Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege

Bildung des glomerulären Filtrats, glomerulo-tubuläre Balance


 
© H. Hinghofer-Szalkay
 
Bowman-Kapsel: William Bowman
glomerulär: glomus = Knäuel
juxtaglomerulär: iuxta = nahe neben, glomus = Knäuel
Mesangium: μέσος = mittig, α
νγειον = (Blut)Gefäß
Podozyt: πούς, ποδός = Fuß, κύτος = Zelle
Renin: ren = Niere
Urämie:
ούρα = Harn, αἷμα = Blut
vas afferens, efferens: vas = Gefäß, afferre = herbeitragen, efferre = hinaustragen


Der effektive Filtrationsdruck (Blutdruck abzüglich hydrostatischer Gegendruck und onkotischer Druck) in den Kapillaren der renalen Glomeruli beträgt 5-15 mmHg und treibt die Bildung des glomerulären Filtrats an.

Der Konstriktionsgrad der zuführenden (vasa afferentia) und abführenden Arteriolen (vasa efferentia) ist durch zahlreiche Mediatoren beeinflusst, auf diese Weise wird der glomerulärkapilläre Blutdruck feinreguliert. Wird das vas afferens enger, sinken Kapillardruck, Filtration und Durchblutung. Kontrahiert das vas efferens, steigt der Kapillardruck. Die Filtration steigt zunächst an (Grund: steigender Kapillardruck), nimmt aber bei zunehmender Verengung wieder ab (Grund: verringerte Durchblutung).

Podozyten auf den Glomerulumkapillaren stützen die kapilläre Filterstruktur ab, die negativ geladene Basalmembran zwischen Podozyten und Endothelzellen ist das eigentliche "Sieb" - Ionen und kleinere Moleküle, auch mittelmolekulare Stoffe (Peptide bis ≈14 kDa) gelangen mit dem Ultrafiltrat in den Kapselraum. Plasmaproteine schlüpfen noch zu ≈1% durch die Membran - Größe, Ladung, Gestalt und Verformbarkeit ihrer Moleküle bestimmen das Ausmaß ihrer Filtration.

Der juxtaglomeruläre Apparat besteht aus reninbildenden epitheloiden Myozyten des vas afferens, Teilen des vas efferens, und der macula densa des frühen distalen Tubulus. Macula-densa-Zellen registrieren Änderungen der tubulären Kochsalzbeladung und beeinflussen Reninbildung und Kontraktion des vas afferens. Die Reninfreisetzung unterliegt auch dem Feedback verschiedener Mediatoren - so wird die renale Blutdruckwirkung feinreguliert: Renin lässt das vasokonstriktorische Angiotensin entstehen.


Übersicht  Filtration vas afferens vs. vas efferens Durchblutung, tubuloglomeruläres Feedback, Druckdiurese, Natriumausscheidung
 

>Abbildung: Struktur eines Glomerulum
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Ein Glomerulum hat ≈0,16 mm Durchmesser, die Basalmembran ist ≈0,3 µm dick

Selbst Physiologen konnten lange Zeit nicht glauben, dass die Nieren jede Minute mehr als 1/10 Liter Flüssigkeit aus dem Blut pressen (glomeruläre Filtration) - pro Tag 150-200 Liter, mehr als das Zehnfache des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens. Da in der gleichen Zeit nur ≈1-2 Liter Harn entstehen, heißt das, dass 99% der filtrierten Flüssigkeit durch die Wand der Nierenröhrchen (Tubuli) wieder zurückgewonnen werden.
  Die Nieren verbrauchen fast ihre gesamte Stoffwechselenergie für die Rückgewinnung von Kochsalz aus dem primären Filtrat. (Ohne diese Funktion käme es zu akutem Salz- und damit Volumenverlust und Kreislaufversagen.)
 


Filtration

S. auch dort

In das Glomerulum mündet eine zuleitende Arteriole (vas afferens), die sich in 30-40 Glomerulumkapillaren verzweigt (die Gesamtlänge aller Glomerulumkapillaren beträgt ≈50 km). Die ableitende Arteriole (vas efferens) stellt dem Blut einen Strömungswiderstand entgegen, der hoch genug ist, um im Glomerulum einen für die Filtration ausreichenden Blutdruck aufrecht zu erhalten.
 

<Abbildung: Kräfte, die bei der glomerulären Filtration wirksam sind
Nach einer Vorlage in easynotecards.com


Die glomeruläre Filterfläche einer Niere beträgt ingesamt ≈1 m2. Glomeruli bestehen aus der wasserundurchlässigen Bowman-Kapsel, dem Bowman-Raum (hydrostatischer Druck ≈15 mmHg) und glomerulären Kapillarbüscheln mit

     Mesangiumzellen (in das Mesangium eingebetteten Zellen; Mesangium ist ein aus extrazellulärem Matrixmaterial gebildeter Stiel, auf dem glomeruläre Kapillarschlingen sitzen, s. auch dort) und

  
  Podozyten (im inneren Blatt der Bowman-Kapsel , zusammen mit der Basalmembran bestimmen sie die Filterfunktion der Nieren: Sie bilden mit ihren länglichen Fortsätzen "Filtrationsschlitze" mit einer Spaltenbreite von ≈25 nm, s. >Abbildung).

Aufgabe der Glomeruli ist die Bildung eines Ultrafiltrats des Blutplasmas, des "Primärharns". Dieser enthält mikromolekulare Bestandteile des Plasmas - die Filtrationsbarriere für polare (hydrophile) Stoffe liegt bei ≈0,5 kD, darunter nimmt die Fraktion filtrierten Stoffs mit zunehmender Molekülgröße ab und erreicht bei ≈70 kDa praktisch Null. An Eiweiß gebundene Moleküle wie z.B. an Albumin angelagerte freie Fettsäuren sind der Filtration entzogen, auch wenn sie kleinmolekular sind.

Die meisten filtrierten Stoffe werden in den Tubuli zurückgewonnen - hydrophile (polare), soferne für die Rückresorption entsprechende Transportmechanismen verfügbar sind. Lipophile Stoffe gelangen zwar leicht durch die Filtrationsbarriere (soferne sie nicht proteingebunden sind), werden aber tubulär fast vollständig wieder aufgenommen.
Stoffe, die im Tubulus verbleiben, werden - wegen der Rückresorption des größten Teils der filtrierten Flüssigkeit - automatisch angereichert und mit dem Harn in relativ hoher Konzentration ausgeschieden (<Abbildung unten).

Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
≈1,5 ml / Minute / kg Körpergewicht
(beim Erwachsenen ≈100-130 ml/min)
oder:

GFR ≈60-70 ml / min / m2 Haut
 
Wie groß diese Zahl ist, kann man an der Tatsache erkennen, dass von den Nieren eines gesunden Erwachsenen pro Tag etwa 1,5 kg (!) Kochsalz filtriert (und fast vollständig von den Nierenkanälchen zurückgewonnen) wird. Für die Rückresorption von NaCl wird der Großteil des renalen Energieverbrauchs konsumiert (entsprechend 15-20 ml O2 / min - zum Vergleich: Der gesamte Ruhe-Sauerstoffverbrauch des Körpers beträgt ≈300 ml/min).

Abschätzung der renalen Filtrationsleistung. Die Größe der glomerulären Filtration läßt sich am besten anhand von Stoffen bestimmen, die nur glomerulär filtriert, aber tubulär weder rückresorbiert noch (zumindest nicht stark) sezerniert werden. So staut sich das körpereigene Kreatinin bei eingeschränkter renaler Filtrationsleistung einerseits im Blut zurück (erhöhte Plasmakonzentration), andererseits erscheint es in reduzierter Menge im Harn (verringerte Clearance). Die Serum-Kreatininkonzentration steigt allerdings erst dann deutlich an, wenn die Filtrationsleistung bereits erheblich (z.B. auf 50% des Normalwertes) abgesunken ist. Bei weiterer Abnahme der GFR erhöhen sich die Kreatininwerte im Blut allerdings rapide.
 

>Abbildung: Molekulare Verankerungen der Podozyten
Nach einer Vorlage bei Koepen and Stanton, Berne and Levy's Physiology (6th ed), Mosby / Elsevier 2008

Das Aktingerüst in Podozyten ist durch α-Aktinin 4 stabilisiert und mittels CD2-assoziiertem Protein (CD2AP) an den Filtrierschlitz befestigt  Nephrin überbrückt den Filtrierschlitz und ist mit Proteinen wie Podocin verbunden  NEPH1 und NEPH2 sind "KIRREL"-Proteine, deren zytoplasmastische Domänen mit Podocin oder Nephrin interagieren  Protocadherine sind Zelladhäsionsproteine  ZO- 1 (zonula occludens)  ist ein Tight-junction-Protein 

Die Podozytenfüßchen sind über Verankerungsmoleküle wie Integrine und
Dystroglycan verankert:
α-Dystroglycan bindet an die Basalmembran, ß-Dystroglycan transmembranal an Proteine des Zytoskeletts (nicht gezeigt)

Filtriert werden alle kleineren Moleküle / Ionen des Blutplasmas, wie Mineralstoffe (Natrium, Kalium, nicht-proteingebundenes Kalzium und Magnesium), Chlorid, Bikarbonat, Phosphat, Sulfat, Glukose, Aminosäuren, harnpflichtige Substanzen, Hormone, mittelmolekulare Stoffe (Peptide bis ≈14 kDa: z.B. Lysozym noch zu 4/5), aber kaum Plasmaeiweiß (<1%; Protein, das durch den glomerulären Filter schlüpft, wird tubulär resorbiert).
  Das Ausmaß der Filtration eines Stoffes hängt von seiner Größe, Ladung, Gestalt und Verformbarkeit ab.

Die glomerulären Kapillarwände sind fenestriert, die Lücken haben ≈70 nm Durchmesser und blockieren den Durchtritt von Blutkörperchen (für Makromoleküle - ≥10 kD - sind sie kein Hindernis).

  Der eigentliche Filter ist die Basalmembran zwischen Endothel und Podozyten. Sie ist dreischichtig und negativ geladen (Sialo- und Dikarbonsäuregruppen in Proteoglykanen) und behindert den Durchtritt von größeren bzw. negativ geladenen (anionischen) Proteinen. Ein Verlust der negativen Ladungen der Basalmembran (Glomerulonephritis) mindert die Retention anionischer Bestandteile (wie der Plasmaeiweiße) bei der glomerulären Filtration.

Nach außen stülpen sich Fortsätze der anliegenden Podozyten über die Kapillarwände, die Spalträume zwischen ihnen ("Schlitzdiaphragmen") sind mit einer dünnen, negativ geladenen Membran bedeckt, die 4-14 nm weite Poren aufweist. Diese Anordnung ergibt insgesamt ein aus mehreren Lagen bestehendes funktionelles Sieb, das bei der Filtration nur kleine Moleküle, insbesondere Kationen, durchlässt. Podozyten sind an Aufbau und Erhaltung dieser Barriere aktiv beteiligt: Sie produzieren Bestandteile der glomerulären Basalmembran sowie Enzyme, welche die extrazelluläre Matrix modifizieren können.

Moleküle mit mehr als 80 kD passieren diesen Filter (physiologisch) nicht mehr, Albumin (67 kD) wird wegen seiner Negativität ebenfalls fast vollständig (zu 99,95%) zurückgehalten - nur 150-200 mg werden pro Tag glomerulär filtriert (bei einer glomerulären Albuminpassage von ≈35.000 g/d!), 90% davon im Tubulus über Endozytose wieder aufgenommen; 15-20 mg/d erscheinen im Harn (Grenzwerte s. dort). Kleinere Proteine (10-45 kD) filtrieren die Glomeruli zu 1-80%, je nach Größe und Ladung; ihr Anteil im Harn beträgt zwischen 50 und 80 mg/d.

  Der Blutdruck in den Glomerulumkapillaren beträgt ≈50-55 mmHg - doppelt so hoch wie für die meisten Kapillaren des Körpers. Ursache ist der beträchtliche Flusswiderstand durch die vasa efferentia. Ihm steht der hydrostatische Druck im Bowman-Raum (≈10-15 mmHg) und der kolloidosmotische Druck (≥25 mmHg) entgegen, sodass der effektive Filtrationsdruck am Beginn der Glomerulumkapillaren ≈15 mmHg, am Ende ≈5 mmHg beträgt, im Mittel ≈10 mmHg (>Abbildung oben).

Das Blut, das die glomerulären Kapillaren verlässt, hat eine dementsprechend gestiegene Eiweißkonzentration, der kolloidosmotische Druck ist erhöht (dies kommt im Tubulusbereich zum Tragen und fördert dort die Rückresorption von Flüssigkeit in die Kapillaren).

 

Die Kapillarschleifen liegen zentralen Mesangiumzellen direkt auf; diese sind kontraktil, sezernieren extrazelluläre Matrix und setzen sich in den juxtaglomerulären Apparat fort. Dieser besteht aus Teilen des vas afferens (granuläre reninbildende epitheloide Myozyten), vas efferens, und des frühen distalen Tubulus (macula densa). Macula-densa-Zellen reagieren auf Änderungen der NaCl-Menge in der tubulären Flüssigkeit mit veränderter Kontraktion des - und Reninfreisetzung aus dem - vas afferens. Die Reninfreisetzung unterliegt auch dem Einfluss weiterer Faktoren - ß2-Rezeptor-Agonisten, Prostaglandine, Angiotensin II (negatives Feedback).

  Sinn der hohen Filtrations- und Rückresorptionsmenge ist eine energieeffiziente Ausscheidung von Abbauprodukten und Toxinen, ohne dass dazu hohe Plasmakonzentrationen dieser Substanzen notwendig sind.
 



<Abbildung: Auswirkungen isolierter Kontraktion der zuführenden (links) und abführenden Arteriole (rechts) eines Nephrons
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Bei Kontraktion des vas efferens (rechts) überwiegt zunächst der Effekt des steigenden Kapillardrucks auf die Filtratbildung (GFR nimmt mit Widerstand des vas efferens zu), bei höherem Kontraktionsgrad dominiert die Wirkung der sinkenden Perfusion (GFR nimmt mit Widerstand des vas efferens ab)

P
GC = glomerulärer Kapillardruck
  RPF = renaler Plasmafluss  GRF = glomeruläre Filtrationsrate

  Sowohl vasa afferentia als auch vasa efferentia sind Widerstandsgewäße, beide Gefäßabschnitte senken den Blutdruck entlang der Passagestrecke. Dieser ist im Glomerulum (nach dem vas afferens) noch ziemlich hoch (50-55 mmHg), in den peritubulären Kapillaren (nach dem vas efferens) beträgt er nur noch <10 mmHg.

Für die Durchblutung des Nephrons (bzw. den RPF) ist es einerlei, ob sich vas afferens oder vas efferens (oder beide) kontrahieren; die Perfusion nimmt in jedem Fall entsprechend dem Strömungsgesetz mit steigendem Widerstand ab.

Kontrahieren sich die beiden Widerstandsgefäße jedoch isoliert, wirkt sich dies jeweils unterschiedlich auf glomerulären Kapillardruck und Filtration aus:

  Kontrahiert das vas afferens, nimmt der Druck im Glomerulum und die Filtration ab;
 
  umgekehrt steigen Druck und Filtration bei Verengung des vas efferens - bis ein Punkt erreicht ist, an dem die niedrige Durchblutung auch die Filtration wieder senkt (<Abbildung).
 
Sowohl Sympathikustonus als auch Antiotensin II wirken auf beide Gefäßabschnitte; es gibt aber Situationen, in denen sich die Wirkung vorzugsweise auf

     das vas afferens (Widerstand sinkt hier z.B. nach Nephrektomie in der verbliebenen Niere, wodurch die Filtration zunimmt) oder

     das vas efferens konzentriert (z.B. nach Gabe von ACE-Hemmern, z.B. Captopril - sie blockieren das Angiotensin-converting enzyme und behindern damit die Bildung von Angiotensin).
 
  Für die glomeruläre Filtration gilt - wie in allen Kapillaren - das Starling-sche Filtrationsgesetz. Bei einem effektiven glomerulären Filtrationsdruck von ≈10 mmHg werden 20% des durchströmenden Plasmavolumens filtriert (Filtrationsfraktion). Die Filtrationsleistung ist proportional zur Körperoberfläche, hängt aber auch von Geschlecht (m>f) und Alter ab:

  Neugeborene zeigen eine niedrige relative Filtrationsleistung; dann nimmt die (auf die Körperoberfläche bezogene) Filtrationsleistung um einen Faktor von ≈10 zu, und

  mit ≈6 Monaten übersteigen die Relativwerte diejenigen erwachsener Personen;

  mit zwei Jahren stellen sich schließlich Werte ein, die für Erwachsene typisch sind, um dann

  mit zunehmendem Alter wieder abzunehmen (Verlust funktionsfähiger Nephrone).
 
Als Filtrationsfraktion (FF) bezeichnet man denjenigen Anteil des die Nieren durchströmenden Plasmas (RPF), der glomerulär filtriert wird (GFR). Normalerweise beträgt dieser Anteil ≈20% des RPF.
  Der RPF einer Patientin beträgt 600 ml/min und ihre GFR 84 ml/min. Wie groß ist die Filtrationsfraktion? - Sie beträgt 0,14 oder 14% (84 / 600).
 



>Abbildung: Filtration, Rückresorption, Sekretion
Modifiziert nach Praktische Physiologie

Wasser wird im Nephron zu ≈99% der glomerulär filtrierten Menge, Glukose vollständig rückresorbiert. Inulin wird nicht rückresorbiert (≈100-fach im Endharn konzentriert, seine Clearance entspricht etwa der GFR); PAH wird zusätzlich tubulär sezerniert (die Clearance entspricht fast der Plasmaströmung durch die Nieren, d.h. dem RPF-Wert)



  Steuerung der Durchblutung: Im Autoregulationsbereich des Nierenkreislaufs (etwa 70-180 mmHg) ist die Filtrationsfraktion ziemlich konstant. Normalerweise werden ≈99% der glomerulär filtrierten Flüssigkeitsmenge tubulär wieder rückresorbiert (s. Abbildung unten), ≈1% verbleibt letztlich im Harn.

Der Filtrationsfraktion-Prozentsatz sinkt mit abnehmendem Blutdruck (<70 mmHg, bei extremer Hypotonie kann die glomeruläre Filtration zum Erliegen kommen), umgekehrt führt hoher Blutdruck zu "Druckdiurese": Die Autoregulation der Durchblutung im Nierenmark schafft es nicht mehr, den osmotischen Gradienten voll aufrechtzuerhalten ("Auswaschen"), die Konzentrierungsfähigkeit nimmt ab und das Harnvolumen zu. Damit steigt auch die Kochsalzausscheidung, das Plasmavolumen sinkt, und letztlich auch der Blutdruck.

Funktioniert dieser Mechanismus nicht, kann dies zur Entwicklung einer arteriellen Hypertonie beitragen.

Glomerulär filtriertes Wasser wird aus dem Nephron zu ≈99% rückresorbiert. Die Rückresorption erfolgt über den Transport von Salzen (osmotische Gradienten) teils parazellulär, teils transzellulär (s. die folgenden Seiten).

Wird ein filtrierter Stoff nicht im selben Ausmaß wie Wasser rückresorbiert, so reichert er sich im Nephron an, seine Konzentration nimmt zu. Kreatinin oder Inulin sind solche Stoffe; sie werden zur Messung der GFR verwendet (Clearance).

Glomerulo-tubuläre Balance: Der proximale Tubulus resorbiert eine Kochsalz- und Wassermenge, die in Relation zur glomerulären Filtration steht (≈65%). Diese relative Rücktransportleistung gilt auch für die proximal-tubuläre Rückresorption anderer Stoffe. Der Mechanismus dieser Regulation der Resorptionsleistung des proximalen Tubulus ist noch nicht verstanden.
 

 

<Abbildung: Tubulo-glomeruläres Feedback
Modifiziert nach einer Vorlage in pblh2012.wikispaces.com


Tubulo-glomeruläre Rückkopplung: Steigerung der golumerulären Filtration führt dazu, dass mehr Kochsalz durch die Henle-Schleife gelangt und zur macula densa gelangt (sodium load).

    Vas afferens: Der Tonus der vasa afferentia ist proportional der an der  bestehenden Kochsalzkonzentration.

  Steigt die Salzmenge (starke glomeruläre Filtration), kontrahiert sich das vas afferens, und die Filtration in das betreffende Nephron nimmt ab (<Abbildung). Die Vasokonstriktion erfolgt über Adenosin (A1-Rezeptoren).
  Umgekehrt kommt es bei sinkender Salzbelastung zu Vasodilatation des vas afferens, was Kapillardruck und Filtration steigert. An der macula densa wird vermehrt Renin gebildet; es entsteht Angiotensin II, dieses regt das vas efferens an, das über zahlreiche AT-II-Rezeptoren verfügt. Ergebnis ist gesteigerter Kpillardruck und vermehrte glomeruläre Filtration. 

Dazu kommt die kapilläre Kräfteveränderung infolge der Filtration: Je stärker ein Glomerulus filtriert, desto mehr nimmt die zurückbleibende Plasmamenge und damit der Kapillardruck (peritubulär) ab, gleichzeitig wird das zurückbleibende Plasmaprotein konzentriert, der kolloidosmotische Druck nimmt zu. Auf diese Weise steigt automatisch die Rückresorption von Flüssigkeit in diesem Nephron (verändertes Starling-Gleichgewicht).

  s. auch dort.

  Prostaglandine (PGE2, PGI2) erhöhen renale Perfusion (wie auch Dopamin) und glomeruläre Filtration. Wird die Prostaglandinsynthese in der Niere unterdrückt, sinkt die Nierendurchblutung.

  Natriuretisch wirken Bradykinin (hemmt wie Prostaglandine ENaC-Kanäle), Dopamin (wirkt lokal vasodilatatorisch und damit natriuretisch), und nicht zuletzt natriuretische Peptide.

Die renale Natriumausscheidung kann zwischen 10 und 500 mM/d betragen, je nach Zufuhr (Nahrung, Getränke, somatische Umbauvorgänge) und allfälligen Verlusten (Schweiss). Die gesunde Niere kann diese große Regulationsspanne bei gleichbleibendem extrazellulären Volumen bewältigen.




Die Bestimmung der GFR kann einen Hinweis auf beginnende pathologische Veränderungen der Niere geben - die meisten Nierenerkrankungen schädigen zunächst die Glomeruli (z.B. Glomerulonephritis). Blutwerte (Kreatinin, Harnstoff) steigen erst bei starkem renalem Funktionsverlust deutlich an.

Viele Nierenerkrankungen (Nephrosen) gehen mit einer Abnahme der glomerulären Filtration einher. Das führt zu Retention harnpflichtiger Substanzen und Anstieg der entsprechenden Blutwerte (z.B. Ammonium, Harnstoff, Harnsäure, Kalium - Urämie ). Besonders kennzeichnend ist der Anstieg der Kreatininwerte, die Kreatininclearance kennzeichnet die glomeruläre Filtrationsleistung. (Die Kreatininausscheidung erlaubt normalerweise eine Abschätzung der Muskelmasse.)

Weiters können die Kapillaren ihre Siebwirkung verlieren, und es wird so viel Eiweiß filtriert, dass es von den Tubuluszellen nicht rückgewonnen werden kann und im Harn erscheint (Proteinurie).


Eine Reise durch die Physiologie


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