Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 
 
Grundlagen und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte
 
Energiegewinnung und -speicherung in der Zelle
  
 
© H. Hinghofer-Szalkay 
Anabolismus: ανα-βολισμός = Hinauf-wurf (βάλλειν = werfen)
 Energie: εν = innen, ἔργον = Wirken
Enzym: ἐν = in, ζύμη = Hefe, Sauerteig
Glykogen: γλυκύς = süß, γενεά = Abstammung
 Katabolismus: κατα-βολισμός = Herab-wurf, Kräfteverfall
Mitochondrium: μίτος = Faden, χόνδρος = Korn (sehen lichtmikroskopisch wie aufgefädelte Körnchen aus)
Oxid(ation): ὀξύς = sauer, scharf (Oxy-gen: γεννάω = erzeugen; Sauerstoff wurde im 18. Jh. als Grundkomponente zur Bildung von Säuren gesehen)
Der Stoffwechsel verknüpft Auf-, Ab- und Umbauvorgänge im Organismus:
 
   -- Einerseits liefert der Abbau (Katabolismus: Exergone Prozesse setzen Energie frei) neben Endprodukten (wie CO2, H2O und NH3) energiereiche Phosphate (ATP) - Elektronenübertragung in der Atmungskette spielt dabei eine zentrale Rolle
 
   -- andererseits synthetisiert der Anabolismus aus organischen Bausteinen (Zucker, Aminosäuren..) größere Moleküle (Proteine, Polysaccharide, Lipide, Nukleinsäuren) - die zugrundeliegenden endergonen Prozesse liegen thermodynamisch ungünstig, d.h. sie konsumieren Energie.

Als Energiespeicher dienen vor allem Glykogen (Leber- und Muskelzellen) und Neutralfette (Fettzellen). Glykolyse bis zur Brenztraubensäure (Pyruvat) liefert auch ohne Sauerstoff Energie (anaerob), wesentlich rascher als im aeroben Weg, allerdings nur für kurze Zeit und um den Preis der Laktazidose (Ansäuerung durch Milchsäure). Die weitere "Verbrennung" bis zu Kohlendioxid erfolgt unter Verbrauch von Sauerstoff (Mitochondrien) und ist viel ertragreicher als der anaerobe Weg, benötigt aber mehr Zeit für seinen Ablauf.

Die ATP-Synthese in den Mitochondrien erfolgt mittels Enzymen der Atmungskette. Diese bauen einen pH-Gradienten auf, der die ATP-Synthese antreibt: Sie nutzt die Diffusion von Protonen zum Aufbau von ATP. Dabei wird Sauerstoff für die Oxidation von Nahrungsstoffen benötigt, Elektronen werden für die Energiegewinnung frei und auf Sauerstoff übertragen - das Resultat ist “Oxidationswasser” (≈0,3 Liter pro Tag).

Für den Körper gilt: Die Größe des Energieumsatzes ist proportional der Hautoberfläche (Wärmeverlust!), dieser Betrag dient auch zur Normierung physiologischer Größen wie des cardiac index (≈3 l/min/m2) oder der glomerulären Filtration (≈120 ml/min/1,73 m2).


Energie für metabolische Reaktionen Sauerstoffverbrauch und Anabolismus Abschätzung der Hautoberfläche  Mitochondrien
 
Freie Energie treibt Lebensvorgänge an
Bindungsstärke, Reaktionswahrscheinlichkeit und Metabolismus: Stoffwechsel bedeutet, dass die Zelle Verbindungen auflöst (Hydrolyse - energetisch "günstig") oder herstellt (Kondensation), um Moleküle zu spalten oder aus Bausteinmolekülen komplexere Verbindungen herzustellen. Letzteres (Kondensationsreaktion) ist energetisch "ungünstig" (Änderung der freien Energie ΔG positiv, d.h. >0) und nur durch Koppelung an eine andere Reaktion möglich, die ein zulänglich (=stärker) negatives ΔG hat und die Kondensationsreaktion energetisch "bergauf" anhebt, also freie Energie abgibt oder "überträgt" (Reaktionskoppelung).

Beispielsweise bezieht die Zelle freie Energie für ihre anabolen Reaktionen (Synthesevorgänge) meist aus der Koppelung an die Spaltung von ATP (Adenosintriphosphat). Dieses entsteht durch Nutzung freier Energie aus Nahrungsstoffen, die letztlich von Pflanzenzellen mit Hilfe von Sonnenenergie synthetisiert wurden.
 
  
>Abbildung: Bindungsstärken
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008
Die Stärke einer Bindung entspricht der Energiemenge (kJ/Mol), die zu ihrer Auflösung zugeführt werden muss.
 
So ist die durchschnittliche thermische Bewegung (links) in einer Zelle nicht ausreichend, um Bindungen zu lösen. Kovalente C-C-Bindungen sind um ≈2 Zehnerpotenzen stärker als nichtkovalente (Wasserstoffbrücken)

Zum Anstoßen jeder Reaktion (auch einer energetisch "günstigen") ist ein bestimmter Energiebetrag notwendig. Dieser liegt über dem durchschnittlichen Energiebetrag, den die Wärmebewegung ("Molekularbewegung") liefert - ansonsten wären die Verbindungen durch spontanen  Zerfall gefährdet, also instabil. (Andererseits dürfen die für eine Reaktion notwendigen Energien nicht zu hoch sein, weil dann kein Stoffwechsel mehr erfolgen könnte.) Eine Bindung ist umso stabiler, je größer der Energiebetrag ist, der zu ihrer Spaltung aufgebracht werden muss (>Abbildung).

Enzymatische Steuerung. Biochemische Reaktionen erfolgen nicht spontan, sondern müssen über eine Energieschwelle (Aktivierungsenergie) gehoben werden, um ablaufen zu können. Diese Aktivierungsenergie wird durch Interaktion mit Enzymen erniedrigt, die den Reaktionspartnern "zueinanderhelfen". Die Expression verschiedener Enzyme ist von Zelle zu Zelle und von Zustand zu Zustand unterschiedlich, so werden Richtung und Intensität der metabolischen Reaktionen gesteuert.
 
Sauerstoffverbrauch und Anabolismus
 
Der tägliche Energieverbrauch einer erwachsenen Person beträgt etwa 10 MJ (Megajoule: 106 J - 1 MJ = 0,278 kWh) - abhängig von spezifischer Stoffwechselintensität, Körperoberfläche, Alter, Geschlecht, Trainingszustand, körperlicher Belastung und Umgebungsbedingungen (Temperatur). Diese Energie wird weitgehend durch Oxidationsvorgänge im Zellstoffwechsel bereitgestellt. Der Verbrauch an Sauerstoff eines Erwachsenen beträgt rund 0,3 Liter/Minute (ebenfalls abhängig von den genannten Größen). Der Sauerstoffverbrauch entspricht dem Energieumsatz und kann daher kann zu seiner Berechnung herangezogen werden (indirekte Kalorimetrie).

Die Bereitstellung von Nahrung mit ausreichendem nutzbaren Energiegehalt (physiologischer Brennwert) ist global sehr unterschiedlich verteilt (>Abbildung). Wie schwierig die Produktion adäquater Ernährung sein kann, zeigt sich u.a. an der Problematik materiell geschlossener bioregenerativer Lebenserhaltungssysteme.

   Da in der Biosphäre durch Photosynthese Sauerstoff in die Atmosphäre abgegeben wird (21 Vol-%), können Lebewesen mit entsprechender Enzymausstattung diesen zur Bereitstellung von Stoffwechselenergie nützen. Aufgrund unterschiedlicher Genexpression und Enzymausstattung ist der Stoffwechsel gewebespezifisch gestaltet. Unter dem Transkriptom versteht mam die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt von einer Zelle hergestellten RNS-Moleküle.
 

<Abbildung: Energietransfer in der Zelle
Eine typische Zelle setzt ihren ATP-Bestand alle 1-2 Minuten um (das entspricht ≈107 ATP-Molekulen pro Sekunde) - für den menschlichen Organismus hochgerechnet ca. ein Gramm ATP pro Minute

Dabei wirkt im Körper ein wechselseitiges Netzwerk:
     Abbauvorgänge (katabole Prozesse) liefern Energie, die - vor allem in Form von Adenosintriphosphat (ATP) - an anderer Stelle für Aufbauvorgänge (anabole Prozesse) verwendet werden kann. Diese zwei großen Umsatzströme im Stoffwechsel (Metabolismus) sind durch Energieübertragung miteinander verknüpft (<Abbildung):
 

  Abbau energieliefernder Nährstoffe (Katabolismus : exergone, d.h. thermodynamisch günstige Prozesse - bei exergonen Prozessen liegt das Gleichgewicht stärker auf der Seite der Reaktionsprodukte als bei endergonen) zu Endprodukten wie CO2, H2O und NH3 - dabei werden energiereiche Phosphate gewonnen (via Elektronenübertragung in der Atmungskette oder anderweitige Energiegewinnung), und Hydrolyse von ATP erlaubt die Energieübertragung auf anabole Prozesse:

  Aufbau (Anabolismus : Endergone, d.h. thermodynamisch ungünstige Prozesse - z.B. Aufbau eines Proteins aus Aminosäuren) von organischen Grundbausteinen zu Makromolekülen (Eiweiß, Polysaccharide, Lipide, Nukleinsäuren).
 
Abschätzung der Hautoberfläche
 
Der basale Energieverbrauch hängt eng mit dem Ausmaß der Körperoberfläche (Body surface area, BSA) zusammen.
  

>Abbildung: Abschätzung der Hautoberfläche (in m2) aus Körpergröße (Ordinate; in cm) und Körpergewicht (Abszisse; in kg)
Beispiel: Bei einem Körpergewicht von 80 kg und einer Körperlänge von 180 cm kann eine Hautoberfläche von ≈2 m2 angenommen werden (roter Punkt)

  Der Betrag der Körperoberfläche ist nicht nur theoretisch interessant, sondern auch praktisch wichtig, z.B. zur Abschätzung

      des Wärmeverlusts,

      des Ausmaßes von Hautdefekten (Verbrennung) oder

      des Medikamentenbedarfs (z.B. Chemotherapie) von Patienten.

Die Berechnung kann über zahlreiche verschiedene Annäherungsformeln erfolgen, oder mit Hilfe von Nomogrammen (>Abbildung).

Beispiele für die Körperoberfläche als Relativmaß ist z.B. der Cardiac index, d.h. has Herzminutenvolumen bezogen auf einen Quadratmeter Hautoberfläche (Normalwert ≈3 l/min/m2, also z.B. bei zwei Quadratmetern Hautoberfläche 6 l/min), oder die glomeruläre Filtrationsleistung der Nieren (Normalwert ≈120 ml/min/1,73 m2).
Mitochondrien nutzen Energie aus dem Transport von Elektronen
 
Mitochondrien haben ihre eigene DNS; sie stammen offenbar von aeroben Bakterien ab, die vor Urzeiten mit Eukaryoten in eine Symbiose eingetreten sind (Endosymbiontentheorie). Sie sind in der Zelle aber nicht autonom, der Großteil der von ihnen benötigten Erbinformation sitzt im Zellkern. Der mitochondriale Anteil der zellulären Desoxyribonuleinsäure beträgt beim Menschen ≈1% der gesamten DNS.

Kalzium: Mitochondrien sind weiters u.a. in die Kalziumregulation eingebunden: Ca++-Ionen werden in der Matrix als Phosphatkomplex reversibel gebunden. Die äußere Mitochondrienmembran ist ziemlich durchgängig für Kalzium, während Ca++ über die innere Membran mittels eines Uniporters eintritt und durch einen Na+-Ca++-Austauscher wieder austritt (>Abbildung).

Mitochondrien wandern an Orte erhöhten Energiebedarfs. Mitochondrien werden entlang des Zytoskeletts (an Mikrotubuli) durch Motorproteine aktiv durch die Zelle transportiert (>Abbildung). So kann die ATP-Synthese dort intensiviert werden, wo viel Stoffwechselenergie benötigt wird.
 

>Abbildung: Mitochondrium
Nach Vos M, Lauwers E, Verstreken P. Synaptic mitochondria in synaptic transmission and organization of vesicle pools in health and disease. Front Synaptic Neurosci 2010; 2: 139
Mitochondrien können sich in der Zelle an Aktinfäden mittels Myosin (über kurze Strecken) oder in Nervenfasern entlang von Mikrotubuli bewegen - mittels Motorproteinen (Kinesin für anterograden, Dynein für retrograden axonalen Transport).
 
Der Zitratzyklus (Krebs-Zyklus) läuft in der Matrix ab, dabei entstehen u.a. Elektronendonatoren (NADH und Sukzinat). Aus Ketoglutarat kann über Glutamat GABA gebildet werden.
 
Mitochondrien sind auch in die Kalziumregulation eingebunden: Der Übertritt über die innere Mitochondrienmembran erfolgt über ein Uniporter / Austauscher-System, und die Matrix kann Kalzium reversibel als Phosphat speichern

  Über Elektronentransportkette und ATP-Synthese s. unten        

Mitochondrien bestehen zu ≈70% aus Eiweiß und enthalten (mehr als 100) Enzyme des Zitratzyklus, des Elektronentransports (Atmungskette zur oxidativen Phosphorylierung: Übertragung von durch NADH, FMNH2 und FADH2 bereitgestellten Elektronen auf Oxidationsmittel) und der Bildung energiereicher Phosphate.

Mitochondrien vermehren sich, wenn die Zelle zusätzliche Energie braucht; ihre Hauptaufgabe ist die Bereitstellung von Energie. Zusätzlich haben sie weitere Funktionen, z.B.

  Bildung und Verwertung von Ketonkörpern

  Abbau von Aminosäuren
 
  Oxidation von Fettsäuren

  Harnstoffsynthese: Teile des Harnstoffzyklus laufen in Mitochondrien ab

  Speicherung von Kalziumionen (vor allem in Muskelzellen)

Mitochondrien sind einige µm lang und haben eine Lebensdauer von 1-4 Wochen. Leberzellen enthalten mehr als 2000, Nervenzellen bis zu 10.000 Mitochondrien. Der Mitochondrienanteil am Volumen von Leber- und Dünndarmzellen (die sehr stoffwechselintensiv sind) beträgt ≈13%.
 

<Abbildung: Das Herz der Energiemaschine
Nach einer Vorlage in uni-duesseldorf.de
An der inneren Mitochondrienmembran treibt der Elektronentransport (e-) einen Auswärtstransport von Protonen (H+) in den mitochondrialen Intermembranraum (oben) an (Komplex I, III, IV). Diese diffundieren durch die ATP-Synthase wieder in das Mitochondrium zurück, dieser Vorgang treibt die Synthese von ATP an.
  
   Komplex I ist die NADH-Dehydrogenase, sie überträgt Wasserstoff auf Ubichinon, die "Sammelstelle" für aufgenommene Elektronen
 
   Komplex II betreibt die Umwandlung von Succinat in Fumarat (Krebs-Zyklus)
  
   Komplex III ist die Zytochrom-Reduktase, sie überträgt Elektronen von Ubichinon auf das Protein Cytochrom c, das an der Außenseite der Innenmembran sitzt
  
   Komplex IV ist die Zytochromoxidase, sie reduziert molekularen Sauerstoff (der eingeatmet wird: ≈500 Liter pro Tag) zu Wasser

   NAD(H) = Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (-Hydrat)

Die äußere Mitochondrienmembran ist für die meisten Stoffe durchlässig (zahlreiche Poren), die innere Mitochondrienmembran ist hingegen ziemlich dicht und selektiv: Sie tauscht nur Stoffe aus, für die eigene Transportsysteme vorhanden sind. Dazu ist sie vielfach gefaltet und verfügt über eine entsprechend große Oberfläche, an der parallel mehrere Reaktionen ablaufen (<Abbildung).

Die ATP-Synthese an der inneren Mitochondrienmembran erfolgt mittels Enzymen der Atmungskette, die Protonen (von NADH und FADH - Abbildung) aus der inneren Matrix in den Membranzwischenraum pumpen und so einen H+-Konzentrationsgradienten aufbauen. Die Bildung von ATP erfolgt sozusagen durch eine rückwärtslaufende H+-ATPase - die ATP-Synthase: Dieses Transmembranprotein nutzt die Rückdiffusion von Protonen zur ATP-Synthese ("chemiosmotische Koppelung").

Zur Energiegewinnung werden Elektronen auf Sauerstoff übertragen (Komplex IV, <Abbildung) - es entsteht “Oxidationswasser”, und freie Bindungsenergie wird auf energietragende Moleküle übertragen: Aus Adenosindiphosphat und Phosphat entsteht ATP und Wasser. Mitochondrien enthalten sämtliche Enzyme der Atmungskette und des Krebs-Zyklus.
Zyanidvergiftung: Blausäure (HCN) inaktiviert Enzyme der Atmungskette und blockiert dadurch deren Elektronentransport. Die Zellen können Sauerstoff nicht mehr verarbeiten, es kommt zu "innerem Ersticken" (trotz vorhandenem Sauerstoff). Das venöse Blut enthält ähnlich viel O2 wie das arterielle, es färbt sich rot, ebenso die Haut.

ATP kann man mit einer gespannten Feder vergleichen: Es kann überall in der Zelle zum Antreiben energieverbrauchender Reaktionen herangezogen werden, die gespeicherte Energie wird dabei auf die zu fördernde Reaktion übertragen.

Als Energiespeicher stehen für kurze Zeit Kohlenhydrate (Glykogen in Leber- und Muskelzellen) und als Langzeitreserve Fette (Neutralfette in Fettzellen) zur Verfügung. Die Energiegewinnung der Zelle kann

  kurzzeitig (≥1 min) anaerob erfolgen, z.B. indem die Glykolyse nur bis zur Stufe der Brenztraubensäure (Pyruvat) erfolgt (laktazid: Es entsteht Laktat) bzw. (im Muskel) Kreatinphosphat genützt wird (alaktazid); oder

  aerob, indem Brenztraubensäure oder Fettsäuren unter Verbrauch von Sauerstoff zu Kohlendioxid und Wasser abgebaut werden.
Der Vorteil des aeroben Mechanismus ist die hohe Energieausbeute (≈15 mal höher auf molarer Basis im Vergleich zum anaeroben Weg); das ATP wird allerdings relativ langsam gebildet, und es muss ausreichend Sauerstoff zur Verfügung stehen. Der anaerobe Mechanismus hingegen benötigt keinen Sauerstoff und kann ATP ≈100-mal schneller bereitstellen als Atmungskette / oxidative Phosphorylierung im Zitratzyklus; Nachteil ist (neben der geringeren Ausbeute) die Belastung des pH-Stoffwechsels durch die Entstehung von Laktat - das wiederum von Herzmuskel-, Nierentubulus-, Leber- und anderen Zellen konsumiert werden kann.

Eine Reise durch die Physiologie


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