© H. Hinghofer-Szalkay
Diktyotän: δικτὔον = Netz, ταινἰα = Binde, Band
Follikel: folliculus = Hülle, Sack
Gestagen: gestare = tragen, γενεά = Abstammung
Gyn-: γυνή = Frau
Östrogen: οἶστρος (lat. oestrus) = Leidenschaft, Stachel
Progesteron: προ = vor, gestare = tragen
Proliferation: proles = Nachwuchs, ferre = tragen ("Sprossentragung")
Sekretion: secernere = absondern (secare = (ab)schneiden)
Turner-Syndrom: Henry Turner
zona pellucida: πέλλα = Haut, lucidus = hell (lux = Licht)
Im Ovar kooperieren Granulosa- und Thekazellen bei der Steroidhormonsynthese: Thekazellen nehmen LDL-Cholesterin aus dem Blut auf und bilden daraus Progesteron und Androgene. Granulosazellen
verfügen über Aromatase und bilden Östrogene, können aber wiederum
Progesteron nicht zu Androstendion umwandeln, sie "senden" es zurück
zur Thekazelle.
Im Ovar enstehen auch Peptide, welche - neben
Östrogenen und Progesteron - die Freisetzung von Gonadotropinen aus dem
Hypophysenvorderlappen modulieren (Inhibine, Aktivine).
Östrogene (E: estrogen) wirken auf spezifische Rezeptoren, die unterschiedlich auf die Gewebe verteilt sind:
-- ERα in Uterus, Scheide, Brustdrüse, Hypothalamus,
Blutgefäßen, Knochen steuern u.a. reproduktives Verhalten, Entwicklung
der Mamma, Stabilisierung der Knochendichte, Energieumsatz (+),
Nahrungsaufnahme (+), Insulinempfindlichkeit (+), Glukoseproduktion
(-), Adipogenese (-)
-- ERβ in Ovar, Lunge, Gehirn,
Milz, Thymus sind u.a. involviert in reproduktives Verhalten,
Ovulation, Immunfunktionen, Energieumsatz (+), Nahrungsaufnahme (-),
Adipogenese (-), Insulinsensitivität (-).
Progesteron fördert das Brustwachstum, regt Sekretion und Zellreifung im Endometrium an, hebt die Basaltamperatur, stabilisiert die Frühschwangerschaft
usw. Praktisch alle Progesteroneffekte bedürfen des Zusammenwirkens mit
Östrogenen.
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Zur Differenzierung der indifferenten Gonade zu einem funktionsfähigen
Ovar (Eierstock) sind zwei intakte X-Chromosomen notwendig. (Bei Anwesenheit nur
eines X-Chromosoms - gonosomale Monosomie - entwickelt sich das Turner-Syndrom 
, bei dem wegen des Fehlens von Ovarialfollikeln kein Eisprung erfolgt und Infertilität besteht.)
Wie beim Mann dient die Meiose dazu, väterliches und
mütterliches Erbgut zu mischen (Prophase 1: "crossing over") und den
Chromosomensatz auf einen haploiden zu reduzieren.
Jede der 4 resultierenden Zellen verfügt über jeweils eine Chromatide
(mit einer Mischung aus Genen von Vater und von Mutter), sodass der
Chromosomensatz der Zygote nach der Fertilisierung (Vereinigung von
Spermatozoon und Oozyte) wieder diploid ist.
Im Gegensatz zum Mann - bei dem Spermatogonien ab der Pubertät mitotischer Proliferation unterliegen - erfolgt die mitotische Teilung der Oogonien schon in utero. Die Zahl der Eizellen nimmt bis zur Mitte der Schwangerschaft (20. Gestationswoche) auf ≈7 Millionen zu, anschließend treten sie in die 1. Reifeteilung ein.
Viele Eizellen gehen wieder zugrunde (Atresie), etwa 2
Millionen primäre Oozyten sind zum Geburtszeitpunkt vorhanden; sie
bleiben bis
zur Pubertät in der Meiose-Prophase 1 - in der auch das crossing over erfolgt - arretiert (Diktyotän: Arretiertes Diplotän, Ruhephase
in der Oogenese).
Ab dem Eintreten der
Pubertät beenden Oozyten - jetzt noch 0,4 Millionen an der Zahl - in
heranreifenden Follikeln ihre erste Reifeteilung (Meiose 1). (Während
beim Mann aus einem primären Spermatozyten vier reife Spermatozoen hervorgehen, entsteht aus
einem primären Oozyten - nebst "Polkörperchen" - eine reife Eizelle.) Ein sekundärer Oozyt beginnt die 2. Reifeteilung, die aber in der Metaphase arretiert wird.
Im
Fall einer Befruchtung der Eizelle (und nur dann) schließt der Oozyt auch seine zweite Reifeteilung
ab. Aus einem primordialen Follikel (kleine Eizelle, eine Lage
Granulosazellen) wird über mehrere Stufen ein sprungreifer
(Graaf'scher) Follikel mit 2-3 cm Durchmesser. Dieser Follikel enthält eine Eizelle (120 µm Durchmesser), ≈600
Granulosazellen, innere und äußere Thekazellen - jeweils mehrschichtig.
Gap junctions
zwischen den Zellen erlauben Kommunikation und Stoffaustausch -
auch zwischen Eizelle und ihren Nachbarzellen. Granulosazellen bilden außerdem die zona pellucida
um die Eizelle.
Je nach ihrer Lage im Follikel sind die Granulosazellen
unterschiedlich mit Enzymen ausgestattet und funktionell spezialisiert.
Für die Ausreifung zum Graaf-schen Follikel ist die Wirkung von FSH,
Östradiol und LH notwendig, und zwar in dieser Reihenfolge; jeden
Zyklus beginnen unter hormonellem Einfluss einige Follikel den
"Wettlauf" der Entwicklung, den jeweils nur einer "gewinnt" (stärkere
Vaskularisation, bessere FSH-Wirkung, mehr Östrogene) und die Zellen
für die Ovulation
beistellt. (Die weniger dominanten Follikel atresieren infolge einer
steigenden Konzentration von Androgenen in ihrer unmittelbaren
Umgebung.)
<Abbildung: Das Theka-Granulosa-Zweizellsystem im Ovar
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Im
reifen Follikel exprimieren Thekazellen
LH-Rezeptoren, Granulosazellen vor allem FSH-Rezeptoren. Der FSH-Stimulus auf die
Granulosazelle ist entscheidend für die Follikelentwicklung.
In der Follikelphase produziert der
Follikel vorwiegend Östradiol, in der Lutealphase liefert der
Gelbkörper Progestine (und Östrogene).
Die Thekazelle hat keine
Aromatase und kann daher aus Androstendion kein Östradiol bilden; das
kann aber die Granulosazelle, wenn sie FSH-stimuliert ist.
Für die Steroidsynthese kann Cholesterin aus LDL bezogen werden.
Progesteron wandert von der Granulosa- zur Thekazelle, um das Fehlen
der Enzyme für die Androstendionsynthese zu überbrücken.
Androstendion
diffundiert wiederum zur Gnaulosazelle, diese verfügt über Aromatase
und bildet Östrogene
Physiologie der Follikel: Zwischen Granulosa- und Thekazellen
im Ovar besteht enge Kooperation, insbesondere im Sinne der
Östrogensynthese. Thekazellen (sie verfügen nur über LH-Rezeptoren:
Vermehrung der LDL-Rezeptoren, Anregung
der Pregnenolonsynthese) sind nahe an der (extrafollikulären)
Gefäßversorgung, nehmen
LDL-Cholesterin auf und synthetisieren daraus Progesteron und
Androgene; über Aromatase
zur Bildung von Östrogenen verfügen sie nicht (<Abbildung).
Die tiefer liegenden
Granulosazellen verfügen über dieses Enzym (aktivierte FSH-Rezeptoren regen
die Bildung von Aromatase an), nehmen
Androstendion (und Testosteron) der
Thekazellen auf (Transport über Diffusion) und bilden daraus Östron und letztlich
Östradiol - das führende Östrogen, das dann an das Blut abgegeben wird.
Granulosazellen können Cholesterin selbst bilden, es aber nur bis
zur Progesteronstufe verarbeiten; das Enzym zur Bildung von
Androstendion fehlt ihnen, also
"senden" sie Progesteron an die Thekazellen. Somit ergibt sich ein
biochemischer
Kreislauf zwischen den beiden Zellarten: Progesteron wandert von der
Granulosa- zur Thekazelle, Androstendion nimmt den umgekehrten Weg.
Im corpus luteum sind die Granulosazellen von Gefäßen direkt umgeben, die Progesteronsynthese wird nun auch direkt aus LDL-Cholesterin
gespeist. (Im Follikel sind die Granulosazellen von LDL-armer Flüssigkeit umgeben.)
Die Ovarien produzieren auch Peptide, welche die FSH-Freisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen modulieren:
Inhibine hemmen, Aktivine fördern sie. Beide gehören zur Transforming growth factor-beta (TGF-ß) - Superfamilie
und regen innerhalb des Ovars die Östrogensynthese an. Weitere Faktoren
aus dieser Familie sind vielfältig an der Interaktion von Eizelle,
Granulosa- und Thekazellen beteiligt. Zwischen Gonadotropinen,
Östrogenen / Progesteron, Inhibin / Aktivin und anderen Signalstoffen
(Hormonen, Wachstumsfaktoren) bestehen komplexe, z.T. parakrine
Funktionszusammenhänge.
GnRH stimuliert die Bildung von FSH und LH; diese wiederum regen die Bildung von Östrogenen und Progesteron im Ovar an. GnRH steht
unter dem
Einfluss zahlreicher Neurotransmitter sowie Endorphinen im
Hypothalamus. Dadurch
erklären sich Einflüsse von Stress, metabolischen Problemen
(Mangelernährung!) usw, welche die GnRH-Freisetzung stark hemmen und
damit die Geschlechtlichkeit antagonisieren können. So unterdrückt
psychosozialer Stress die pulsatile LH-Sekretion , vermutlich sowohl auf
hypothalamischer als auch hypophysärer Ebene.
GnRH wird rhythmisch sezerniert (Follikelphase: Alle ≈90 min, Lutealphase: Abständen von mehreren Stunden), seine Rezeptoren werden nach Bindung des Hormons an den Zielzellen in der Adenohypophyse
endozytiert (downreguliert), teils abgebaut, teils zur Membran
zurückgeführt (upreguliert). Daher sind die Zielzellen nach einem
Hormon-Puls für einige Zeit refraktär; die pulsatile Freisetzung des
GnRH ist auf die rhythmische Empfindlichkeit der Vorderlappenzellen
abgestimmt ("Frequenzmodulation"). Therapeutische Bedeutung:
Dauerinfusion von GnRH hat keine Wirkung, sondern verstärkt die
Refrakterität der Zielzellen noch.
Diese LH / FSH-produzierenden
basophilen Gonadotropin-Zellen
stehen weiters unter dem Einfluss von
Aktivin, einem Glykoprotein aus Granulosazellen - es wirkt fördernd auf die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse
Östrogenen - sie wirken während der Follikelphase fördernd auf die FSH-Freisetzung
Inhibin,
einem Glykoprotein aus Granulosazellen - seine Sekretion wird von FSH
angeregt, seinerseits hemmt es die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse
(daher der Name) Rückkopplung)
Östrogen und
Progesteron hemmen die Gonadotropinfreisetzung während der Lutealphase
Neuropeptiden
Aminosäuren
CRH
endogenen Opioiden
Die GnRH - LH - FSH - ovarielle Steroid-Achse wird über weitere
Faktoren beeinflusst: Wachstumsfaktoren, Katecholamine, Prostaglandine
u.a.
Grüne Kästchen: Enzyme im endoplasmatischen Retikulum
Rote Kästchen: mitochondriale Enzyme
Gelbes Feld:
Gestagene (Progesteron)
Blaues Feld: Androgene (Testosteron)
Rosa Feld:
Östrogene
Sexualhormone werden bei der Frau vorwiegend im Ovar gebildet. Über Pregnenolon entsteht aus
Cholesterin Progesteron (das wichtigste Gestagen ). In den Granulosazellen ist damit zunächst schon Schluss - für die weitere Umwandlung zu Androstendion fehlen ihnen die Enzyme (siehe oben).
Die benachbarten Thekazellen verfügen hingegen über diese Enzyme (17-α-Hydroxylase, 17,20-Lyase; >Abbildung) und bilden aus Progesteron Androstendion. Dieses wiederum kann zu Granulosazellen zurückdiffundieren, wo es zusammen mit Testosteron (zu dem es hier teilweise umgewandelt wird) die Vorstufe für die Bildung von Östrogenen bildet: Eine Aromatase bildet aus Testosteron Östradiol, und aus Androstendion Östron.
Das übliche Schicksal von Steroiden: Sie werden in der Leber sulfatiert
und glukuroniert und damit wasserlöslich und nierengängig gemacht. Was
über die Galle in den Darm gelangt, wird über den enterohepatischen
Kreislauf zurückgewonnen; die Ausscheidung erfolgt also im Wesentlichen
über den Urin.
Hat die Leber allerdings ein Problem (z.B. Zirrhose), dann ist die
Ausscheidung eingeschränkt, weibliche Sexualhormone stauen sich zurück,
ihre Konzentration im Körper steigt - auch beim Mann, bei dem in diesem
Fall Zeichen einer Feminisierung auftreten können.
Die Ausscheidung in den Kreislauf abgegebener Sexualhormone erfolgt recht rasch, die biologische Halbwertszeit von Progesteron und Östrogenen beträgt nur wenige Minuten.
Östrogene / Estrogene (Serum, Plasma)
Tägliche Sekretion von Östrogenen (geschlechtsreife Frau): 25-100 µg (90-350 nMol), je nach Zyklusphase
Gegen Ende der Gravidität bis zu 30 mg/d, postmenopausal 5-10 µg/d (17-35 mMol/d)
Östrogen-Ausscheidung mit dem Harn (pro 24 Stunden): Gesamt 7-25 µg (Follikelphase), 25-95 µg (Ovulation),
20-70 µg (Lutealphase)
postmenopausal 3-11 µg
Östradiol / Estradiol (stärkste biologische Wirkung)
Follikelphase: Tag-12 11-69, Tag-4 63-165 ng/l
Mittzyklisch (Peak) 146-526 ng/l
Lutealphase Tag+2 33-150, Tag+6 68-196, Tag+12 36-133 ng/l
Schwangerschaft: 1. Trimester 302-6980, 2. Trimester 1005-17890, 3. Trimester 4253-17600 ng/l
postmenopausal (unbehandelt) <37 ng/l
≈1% frei (biologisch verfügbar), ≈69% an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden, ≈30% an Albumin
Tagesproduktion (geschlechtsreife
Frau): Östradiol ≈160-250 µg
Biologische Halbwertszeit 60-90 Minuten
Östron / Estron
Follikelphase 37-138, Lutealphase 50-114, periovulatorisch 60-229 ng/l
mit oralen Kontrazeptiva 24-83 ng/l
Schwangerschaft: 1. Trimester 52-715, 2. Trimester 167-1861, 3. Trimester 1039-3210 ng/l
postmenopausal 14-103 ng/l (mit estrogen replacement therapy höhere Werte)
Tagesproduktion (geschlechtsreife
Frau): Östron ≈50-300 µg
Biologische Halbwertszeit 60-90 Minuten
Östriol / Estriol (geringste biologische Wirkung; quantitativ wichigstes Umbauprodukt von Östradiol, Östron und Androstendion)
<2 µg/l
Schwangerschaft: 21. Woche 1,3-3,3 µg/l, steigend bis ≈42. Woche: 6,8-20,1 µg/l
Das ist Östriol (höchste Serumkonzentration, geringste Wirkung).
Östrogene werden im
Blutplasma zu 60% an Albumin, zu 38% an SHBG (sex hormone binding globulin)
gebunden transportiert; 2% sind ungebunden und frei beweglich, können
aufgrund ihrer Lipophilität Zellmembranen leicht passieren und an Östrogenrezeptoren (estrogen receptors ER) im Gewebe binden: ERα (ESR-1) und ERβ (ESR-2).
<Abbildung: Mechanismen der "genomischen" Östrogenwirkung
Nach: Prossnitz ER et al, Estrogen signaling through the transmembrane G protein-coupled receptor GPR30. Annu Rev Physiol. 2008; 70: 165-90
Der Östrogenrezeptor GPR30 aktiviert über G-Protein intrazelluläre Signalkaskaden, u.a. über cAMP, die Tyrosinkinase Src und Sphingosinkinase.
In die Src-Signalkaskade scheinen Matrix-Metalloproteasen und der Heparin binding EGFlike growth factor HB-EGF - und Aktivierung des EGF-Rezeptors - involviert zu sein. Folge ist die Akltivierung von Phospholipase C, Inositolphosphat IP3 und Kalziummobilisierung (IP3R: IP3-Rezeptor).
Weiters werden MAP-Kinasen und Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K) aktiviert, was zahlreiche (nicht abgebildete) Sekundärmechanismen im Zytosol sowie - zusammen mit "klassischen" Östrogenrezeptoren - Kernproteine (Transkriptionsfaktoren) an der DNS beeinflusst
In Abwesenheit von Hormonmolekülen sind die Rezeptoren vor allem mit Hitzeschockproteinen (HSP 90 u.a.) assoziiert; bindet das Hormon, kommt es zu Transformation des Rezeptors, er kann den Zellkern betreten (Translokation) und dort durch Bindung an Estrogen-responsive elements (ERE) die Genablesung (Transkription) verändern - dabei kommt es zu koregulatorischer Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren -, was sich auf die Proteinsynthese (Translation)
der Zelle auswirkt.
Östrogenrezeptoren sind in erster Linie intrazellulär (ERα und ERβ, nukleäre Rezeptoren):
Der
Östrogenrezeptor α (
ERα)
findet sich besonders in Uterus, Scheide, Brustdrüse, weiters
Hypothalamus, Blutgefäßen, Knochen; zu seinem Wirkungsspektrum gehören
reproduktives Verhalten, Entwicklung der Mamma, Stabilisierung der
Knochendichte u.a.
Zu den metabolischen Wirkungen von ERα zählen: Erhöhter Energieumsatz, reduzierte Nahrungsaufnahme (Gehirn); erhöhte Insulinempfindlichkeit, reduzierte Glukoseproduktion (Leber); erhöhte Insulinbildung (Pankreas); reduzierte Adipogenese (Fettgewebe); erhöhte Insulinsensitivität (Muskel).
Der
Östrogenrezeptor β (
ERβ)
dominiert in Ovar, Lunge, bestimmten Hirnregionen, Milz und Thymus
(beim Mann in Prostata und Hoden); er ist involviert in reproduktives
Verhalten, Ovulation, Funktionen des Immunsystems.
Zu den
metabolischen Wirkungen von ERβ zählen: Erhöhter
Energieumsatz, reduzierte Nahrungsaufnahme (Gehirn); reduzierte Adipogenese (Fettgewebe); verringerte
Insulinsensitivität (Muskel).
Diese beiden Rezeptortypen nennt man auch genomisch, da sie über DNS-Ablesung funktionieren. Sie binden Östrogene unterschiedlich stark:
Östradiol bindet an ERα und ERβ
Östron vor allem an ERα
Östriol vor allem an ERβ.
>Abbildung: Wie Östrogen auf Zellen einwirkt
Nach Wierman ME, Sex steroid effects at target tissues: mechanisms of action. Adv Physiol Educ 2007; 31: 26-33
Links:
genomisch (Wirkung auf Kernrezeptoren), rechts: nicht-genomisch
(membranständige Rezeptoren). Beide Signalwege haben Zugriff auf die Transkription
Neben diesem genomischen Mechanismus können
Östrogene auch kurzfristige Effekte auslösen, die über "klassische"
G-Proteine und Ionenkanäle sowie steroidspezifische Membranrezeptoren
vermittelt werden:
Nicht-genomische
Östrogenrezeptoren (>Abbildung) wirken
rasch: Sekunden, im Gegensatz zu genomischen Rezeptoren, deren Wirkung
erst nach Minuten bis Stunden eintritt. Ihr Effekt kann z.B. in einer
raschen und kurzlebigen Änderung des Membranpotentials der Zielzelle
bestehen.
Östrogene üben je nach Hormonstatus und Zyklusphase negative oder positive
Wirkung auf das hypothalamisch-hypophysäre System (vor allem Hypophysenvorderlappen) aus: In der frühen
Follikelphase hemmen sie die Freisetzung von GnRH im mediobasalen Hypothalamus (nucl. arcuatus - negative Rückkopplung).
Mit dem Anstieg der Östrogenkonzentration gegen Ende der Follikelphase für ≈36
Stunden auf Werte um bzw. über ≈200 ng/l kippt der Effekt in Richtung
einer positiven Rückkopplung, die Hypophyse wird gegenüber GnRH sensibilisiert und der Hypophysenvorderlappen produziert den präovulatorischen LH / FSH-Gipfel.
Einfluss veränderter Hormonspiegel auf die Östrogenverfügbarkeit:
Östrogene und Schilddrüsenhormone steigern die Bildung von (aus der Leber stammendem) sexualhormonbindendem Globulin (SHBG). Daher finden sich bei Schwangeren und bei Hyperthyreotikern
erhöhte SHBG-Spiegel, was den freien (biologisch verfügbaren) Anteil
von Sexualsteroiden erniedrigt.
Umgekehrt sinkt der SHBG-Spiegel unter dem Einfluss von Progesteron, Androgenen, Wachstumshormon sowie Kortikosteroiden - damit steigt der Spiegel freier Sexualsteroide im Blut.
<Abbildung: Effekte der FSH-Östrogen-Achse auf Knochenstoffwechsel und Immunzellen
Nach Martin TJ & Gaddy D, Bone loss goes beyond estrogen. Nature Med 2006; 12: 612-3
GnRH
stimuliert die Freisetzung von LH and FSH, diese steuern die
Ovarfunktion. Die Ovarien üben über Östrogene und Inhibine negatives
Feedback auf die Hypophyse aus und hemmen die Resorption von
Knochensubstanz. Weiters unterdrücken Östrogene die Zytokinfreisetzung
aus Immunzellen.
Ausfall der Ovarfunktion (z.B. postmenopausal)
de-reprimiert die Hypophyse und führt zu vermehrter FSH-Freisetzung -
was wohl auch die Knochenresorption fördert. Auch könnte FSH indirekt -
z.B. über Immunzellen - auf den Knochenstoffwechsel einwirken
(strichlierte Linie)
Zu den Wirkungen der Östrogene gehören
Einfluss auf primäre Geschlechtsmerkmale (Differenzierung, Reifung,
Funktion) - anabole Wirkungen: Akkumulation von Aminosäuren, Förderung
von Mitosen, Steigerung von Proteinsynthese und Zellvolumen,
Verbesserung der Durchblutung
Steuerung der Follikel- bzw.
Proliferationsphase
Präovulatorisch Erhöhung der Penetrationsfähigkeit des Zervixschleims für Spermien
Förderung des Brustwachstums (mit Progesteron und Prolaktin)
Wirkungen auf sekundäre Geschlechtsmerkmale (Haut, Behaarung, Stimme, Fettverteilung etc)
Induktion der Bildung von Progesteronrezeptoren (notwendig für Gestagenwirkung!), Anregung der Synthese von SHBG
(
sexualhormonbindendem Globulin) in der Leber, vermehrte Produktion von Gerinnungsfaktoren (VII, VIII,
X, XII), aber auch herabgesetzte Bildung des
Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI)
Induktion der renalen 1-α-Hydroxylase, dadurch Aktivierung von
Vitamin D3 und Unterstützung des Knochenaufbaus und des Epiphysenfugenschlusses (Osteoblastenanregung)
Weitere anabole Wirkungen (Muskeln,
Knochen
- Beteiligung an Knochenwachstum und Epiphysenschluss; antiresorptive
Wirkung: Verringerung von Zahl und Aktivität der Osteoklasten,
Förderung der Bildung antiresorptiver Zytokine in Osteoblasten; Osteoporose bei Östrogenmangel)
Fettstoffwechsel:
Senkung des Cholesterin- (erhöhte Cholesterinausscheidung), Steigerung
des Triglyzeridspiegels; antiatherogener Effekt (Anstieg HDL, Abfall
LDL), bremst Zunahme viszeral-abdominellen Fettgewebes
Kreislauf: Vasodilatation, Anregung der NO-Produktion; bei längerer
Einwirkung Abnahme von Renin, Angiotensin-Converting-Enzym,
Angiotensinrezeptoren, Endothelin-I
Haut: Hemmung der Talgdrüsenfunktion
Wirkungen auf das
Nervensystem (Gehirnentwicklung, Sexual- und soziales Verhalten)
Renale Wasser- und Salzretention (Disposition zu Ödemen)
Tonisch-
anorexigene (appetithemmende) Wirkung
>Abbildung: Progesteronwirkung am Zellkern
Modifiziert nach Cooke PS, Nanjappa MK, Yang Z, Wang KKW. Therapeutic
effects of progesterone and its metabolites in traumatic brain injury
may involve non-classical signaling mechanisms. Front Neurosci 2013 / doi.org/10.3389/fnins.2013.00108
Progesteron
durchdringt - als Steroid - die Zellmembran und gelangt direkt in den
Zellkern, wo es an seinen Rezeptor bindet. Der Komplex lagert sich an
die DNS, startet Transkriptionsvorgänge und die Synthese bestimmter
Proteine
Das Gestagen Progesteron wird in der Lutealphase vom Gelbkörper, und
während der (späteren) Schwangerschaft von der Plazenta
gebildet. Die Progesteronsynthese im Ovar wird vor allem durch LH reguliert, die Regulation der plazentaren Bildung ist nicht vollständig geklärt.
Transport:
Progesteron liegt im Blut zu ≈80% an Albumin und zu ≈18% an Transkortin
gebunden vor. 2% sind frei (ungebunden); weniger als 1% interagiert mit
SHBG. Progesteron und Kortisol konkurrieren um Bindung am Transkortion;
auf diesem Weg hat Progesteron einen antimineralkortikoiden Effekt.
Die Leber metabolisiert Progesteron zu Pregnandiol / Pregnantriol und glukuroniert / sulfatiert diese, die Ausscheidung erfolgt weitgehend über den Harn.
Progesteron (Serum, Frauen) 
Pubertät 0-2 µg/l
Follikelphase 0,2-0,8, Lutealphase 4,2-23,7, mittlutealer Peak 4,5-25,2 µg/l
Postmenopause <1 bis 0,73 µg/l
Schwangerschaft: 1. Trimester 11-45, 2. Trimester 22-77, 3. Terimester 55-245 µg/l
Biologische Halbwertszeit ≈20 Minuten
Tagesproduktion (normale Zyklustätigkeit): Follikelphase einige mg, Lutealphase 15-20 mg (45-60 µM)
Wirkungen:
Progesteronrezeptoren werden über ein Gen kodiert, von dem zwei Isoformen ausgebildet werden: PR-A wirkt vor allem an Uterus und Ovarien, PR-B
an der Brustdrüse. Neben genomischen (Transkriptionsbeeinflussung) sind
auch rasche, G-Protein- und Ionenkanal-gekoppelte Wirkungen möglich.
Progesteron fördert Sekretion und Zellreifung z.B. im Endometrium
(Vorbereitung auf eine Implantation der befruchteten Zygote), wobei die
Anwesenheit von Östrogenen für diese Wirkung notwendig ist
(Konditionierung). Allgemein gilt, dass so gut wie alle Gestageneffekte
nur in Zusammenwirkung mit Östrogenen auslösbar sind; Östrogene regen
die Expression von Progesteronrezeptoren an. Im Einzelnen bewirkt Progesteron
Rückkopplung auf das hypothalamisch-hypophysäre System (senkt Frequenz
des hypothalamischen GnRH-Pulsgenerators, steigert LH-Amplituden des
Hypophysenvorderlappens; hier unterdrückt es die Expression von
Östrogenrezeptoren, was den östradiolabhängigen LH-peak verringert -
Grundlage der Wirkung von Ovulationshemmern)
Umwandlung des Endometriums (Proliferationsphase → Sekretionsphase): Vorbereitung des Uterus auf die
Nidation(Einnistung
der befruchteten Eizelle in die Schleimhaut) - Erhaltung der
Schwangerschaft (Abort bei vorzeitigem Absinken des Progesteronspiegels)
Hemmung (Hyperpolarisation) der Muskelzellen in Myometrium und Eileiter → Hemmung der Motilität
Verengung des Zervikalkanals, Steigerung der Zähigkeit des
Zervixsekrets → erschwerte Penetration für Spermatozoen
("Minipille": Kontrazeptive Wirkung niedriger Gestagendosen), Zunahme
kernhaltiger Zellen im Vaginalabstrich (abnehmender Karyopyknose-Index)
Brustdrüsenwachstum (zusammen mit Östrogenen und Prolaktin)
Erhöhung der Basaltemperatur (thermogenetische Wirkung: Plus ≈0,5°C in 2. Zyklushälfte)
Antagonisierung der Östrogenwirkung auf den Lipidstoffwechsel (s.
oben): Anregung der Lipoproteinlipase, verstärkte Fetteinlagerung
Tonisch-
orexigene (appetitanregende) Wirkung
Psychotrope Effekte (prämenstruelle Depression?)
Aldosteron-antagonistische Wirkung (vermehrte Salzausscheidung, Volumen- und damit Gewichtsabnahme)
Testosteron (Frauen) 
(Serum / Plasma)
Follikelphase <0,6, periovulatorisch <0,9, Lutealphase und postmenopausal <0,7 µg/l
99% an SHBG gebunden (beim Mann 65%)
Bildungsrate: ≈0,7 mg/d (2,4 µMol/d)
Testosteron wirkt auch bei der Frau positiv auf den Stoffwechsel
verschiedener Gewebe, u.a. Haut und Bewegungsapparat. Seine
Ausschüttung ist um den Zeitpunkt der Ovulation gesteigert (höchste
Werte -2 bis +2 Tage, Spitzenwert durchschnittlich bei Tag 13), und es
scheint eine libidostärkende Wirkung zu haben. In der unmittelbar
postovulatorischen Woche sinken die Testosteronwerte auf ein Minimum,
korrespondierend mit geringerem Interesse an Sex. Sexuelle Erregung
steigert den Testosteronspiegel der Frau (umso stärker, je niedriger
der Basalspiegel ist).
Erhöhte Testosteronspiegel stören den weiblichen Zyklus. Unter dem
Einfluß von Kontrazeptiva (Pille: Östrogen plus Gestagen) steigt die
Konzentration an SHBH (sex hormone binding protein), was durch stärkere Bindung die Konzentration freien (verfügbaren) Testosterons senkt - herabgesetzte Libido ist die Folge.
Mit der Menopause nehmen die Testosteronspiegel der Frau zu.
Zur Steuerung des Zyklus s. dort
Zur Biosynthese der Steroide s. dort
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein."Wahrheit" zu sein.
Befruchtung 
