für die Androstendionsynthese zu überbrücken.
 
Androstendion diffundiert wiederum zur Gnaulosazelle, diese verfügt über Aromatase und bildet Östrogene

Die tiefer liegenden Granulosazellen verfügen über dieses Enzym (aktivierte FSH-Rezeptoren regen die Bildung von Aromatase an), nehmen Androstendion (und Testosteron) der Thekazellen auf (Transport über Diffusion) und bilden daraus Östron und letztlich Östradiol - das führende Östrogen, das dann an das Blut abgegeben wird.
 
Granulosazellen können Cholesterin selbst bilden, es aber nur bis zur Progesteronstufe verarbeiten; das Enzym zur Bildung von Androstendion fehlt ihnen, also "senden" sie Progesteron an die Thekazellen. Somit ergibt sich ein biochemischer Kreislauf zwischen den beiden Zellarten: Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle, Androstendion nimmt den umgekehrten Weg.

Die Vergrößerung der Follikel hängt weitgehend von der Proliferation von Granulosazellen ab. Der direkte Stimulus dafür ist Aktivin, einer der Proteinkomplexe, welche die Ovarien produzieren und welche auch die FSH-Freisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen modulieren: Inhibine hemmen, Aktivine fördern sie. Beide gehören zur Transforming growth factor-beta (TGF-ß) - Superfamilie und regen innerhalb des Ovars die Östrogensynthese an.
 
Weitere Faktoren aus dieser Familie sind vielfältig an der Interaktion von Eizelle, Granulosa- und Thekazellen beteiligt. Zwischen Gonadotropinen, Östrogenen / Progesteron, Inhibin / Aktivin und anderen Signalstoffen (Hormonen, Wachstumsfaktoren) bestehen komplexe, z.T. parakrine Funktionszusammenhänge.
 
 Jeden Zyklus beginnen unter hormonellem Einfluss einige (bei jüngeren Frauen bis zu ~20) Follikel (recruitable antral follicles) den "Wettlauf" der Entwicklung zum ovulationsbereiten Follikel, den jeweils nur einer gewinnt (Selektion: stärkere Vaskularisation, bessere FSH-Wirkung - meiste FSH-Rezeptoren -, mehr Östrogene) und die Zellen für die Ovulation beistellt. Die weniger dominanten Follikel atresieren infolge einer steigenden Konzentration von Androgenen in ihrer unmittelbaren Umgebung.

Die direkt präovulatorische Phase beginnt mit dem LH-Gipfel und endet mit dem Eisprung (Ovulation); sie dauert 32-36 Stunden. Gleichzeitig startet die Luteinisierung, d.h. eine Veränderung der Follikelzellen, die zur Bildung eines Gelbkörpers führt. Für die Ausreifung zum "sprungreifen" Graaf-schen (präovulatorischen) Follikel (selected antral follicle) ist die Wirkung von FSH, Östradiol und LH notwendig. Die Zahl der Granulosazellen nimmt auf mehrere Millionen zu; der Follikeldurchmesser steigt auf bis zu 20 mm an, der Durchmesser der Eizelle bis auf 140 µm. Die mit LH-Rezeptoren ausgestatteten Thekazellen produzieren Androgene, die mit FSH- und LH-Rezeptoren ausgestatteten Granulosazellen Östrogene und Inhibin.
 
 Unmittelbar vor der Ovulation bildet der dominante Follikel eine gering vaskularisierte Ausstülpung an der Oberfläche des Ovars (Stigma). LH-bedingt von Theka- und Granulosazellen freigesetzte Zytokine und hydrolytische Enzyme führen in der Nachbarschaft dieser Stelle zum Abbau von Substanz in tunica albuginea und Oberflächenepithel.

Schließlich tritt eine offene Verbindung zwischen Follikelflüssigkeit (Antrum) und freier Bauchhöhle auf. Die Eizelle mit ihrem cumulus oophorus löst sich von der Follikelwand, wird frei beweglich und von der Tube eingefangen. Dieser Ablösungsprozess erfolgt gemächlich, das Antrum steht nicht unter hohem Druck (keine "Explosion" des Follikels). Die zurückbleibenden Follikelzellen entwickeln sich zum Gelbkörper (corpus luteum); die Granulosazellen sezernieren angiogene Faktoren, das erhöht die Bildung von Gefäßen, die den Gelbkörper versorgen.

Die Progesteronsynthese kann nun auch direkt aus LDL-Cholesterin gespeist werden (im Follikel waren die Granulosazellen von LDL-armer Flüssigkeit umgeben und exprimieren im Gegensatz zu Thekazellen keine LDL-Rezeptoren, Abbildung). Nach der Ovulation wird die Basalmembran zwischen Theka- und Granulosazellschicht rasch abgebaut, Gefäße wachsen vor und bringen Blut in die Nähe der Granulosazellen. Bedingt durch den LH-Peak, entwickeln diese jetzt LDL-Rezeptoren - das macht für sie LDL-Cholesterin für die Steroidsynthese (Progesteron!) zugänglich.
Gonadotropin-Peak
 vgl. dort
  
GnRH stimuliert die Bildung von FSH und LH; diese wiederum regen die Bildung von Östrogenen und Progesteron im Ovar an. GnRH steht unter dem Einfluss zahlreicher Neurotransmitter sowie Endorphinen im Hypothalamus. Dadurch erklären sich Einflüsse von Stress, metabolischen Problemen (Mangelernährung!) usw, welche die GnRH-Freisetzung stark hemmen und damit die Geschlechtlichkeit antagonisieren können. So unterdrückt psychosozialer Stress die pulsatile LH-Sekretion , vermutlich sowohl auf hypothalamischer als auch hypophysärer Ebene.

GnRH wird rhythmisch sezerniert (Follikelphase: Alle ~90 min, Lutealphase: Abständen von mehreren Stunden), seine Rezeptoren werden nach Bindung des Hormons an den Zielzellen in der Adenohypophyse endozytiert (downreguliert), teils abgebaut, teils zur Membran zurückgeführt (upreguliert). Daher sind die Zielzellen nach einem Hormon-Puls für einige Zeit refraktär; die pulsatile Freisetzung des GnRH ist auf die rhythmische Empfindlichkeit der Vorderlappenzellen abgestimmt ("Frequenzmodulation"). Therapeutische Bedeutung: Dauerinfusion von GnRH hat keine Wirkung, sondern verstärkt die Refrakterität der Zielzellen noch.

Diese LH / FSH-produzierenden basophilen Gonadotropin-Zellen stehen weiters unter dem Einfluss von

      Aktivin, einem Glykoprotein aus Granulosazellen - es wirkt fördernd auf die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse

      Östrogenen - sie wirken während der Follikelphase fördernd auf die FSH-Freisetzung

      Inhibin, einem Glykoprotein aus Granulosazellen - seine Sekretion wird von FSH angeregt, seinerseits hemmt es die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse (daher der Name) Rückkopplung)

      Östrogen und Progesteron hemmen die Gonadotropinfreisetzung während der Lutealphase

      Neuropeptiden

      Aminosäuren

      CRH

      endogenen Opioiden

 Die GnRH - LH - FSH - ovarielle Steroid-Achse wird über weitere Faktoren beeinflusst: Wachstumsfaktoren, Katecholamine, Prostaglandine u.a.
  FSH, LH  s. dort
 
Hormone: Synthese und Abbau
 
  Sexualhormone werden bei der Frau vorwiegend im Ovar gebildet. Über Pregnenolon entsteht aus Cholesterin Progesteron (das wichtigste Gestagen ). In den Granulosazellen ist damit zunächst schon Schluss - für die weitere Umwandlung zu Androstendion fehlen ihnen die Enzyme (siehe oben).
           
Abbildung: Steroidhormonbildung
Nach einer Vorlage bei Häggström M, Richfield D (2014). "Diagram of the pathways of human steroidogenesis". Wikiversity Journal of Medicine 1 (1)

Grün: Enzyme im endoplasmatischen Retikulum    Rot: Mitochondriale Enzyme    Gelbes Feld: Gestagene (Progesteron)    Blaues Feld: Androgene (Testosteron)    Rosa Feld: Östrogene

 

Die benachbarten Thekazellen verfügen hingegen über diese Enzyme (17-α-Hydroxylase, 17,20-Lyase; Abbildung) und bilden aus Progesteron Androstendion. Dieses wiederum kann zu Granulosazellen zurückdiffundieren, wo es zusammen mit Testosteron (zu dem es hier teilweise umgewandelt wird) die Vorstufe für die Bildung von Östrogenen bildet:

Eine Aromatase bildet aus Testosteron Östradiol, und aus Androstendion Östron. Auch das Fettgewebe und die Nebennieren synthetisieren Östrogene (und während der Schwangerschaft die Plazenta).
  Zur Synthese von Steroidhormonen s. auch dort
 
Östrogene entstehen in Ovarien, Nebennierenrinde und Fettgewebe

  Das übliche Schicksal von Steroiden: Sie werden in der Leber sulfatiert und glukuroniert und damit wasserlöslich und nierengängig gemacht. Was über die Galle in den Darm gelangt, wird über den enterohepatischen Kreislauf zurückgewonnen; die Ausscheidung erfolgt also im Wesentlichen über den Urin.

Hat die Leber allerdings ein Problem (z.B. Zirrhose), dann ist die Ausscheidung eingeschränkt, weibliche Sexualhormone stauen sich zurück, ihre Konzentration im Körper steigt - auch beim Mann, bei dem in diesem Fall Zeichen einer Feminisierung auftreten können.

Die Ausscheidung in den Kreislauf abgegebener Sexualhormone erfolgt recht rasch, die biologische Halbwertszeit von Progesteron und Östrogenen beträgt nur wenige Minuten.
 
Östrogene
  
Östrogene (estrogens) werden im Blutplasma zu einem geringeren Anteil (Literaturangaben 2 bis 20%) frei gelöst, zu einem größeren Anteil gebunden transportiert - an Albumin (20-65%?) sowie an SHBG (sex hormone binding globulin) (38-60%?). Die biologische Halbwertszeit zirkulierender freier Östrogene beträgt nur wenige Minuten, sie werden von der Leber sulfatiert und glukuroniert, und können in dieser Form von der Niere ausgeschieden werden.
 
  Östrogene / Estrogene (Serum, Plasma)
Tägliche Sekretion von Östrogenen (geschlechtsreife Frau): 25-100 µg (90-350 nmol), je nach Zyklusphase
Gegen Ende der Gravidität bis zu 30 mg/d, postmenopausal 5-10 µg/d (17-35 mmol/d)
Östrogen-Ausscheidung mit dem Harn (pro 24 Stunden): Gesamt 7-25 µg (Follikelphase), 25-95 µg (Ovulation), 20-70 µg (Lutealphase)
postmenopausal 3-11 µg
 
     Östradiol wird aus Testosteron aromatisiert, stammt zum Großteil aus Follikel-Granulosazellen und ist das physiologisch bedeutsamste Östrogen der Frau. Es steuert nicht nur Funktion und Ausprägung der weiblichen Geschlechtsorgane und -merkmale, sondern wirkt sich auf praktisch alle Zellen aus (wie in Haut, Bewegungssystem, Fettgewebe, Leber, Schleimhäuten, Nervensystem).

  Östradiol / Estradiol (stärkste biologische Wirkung)
Follikelphase: Tag-12  0,01-0,07, Tag-4  0,06-0,16 ng/ml
Mittzyklisch (Peak) 0,15-0,53 ng/ml
Lutealphase Tag+2  0,03-0,15, Tag+6  0,07-0,20, Tag+12  0,04-0,13 ng/ml
Schwangerschaft: 1. Trimester 0,3-7,0, 2. Trimester 1,0-17,9, 3. Trimester 4,3-17,6 ng/ml
 postmenopausal (unbehandelt) <0,037 ng/ml

~1% frei (biologisch verfügbar), ~69% an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden, ~30% an Albumin
 Tagesproduktion (geschlechtsreife Frau): Östradiol ~160-250 µg

Biologische Halbwertszeit 60-90 Minuten
 
     Östron spielt neben Östradiol die sekundäre Rolle als Östrogen der Frau; es wird zu 3/4 in den Ovarien, zu 1/4 durch Konversion von Androgenen im Fettgewebe gebildet.

  Östron / Estron
Follikelphase 0,04-0,14, Lutealphase 0,05-0,11, periovulatorisch 0,06-0,23 ng/ml
mit oralen Kontrazeptiva 0,02-0,08 ng/ml
Schwangerschaft: 1. Trimester 0,05-0,72, 2. Trimester 0,17-1,86, 3. Trimester 1,04-3,21 ng/ml
postmenopausal 0,01-0,10 ng/ml (mit estrogen replacement therapy höhere Werte)
 Tagesproduktion (geschlechtsreife Frau): Östron ~50-300 µg

Biologische Halbwertszeit 60-90 Minuten
 
     Östriol ist ein Stoffwechselendprodukt aus Östradiol und Östron. Es ist das Östrogen mit der höchsten Serumkonzentration, hat aber die geringste Wirkung als Östrogen.

   Östriol / Estriol (geringste biologische Wirkung; quantitativ wichigstes Umbauprodukt von Östradiol, Östron und Androstendion)
<2 ng/ml
Schwangerschaft: 21. Woche 1,3-3,3 µg/l, steigend bis ~42. Woche: 6,8-20,1 ng/ml
  

Östrogenrezeptoren
 
Freies Hormon kann aufgrund seiner Lipophilie Zellmembranen leicht passieren und an Östrogenrezeptoren (estrogen receptors ER) binden: ERα (codiert durch ESR-1) und ERβ (codiert durch ESR-2). Diese beiden Östrogenrezeptoren sind auf verschiedenen Genen codiert und unterscheiden sich in Gewebeverteilung und transkriptionellen regulatorischen Effekten auf ihre Zielgene. Sie treten außerdem in vielfachen Isoformen auf (alternatives Spleissen).

Zusätzlich zu diesen "klassischen" intrazellulären gibt es membranständige, insbesondere metabotrope Östrogenrezeptoren (GPER: G protein-coupled estrogen receptors), die u.a. rasche Effekte auf Gefäßtonus, Zellwachstum sowie Lipid- und Glucosemetabolismus vermitteln.
 
 
Abbildung: Synergistische und antagonistische Wirkung an nukleären Östrogenrezeptoren
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014
Oben: Freie Östrogenrezeptoren im Zellkern liegen monomer vor und haben Hitzeschockprotein 90 (nicht gezeigt) gebunden. Daneben sind Histone dargestellt; DNA (grüne Fäden) kann nur an "abgespulten" Sequenzen abgelesen werden.
  
Unten links: Diffundieren Östrogenmoleküle (Agonisten) durch die Zellmembran und in den Zellkern, binden sie an Östrogenrezeptoren, die HSP90 abdissoziieren, dimerisieren und an estrogen response elements (EREs) der DNA binden. Das regt nukleosomatische Coaktivatoren an, welche die Struktur des Chromatins verändern (SWI / SNF: SWItch/Sucrose Non-Fermentable) und Acyltransferase-Aktivität haben (SRC-1: Steroid-receptor coactivator 1).
 
Diese chromosomatischen Strukturveränderungen ermöglichen die Anlagerung weiterer Koaktivatoren, wie p300 und TRAP (translocation-associated protein), an die Promoterregion des Zielgens, was letztlich die Anlagerung von Transkriptionsproteinen (GTA: General transcription apparatus) erleichtert.
  
Rechts: Antagonisten (wie der selektive Östrogenrezeptor-Modulator Tamoxifen) binden ebenfalls an Östrogenrezeptoren, welche dimerisieren und an DNA binden, aber dabei Corepressoren anlagern, wie NCoR (nuclear receptor corepressor) und HDAC1 (histone deacetylase 1). Das stabilisiert die Histonstruktur und verhindert die Transkription
   
In Abwesenheit von Hormonmolekülen sind die Rezeptoren vor allem mit Hitzeschockproteinen (HSP 90 u.a.) assoziiert; bindet das Hormon, kommt es zu Transformation des Rezeptors, er bindet an Estrogen-responsive elements (ERE) - typischerweise in der Promoter-Region der Zielgene gelegen - und  verändert die Genablesung (Transkription). Dabei kommt es zu koregulatorischer Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren ( Abbildung), was sich auf die Proteinsynthese (Translation) der Zelle auswirkt.
  
       vgl. dort

   Östrogenrezeptor-Modulatoren wie Tamoxifen binden an Östrogenrezeptoren ( Abbildung) und rufen - je nach Rezeptorausstattung der Zelle (s. unten) - synergistische (Bindung von Koaktivatoren) oder antagonistische Wirkungen (Korepressoren) hervor. Man bezweckt mit ihnen einerseits erwünschte Östrogeneffekte (an Gehirn, Leber, Knochen) bei gleichzeitiger Hemmung an anderen Geweben (Brüste, Endometrium). Tamoxifen wird vor allem zur Behandlung von Mammakarzinomen eingesetzt.
 
Östrogenrezeptoren (ERα und ERβ) wirken in erster Linie nukleär (über Transkription / Translation und daher verzögert), können aber auch in die Zellmembran eingelagert werden und wirken dann unmittelbar proteinaktivierend, wie über cAMP und MAPK.

      Der Östrogenrezeptor α (ERα) findet sich besonders in Ovarien, Uterus, Scheide, Brustdrüse, sowie in Hypothalamus, Blutgefäßen, Knochen. Zu seinem Wirkungsspektrum gehören reproduktives Verhalten, Entwicklung der Mamma, Stabilisierung der Knochendichte u.a.

Zu den metabolischen Wirkungen von ERα zählen: Erhöhter Energieumsatz, reduzierte Nahrungsaufnahme (Gehirn); erhöhte Insulinempfindlichkeit, reduzierte Glucoseproduktion (Leber); erhöhte Insulinbildung (Pankreas); reduzierte Adipogenese (Fettgewebe); erhöhte Insulinsensitivität (Muskel).

      Der Östrogenrezeptor β (ERβ) dominiert in Ovar (beim Mann in der Prostata), Lunge, Knochen, bestimmten Hirnregionen, Milz und Thymus (beim Mann in Prostata und Hoden); er ist involviert in reproduktives Verhalten, Ovulation, Funktionen des Immunsystems.

Zu den metabolischen Wirkungen von ERβ zählen: Erhöhter Energieumsatz, reduzierte Nahrungsaufnahme (Gehirn); reduzierte Adipogenese (Fettgewebe); verringerte Insulinsensitivität (Muskel).

Die beiden Rezeptortypen binden Östrogene unterschiedlich stark:

        Östradiol bindet an ERα und ERβ
 
        Östron vor allem an ERα
 
        Östriol vor allem an ERβ.
 
Östrogenwirkungen
   
Neben diesem genomischen Mechanismus können Östrogene auch kurzfristige Effekte auslösen, die über "klassische" G-Proteine und Ionenkanäle sowie steroidspezifische Membranrezeptoren vermittelt werden:

      Nicht-genomische Östrogenrezeptoren ( Abbildung) wirken rasch: Sekunden, im Gegensatz zu genomischen Rezeptoren, deren Wirkung erst nach Minuten bis Stunden eintritt. Ihr Effekt kann z.B. in einer raschen und kurzlebigen Änderung des Membranpotentials der Zielzelle bestehen.
  
Abbildung: Wie Östrogen auf Zellen einwirkt
Nach Wierman ME, Sex steroid effects at target tissues: mechanisms of action. Adv Physiol Educ 2007; 31: 26-33
Links: genomisch (Wirkung auf Kernrezeptoren), rechts: nicht-genomisch (membranständige Rezeptoren). Beide Signalwege haben Zugriff auf die Transkription

Östrogene üben je nach Hormonstatus und Zyklusphase negative oder positive Wirkung auf das hypothalamisch-hypophysäre System (vor allem Hypophysenvorderlappen) aus: In der frühen Follikelphase hemmen sie die Freisetzung von GnRH im mediobasalen Hypothalamus (nucl. arcuatus - negative Rückkopplung).

Mit dem Anstieg der Östrogenkonzentration gegen Ende der Follikelphase für ~36 Stunden auf Werte um bzw. über ~200 ng/l kippt der Effekt in Richtung einer positiven Rückkopplung, die Hypophyse wird gegenüber GnRH sensibilisiert und der Hypophysenvorderlappen produziert den präovulatorischen LH / FSH-Gipfel.
 
Einfluss veränderter Hormonspiegel auf die Östrogenverfügbarkeit:
 
  Östrogene und Schilddrüsenhormone steigern die Bildung von (aus der Leber stammendem) sexualhormonbindendem Globulin (SHBG). Daher finden sich bei Schwangeren und bei Hyperthyreotikern erhöhte SHBG-Spiegel, was den freien (biologisch verfügbaren) Anteil von Sexualsteroiden erniedrigt.
 
  Umgekehrt sinkt der SHBG-Spiegel unter dem Einfluss von Progesteron, Androgenen, Wachstumshormon sowie Corticosteroiden - damit steigt der Spiegel freier Sexualsteroide im Blut.
 
 
Abbildung: Effekte der FSH-Östrogen-Achse auf Knochenstoffwechsel und Immunzellen
Nach Martin TJ, Gaddy D: Bone loss goes beyond estrogen. Nature Med 2006; 12: 612-3
GnRH stimuliert die Freisetzung von LH and FSH, diese steuern die Ovarfunktion. Die Ovarien üben über Östrogene und Inhibine negatives Feedback auf die Hypophyse aus und hemmen die Resorption von Knochensubstanz. Weiters unterdrücken Östrogene die Zytokinfreisetzung aus Immunzellen.
 
Ausfall der Ovarfunktion (z.B. postmenopausal) de-reprimiert die Hypophyse und führt zu vermehrter FSH-Freisetzung - was wohl auch die Knochenresorption fördert. Auch könnte FSH indirekt - z.B. über Immunzellen - auf den Knochenstoffwechsel einwirken (strichlierte Linie)

Zu den Wirkungen der Östrogene gehören
      Einfluss auf primäre Geschlechtsmerkmale (Differenzierung, Reifung, Funktion) - anabole Wirkungen: Akkumulation von Aminosäuren, Förderung von Mitosen, Steigerung von Proteinsynthese und Zellvolumen, Verbesserung der Durchblutung; Zunahme der Uterusperfusion (wichtig für die Proliferation des Endometriums);
 
      Steuerung der Follikel- bzw. Proliferationsphase
 
      Präovulatorisch Erhöhung der Penetrationsfähigkeit des Zervixschleims für Spermien: Sekretion wässrigen, alkalischen Schleims
 
      Förderung des Brustwachstums (mit Progesteron und Prolaktin)
 
      Wirkungen auf sekundäre Geschlechtsmerkmale (Haut, Behaarung, Stimme, Fettverteilung etc)
 
      Induktion der Bildung von Progesteronrezeptoren (notwendig für Gestagenwirkung!), Anregung der Synthese von SHBG (sexualhormonbindendem Globulin) in der Leber, vermehrte Produktion von Gerinnungsfaktoren (VII, VIII, X, XII), aber auch herabgesetzte Bildung des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI)
 
      Induktion der renalen 1-α-Hydroxylase, dadurch Aktivierung von Vitamin D3 und Unterstützung des Knochenaufbaus und des Epiphysenfugenschlusses (Osteoblastenanregung)
 
      Weitere anabole Wirkungen am Schleimhäuten (Vaginalepithel) und extrauterinen Geweben (Muskeln, Knochen - Beteiligung an Knochenwachstum und Epiphysenschluss; antiresorptive Wirkung: Verringerung von Zahl und Aktivität der Osteoklasten, Förderung der Bildung antiresorptiver Zytokine in Osteoblasten; Osteoporose bei Östrogenmangel)
   
Östrogene fördern den Knochenaufbau, Östrogenmangel führt zu Osteoporose
 
      Fettstoffwechsel: Senkung des Cholesterin- (erhöhte Cholesterinausscheidung), Steigerung des Triglyzeridspiegels; antiatherogener Effekt (Anstieg HDL, Abfall LDL), bremst Zunahme viszeral-abdominellen Fettgewebes
 
      Kreislauf: Vasodilatation, Anregung der NO-Produktion; bei längerer Einwirkung Abnahme von Renin, Angiotensin-Converting-Enzym, Angiotensinrezeptoren, Endothelin-I
 
      Haut: Hemmung der Talgdrüsenfunktion
 
      Wirkungen auf das Nervensystem (Gehirnentwicklung, Sexual- und soziales Verhalten)
 
      Renale Wasser- und Salzretention (Disposition zu Ödemen)
 
      Tonisch-anorexigene (appetithemmende) Wirkung
 
Progesteron
 
  Das gestagene Steroidhormon Progesteron wird bei der Frau in der Lutealphase - vor allem durch LH reguliert - vom Gelbkörper im Ovar (corpus luteum), und während der (späteren) Schwangerschaft von der Plazenta gebildet. Geringe Mengen entstehen auch in der Nebennierenrinde, in Adipozyten, Nerven- und Gliazellen, bei Männern in Leydig-Zellen des Hodens. Progesteron übt vielfache, über das Geschlechtliche hinausgehende physiologische Wirkungen aus (Stoffwechsel, Zentralnervensystem).

Transport: Progesteron liegt im Blut zu ~80% an Albumin und zu ~18% an Transcortin (cortisol-binding globulin, CBG) gebunden vor. 2% sind frei (ungebunden); weniger als 1% interagiert mit SHBG. Progesteron und Cortisol konkurrieren um Bindung am Transcortion; auf diesem Weg hat Progesteron einen antimineralcorticoiden Effekt.

 Die Leber metabolisiert Progesteron zu Pregnandiol / Pregnantriol und glukuroniert / sulfatiert diese, die Ausscheidung erfolgt weitgehend über den Harn.
  Progesteron (Serum, Frauen) 
Pubertät 0-2 ng/ml
Follikelphase 0,2-0,8, Lutealphase 4,2-23,7, mittlutealer Peak 4,5-25,2 ng/ml
Postmenopause <1 bis 0,73 ng/ml
Schwangerschaft: 1. Trimester 11-45, 2. Trimester 22-77, 3. Trimester 55-245 ng/ml

Biologische Halbwertszeit ~20 Minuten

Tagesproduktion (normale Zyklustätigkeit): Follikelphase einige mg, Lutealphase 15-20 mg (45-60 µmol)
 
Wirkungen: Progesteron wirkt (als Steroid "klassicherweise") über nukleäre Rezeptoren (nPRs), aber auch ("nicht-klassisch") über membranständige Progesteronrezeptoren (mPRs). Beide Rezeptorklassen können - offenbar parallel - sowohl als Transkriptionsfaktoren (im Zellkern, d.h. genomisch, längerfristig) oder über andere Mechanismen (nicht-genomisch, rasche, G-Protein- und Ionenkanal-gekoppelte Wirkungen) wirksam werden.
 
Abbildung: Progesteronwirkung in Zielzellen
Nach Aickareth J et al, Membrane progesterone receptors (mPRs/PAQRs) are going beyond its initial definitions. Membranes 2023; 13: 260
Progesteron bindet an Rezeptoren in der Zellmembran (mPRs, membranständige Progesteronrezeptoren) oder an "klassische" nukleäre Progesteronrezeptoren in der Zelle (nPRs).
  
Das Bild skizziert "Crosstalk" zwischen Komponenten der durch Progesteron auslösbaren Wirkketten. CSC (CCM signaling complexes) sind aus mehreren CCM (calcium concentration microdomain)-Proteinen (CCM1, CCM2, CCM3) aufgebaute Ca++-anreichernde Strukturen in der Nähe von Calciumkanälen. Es ist wahrscheinlich, dass sie nPR- und mPR-abhängige Signalkaskaden miteinander verknüpfen. Beide Arten von Progesteronrezeptoren (nukleäre, membranständige) haben vermutlich sowohl genomische als auch nicht-genomische Wirkungsmechanismen.
  
Progesteron im Zellkern bindet an seinen Rezeptor, der Komplex lagert sich an die DNA, startet Transkriptionsvorgänge und die Synthese bestimmter Proteine. Diese genomischen Wirkungen treten verzögert auf. Wirkungen über membranständige Rezeptoren (GPCRs: G-Protein-gekoppelte heptahelikale Rezeptoren) hingegen treten rasch auf
  
MIF: Mifepriston, Progesteron- Rezeptorantagonist, löst künstlichen Abort aus; PRG, Progesteron; ?: Mechanismus unbekannt

Die membranständigen Progesteronrezeptoren werden in zwei Unterklassen eingeteilt:

   Membranassoziierte Progesteronrezeptoren (MAPR), dazu zählen PGRMC1 (progesterone receptor membran component 1),

   Klasse II-Rezeptoren - mPR(α, ß, γ, φ, έ) einerseits, AdipoQ-Progesteronrezeptoren (PAQR5, 6, 7, 8, 9) andererseits.

Progesteron fördert Sekretion und Zellreifung z.B. im Endometrium (Vorbereitung auf eine Implantation der befruchteten Zygote), wobei die Anwesenheit von Östrogenen für diese Wirkung notwendig ist (Konditionierung). Allgemein gilt, dass so gut wie alle Gestageneffekte nur in Zusammenwirkung mit Östrogenen auslösbar sind; Östrogene regen die Expression von Progesteronrezeptoren an. Im Einzelnen bewirkt Progesteron
      Rückkopplung auf das hypothalamisch-hypophysäre System (senkt Frequenz des hypothalamischen GnRH-Pulsgenerators, steigert LH-Amplituden des Hypophysenvorderlappens; hier unterdrückt es die Expression von Östrogenrezeptoren, was den östradiolabhängigen LH-peak verringert - Grundlage der Wirkung von Ovulationshemmern)
 
       Umwandlung des Endometriums (Proliferationsphase → Sekretionsphase): Vorbereitung des Uterus auf die Nidation (Einnistung der befruchteten Eizelle in die Schleimhaut) - Erhaltung der Schwangerschaft (Abort bei vorzeitigem Absinken des Progesteronspiegels)
 
      Hemmung (Hyperpolarisation) der Muskelzellen in Myometrium und Eileiter → Hemmung der Motilität
 
      Verengung des Zervikalkanals, Steigerung der Zähigkeit des Zervixsekrets → erschwerte Penetration für Spermatozoen ("Minipille": Kontrazeptive Wirkung niedriger Gestagendosen), Zunahme kernhaltiger Zellen im Vaginalabstrich (abnehmender Karyopyknose-Index)
 
      Brustdrüsen (zusammen mit Östrogenen und Prolaktin): Progesteron stimuliert die Bildung sekretorischer Alveolen in der Brustdrüse (Östrogene hingegen regen das Wachstum der Ausführungsgänge an).
 
      Erhöhung der Basaltemperatur (thermogenetische Wirkung: Plus ~0,5°C in 2. Zyklushälfte)
  
Progesteron erhöht die Basaltemperatur in der 2. Zyklushälfte um ca. 0,5°C (thermogenetischer Effekt)
 
      Antagonisierung der Östrogenwirkung auf den Lipidstoffwechsel (s. oben): Anregung der Lipoproteinlipase, verstärkte Fetteinlagerung
 
      Tonisch-orexigene (appetitanregende) Wirkung
 
      Psychotrope Effekte (prämenstruelle Depression?)
 
      Aldosteron-antagonistische Wirkung (vermehrte Salzausscheidung, Volumen- und damit Gewichtsabnahme)

Testosteron bei der Frau
 
Nicht nur Männer, auch Frauen bilden Androgene (Androstendion, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Testosteron), und zwar in der Nebennierenrinde sowie in den Thekazellen des Ovars bzw. im corpus luteum. Die Bildung steht unter der Kontrolle des luteinisierenden Hormons (LH).

  Testosteron (Frauen)  (Serum / Plasma)
Follikelphase <0,6, periovulatorisch <0,9, Lutealphase und postmenopausal <0,7 µg/l
99% an SHBG gebunden (beim Mann 65%)
Bildungsrate: ~0,7 mg/d (2,4 µmol/d)


Androgene wirken auf das Zentralnervensystem im Sinne einer libidostärkenden Wirkung. Testosteron wirkt auch bei der Frau positiv auf  den Stoffwechsel verschiedener Gewebe, u.a. Haut und Bewegungsapparat. Seine Ausschüttung ist um den Zeitpunkt der Ovulation gesteigert (höchste Werte -2 bis +2 Tage, Spitzenwert durchschnittlich bei Tag 13). In der unmittelbar postovulatorischen Woche sinken die Testosteronwerte auf ein Minimum, korrespondierend mit geringerem Interesse an Sex. Sexuelle Erregung steigert den Testosteronspiegel der Frau (umso stärker, je niedriger der Basalspiegel ist).

Erhöhte Testosteronspiegel stören den weiblichen Zyklus. Unter dem Einfluß von Kontrazeptiva (Pille: Östrogen plus Gestagen) steigt die Konzentration an SHBH (sex hormone binding protein), was durch stärkere Bindung die Konzentration freien (verfügbaren) Testosterons senkt - herabgesetzte Libido ist die Folge.

Mit der Menopause nehmen die Testosteronspiegel der Frau zu.
  
 Wirkung von Östrogenen und Progesteron auf Organe / Gewebe / Systeme
 
Hier eine Übersicht der systemischen Wirkungen weiblicher Geschlechtshormone:
 
     Zentralnervensystem:  Östrogene wirken neuroprotektiv; bei Sauerstoffmangel überleben Nervenzellen länger, vielleicht durch angiogene Wirkung (Förderung des Gefäßwachstums).  Progesteron steigert den Temperatur-Sollwert um ~0,3°C (zweite Zyklushälfte) und wirkt sich allgemein beruhigend auf die Gehirnfunktionen aus; Progesteronabfall gegen Ende des Zyklus ist die Grundlage des prämenstruellen Syndroms, was bis zu Dysphorie (bedrückte bis gereizte Stimmungslage) führen kann.

     Kreislauf:  Östrogene wirken vasodilatierend (sie regen die Bildung von NO an) und hemmen die Plättchenaggregation; beides wirkt durchblutungsfördernd. Postmenopausal häufen sich kardiovaskuläre Komplikationen.

     Knochen:  Östrogene sind für die Schließung der Epiphysenfugen notwendig. Das Überleben von Osteoblasten einerseits, die Apoptose von Osteoklasten andererseits wird unterstützt - dadurch wird das Knochenwachstum gefördert. Die Resorption von Ca++ in Dünndarm und Nierentubuli wird gesteigert, Östradiol hat einen anabol / calcitropen Effekt. Postmenopausaler Östradiolmangel führt oft zu Osteoporoseneigung.

     Leber:  Östrogene fördern die Expression von LDL-Rezeptoren, was die hepatische Cholesterinclearance des Blutes erhöht. Außerdem regen sie die Expression verschiedener Transportproteine an, u.a. solcher für Geschlechshormone (wie das Glykoprotein sex hormone-bindung globulin SHBP, das Östradiol und Testosteron fest bindet und zu >50% durch den Kreislauf transportiert).

     Fettgewebe:  Östrogene steigern die Aktivität der hormonsensitiven Lipase und senken die Aktivität der Lipoproteinlipase - sie haben also einen lipolytischen Effekt, das Volumen der Adipozyten sinkt. Östrogenmangel führt zu Vermehrung - vor allem des abdominellen - Fettgewebes.

     Haut:  Stoffwechsel und Ausprägung des kutanen Gewebes wird durch Östrogene sowie Progesteron gefördert (glatte, feste Haut, normaler Turgor), die Kollagensynthese angeregt. Die Proliferation der Keratinozyten wird gefördert, ihre Apoptose gehemmt. Östrogene stimulieren außerdem die Synthese von Glykosaminoglykanen und fördern die Wundheilung.
 
Zur Steuerung des Zyklus s. dort
 
Zur Biosynthese der Steroide s. dort
 

 
      Ohne Y-Chromosom ist kein SRY-Gen und kein TDF vorhanden; die Transkriptionsmechanismen schalten auf die Entwicklung eines weiblichen Organismus. Ohne Testosteronimpuls regredieren die Wolff-Gänge. Auch wird kein AMH gebildet, die Müller-Gänge entwickeln sich zu Eileiter, Uterus, Zervix und innerer Vagina. DHT bewirkt die Ausformung von äußerer Vagina, Labien, Clitoris, vestibulären Drüsen
 
      Die Meiose der Oogonien und das Arretieren in der ersten Prophase beginnt in der 7.-12. Gestationswoche. Die Zahl der Eizellen nimmt bis zur ~20. Gestationswoche auf ~7 Millionen zu; von diesen atresieren bis zum Geburtstermin ca. 70%, primäre Oozyten bleiben bis zur Pubertät in der Meiose-Prophase 1 (in der auch das crossing over erfolgt) arretiert (Diktyotän). Beim Eintritt in die Pubertät sind noch ~0,4 Millionen Oozyten vorhanden. Mittzyklische LH-Gipfel hemmen die cGMP-Bremse der Granulosazellen, die Eizelle setzt die Meiose bis zur Metaphase 2 fort, wo sie bis zur Fertilisation wieder arretiert
 
      Eizellen sezernieren Matrix-Glykoproteine (ZP Proteine) zur Bildung der zona pellucida. Diese dient der Bindung von Spermien, unterstützt die Wanderung der Embryonalanlage durch den Eileiter, und enthält Kontaktfortsätze (Filopodien) zwischen Ei- und Granulosazellen (transzonale Projektionen). Extrazelluläre Vesikel mit mRNA, Aminosäuren, Lipiden, Pyruvat, cGMP gelangen von der Cumulus- zur Eizelle. Zwischen den Follikelzellen besteht bidirektionale Kommunikation: Durch parakrine Faktoren, extrazelluläre Vesikel und transzonale Projektionen
 
      Follikel bilden vorwiegend Östradiol (das führende Östrogen). Thekazellen können kein Östradiol bilden (fehlende Aromatase), wohl aber FSH-stimulierte Granulosazellen (aktivierte FSH-Rezeptoren regen die Bildung von Aromatase an). Östrogene entstehen in Ovarien, Nebennierenrinde und im Fettgewebe. Östradiol wirkt sich auf praktisch alle Zellen des Körpers aus. 99% sind im Blut proteingebunden; freie Östrogene passieren die Zellmembranen und binden in der Zelle an Östrogenrezeptoren, von denen sie Bindungspartner wie HSP 90 verdrängen. Der Rezeptor-Hormon-Komplex wandert in den Zellkern, bindet an Estrogen-responsive elements (ERE) und beeinflusst die Transkription (unter koregulatorischer Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren). Östrogene wirken unterschiedlich rückkoppelnd auf das hypothalamisch-hypophysäre System, abhängig von Hormonstatus und Zyklusphase
 
      Die präovulatorische Phase beginnt mit dem LH-Gipfel und endet mit dem Eisprung (Ovulation). Der dominante Follikel bildet ein Stigma, Eizelle und cumulus oophorus gelangen in die Tube. Die zurückbleibenden Follikelzellen entwickeln sich zum corpus luteum. Die Granulosazellen exprimieren LDL-Rezeptoren und nehmen so Cholesterin für die Progesteronsynthese auf
 
      Östrogene beeinflussen Differenzierung, Reifung und Funktion verschiedenster Zellen (Gonaden, Geschlechtsmerkmale u.a.) und haben anabole Wirkung. Sie fördern Brustwachstum, Synthese von SHBG (Hormontransport im Blut) sowie die Produktion mehrerer Gerinnungsfaktoren in der Leber. Sie induzieren die renale 1-α-Hydroxylase (Aktivierung von Vitamin D3: Knochenwachstum, Epiphysenfugenschluss) und fördern den Knochenaufbau (Östrogenmangel führt zu Osteoporose). Sie reduzieren viszeral-abdominelles Fettgewebe, wirken vasodilatierend, appetithemmend und allgemein auf das Verhalten (ZNS)
 
      Progesteron wirkt vor allem auf Uterus und Ovarien (über PR-A) und Brustdrüsen (über PR-B). Es koppelt auf das hypothalamisch-hypophysäre System zurück, bereitet das Endometrium auf eine Implantation der befruchteten Zygote vor, hyperpolarisiert Muskelzellen in Myometrium und Eileiter (Hemmung der Motilität), verengt den Zervikalkanal, erschwert Spermien die Penetration des Zervixsekrets, fördert das Wachstum der Brustdrüse, erhöht die Basaltemperatur in der 2. Zyklushälfte um ~0,5°C (thermogenetische Wirkung), regt die Lipoproteinlipase an (Fetteinlagerung), wirkt tonisch-orexigen (appetitanregend) und Aldosteron-antagonistisch (vermehrte Salzausscheidung, Gewichtsabnahme)
 

 




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