Sexualität, Reproduktion, Entwicklung und Wachstum

Östrogene, Gestagene, Reproduktionssystem der Frau
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay
Diktyotän: δικτὔον = Netz, ταινἰα = Binde, Band
 Follikel: folliculus = Hülle, Sack
Gestagen: gestare = tragen, γενεά = Abstammung
Gyn-: γυνή = Frau
Östrogen: οἶστρος (lat. oestrus) = Leidenschaft, Stachel
Progesteron: προ = vor, gestare = tragen
 Proliferation: proles = Nachwuchs, ferre = tragen ("Sprossentragung")
Sekretion: secernere = absondern (secare = (ab)schneiden)
Turner-Syndrom: Henry Turner
zona pellucida: πέλλα = Haut, lucidus = hell (lux = Licht)
Im Ovar kooperieren Granulosa- und Thekazellen bei der Steroidhormonsynthese: Thekazellen nehmen LDL-Cholesterin aus dem Blut auf und bilden daraus Progesteron und Androgene. Granulosazellen verfügen über Aromatase und bilden Östrogene, können aber wiederum Progesteron nicht zu Androstendion umwandeln, sie "senden" es zurück zur Thekazelle.

Im Ovar enstehen auch Peptide, welche - neben Östrogenen und Progesteron - die Freisetzung von Gonadotropinen aus dem Hypophysenvorderlappen modulieren (Inhibine, Aktivine).

Östrogene (E: estrogen) wirken auf spezifische Rezeptoren, die unterschiedlich auf die Gewebe verteilt sind:
   -- ERα in Uterus, Scheide, Brustdrüse, Hypothalamus, Blutgefäßen, Knochen steuern u.a. reproduktives Verhalten, Entwicklung der Mamma, Stabilisierung der Knochendichte, Energieumsatz (+), Nahrungsaufnahme (+), Insulinempfindlichkeit (+), Glukoseproduktion (-), Adipogenese (-)
   -- ERβ in Ovar, Lunge, Gehirn, Milz, Thymus sind u.a. involviert in reproduktives Verhalten, Ovulation, Immunfunktionen, Energieumsatz (+), Nahrungsaufnahme (-), Adipogenese (-), Insulinsensitivität (-).

Progesteron fördert das Brustwachstum, regt Sekretion und Zellreifung im Endometrium an, hebt die Basaltamperatur, stabilisiert die Frühschwangerschaft usw. Praktisch alle Progesteroneffekte bedürfen des Zusammenwirkens mit Östrogenen.


Eizellen  Befruchtung  Gonadotrope Steuerung Bildung und Abbau weiblicher Sexualhormone Östrogene Gestagene  Androgene
>Abbildung: Hormonachse bei der Frau
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
GnRH aus dem Hypothalamus stimuliert die Abgabe von LH / FSH aus dem Hypophysenvorderlappen (wo sie in sekretorischen Granula gespeichert sind). Die Gonadotropine LH / FSH regen die Ovarien zur Bildung von Östrogen und Progesteron an.

Androgene (aus Thekazellen) werden in Granulosazellen (die über LH-Rezeptoren verfügen, strichlierter Pfeil) zu Östrogenen umgewandelt. FSH regt in Grasnulosazellen u.a. die Bildung von Aktivinen und Inhibinen an, diese wirken nur auf den Hypophysenvorderlappen rückkoppelnd. Östrogene und Progestine (Progesteron, 17α(OH)-Progesteron) wirken auch auf den Hypothalamus.

 Die rückkoppelnde Wirkung der Steroide auf Hypothalamus und Hypophyse (+ oder -) hängt von der Zyklusphase ab

Zur Differenzierung der indifferenten Gonade zu einem funktionsfähigen Ovar (Eierstock) sind zwei intakte X-Chromosomen notwendig. (Bei Anwesenheit nur eines X-Chromosoms - gonosomale Monosomie - entwickelt sich das Turner-Syndrom , bei dem wegen des Fehlens von Ovarialfollikeln kein Eisprung erfolgt und Infertilität besteht.)

Wie beim Mann dient die Meiose dazu, väterliches und mütterliches Erbgut zu mischen (Prophase 1: "crossing over") und den Chromosomensatz auf einen haploiden zu reduzieren. Jede der 4 resultierenden Zellen verfügt über jeweils eine Chromatide (mit einer Mischung aus Genen von Vater und von Mutter), sodass der Chromosomensatz der Zygote nach der Fertilisierung (Vereinigung von Spermatozoon und Oozyte) wieder diploid ist.

Im Gegensatz zum Mann - bei dem Spermatogonien ab der Pubertät mitotischer Proliferation unterliegen - erfolgt die mitotische Teilung der Oogonien schon in utero. Die Zahl der Eizellen nimmt bis zur Mitte der Schwangerschaft (20. Gestationswoche) auf ≈7 Millionen zu, anschließend treten sie in die 1. Reifeteilung ein.

Viele Eizellen gehen wieder zugrunde (Atresie), etwa 2 Millionen primäre Oozyten sind zum Geburtszeitpunkt vorhanden; sie bleiben bis zur Pubertät in der Meiose-Prophase 1 - in der auch das crossing over erfolgt - arretiert (Diktyotän: Arretiertes Diplotän, Ruhephase in der Oogenese).

Ab dem Eintreten der Pubertät beenden Oozyten - jetzt noch 0,4 Millionen an der Zahl - in heranreifenden Follikeln ihre erste Reifeteilung (Meiose 1). (Während beim Mann aus einem primären Spermatozyten vier reife Spermatozoen hervorgehen, entsteht aus einem primären Oozyten - nebst "Polkörperchen" - eine reife Eizelle.) Ein sekundärer Oozyt beginnt die 2. Reifeteilung, die aber in der Metaphase arretiert wird.

   Im Fall einer Befruchtung der Eizelle (und nur dann) schließt der Oozyt auch seine zweite Reifeteilung ab. Aus einem primordialen Follikel (kleine Eizelle, eine Lage Granulosazellen) wird über mehrere Stufen ein sprungreifer (Graaf'scher) Follikel mit 2-3 cm Durchmesser. Dieser Follikel enthält eine Eizelle (120 µm Durchmesser), ≈600 Granulosazellen, innere und äußere Thekazellen - jeweils mehrschichtig. Gap junctions zwischen den Zellen erlauben  Kommunikation und Stoffaustausch - auch zwischen Eizelle und ihren Nachbarzellen. Granulosazellen bilden außerdem die zona pellucida um die Eizelle.

Je nach ihrer Lage im Follikel sind die Granulosazellen unterschiedlich mit Enzymen ausgestattet und funktionell spezialisiert. Für die Ausreifung zum Graaf-schen Follikel ist die Wirkung von FSH, Östradiol und LH notwendig, und zwar in dieser Reihenfolge; jeden Zyklus beginnen unter hormonellem Einfluss einige Follikel den "Wettlauf" der Entwicklung, den jeweils nur einer "gewinnt" (stärkere Vaskularisation, bessere FSH-Wirkung, mehr Östrogene) und die Zellen für die Ovulation beistellt. (Die weniger dominanten Follikel atresieren infolge einer steigenden Konzentration von Androgenen in ihrer unmittelbaren Umgebung.)

<Abbildung: Das Theka-Granulosa-Zweizellsystem im Ovar
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Im reifen Follikel exprimieren Thekazellen LH-Rezeptoren, Granulosazellen vor allem FSH-Rezeptoren. Der FSH-Stimulus auf die Granulosazelle ist entscheidend für die Follikelentwicklung.

In der Follikelphase produziert der Follikel vorwiegend Östradiol, in der Lutealphase liefert der Gelbkörper Progestine (und Östrogene). Die Thekazelle hat keine Aromatase und kann daher aus Androstendion kein Östradiol bilden; das kann aber die Granulosazelle, wenn sie FSH-stimuliert ist.

Für die Steroidsynthese kann Cholesterin aus LDL bezogen werden. Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle, um das Fehlen der Enzyme für die Androstendionsynthese zu überbrücken. Androstendion diffundiert wiederum zur Gnaulosazelle, diese verfügt über Aromatase und bildet Östrogene
  Physiologie der Follikel: Zwischen Granulosa- und Thekazellen im Ovar besteht enge Kooperation, insbesondere im Sinne der Östrogensynthese. Thekazellen (sie verfügen nur über LH-Rezeptoren: Vermehrung der LDL-Rezeptoren, Anregung der Pregnenolonsynthese) sind nahe an der (extrafollikulären) Gefäßversorgung, nehmen LDL-Cholesterin auf und synthetisieren daraus Progesteron und Androgene; über Aromatase zur Bildung von Östrogenen verfügen sie nicht (<Abbildung).

Die tiefer liegenden Granulosazellen verfügen über dieses Enzym (aktivierte FSH-Rezeptoren regen die Bildung von Aromatase an), nehmen Androstendion (und Testosteron) der Thekazellen auf (Transport über Diffusion) und bilden daraus Östron und letztlich Östradiol - das führende Östrogen, das dann an das Blut abgegeben wird.

Granulosazellen können Cholesterin selbst bilden, es aber nur bis zur Progesteronstufe verarbeiten; das Enzym zur Bildung von Androstendion fehlt ihnen, also "senden" sie Progesteron an die Thekazellen. Somit ergibt sich ein biochemischer Kreislauf zwischen den beiden Zellarten: Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle, Androstendion nimmt den umgekehrten Weg.

Im corpus luteum sind die Granulosazellen von Gefäßen direkt umgeben, die Progesteronsynthese wird nun auch direkt aus LDL-Cholesterin gespeist. (Im Follikel sind die Granulosazellen von LDL-armer Flüssigkeit umgeben.)

Die Ovarien produzieren auch Peptide, welche die FSH-Freisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen modulieren: Inhibine hemmen, Aktivine fördern sie. Beide gehören zur Transforming growth factor-beta (TGF-ß) - Superfamilie und regen innerhalb des Ovars die Östrogensynthese an. Weitere Faktoren aus dieser Familie sind vielfältig an der Interaktion von Eizelle, Granulosa- und Thekazellen beteiligt. Zwischen Gonadotropinen, Östrogenen / Progesteron, Inhibin / Aktivin und anderen Signalstoffen (Hormonen, Wachstumsfaktoren) bestehen komplexe, z.T. parakrine Funktionszusammenhänge.

  GnRH stimuliert die Bildung von FSH und LH; diese wiederum regen die Bildung von Östrogenen und Progesteron im Ovar an. GnRH steht unter dem Einfluss zahlreicher Neurotransmitter sowie Endorphinen im Hypothalamus. Dadurch erklären sich Einflüsse von Stress, metabolischen Problemen (Mangelernährung!) usw, welche die GnRH-Freisetzung stark hemmen und damit die Geschlechtlichkeit antagonisieren können. So unterdrückt psychosozialer Stress die pulsatile LH-Sekretion , vermutlich sowohl auf hypothalamischer als auch hypophysärer Ebene.

GnRH wird rhythmisch sezerniert (Follikelphase: Alle ≈90 min, Lutealphase: Abständen von mehreren Stunden), seine Rezeptoren werden nach Bindung des Hormons an den Zielzellen in der Adenohypophyse endozytiert (downreguliert), teils abgebaut, teils zur Membran zurückgeführt (upreguliert). Daher sind die Zielzellen nach einem Hormon-Puls für einige Zeit refraktär; die pulsatile Freisetzung des GnRH ist auf die rhythmische Empfindlichkeit der Vorderlappenzellen abgestimmt ("Frequenzmodulation"). Therapeutische Bedeutung: Dauerinfusion von GnRH hat keine Wirkung, sondern verstärkt die Refrakterität der Zielzellen noch.

Diese LH / FSH-produzierenden basophilen Gonadotropin-Zellen stehen weiters unter dem Einfluss von

      Aktivin, einem Glykoprotein aus Granulosazellen - es wirkt fördernd auf die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse

      Östrogenen - sie wirken während der Follikelphase fördernd auf die FSH-Freisetzung

      Inhibin, einem Glykoprotein aus Granulosazellen - seine Sekretion wird von FSH angeregt, seinerseits hemmt es die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse (daher der Name) Rückkopplung)

      Östrogen und Progesteron hemmen die Gonadotropinfreisetzung während der Lutealphase

      Neuropeptiden

      Aminosäuren

      CRH

      endogenen Opioiden

 Die GnRH - LH - FSH - ovarielle Steroid-Achse wird über weitere Faktoren beeinflusst: Wachstumsfaktoren, Katecholamine, Prostaglandine u.a.
  FSH, LH  s. dort


           
>Abbildung: Steroidhormonbildung
Nach einer Vorlage bei Häggström M, Richfield D (2014). "Diagram of the pathways of human steroidogenesis". Wikiversity Journal of Medicine 1 (1)
Grüne Kästchen: Enzyme im endoplasmatischen Retikulum    rosa Kästchen: mitochondriale Enzyme    gelbes Feld: Gestagene (Progesteron)    blau: Androgene (Testosteron)    rosa: Östrogene

  Sexualhormone werden bei der Frau vorwiegend im Ovar gebildet. Über Pregnenolon entsteht aus Cholesterin Progesteron (das wichtigste Gestagen ). In den Granulosazellen ist damit zunächst schon Schluss - für die weitere Umwandlung zu Androstendion fehlen ihnen die Enzyme (siehe oben).

Die benachbarten Thekazellen verfügen hingegen über diese Enzyme (17-α-Hydroxylase, 17,20-Lyase; >Abbildung) und bilden aus Progesteron Androstendion. Dieses wiederum kann zu Granulosazellen zurückdiffundieren, wo es zusammen mit Testosteron (zu dem es hier teilweise umgewandelt wird) die Vorstufe für die Bildung von Östrogenen bildet: Eine Aromatase bildet aus Testosteron Östradiol, und aus Androstendion Östron.
  Das übliche Schicksal von Steroiden: Sie werden in der Leber sulfatiert und glukuroniert und damit wasserlöslich und nierengängig gemacht. Was über die Galle in den Darm gelangt, wird über den enterohepatischen Kreislauf zurückgewonnen; die Ausscheidung erfolgt also im Wesentlichen über den Urin.

Hat die Leber allerdings ein Problem (z.B. Zirrhose), dann ist die Ausscheidung eingeschränkt, weibliche Sexualhormone stauen sich zurück, ihre Konzentration im Körper steigt - auch beim Mann, bei dem in diesem Fall Zeichen einer Feminisierung auftreten können.

Die Ausscheidung in den Kreislauf abgegebener Sexualhormone erfolgt recht rasch, die biologische Halbwertszeit von Progesteron und Östrogenen beträgt nur wenige Minuten.

  Östrogene / Estrogene (Serum, Plasma)
Tägliche Sekretion von Östrogenen (geschlechtsreife Frau): 25-100 µg (90-350 nMol), je nach Zyklusphase
Gegen Ende der Gravidität bis zu 30 mg/d, postmenopausal 5-10 µg/d (17-35 mMol/d)
Östrogen-Ausscheidung mit dem Harn (pro 24 Stunden): Gesamt 7-25 µg (Follikelphase), 25-95 µg (Ovulation), 20-70 µg (Lutealphase)
postmenopausal 3-11 µg
  Östradiol / Estradiol (stärkste biologische Wirkung)
Follikelphase: Tag-12  11-69, Tag-4  63-165 ng/l
Mittzyklisch (Peak) 146-526 ng/l
Lutealphase Tag+2  33-150, Tag+6  68-196, Tag+12  36-133 ng/l
Schwangerschaft: 1. Trimester 302-6980, 2. Trimester 1005-17890, 3. Trimester 4253-17600 ng/l
 postmenopausal (unbehandelt) <37 ng/l

≈1% frei (biologisch verfügbar), ≈69% an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden, ≈30% an Albumin
 Tagesproduktion (geschlechtsreife Frau): Östradiol ≈160-250 µg

Biologische Halbwertszeit 60-90 Minuten

  Östron / Estron
Follikelphase 37-138, Lutealphase 50-114, periovulatorisch 60-229 ng/l
mit oralen Kontrazeptiva 24-83 ng/l
Schwangerschaft: 1. Trimester 52-715, 2. Trimester 167-1861, 3. Trimester 1039-3210 ng/l
postmenopausal 14-103 ng/l (mit estrogen replacement therapy höhere Werte)
 Tagesproduktion (geschlechtsreife Frau): Östron ≈50-300 µg

Biologische Halbwertszeit 60-90 Minuten
   Östriol / Estriol (geringste biologische Wirkung; quantitativ wichigstes Umbauprodukt von Östradiol, Östron und Androstendion)
<2 µg/l
Schwangerschaft: 21. Woche 1,3-3,3 µg/l, steigend bis ≈42. Woche: 6,8-20,1 µg/l

Das  ist Östriol (höchste Serumkonzentration, geringste Wirkung).
 
Östrogene werden im Blutplasma zu 60% an Albumin, zu 38% an SHBG (sex hormone binding globulin) gebunden transportiert; 2% sind ungebunden und frei beweglich, können aufgrund ihrer Lipophilität Zellmembranen leicht passieren und an Östrogenrezeptoren (estrogen receptors ER) im Gewebe binden: ERα (ESR-1) und ERβ (ESR-2).
 

<Abbildung: Mechanismen der "genomischen" Östrogenwirkung
Nach: Prossnitz ER et al, Estrogen signaling through the transmembrane G protein-coupled receptor GPR30. Annu Rev Physiol. 2008; 70: 165-90
Der Östrogenrezeptor GPR30 aktiviert über G-Protein intrazelluläre Signalkaskaden, u.a. über cAMP, die Tyrosinkinase Src und Sphingosinkinase. In die Srcv-Signalkaskade scheinen Matrix-Metalloproteasen und der Heparin binding EGFlike growth factor HB-EGF - und Aktivierung des EGF-Rezeptors - involviert zu sein. Folge ist die Akltivierung von Phospholipase C, Inositolphosphat IP3 und Kalziummobilisierung (IP3R: IP3-Rezeptor)

Weiters werden MAP-Kinasen und Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K) aktiviert, was zahlreiche (nicht abgebildete) Sekundärmechanismen im Zytosol sowie - zusammen mit "klassischen" Östrogenrezeptoren - Kernproteine (Transkriptionsfaktoren) an der DNS beeinflusst

In Abwesenheit von Hormonmolekülen sind die Rezeptoren vor allem mit Hitzeschockproteinen (HSP 90 u.a.) assoziiert; bindet das Hormon, kommt es zu Transformation des Rezeptors, er kann den Zellkern betreten (Translokation) und dort durch Bindung an Estrogen-responsive elements (ERE) die Genablesung (Transkription) verändern - dabei kommt es zu koregulatorischer Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren -, was sich auf die Proteinsynthese (Translation) der Zelle auswirkt.

Östrogenrezeptoren sind in erster Linie intrazellulär (ERα und ERβ, nukleäre Rezeptoren):

      Der Östrogenrezeptor α (ERα) findet sich besonders in Uterus, Scheide, Brustdrüse, weiters Hypothalamus, Blutgefäßen, Knochen; zu seinem Wirkungsspektrum gehören reproduktives Verhalten, Entwicklung der Mamma, Stabilisierung der Knochendichte u.a.

Zu den metabolischen Wirkungen von ERα zählen: Erhöhter Energieumsatz, reduzierte Nahrungsaufnahme (Gehirn); erhöhte Insulinempfindlichkeit, reduzierte Glukoseproduktion (Leber); erhöhte Insulinbildung (Pankreas); reduzierte Adipogenese (Fettgewebe); erhöhte Insulinsensitivität (Muskel).

      Der Östrogenrezeptor β (ERβ) dominiert in Ovar, Lunge, bestimmten Hirnregionen, Milz und Thymus (beim Mann in Prostata und Hoden); er ist involviert in reproduktives Verhalten, Ovulation, Funktionen des Immunsystems.

Zu den metabolischen Wirkungen von ERβ zählen: Erhöhter Energieumsatz, reduzierte Nahrungsaufnahme (Gehirn); reduzierte Adipogenese (Fettgewebe); verringerte Insulinsensitivität (Muskel).

Diese beiden Rezeptortypen nennt man auch genomisch, da sie über DNS-Ablesung funktionieren. Sie binden Östrogene unterschiedlich stark:

      Östradiol bindet an ERα und ERβ
      Östron vor allem an ERα
      Östriol vor allem an ERβ.

>Abbildung: Wie Östrogen auf Zellen einwirkt
Nach Wierman ME, Sex steroid effects at target tissues: mechanisms of action. Adv Physiol Educ 2007; 31: 26-33
Links: genomisch (Wirkung auf Kernrezeptoren), rechts: nicht-genomisch (membranständige Rezeptoren). Beide Signalwege haben Zugriff auf die Transkription

Neben diesem genomischen Mechanismus können Östrogene auch kurzfristige Effekte auslösen, die über "klassische" G-Proteine und Ionenkanäle sowie steroidspezifische Membranrezeptoren vermittelt werden:

      Nicht-genomische Östrogenrezeptoren (>Abbildung) wirken rasch: Sekunden, im Gegensatz zu genomischen Rezeptoren, deren Wirkung erst nach Minuten bis Stunden eintritt. Ihr Effekt kann z.B. in einer raschen und kurzlebigen Änderung des Membranpotentials der Zielzelle bestehen.
 
Östrogene üben je nach Hormonstatus und Zyklusphase negative oder positive Wirkung auf das hypothalamisch-hypophysäre System (vor allem Hypophysenvorderlappen) aus: In der frühen Follikelphase hemmen sie die Freisetzung von GnRH im mediobasalen Hypothalamus (nucl. arcuatus - negative Rückkopplung).

Mit dem Anstieg der Östrogenkonzentration gegen Ende der Follikelphase für ≈36 Stunden auf Werte um bzw. über ≈200 ng/l kippt der Effekt in Richtung einer positiven Rückkopplung, die Hypophyse wird gegenüber GnRH sensibilisiert und der Hypophysenvorderlappen produziert den präovulatorischen LH / FSH-Gipfel.


Einfluss veränderter Hormonspiegel auf die Östrogenverfügbarkeit:
  Östrogene und Schilddrüsenhormone steigern die Bildung von (aus der Leber stammendem) sexualhormonbindendem Globulin (SHBG). Daher finden sich bei Schwangeren und bei Hyperthyreotikern erhöhte SHBG-Spiegel, was den freien (biologisch verfügbaren) Anteil von Sexualsteroiden erniedrigt.
  Umgekehrt sinkt der SHBG-Spiegel unter dem Einfluss von Progesteron, Androgenen, Wachstumshormon sowie Kortikosteroiden - damit steigt der Spiegel freier Sexualsteroide im Blut.

<Abbildung: Effekte der FSH-Östrogen-Achse auf Knochenstoffwechsel und Immunzellen
Nach Martin TJ & Gaddy D, Bone loss goes beyond estrogen. Nature Med 2006; 12: 612-3
GnRH stimuliert die Freisetzung von LH and FSH, diese steuern die Ovarfunktion. Die Ovarien üben über Östrogene und Inhibine negatives Feedback auf die Hypophyse aus und hemmen die Resorption von Knochensubstanz. Weiters unterdrücken Östrogene die Zytokinfreisetzung aus Immunzellen.

Ausfall der Ovarfunktion (z.B. postmenopausal) de-reprimiert die Hypophyse und führt zu vermehrter FSH-Freisetzung - was wohl auch die Knochenresorption fördert. Auch könnte FSH indirekt - z.B. über Immunzellen - auf den Knochenstoffwechsel einwirken (strichlierte Linie)

Zu den Wirkungen der Östrogene gehören
  Einfluss auf primäre Geschlechtsmerkmale (Differenzierung, Reifung, Funktion) - anabole Wirkungen: Akkumulation von Aminosäuren, Förderung von Mitosen, Steigerung von Proteinsynthese und Zellvolumen, Verbesserung der Durchblutung

  Steuerung der Follikel- bzw. Proliferationsphase

  Förderung des Brustwachstums (mit Progesteron und Prolaktin)

  Wirkungen auf sekundäre Geschlechtsmerkmale (Haut, Behaarung, Stimme, Fettverteilung etc)

  Induktion der Bildung von Progesteronrezeptoren (notwendig für Gestagenwirkung!), Anregung der Synthese von SHBG (sexualhormonbindendem Globulin) in der Leber, vermehrte Produktion von Gerinnungsfaktoren (VII, VIII, X, XII), aber auch herabgesetzte Bildung des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI)

  Induktion der renalen 1-α-Hydroxylase, dadurch Aktivierung von Vitamin D3 und Unterstützung des Knochenaufbaus und des Epiphysenfugenschlusses (Osteoblastenanregung)

  Weitere anabole Wirkungen (Muskeln, Knochen - Beteiligung an Knochenwachstum und Epiphysenschluss; antiresorptive Wirkung: Verringerung von Zahl und Aktivität der Osteoklasten, Förderung der Bildung antiresorptiver Zytokine in Osteoblasten; Osteoporose bei Östrogenmangel)

  Fettstoffwechsel: Senkung des Cholesterin- (erhöhte Cholesterinausscheidung), Steigerung des Triglyzeridspiegels; antiatherogener Effekt (Anstieg HDL, Abfall LDL), bremst Zunahme viszeral-abdominellen Fettgewebes

  Kreislauf: Vasodilatation, Anregung der NO-Produktion; bei längerer Einwirkung Abnahme von Renin, Angiotensin-Converting-Enzym, Angiotensinrezeptoren, Endothelin-I

  Haut: Hemmung der Talgdrüsenfunktion

  Wirkungen auf das Nervensystem (Gehirnentwicklung, Sexual- und soziales Verhalten)

  Renale Wasser- und Salzretention (Disposition zu Ödemen)

  Tonisch-anorexigene (appetithemmende) Wirkung

  Progesteron

>Abbildung: Progesteronwirkung am Zellkern
Modifiziert nach Cooke PS, Nanjappa MK, Yang Z, Wang KKW. Therapeutic effects of progesterone and its metabolites in traumatic brain injury may involve non-classical signaling mechanisms. Front Neurosci 2013 / doi.org/10.3389/fnins.2013.00108

  Das Gestagen Progesteron wird in der Lutealphase vom Gelbkörper, und während der (späteren) Schwangerschaft von der Plazenta gebildet. Die Progesteronsynthese im Ovar wird vor allem durch LH reguliert, die Regulation der plazentaren Bildung ist nicht vollständig geklärt.

Transport: Progesteron liegt im Blut zu ≈80% an Albumin und zu ≈18% an Transkortin gebunden vor. 2% sind frei (ungebunden); weniger als 1% interagiert mit SHBG. Progesteron und Kortisol konkurrieren um Bindung am Transkortion; auf diesem Weg hat Progesteron einen antimineralkortikoiden Effekt.
Die Leber metabolisiert Progesteron zu Pregnandiol / Pregnantriol und glukuroniert / sulfatiert diese, die Ausscheidung erfolgt weitgehend über den Harn.
  Progesteron (Serum, Frauen) 
Pubertät 0-2 µg/l
Follikelphase 0,2-0,8, Lutealphase 4,2-23,7, mittlutealer Peak 4,5-25,2 µg/l
Postmenopause <1 bis 0,73 µg/l
Schwangerschaft: 1. Trimester 11-45, 2. Trimester 22-77, 3. Terimester 55-245 µg/l

Biologische Halbwertszeit ≈20 Minuten

Tagesproduktion (normale Zyklustätigkeit): Follikelphase einige mg, Lutealphase 15-20 mg (45-60 µM)


Wirkungen: Progesteronrezeptoren werden über ein Gen kodiert, von dem zwei Isoformen ausgebildet werden: PR-A wirkt vor allem an Uterus und Ovarien, PR-B an der Brustdrüse. Neben genomischen (Transkriptionsbeeinflussung) sind auch rasche, G-Protein- und Ionenkanal-gekoppelte Wirkungen möglich.

Progesteron fördert Sekretion und Zellreifung z.B. im Endometrium (Vorbereitung auf eine Implantation der befruchteten Zygote), wobei die Anwesenheit von Östrogenen für diese Wirkung notwendig ist (Konditionierung). Allgemein gilt, dass so gut wie alle Gestageneffekte nur in Zusammenwirkung mit Östrogenen auslösbar sind; Östrogene regen die Expression von Progesteronrezeptoren an. Im Einzelnen bewirkt Progesteron
  Rückkopplung auf das hypothalamisch-hypophysäre System (senkt Frequenz des hypothalamischen GnRH-Pulsgenerators, steigert LH-Amplituden des Hypophysenvorderlappens; hier unterdrückt es die Expression von Östrogenrezeptoren, was den östradiolabhängigen LH-peak verringert - Grundlage der Wirkung von Ovulationshemmern)

  Vorbereitung des Uterus auf die Nidation (Einnistung der befruchteten Eizelle in die Schleimhaut): Sekretorische Umwandlung des Endometriums in der Luteal- bzw. Sekretionsphase

  Hemmung (Hyperpolarisation) der Muskelzellen in Myometrium und Eileiter

  Verengung des Zervikalkanals, Steigerung der Zähigkeit des Zervixsekrets → erschwerte Penetration für Spermatozoen ("Minipille": Kontrazeptive Wirkung niedriger Gestagendosen), Zunahme kernhaltiger Zellen im Vaginalabstrich (abnehmender Karyopyknose-Index)

  Förderung des Brustwachstums (mit Östrogenen und Prolaktin)

  Erhöhung der Basaltemperatur (thermogenetische Wirkung: Plus ≈0,5°C in 2. Zyklushälfte)

  Antagonisierung der Östrogenwirkung auf den Lipidstoffwechsel (s. oben): Anregung der Lipoproteinlipase, verstärkte Fetteinlagerung

  Tonisch-orexigene (appetitanregende) Wirkung

  Psychotrope Effekte (prämenstruelle Depression?)

  Aldosteron-antagonistische Wirkung (vermehrte Salzausscheidung, Volumen- und damit Gewichtsabnahme)

  Erhaltung der Schwangerschaft (Abort bei vorzeitigem Absinken des Progesteronspiegels)
  
Testosteron. Nicht nur Männer, auch Frauen bilden Androgene (Androstendion, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Testosteron), und zwar in der Nebennierenrinde sowie in den Thekazellen des Ovars. Die Bildung steht unter der Kontrolle des luteinisierenden Hormons.
  Testosteron (Frauen)  (Serum / Plasma)
Follikelphase <0,6, periovulatorisch <0,9, Lutealphase und postmenopausal <0,7 µg/l
99% an SHBG gebunden (beim Mann 65%)
Bildungsrate: ≈0,7 mg/d (2,4 µMol/d)

Testosteron wirkt auch bei der Frau positiv auf  den Stoffwechsel verschiedener Gewebe, u.a. Haut und Bewegungsapparat. Seine Ausschüttung ist um den Zeitpunkt der Ovulation gesteigert (höchste Werte -2 bis +2 Tage, Spitzenwert durchschnittlich bei Tag 13), und es scheint eine libidostärkende Wirkung zu haben. In der unmittelbar postovulatorischen Woche sinken die Testosteronwerte auf ein Minimum, korrespondierend mit geringerem Interesse an Sex. Sexuelle Erregung steigert den Testosteronspiegel der Frau (umso stärker, je niedriger der Basalspiegel ist).

Erhöhte Testosteronspiegel stören den weiblichen Zyklus. Unter dem Einfluß von Kontrazeptiva (Pille: Östrogen plus Gestagen) steigt die Konzentration an SHBH (sex hormone binding protein), was durch stärkere Bindung die Konzentration freien (verfügbaren) Testosterons senkt - herabgesetzte Libido ist die Folge.

Mit der Menopause nehmen die Testosteronspiegel der Frau zu.
 
Zur Steuerung des Zyklus s. dort

Zur Biosynthese der Steroide s. dort
Eine Reise durch die Physiologie


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