Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege

Funktionen des Nierenmarks, Gegenstrommechanismus


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© H. Hinghofer-Szalkay

Bartter-Syndrom: Frederic Bartter
Henle-Schleife: Jakob Henle
hyperton: ὑπέρ = über (hinaus), τόνος = (An)spannung
juxtamedullär:
iuxta = benachbart, medulla = Mark
Osmose: ὠσμός = Antrieb, Eindringen, Schub
Tamm-Horsfall-Protein: Zuerst von Igor Tamm und Frank Horsfall dargestellt
Vasopressin: vas = Gefäß, premere = drücken, pressen



Etwa jedes neunte Nephron liegt so nahe am Nierenmark (juxtamedullär), dass die Mittelzone seines Tubulus schleifenförmig in diese "osmotische Sonderzone" (die Osmolalität im Nierenmark kann bis fünfmal höher sein als die für den Körper sonst üblichen 0,3 Osm) eintaucht.

Der absteigende Schenkel dieser Henle'schen Schleife verhält sich eher passiv; er ist wasser-, nicht aber harnstoffdurchlässig (Wasser tritt osmotisch bedingt aus). Beim (dünnwandigen) Anfangsteil des aufsteigenden Schenkels ist es umgekehrt (harnstoffdurchlässig, wasserundurchlässig; Harnstoff tritt ein). Der dickwandige Endteil des aufsteigenden Schenkels schließlich ist sowohl wasser- als auch harnstoffdicht, und er pumpt Kochsalz aus dem Tubulus in das Interstitium des Nierenmarks. Dadurch entsteht dessen hohe osmotische Konzentration (bis über 4 Osm), während der Tubulusinhalt schließlich hypoton (bis 0,1 Osm) wird.

Das Prinzip dieses Mechanismus besteht darin, den Inhalt in der absteigenden Schleife passiv "vorzukonzentrieren" (Wasser wandert wegen der hohen Osmolarität des Interstitiums aus dem Tubulus). Dann kann der dickwandige Teil des aufsteigenden Schenkels aus einem bereits hypertonen Reservoir schöpfen und die Kochsalzkonzentration im Interstitium noch etwas weiter steigern, ohne selbst ein hohes Konzentrationsgefälle überwinden zu müssen. Dieser Multiplikationseffekt (Gegenstromaustausch-Mechanismus) spart Stoffwechselenergie.
Was den Harnstoff betrifft: Er beteiligt sich an diesem osmotischen Konzept, indem er in der inneren Markzone bis auf 0,6 Osm konzentriert ist - bedingt durch seine Rezirkulation im Nierenmark (
Transportsysteme in den Sammelrohren, harnstoffundurchlässige absteigende Schenkel) und energetisch abhängig von der Kochsalzpumpe im aufsteigenden Schenkel.

Vasopressin fördert einerseits die Rückresortion von Wasser (Aquaporine), andererseits die von Harnstoff (Harnstofftransporter). Dadurch minimiert es den Wasserverlust in der Niere ("Wassersparhormon") und fördert den osmotischen Konzentrierungsmechanismus.


Gegenstromaustausch Osmotischer Gradient; Schleifendiuretika Harnstoffmechanismus Energiemetabolismus Druckdiurese


>Abbildung: Juxtamedulläres Nephron
Nach einer Vorlage bei The McGraw-Hill Companies, Inc.


Die Niere des Menschen ist in der Lage, die Konzentration gelöster Stoffe (=Osmolarität ) in Teilen ihres Gewebes und in Harn um ein Mehrfaches zu senken (→ Wasserausscheidung) oder zu steigern (→ Ausscheidung konzentrierten Harns).

Die meisten Nephrone sind (samt ihrem Tubulus) in der Rinde der Niere untergebracht, die plasmaisoton ist und an der Osmoregulation nicht direkt teilnimmt (kortikale Nephrone). Diese tragen die Hauptlast exkretorischer und regulatorischer Funktionen. Ihre Henle-Schleifen sind kurz.

Nur ≈12% sind juxtamedulläre Nephrone , ihre Glomeruli liegen nahe dem Mark, in das ihre vergleichsweise langen Tubuli tief eintauchen. Sie ziehen durch die stark hypertonen Zonen des tieferen Nierenmarks, was für Wasserresorption und Osmoregulation bedeutsam ist: Die Henle-Schleifen der juxtamedullären Nephrone ermöglichen einen Gegenstrom- Austauschmechanismus (countercurrent multiplier). Dieser baut in energiesparender Weise Zonen hoher Osmolarität im Nierenmark auf.

Die dünnwandigen Schleifen haben nur flache, keine zylindrige tubuläre Zellen, was als Ausdruck des niedrigen Sauerstoffpartialdrucks in der Zone der Papillenspitze zu deuten ist - hier sind keine energieintensiven Transportprozesse mehr möglich.

  Der "horizontale" Osmolaritätsunterschied, den die tubulären Salzpumpen der dickwandigen Schleifenzellen überwinden müssen, ist gering, gleichzeitig werden aber "stockwerkartig" vertikale Osmolaritätszonen im Nierenmark aufgebaut:

     Der absteigende Teil der Henle-Schleife ist für Wasser durchgängig (nicht für Harnstoff); die Tubulusflüssigkeit wird durch die zunehmende Osmolarität im Mark hyperton. Die Tubuluszellen enthalten

  in der luminalen Membran einen Na+-H+-Austauscher

  in der basolateralen Membran Na+-K+-ATPase, K+/Cl--Kotransporter und eine Chlorid-Permease ("Chloridkanal").

     Der dünnwandige aufsteigende Teil der Henle-Schleife ist umgekehrt wasserundurchlässig, lässt aber Harnstoff passieren (Abbildungen). Diese Partien der Schleife liegen in Zonen niedrigen pO2 (s. oben).
 

<Abbildung:
Resorption von Kationen im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife
Nach Blaine J, Chonchol M, Levi M. Renal Control of Calcium, Phosphate, and Magnesium Homeostasis. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: 1257-72

Kalzium (Ca++) wird aktiv-transzellulär und passiv-parazellulär resorbiert. Der basale Kationentransport wird apikal über den Na+/K+/2Cl--Kotransporter, basolateral über einen Kaliumkanal angetrieben. Hormone wie Parathormon und Kalzitonin regen die aktive Kalziumresorption an. Magnesium (Mg++) wird zu 40-70% parazellulär aufgenommen, angetrieben durch das lumen-positive Potential (das infolge Kaliumrückstroms in das Lumen auftritt). Die basolaterale Na-K-ATPase erzeugt einen Natriumgradienten zur Blutseite. Ein Kalziumsensor (CaSR, calcium-sensing receptor) kann auch den Magnesiumtransport reduzieren

Das Bild zeigt nur Transporter / Permeasen, die für die Resorption der Erdalkalimetalle wesentlich sind (vgl. Text)


  
  Im dickwandigen aufsteigenden Teil der Schleife können weder Wasser noch Harnstoff durchtreten. Dieser Teil transportiert wieder Salze, allerdings bei immer noch relativ niedrigem pO2. Das erklärt, warum diese Tubulusabschnitte bei renaler Unterdurchblutung besonders leiden (akute Tubulusnekrose).

  Über die apikale Membran
 
     werden 20-30% der filtrierten Kochsalzmenge mittels Na+/K+/2Cl--Kotransport (NKCC2 - <Abbildung) resorbiert (Vasopressin regt die Expression dieses Transporters an). Dieses System ist der Motor der Konzentrationsleistung der Niere: Blockade (durch "Schleifendiuretika" wie z.B. Furosemid) verhindert die Harnkonzentration im Mark.

     Über dieses System in die Zelle gelangtes Kalium wird über eine (funktionell gekoppelte) K-Permease (ROMK: Renal Outer Medullary Potassium (K) channel) in den Tubulus zurückbefördert und steht für weiteren Kotransport zur Verfügung ("Kalium-Recycling"). Durch diesen Mechanismus wird das Lumen im aufsteigenden Schenkel positiv geladen (5-10 mV gegen das Interstitium). Die positive Aufladung des Lumens unterstützt wiederum die parazelluläre Resorption von Ca++ und Mg++ (<Abbildung).

     Außerdem können Protonen mittels Na+/H+-Austauscher (NHE3, E für exchanger) gegen Natriumionen ausgewechselt werden.


über die basolaterale Membran

     wird (mittels Na+-K+-Pumpe) Natrium in Richtung Blut und Kalium in die Zelle gebracht, sowie

     Cl- über eine Chlorid-Permease Richtung Blut transportiert.

     Zusätzlich stehen eine Kaliumpermease sowie ein Cl-/HCO3--Austauscher zur Verfügung.


  Außerdem gelangt Natrium parazellulär aus dem Tubulus ins Interstitium.
 
      Das Lumen ist positiv aufgeladen (bis zu +15 mV). Das unterstützt die parazelluläre Auswärtsbewegung von Natrium- (25%), Kalzium- (25% des insgesamt resorbierten Ca++) und Magnesiumionen (70% des insgesamt resorbierten Mg++). Dabei wird die Durchlässigkeit der Schlussleisten (tight junctions) für Magnesium durch Paracellin-1 (ein Claudin) gewährleistet (Mutationen dieses Proteins führen zu Hypomagnesiämie).
Die Henle-Schleifen der juxtamedullären (tief ins Mark eintauchenden) Nephrone bilden ein spezielles Protein (Uromodulin, Tamm-Horsfall-Protein
), das für diese Nephrone spezifisch und im Harn nachweisbar ist (mit ≈50 mg/d das am stärksten renal ausgeschiedene Eiweiß). Vermutlich hat es eine protektive Wirkung gegenüber Ca++-Harnsteinbildung (zusammen mit Uropontin und Nephrokalzin) und bakteriellen Infektionsvorgängen.

Zu den Kalium-Austauschmengen in den Nierenabschnitten s. dort.
 
 
>Abbildung: Gegenstrom-Multiplikationsprinzip
Modifiziert nach einer Vorlage bei medchrome.com

Zahlen geben die Osmolalität an (mOsm/kg, gerundete Werte). Rote Pfeile: Aktiver Transport (Na+-Cl--Symporter im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife). In diesem Beispiel leistet die Niere Verdünnungsarbeit, der Endharn ist mit 100 mOsm hypoton
  Insgesamt kommt es so zu einer Aufnahme von Kochsalz aus der Tubulusflüssigkeit (Motor ist vor allem die Na-K-Pumpe). Dabei entsteht ein (transversaler) osmotischer Gradient; zahlreiche Mitochondrien und basolaterale Membrantaschen spiegeln die aktive Transportfunktion der Tubuluszellen wider.
Die Kochsalzkonzentration sinkt schließlich im frühdistalen Tubulus unter diejenige im Blutplasma (bis auf ≈50 mOsm) - der dicke aufsteigende Teil der Henle'schen Schleife und der frühdistale Tubulus (beide wasserundurchlässig - der frühdistale Tubulus verfügt über einen Na+-Cl--Symporter) werden daher als Verdünnungssegment bezeichnet. Die tubuläre Flüssigkeit, die in den distalen Tubulus der Rinde gelangt, ist also hypoton.

  Durch die Strömung der Tubulusflüssigkeit ergibt sich im Mark ein vertikaler Osmolaritätsgradient, der Inhalt langer Henle-Schleifen kann so 5-fach hyperton werden (d.h. bis zu maximal ≈1500 mOsmol). Kochsalz- und Harnstoffkonzentration und damit Osmolarität nehmen mit dem Abstand zur Rinden-Mark-Grenze zu. (Wüstentiere mit besonders "schlanken" Markpyramiden können im Mark Hypertonie bis zu 5000 mOsmol/kg und einen entsprechend konzentrierten Harn aufbauen, und dadurch extrem wassersparend bilanzieren.)

Die Sammelrohre der Niere passieren auf ihrem Weg zum Nierenbecken das hypertone Mark. Aus der Rinde (≤ 290 mOsm/kg) kommend, strömt Harn durch diese hypertone Zone, und Wasser kann je nach Durchlässigkeit der Sammelrohrwand (Vasopressin, Aquaporine!) osmotisch (=ohne zusätzlichen Stoffwechselaufwand) zurückgewonnen werden.


Das Sammelrohr ist durchlässig für NaCl (≈3% des filtrierten Natriums wird aus dem medullären Sammelrohrsystem resorbiert) und bei Vasopressinwirkung für Wasser und Harnstoff.



<Abbildung: Wie die Niere mit Harnstoff umgeht
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003


  Harnstoff (urea) stammt aus dem Eiweißabbau. Bei geringer glomerulärer Filtration (und Harnproduktion) nimmt auch die Ausscheidung an Harnstoff ab, die Harnstoffwerte im Blut steigen an (Urämie).

     Harnstoff  (Plasma / Serum)
3-8 mM/l (20-50 mg/dl)
Kinder: Von 2-4 mM/l in den ersten Lebensjahren ansteigend bis zum 10. LJ (Erwachsenenwerte)
Frauen über 50 a: 3,5-7,2 mM/l
Männer über 50 a: 3,0-9,2 mM/l

Ausscheidung mit dem Harn: 18-33 g/24 h


Harnstoff-Recycling: Im inneren Mark liegt eine hohe Harnstoffkonzentration vor (bis ≈600 mOsm), dies trägt (ca. zur Hälfte) zum osmotischen Konzentrierungsmechanismus der Niere bei. Das proximale Tubulussystem gewinnt ≈50% der filtrierten Harnstoffmenge zurück. Bedingt durch die hohe Konzentration im inneren Mark, tritt Harnstoff zu ≥50% der glomerulär filtrierten Menge in den aufsteigenden Teil des dünnen Schenkels der Henle-Schleife (juxtamedullärer Nephrone) ein.

Dies ist durch die Anwesenheit von Harnstoff-Transporter (urea transporter UT) - apikal UT1, basolateral UT4 - möglich, welche die Zellmembranen harnstoffpermerabel machen. Im distalen Tubulussystem kommen so 100-110% der filtrierten Menge an Harnstoff an. ≈30% werden im distalen Tubulus wieder rückresorbiert, der Rest kommt ins Sammelrohr und nimmt an der Nachlieferung von Harnstoff ins Mark teil ('closed-loop-System').

Durch die Kapillarwände gelangt Harnstoff mittels UT3-Transporter.

Harnstoff wird zu ≈40% der filtrierten Menge ausgeschieden (15-70%, Prozentsatz steigend mit zunehmender Harnmenge).


>Abbildung: Gegenstrommechanismus für Wasser, Salze, Harnstoff (urea)
Nach einer Vorlage in lookfordiagnosis.com

Der dickwandige aufsteigende Schenkel der Henle-Schleife ist für Wasser und Harnstoff undurchlässig  --  ADH = Vasopressin

Energiebilanz: Woher bezieht dieser "Harnstoff-Motor" seine Energie? Er wird letztlich durch die Kochsalz-Pumpe des dicken Teils des aufsteigenden Henle-Schleifen-Schenkels angetrieben - dieser führt zu osmotischen Effekten (abhängig von Vasopressin, das die Rückresorption von Wasser steuert), von denen die Harnstoffanreicherung abhängt (Resorption von Wasser aus Tubulus / Sammelrohr erhöht hier die Konzentration gelöster Stoffe).

Im medullären Sammelrohr erhöht Vasopressin auch die Permeabilität für Harnstoff, sodass dieser ins Mark übertreten kann. Letztlich erfolgt das 'Pooling' von Harnstoff im Nierenmark mit vergleichsweise geringer Stoffwechselenergie.


Das Nierenmark ist gering durchblutet (90% der renalen Perfusion gehen an die Rinde); nur 1-2% erreichen papillennahe Gebiete des Marks (hoher Widerstand der langen vasa recta).

Atemgase und Energiestoffwechsel
: Auch der Sauerstoff- und CO2-Partialdruck im Nierengewebe zeigt starke regionale Unterschiede, was durch Gegenstromaustausch der Atemgase erklärbar ist. In der (stark durchbluteten) Rinde findet sich ein beinahe arterieller pO2-Wert (um 80 mmHg), im (gering durchbluteten) Mark nimmt er bis auf ≈10 mmHg pO2 ab (Papillenregion). Umgekehrt verhält es sich mit dem pCO2, der in tiefen Markzonen besonders hoch ist. Dementsprechend läuft der Energiestoffwechsel in der Rinde aerob, im Mark weitgehend anaerob ab (das Nierenmark ist für seinen Energiestoffwechsel - wie Gehirn, Eryrthrozyten und Fibroblasten - auf Glukose angewiesen).

Dadurch, und durch die U-förmige Anordnung der Kapillaren (Gegenstromaustausch wie im Tubulussystem), wird der "Auswascheffekt" der Perfusion des hypertonen Nierenmarks gering gehalten. Andererseits transportieren die vasa recta Harnstoff und Salze in der notwendigen Menge ab (Vermeidung eines Überschreitens des Löslichkeitsprodukts).

  Druckdiurese: Auch die Durchblutung des Nierenmarks unterliegt einer Autoregulation. Diese kann bei erhöhtem Blutdruck überfordert sein, und es kommt zu Abschwächung der osmotischen Schichtung  ("Auswaschen" des Marks). Der osmotische Rückresorptionsmechanismus ist dadurch geschwächt, es wird weniger Wasser zurückgewonnen, die Diurese nimmt zu.

  Die maximale Harnstoffkonzentration im Harn entspricht ≈600 mOsm/l. Bei Antidiurese kann eine Harn-Osmolarität von 1200 mOsm/l (oder etwas mehr) erreicht werden. Das bedeutet, dass alle anderen im Harn gelösten Stoffe (vor allem Salze) einen Anteil von nicht viel mehr als ≈600 mOsm/l bestreiten können, dann ist das Konzentrationsvermögen der Niere ausgeschöpft. (Meerwasser hat eine Salzkonzentration von ≈1200 mOsm/l, nimmt man es zu sich, kommt es unweigerlich zu Salzanreicherung und hypertoner Dehydrierung).




Schleifendiuretika fördern die Wasserausscheidung, indem sie die Wirkung des Na+/K+/2Cl-- Kotransportsystems hemmen. Sie können die Natriumausscheidung bis auf 25% der filtrierten Kochsalzmenge steigern (d.h. um etwa eine Zehnerpotenz). Gleichzeitig verringern sie die Aufladung des Tubuluslumens (ROMK, s. oben) und damit auch die Resorption von Kationen (Kalzium, Magnesium - Schleifendiuretika können gegen Hyperkalzämie angewendet werden). Sie wirken auf den oben beschriebenen Na+/K+/2Cl--Kotransport im dicken Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife.

Ist der mit NKCC2 gekoppelte Kaliumkanal (ROMK) defekt, funktioniert das Kalium-"Recycling" in den Tubulus nicht mehr, Kalium geht verloren und es entsteht eine hypokaliämische Alkalose. Defekte dieses Elektrolyt-Transportsystems im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife werden als Bartter-Syndrom bezeichnet.

Gelingt die Wasserrückresorption wegen zu hoher Konzentration osmotisch aktiver Stoffe im Sammelrohrsystem nicht ausreichend, geht ein Teil des Wassers verloren (osmotische Diurese). Beispiel: Glukose kann bei starker Hyperglykämie (unbehandelter diabetes mellitus) nicht vollständig rückresorbiert werden (tubuläres Transportmaximum überschritten) und "nimmt Wasser in den Harn mit".



Eine Reise durch die Physiologie


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