Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege

Nierenmark und Gegenstrommechanismus
© H. Hinghofer-Szalkay

Bartter-Syndrom: Frederic Bartter
Henle-Schleife: Jakob Henle
hyperton: ὑπέρ = über (hinaus), τόνος = (An)spannung
juxtamedullär:
iuxta = benachbart, medulla = Mark
Osmose: ὠσμός = Antrieb, Eindringen, Schub
Tamm-Horsfall-Protein: Zuerst von Igor Tamm und Frank Horsfall dargestellt
Vasopressin: vas = Gefäß, premere = drücken, pressen



Etwa jedes neunte Nephron liegt so nahe am Nierenmark (juxtamedullär), dass die Mittelzone seines Tubulus schleifenförmig (Henle'sche Schleife) in diese "osmotische Sonderzone" eintaucht. Die Osmolalität im tiefen Nierenmark ist um ein Mehrfaches höher (bis 1,5 Osm) als im Körper sonst üblich (~0,3 Osm).

Der absteigende Schenkel dieser Schleife verhält sich eher passiv; er ist wasser-, nicht aber harnstoffdurchlässig (Wasser tritt osmotisch bedingt aus). Beim (dünnwandigen) Anfangsteil des aufsteigenden Schenkels ist es umgekehrt (harnstoffdurchlässig, wasserundurchlässig; Harnstoff tritt ein). Der dickwandige Endteil des aufsteigenden Schenkels schließlich ist sowohl wasser- als auch harnstoffdicht, und er pumpt - unter ATP-Verbrauch - Kochsalz aus dem Tubulus in das Interstitium des Nierenmarks. Dadurch entsteht dessen hohe osmotische Konzentration, während der Tubulusinhalt schließlich hypoton (bis 0,1 Osm) wird.

Der Zweck dieses Gegenstromaustausch-Mechanismus besteht darin, die Flüssigkeit im absteigenden Schleifenschenkel "vorzukonzentrieren" (Wasser wandert wegen der hohen Osmolarität des Interstitiums aus dem Tubulus). Dann kann der dickwandige Teil des aufsteigenden Schenkels aus einem bereits hypertonen Reservoir schöpfen und die Kochsalzkonzentration im Interstitium weiter steigern, ohne ein hohes Konzentrationsgefälle überwinden zu müssen. Dieser Multiplikationseffekt spart Stoffwechselenergie.

Harnstoff beteiligt sich an diesem osmotischen Konzept, indem seine Konzentration in der inneren Markzone bis auf 0,6 Osm ansteigt - bedingt durch seine Rezirkulation im Nierenmark (Transportsysteme in den Sammelrohren, harnstoffundurchlässige absteigende Schenkel) und - energetisch abhängig von der Kochsalzpumpe - im aufsteigenden Schenkel.

Vasopressin fördert einerseits die Rückresorption von Wasser (Aquaporine), andererseits die von Harnstoff (Harnstofftransporter). Dadurch minimiert es den Wasserverlust in der Niere (Vasopressin wirkt als "Wassersparhormon") und fördert den osmotischen Konzentrierungsmechanismus.



Gegenstromaustausch Osmotischer Gradient; Schleifendiuretika Harnstoffmechanismus Energiemetabolismus Druckdiurese

Core messages
 
Das Nierenmark baut einen hohen osmotischen Gradienten auf
 
Die Nieren sind in der Lage, die Konzentration gelöster Stoffe (=Osmolarität ) in Teilen ihres Gewebes und in Harn - verglichen zu anderen Körperflüssigkeiten - etwa 4-fach zu senken (→ Wasserausscheidung) oder zu steigern (→ Ausscheidung konzentrierten Harns). Die Fähigkeit zu diesem Grad an Verdünnung oder Konzentrierung ermöglicht die rasche Anpassung an wechselnde Salz-Wasser-Bilanzen (Trinken vs. Durst, unterschiedliche Salzzufuhr) und basiert im Wesentlichen auf der Struktur des Nierenmarks, in dem der Inhalt der Tubuli teils aktiv (Ionenpumpen), teils passiv (osmotisch) aufbereitet wird.


>Abbildung: Juxtamedulläres Nephron
Nach einer Vorlage bei The McGraw-Hill Companies, Inc.

Juxtamedulläre Nephronen liegen in der Tiefe der Nierenrinde. Sie grenzen an das Mark, in das sie tiefreichende Tubulusschlingen - Henle'sche Schleifen - entsenden


Die meisten Nephrone sind (samt ihrem Tubulus) in der Rinde der Niere untergebracht, die plasmaisoton ist und an der Osmoregulation nicht direkt teilnimmt (kortikale Nephrone). Diese tragen die Hauptlast exkretorischer und regulatorischer Funktionen. Ihre Henle-Schleifen sind kurz.

Nur ~12% sind juxtamedulläre Nephrone , ihre Glomeruli liegen nahe dem Mark, in das ihre vergleichsweise langen Tubuli tief eintauchen. Sie ziehen durch die stark hypertonen Zonen des tieferen Nierenmarks, was für Wasserresorption und Osmoregulation bedeutsam ist: Die Henle-Schleifen der juxtamedullären Nephrone ermöglichen einen Gegenstrom- Austauschmechanismus (countercurrent exchange). Dieser baut in energiesparender Weise Zonen hoher Osmolarität im Nierenmark auf.

Die tiefen Regionen des Marks - die Zonen um die Papillenspitzen - empfangen nur ~1% der renalen Durchblutung (das hilft bei der Erhaltung der hohen Osmolalität) und haben einen sehr niedrigen Sauerstoffpartialdruck (um 10 mmHg) - sie sind auf anaeroben Stoffwechsel eingestellt.

Die dünnwandigen Schleifen haben nur flache, keine zylindrige tubuläre Zellen, was als Ausdruck des niedrigen Sauerstoffpartialdrucks in der Zone der Papillenspitze zu deuten ist - hier sind keine energieintensiven Transportprozesse mehr möglich.

  Der "horizontale" Osmolaritätsunterschied, den die tubulären Salzpumpen der dickwandigen Schleifenzellen überwinden müssen, ist gering, gleichzeitig werden aber "stockwerkartig" vertikale Osmolaritätszonen im Nierenmark aufgebaut:

     Der absteigende Teil der Henle-Schleife ist für Wasser durchgängig - nicht für Harnstoff; die Tubulusflüssigkeit wird durch die zunehmende Osmolarität im Mark hyperton. Die Wasserdurchlässigkeit erklärt sich durch das Fehlen von tight junctions ("loose junctions"), so kann Wasser parazellulär in das Interstitium eindringen.
 
Der absteigende Schenkel der Henle-Schleife ist für Wasser sehr gut permeabel.
 
Die Tubuluszellen enthalten

  in der luminalen Membran einen Na+-H+-Austauscher
 
  in der basolateralen Membran Na+-K+-ATPase, K+/Cl--Kotransporter und eine Chlorid-Permease ("Chloridkanal").

     Der dünnwandige aufsteigende Teil der Henle-Schleife ist umgekehrt wasserundurchlässig, lässt aber Harnstoff passieren (Abbildungen). Diese Partien der Schleife liegen in Zonen niedrigen pO2 (s. oben). Die fehlende Durchlässigkeit für Wasser erklärt sich einerseits durch die Abwesenheit von Aquaporinen in der Membran der Epithelzellen, andererseits stark ausgebildete tight junctions - sowohl der transzelluläre als auch der parazelluläre Weg ist für Wasser versperrt.

Der (wasserundurchlässige) dünne Teil des aufsteigenden Teils der Henle-Schleife nimmt aus dem Interstitium große Mengen Harnstoff auf.

   
Osmotischer Gradient; Schleifendiuretika
 

Im dickwandigen aufsteigenden Teil der Schleife können weder Wasser noch Harnstoff durchtreten, aber er transportiert aktiv Salze, und zwar bei immer noch relativ niedrigem pO2.

Das erklärt, warum diese Tubulusabschnitte bei renaler Unterdurchblutung besonders leiden (akute Tubulusnekrose).

 
Der dicke aufsteigende Teil der Henle-Schleife ist für Wasser undurchlässig.
 
        s. auch  dort


<Abbildung: Resorption im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife
Nach einer Vorlage in Danzinger / Zeidel / Parker: Renal Physiology - A Clinical Approach. Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins 2012

1: Das glomeruläre Filtrat ist reich an Kochsalz (und enthält relativ wenig Kalium)
 
2: Die Na/K-ATPase erzeugt einen einwärtsgerichteten Natriumgradienten und ist elektrogen
 
3: Der basale Kationentransport wird apikal über den Na+/K+/2Cl--Kotransporter angetrieben; dieser arbeitet elektroneutral
 
4: Kalium gelangt durch Kaliumkanäle (ROMK: Renal Outer Medullary Potassium (K) channel) in das Lumen
 
5: Der Kalium-Rückfluss in das Lumen baut ein lumen-positives Potential auf, dieses treibt die Resorption von Calcium und Magnesium (parazellulär, gelber Pfeil) sowie Kalium an
 
6: Chlorid verlässt die Zelle basolateral via Chloridkanäle


      Über die apikale Membran
 
     werden 20-30% der filtrierten Kochsalzmenge elektroneutral mittels Na+/K+/2Cl--Kotransport in der luminalen Membran resorbiert (<Abbildung). Dieser Carrier funktioniert über den in die Zelle gerichteten Natrium-Konzentrationsgradienten (angetrieben durch die Na/K-ATPase in der basolateralen Membran); Kalium und Chlorid werden sekundär-aktiv "mitgeschleppt". Vasopressin regt die Expression dieses Transporters an - dadurch wird der Aufbau des osmotischen Gradienten gefördert, der für die Rückresorption von Wasser essentiell ist (Vasopressin: "Wassersparhormon").

Limitierend für die Aktivität des Na/K/2Cl-Kotransporters ist die luminale Verfügbarkeit von Chloridionen; der Kotransport funktioniert hingegen auch noch bei sehr niedrigen Natrium- und Kaliumkonzentrationen im Tubuluslumen.
 
Der Na/K/2Cl-Symporter im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife (apikale Membran) nutzt den Natriumgradienten zur Resorption von K+ und Cl-, die intrazelluläre Osmolarität steigt an.
 
In der basolateralen Membran wird Na
+
aus der Zelle gepumpt (Na/K-ATPase), K+ verlässt die Zelle über Kaliumkanäle. Cl- wird im Austausch gegen HCO3- aufgenommen.
 
Die basolaterale Membran enthält einen Calciumsensor, dessen Aktivierung durch hohes extrazelluläres [Ca++] den Na/K/2Cl-Kotransporter hemmt. Das lumen-positive Potential und der parazelluläre Ca++-Transport Richtung Interstitium - also die Ca++-Resorption - nimmt dadurch ab.
 
Magnesium wird zu 40-70% parazellulär aufgenommen, angetrieben durch das lumen-positive Potential (das infolge Kaliumrückstroms in das Lumen auftritt). Die basolaterale Na-K-ATPase erzeugt einen Natriumgradienten zur Blutseite. Der Calciumsensor kann auch den Magnesiumtransport reduzieren.

  Schleifendiuretika. Der Na+/K+/2Cl--Kotransport ist der Motor der renalen Konzentrierungsleistung und des osmotischen Gradienten im Nierenmark. Blockade dieses Systems - durch "Schleifendiuretika" wie Furosemid - verhindert die Wiederaufnahme von Natrium, Kalium und Chlorid und damit die Harnkonzentration im Mark - die Konzentrierungsfähigkeit der Niere sinkt. Dadurch werden diese Elektrolyte vermehrt ausgeschieden und das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen nimmt ab (was z.B. für das Ausschwemmen von Ödemen der gewünschte therapeutische Effekt sein kann).

Gleichzeitig nimmt die
Ca++-Resorption ab (<Abbildung oben), deshalb können Schleifendiuretika zur Behalndlung von Hypercalcämie eingesetzt werden.

Der konzentrierungshemmende Effekt der Schleifendiuretika senkt die Osmolarität im Nierenmark. Damit sinkt nicht nur die Rückresorption von Wasser in die Sammelrohre, sondern auch die von Kalium (mit der Folge einer Hypokaliämie). Wegen des reduzierten luminalen Plus-Potentials (das Kationen Richtung Interstitium treibt) nimmt auch die parazelluläre Rückresorption von Valcium und Magnesium ab (<Abbildung) - deren fraktionelle Ausscheidung steigt an.
 
Blockade des Na+/K+/2Cl--Kotransporters steigert die Magnesiumausscheidung.


     In die Zelle gelangtes Kalium wird über eine (funktionell gekoppelte) K-Permease (ROMK: Renal Outer Medullary Potassium (K) channel) in den Tubulus zurückbefördert und steht für weiteren Kotransport zur Verfügung ("Kalium-Recycling"). Durch diesen Mechanismus wird das Lumen im aufsteigenden Schenkel positiv geladen (5-10 mV gegen das Interstitium). Da sich nur wenig Kalium im glomerulären Filtrat befindet, ist das Kalium-Recycling für die Aufrechterhaltung des Na/K/2Cl-Kotransports notwendig.
 
     Außerdem können Protonen mittels Na+/H+-Austauscher (NHE3, E für exchanger) gegen Natriumionen ausgewechselt werden.

 
     Über die basolaterale Membran

     wird (mittels Na/K-ATPase) Natrium in Richtung Blut und Kalium in die Zelle gebracht, sowie

     Cl- über eine Chlorid-Permease Richtung Blut transportiert.

     Zusätzlich stehen eine Kaliumpermease (K+-Ausstrom aus der Zelle) sowie ein Cl-/HCO3--Austauscher zur Verfügung (Bikarbonat in das Interstitium, Chlorid in die Zelle).


Aktiver Elektrolyttransport im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife baut eine hohe interstitielle Osmolarität im Nierenmark auf.
 
   Parazellulär: Das Lumen ist positiv aufgeladen (+3 bis maximal +15 mV). Das unterstützt die parazelluläre Auswärtsbewegung von Natrium- (~25%, konzentrationsabhängig), Calcium- (25% des insgesamt resorbierten Ca++) und Magnesiumionen (~70% des insgesamt resorbierten Mg++ - <Abbildung oben, vgl. dort). Dabei wird die Durchlässigkeit der Schlussleisten (tight junctions) für Magnesium durch Paracellin-1 (ein Claudin) gewährleistet (Mutationen dieses Proteins führen zu Hypomagnesiämie, weil weniger Magnesium aus dem Tubulus rückresorbiert wird).

Das lumenpositive Potential - an dessen Entstehung der
Na/K/2Cl-Kotransporter, der basolaterale Chloridkanal, das Kalium-Recycling und die Na/K-ATPase beteiligt sind - ist für die parazelluläre Ca++- und Mg++- Resorption notwendig.
 

Der Hauptanteil des glomerulär filtrierten Magnesiums wird im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife parazellulär resorbiert.
 
     Die Henle-Schleifen der juxtamedullären (tief ins Mark eintauchenden) Nephrone bilden ein spezielles Protein (Uromodulin, Tamm-Horsfall-Protein ), das für diese Nephrone spezifisch und im Harn nachweisbar ist (mit ~50 mg/d das am stärksten renal ausgeschiedene Eiweiß). Vermutlich hat es eine protektive Wirkung gegenüber Ca++-Harnsteinbildung (zusammen mit den Kristallisationsinhibitoren Uropontin und Nephrocalcin) und bakteriellen Infektionsvorgängen.
  
Zu den Kalium-Austauschmengen in den Nierenabschnitten s. dort
 
Osmotischer Multiplikator
 
Die Aufnahme von Kochsalz aus der Tubulusflüssigkeit wird vor allem durch die Na-K-Pumpe in den basolateralen Membranen angetrieben. Dabei entsteht ein (transversaler) osmotischer Gradient; zahlreiche Mitochondrien und basolaterale Membrantaschen spiegeln die aktive Transportfunktion der Tubuluszellen wider.

 
>Abbildung: Gegenstrom-Multiplikationsprinzip
Modifiziert nach einer Vorlage bei medchrome.com

Zahlen geben die Osmolalität an (mOsm/kg, gerundete Werte). Rote Pfeile: Aktiver Transport (Na+-Cl--Symporter im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife). In diesem Beispiel leistet die Niere Verdünnungsarbeit, der Endharn ist mit 100 mOsm hypoton

     Die Kochsalzkonzentration sinkt schließlich unter diejenige im Blutplasma (bis auf ~50-100 mOsm) - die tubuläre Flüssigkeit, die in den distalen Tubulus der Rinde gelangt, ist also hypoton.

Der dicke aufsteigende Teil der Henle'schen Schleife und der frühdistale Tubulus
werden als Verdünnungssegment bezeichnet (beide sind wasserundurchlässig; der frühdistale Tubulus verfügt über einen Na+-Cl--Symporter).

  Durch die Strömung der Tubulusflüssigkeit ergibt sich im Mark ein vertikaler Osmolaritätsgradient, der Inhalt langer Henle-Schleifen kann so 5-fach hyperton werden (d.h. bis zu maximal ~1500 mOsmol). Kochsalz- und Harnstoffkonzentration und damit Osmolarität nehmen mit dem Abstand zur Rinden-Mark-Grenze zu. (Wüstentiere mit besonders "schlanken" Markpyramiden können im Mark Hypertonie bis zu 5000 mOsmol/kg und einen entsprechend konzentrierten Harn aufbauen, und dadurch extrem wassersparend bilanzieren.)
 
Der Harn kann bei maximaler Konzentrierung 4-5fach hyperton werden (1200-1500 mOsm/l).
 
Die Sammelrohre der Niere passieren auf ihrem Weg zum Nierenbecken das hypertone Mark. Aus der Rinde (≤ 290 mOsm/kg) kommend, strömt Harn durch diese hypertone Zone, und Wasser kann je nach Durchlässigkeit der Sammelrohrwand (Vasopressin, Aquaporine!) osmotisch (=ohne zusätzlichen Stoffwechselaufwand) zurückgewonnen werden.
 
Gesteigerte Wasserdurchlässigkeit der Sammelrohre konzentriert den Harn.
 
Das Sammelrohr ist durchlässig für NaCl (~3% des filtrierten Natriums wird aus dem medullären Sammelrohrsystem resorbiert) und bei Vasopressinwirkung für Wasser und Harnstoff.
 
Blutgefäße im Nierenmark: Während vasa recta, die nahe der Nierenoberfläche liegen, im Rindenbereich verbleiben (~90% der renalen Durchblutung), ziehen vasa recta juxtamedullärer Tubuli - deren Glomerulum in der Nähe des Nierenmarks liegt - parallel zum Tubulus Richtung Nierenbecken und tauchen in die Markzone ein (>Abbildung oben); nur etwa 2% der Perfusion erreichen die tiefsten Markgebiete (die auch die höchste Osmolarität aufweisen).

Dieser relativ niedrige Perfusionswert hilft, ein "osmotisches Auswaschen" des Nierenmarks zu minimieren, beträgt aber immer noch ~30 ml/min (oder 40-50 l/d) - ohne einen zusätzlichen "Verdünnungsschutz" könnte die hohe osmotische Konzentration des inneren Marks (1200 mOsm und mehr) nicht aufrechterhalten werden. Wie wird dieses Problem gelöst?

Auch in den Blutgefäßen des Nierenmarks wirkt ein Gegenstrom-Austauschmechanismus: Die Endothelien sind frei für Wasser und Natrium permeabel, und der Gefäßinhalt stellt sich automatisch auf die im Interstitium herrschenden Konzentrationswerte ein. Das abwärts strömende Blut wird osmotisch eindedickt (Wasser wandert durch die Gefäßwand in das Interstitium), während das rindenwärts zurückfließende umgekehrt wieder die "normale" Osmolarität zurückerhält (Wasser wandert in das Blut zurück). So bleibt ein osmotischer Auswascheffekt, der die Konzentrationsfähigkeit der Niere beeinträchtigen würde, aus.
 
Harnstoff: Stickstoff- und Funktionsträger
 
    Harnstoff  (urea)  stammt aus dem Eiweißabbau in der Leber; es stellt das führende stickstoffhältige Ausscheidungsprodukt aus dem Proteinstoffwechsel dar. Harnstoff wird glomerulär frei filtriert, etwa die Hälfte davon wird im proximalen Tubulus (passiv) rückresorbiert (<Abbildung).


<Abbildung: Wie die Niere mit Harnstoff umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die Zahlen gelten für juxtemedulläre Neurone (links), die für die osmotische Regulation im Nierenmark entscheidend sind. Die Henle-Schleifen übernehmen die Sekretion von Harnstoff aus dem Interstitium des Nierenmarks in die Tubuli, sodass im frühdistalen Tubulussystem die Harnstoffmenge größer als im primären Filtrat des Nephrons sein kann.
 
Anschließend wird mehr als die Hälfte der ursprünglich filtrierten Menge nochmals resorbiert (und ist im Mark osmotisch aktiv), weniger als die Hälfte (z.B. 40%) mit dem Harn ausgeschieden


Im Nierenmark wirkt Harnstoff wesentlich am osmotischen Multiplikationsmechanismus mit. Die oberen (rindennahen) Teile der Sammelrohre sind für Harnstoff undurchlässig, daher wird Harnstoff im Sammelrohr konzentriert, wenn Wasser in das Mark diffundiert (ermöglicht durch Aquaporine, die durch Vasopressinwirkung in die Epithelzeollen eingelagert werden).

Im unteren Sammelrohr diffundiert Harnstoff aus dem Tubulus in das Intertstitium - seinem Konzentrationsgradienten folgend -, wenn unter dem Einfluss von Vasopressin (ADH) Harnstofftransporter (UT: Urea transporter) in die Wand der unteren Sammelrohre eingelagert werden.


Harnstofftransporter werden in mehreren Varianten exprimiert:
 
     UT-A1 in der apikalen Membran von Sammelrohrzellen wird durch Vasopressin aktiviert und resorbiert ~70% der filtrierten Harnstoffmenge
 
     UT-A2 transportiert Harnstoff über die apikale Membran in das Lumen der absteigenden Henle-Schleife
 
     UT-A3 bringt Harnstoff aus dem inneren Sammelrohr in das Interstitium
 
     UT-B findet sich (außer in der Niere) auch in der Erythrozytenmembran und an der Blut-Hirn-Schranke.

Durch den Harnstoffmechanismus nimmt die Harnstoffkonzentration im Nierenmark auf das Zigfache der Werte im Blutplasma zu und trägt etwa zur Hälfte zu der hier stark erhöhten osmotischen Konzentration (typischerweise ~1200 mOsm) in den tiefsten Partien des Nierenmarks bei - wichtig für die Rückresorption von Wasser, die Harnkonzentrierung sowie die Osmoregulation.


Letzendlich liegt die fraktionelle Ausscheidung des Harnstoffs bei 15-70% (
Prozentsatz steigend mit zunehmender Harnmenge, Mittelwert ~40%) der glomerulär filtrierten Menge (<Abbildung). Mit anderen Worten: Knapp die Hälfte des filtrierten Harnstoffs wird mit dem Harn ausgeschieden.
 


Bei geringer glomerulärer Filtration (und Harnproduktion) nimmt auch die Ausscheidung an Harnstoff ab, die Harnstoffwerte im Blut steigen an (Urämie).

     Harnstoff  (Plasma / Serum)
3-8 mM/l (20-50 mg/dl)
Kinder: Von 2-4 mM/l in den ersten Lebensjahren ansteigend bis zum 10. LJ (Erwachsenenwerte)
Frauen über 50 a: 3,5-7,2 mM/l
Männer über 50 a: 3,0-9,2 mM/l
 
Biologische Halbwertszeit im Blutkreislauf 2-3 Minuten

Ausscheidung mit dem Harn: 18-33 g/24 h
  

>Abbildung: Gegenstrommechanismus für Wasser, Salze, Harnstoff (urea)
Nach einer Vorlage bei lookfordiagnosis.com

     Der absteigende Schenkel der Henle-Schleife ist für Wasser durchlässig,
     die Schleife selbst sowohl für Wasser als auch für Harnmstoff (hier erfolgt die Vervierfachung der osmotischen Konzentration auf ~1200 mOsm),
     der dickwandige aufsteigende Schenkel weder für Wasser noch für Harnstoff (hier erfolgt die Verdünnung des Tubulusinhalts auf ~100 mM)

ADH
= Vasopressin



   zur Harnstoffausscheidung s. auch dort
 

   zur Ausscheidung saurer Valenzen und Ammonium s. dort
 
Harnstoff-Recycling: Im inneren Mark liegt eine hohe Harnstoffkonzentration vor (bis ~600 mOsm), dies trägt etwa zur Hälfte zum osmotischen Konzentrierungsmechanismus der Niere bei (Konzentration im unteren Markbereich ~1200 mOsm)..

Bedingt durch die hohe Konzentration im inneren Mark, diffundiert Harnstoff zu ≥50% der glomerulär filtrierten Menge in den
dünnen Schenkel des aufsteigenden Teils der Henle-Schleife (juxtamedullärer Nephrone).

Die folgende Abbildung verdeutlicht den Harnstoffzyklus, der die vasa recta miteinbezieht:
 

<Abbildung: Recycling des Harnstoffs im Nierenmark
Nach einer Vorlage in Danzinger / Zeidel / Parker: Renal Physiology - A Clinical Approach. Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins 2012

1: Durch den osmotisch bedingten Ausstrom von Wasser (via Aquaporine) steigt die Konzentration von Harnstoff, der das obere Sammelrohr nicht verlassen kann
 
2: Das untere Sammelrohr enthält Harnstofftransporter. Durch diese diffundiert Harnstoff - seinem Konzentrationsgradienten folgend - in das Interstitium und hilft dessen hohe Osmolarität (~1200 mOsm) aufzubauen
 
3: Harnstoff diffundiert in die absteigenden Schenkel der vasa recta und strömt zum aufsteigenden Schenkel weiter
 
4: Der größte Teil dieser Menge rezirkuliert in absteigende vasa recta zurück (Rezirkulation)
 
5: Aus weiter oben liegenden Teilen der vasa recta diffundiert Harnstoff in absteigende Schenkel der Henle-Schleife (diese verfügen über Harnstofftransporter). Von dort gelangt er via distalen Tubulus zum Sammelrohrsystem zurück


  Dies ist durch die Anwesenheit von Harnstoff-Transporter (urea transporter UT) - apikal UT1, basolateral UT4 - möglich, welche die Zellmembranen im Bereich der absteigenden Henle-Schleife harnstoffpermerabel machen.

Im distalen Tubulussystem kommen so 100-110% der filtrierten Menge an Harnstoff an. ~30% werden im distalen Tubulus wieder rückresorbiert, der Rest kommt ins Sammelrohr und nimmt an der Nachlieferung von Harnstoff ins Mark teil ('closed-loop-System').
  Auch die Epithelzellen der unteren Sammelrohre verfügen über Harnstofftransporter.
Durch die Kapillarwände gelangt Harnstoff mittels UT3-Transporter.
 
Insgesamt: Während Kochsalz zum Großteil aus dem Interstitium zurückgewonnen werden muss (dicker aufsteigender Schenkel der Henle-Schleife), ist Harnstoff ein Ausscheidungsprodukt, das im Nierenmark als osmotischer Verstärkungsfaktor genutzt wird und zwischen Tubulussystem und Intertstitium zirkuliert.
 
Renale Energiebilanz
 

Woher bezieht dieser "Harnstoff-Motor" seine Energie? Er wird letztlich durch die Kochsalz-Pumpe des dicken Teils des aufsteigenden Henle-Schleifen-Schenkels angetrieben - dieser führt zu osmotischen Effekten (abhängig von Vasopressin, das die Rückresorption von Wasser steuert), von denen die Harnstoffanreicherung abhängt (Resorption von Wasser aus Tubulus / Sammelrohr erhöht hier die Konzentration gelöster Stoffe).

Im medullären Sammelrohr erhöht Vasopressin auch die Permeabilität für Harnstoff, sodass dieser ins Mark übertreten kann. Letztlich erfolgt das 'Pooling' von Harnstoff im Nierenmark mit vergleichsweise geringer Stoffwechselenergie.


Das Nierenmark ist gering durchblutet (90% der renalen Perfusion gehen an die Rinde); nur 1-2% erreichen papillennahe Gebiete des Marks (hoher Widerstand der langen vasa recta).

Atemgase und Energiestoffwechsel
: Auch der Sauerstoff- und CO2-Partialdruck im Nierengewebe zeigt starke regionale Unterschiede, was durch Gegenstromaustausch der Atemgase erklärbar ist. In der (stark durchbluteten) Rinde findet sich ein beinahe arterieller pO2-Wert (um 80 mmHg), im (gering durchbluteten) Mark nimmt er bis auf ~10 mmHg pO2 ab (Papillenregion). Umgekehrt verhält es sich mit dem pCO2, der in tiefen Markzonen besonders hoch ist. Dementsprechend läuft der Energiestoffwechsel in der Rinde aerob, im Mark weitgehend anaerob ab (das Nierenmark ist für seinen Energiestoffwechsel - wie Gehirn, Eryrthrozyten und Fibroblasten - auf Glukose angewiesen).
 
Die Niere hat eine besonders hohe spezifische Durchblutung.
   
Dadurch, und durch die U-förmige Anordnung der Kapillaren (Gegenstromaustausch wie im Tubulussystem), wird der "Auswascheffekt" der Perfusion des hypertonen Nierenmarks gering gehalten. Andererseits transportieren die vasa recta Harnstoff und Salze in der notwendigen Menge ab (Vermeidung eines Überschreitens des Löslichkeitsprodukts).

     Die maximale Harnstoffkonzentration im Harn entspricht ~600 mOsm/l. Bei Antidiurese kann eine Harn-Osmolarität von 1200 mOsm/l (oder etwas mehr) erreicht werden. Das bedeutet, dass alle anderen im Harn gelösten Stoffe (vor allem Salze) einen Anteil von nicht viel mehr als ~600 mOsm/l bestreiten können, dann ist das Konzentrationsvermögen der Niere ausgeschöpft. (Meerwasser hat eine Salzkonzentration von ~1200 mOsm/l, nimmt man es zu sich, kommt es unweigerlich zu Salzanreicherung und hypertoner Dehydrierung).
 
   Man könnte z.B. fragen, wieviel Harn für die Ausscheidung von 600 mOsm im Harn gelöster (osmotisch wirksamer) Bestandteile mindestens notwendig ist. Da die maximale Konzentrierfähigkeit der gesunden menschlichen Niere einen Harn mit 1200 mOsm produzieren kann, wären das 600 / 1200 (0,5) Liter.
 
Erhöhter Blutdruck fördert die Harnausscheidung (Druckdiurese)
  

Druckdiurese / Drucknatriurese bedeutet eine erhöhte Ausscheidung von Salz und Wasser als Folge erhöhten Drucks in der Nierenarterie. Die glomeruläre Filtration ist sehr gut auroreguliert und daher weitgehend unabhängig von Druckänderungen. Auch die Durchblutung des Nierenmarks unterliegt einer Autoregulation, allerdigs einer weniger präzisen:

Vermutlich nimmt der Druck in den Kapillaren des Nierenmarks mit arterieller Drucksteigerung zu, Flüssigkeit wird filtriert, der interstitielle Druck nimmt zu, die Rückresorption wird erschwert, und es wird mehr Salz und Wasser ausgeschieden.

Blutdruckanstieg reduziert außerdem die osmotischen Gradienten ("Auswaschen" des Marks), der osmotische Rückresorptionsmechanismus ist dadurch geschwächt, es wird weniger Wasser zurückgewonnen, die Diurese nimmt zu.

Zusätzlich zu diesen physikalischen Mechanismen kommen hormonelle Regelungen: Kreislaufreflexe steuern die Sekretion nierenwirksamer Hormonsysteme, und diese fördern ebenfalls die Ausscheidung von Kochsalz, wenn die Systemdruckwerte ansteigen (weniger Angiotensin und Aldosteron, evt. vermehrt natriuretische Peptide).




  Schleifendiuretika fördern die Wasserausscheidung, indem sie die Wirkung des Na+/K+/2Cl-- Kotransportsystems hemmen. Sie können die Natriumausscheidung bis auf 25% der filtrierten Kochsalzmenge steigern (d.h. um etwa eine Zehnerpotenz). Gleichzeitig verringern sie die Aufladung des Tubuluslumens (ROMK, s. oben) und damit auch die Resorption von Kationen (Calcium, Magnesium - Schleifendiuretika können gegen Hypercalcämie angewendet werden). 

Der Verlust von Kalium, der bei der Anwendung von Schleifendiuretika unvermeidlich ist, kann durch Nutzung kaliumsparender Diuretika (wie Amilorid) vermieden werden. Diese erniedrigen die Öffnungswahrscheinlichkeit der ENaC-Natriumpermeasen an der luminalen Membran spätdistaler Tubulusepithelzellen - es tritt weniger Natrium in die Zelle ein (geringerer elektrogener Natrium-Influx, das Membranpotential der apikalen Membran nimmt zu), und es wird mehr Natrium ausgeschieden. Gleichzeitig nimmt die positive Ladung der peritubulären (interstitiellen) Seite des Tubulus ab, und es wandert weniger Kalium aus der Zelle in das Interstitium (kaliumsparender Effekt).
 
ENaC-Natriumkanäle in spätdistalen Tubuli werden durch kaliumsparende Diuretika gehemmt.
 
Das Bartter-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung aufgrund eines Defekts im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife. Diese Krankheit führt zu Hypokaliämie, Alkalose und eventuell erniedrigten Blutdruck. Je nach den betroffenen Ionenkanälen gibt es fünf Typen (Typ 1: Na/K/2Cl-Symporter, Typ 2: ROMK, Typ 3: Chloridkanal, etc). Beim Typ 2 ist der mit NKCC2 gekoppelte Kaliumkanal (ROMK) der apikalen Membran der Tubulusepithelzellen defekt, das Kalium-"Recycling" in den Tubulus funktioniert nicht mehr, Kalium geht verloren, und es ist auch die Natrium-Rückresorption behindert.
 
Bartter-Syndrom Typ 2 beruht auf einem Defekt der apikalen K+-Kanäle im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife und führt zu verringerter Na+-Rückresorption.
   
Beim Bartter-Syndrom Typ 4 ist der tubuläre Salzverlust kombiniert mit Mutationen einer Untereinheit ("Barttin") von Chloridkanälen in der basolateralen Membran marginaler Zellen der stria-vascularis im Corti-Organ, was mangelnde Chlorid-Leitfähigkeit und Innenohrtaubheit zur Folge hat.

Gelingt die Wasserrückresorption wegen zu hoher Konzentration osmotisch aktiver Stoffe im Sammelrohrsystem nicht ausreichend, geht ein Teil des Wassers verloren (osmotische Diurese). Beispiel: Glukose kann bei starker Hyperglykämie (unbehandelter diabetes mellitus) nicht vollständig rückresorbiert werden (tubuläres Transportmaximum überschritten) und "nimmt Wasser in den Harn mit".
 

 
      Die Nieren des Menschen können die Osmolalität des Harns 4-5fach senken (Wasserausscheidung) oder steigern (Konzentrierung). ~12% der Nephrone liegen juxtamedullär, ihre Henle-Schleifen bauen über einen Gegenstrom- Austauschmechanismus Zonen hoher Osmolarität im Nierenmark auf, dessen tiefe Regionen (~1-2% der renalen Durchblutung) anaerob (pO2 ~10 mmHg) und energiesparend hohe Osmolalität aufbauen. Der absteigende Teil der Henle-Schleife ist parazellulär für Wasser durchgängig (Fehlen von tight junctions), Wasser tritt aus, die Tubulusflüssigkeit wird hyperton. Der dünnwandige aufsteigende Teil der Henle-Schleife ist für Harnstoff (dieser diffundiert in den Tubulus), nicht für Wasser durchgängig (tight junctions, keine Aquaporine)
 
      Der dickwandige aufsteigende Teil der Schleife ist für Wasser und Harnstoff unpassierbar, resorbiert aber 20-30% der filtrierten Kochsalzmenge (apikaler elektroneutraler Na/K/2Cl-Kotransporter; Schleifendiuretika hemmem diesen und senken Rückresorption, interstitielle Osmolalität und Konzentrierungsleistung). Kalium gelangt über ROMK in das Tubuluslumen zurück, das es dabei positiv auflädt. Das glomeruläre Filtrat enthält nur wenig Kalium, daher ist das Kalium-Recycling für die Aufrechterhaltung des Na/K/2Cl-Kotransports notwendig. Das lumen-positive Potential treibt die Ca++- und Mg++-Resorption in das Blut an. Ein Calciumsensor in der basolateralen Membran hemmt bei Erhöhung des extrazellulären [Ca++] den Na/K/2Cl-Kotransporter und damit die Ca++- und Mg++-Aufnahme (und erhöht deren Ausscheidung). Der Na+-Gradient (basolaterale Na/K-ATPase) ermöglicht die Resorption von K+ und Cl- (Chlorid im Austausch gegen Bikarbonat)
 
      Kochsalz- und Harnstoffkonzentration sowie Osmolarität nehmen mit der Tiefe des Nierenmarks zu. Durch die Strömung der Tubulusflüssigkeit baut sich ein vertikaler Osmolaritätsgradient auf, der Inhalt langer Henle-Schleifen wird hyperton (bis maximal ~1500 mOsmol). Aus der Rinde (≤ 290 mOsm/kg) kommend, strömt Harn durch diese hypertone Zone und kann bei starker Vasopressinwirkung 4-5fach hyperton werden (1200-1500 mOsm/l). Auch in den Blutgefäßen des Nierenmarks wirkt ein Gegenstrom-Austauschmechanismus: Endothelien sind für Wasser und Natrium permeabel, ein osmotischer Auswascheffekt durch die Perfusion (der die Konzentrationsfähigkeit der Niere beeinträchtigen würde) bleibt aus. Der dicke aufsteigende Teil der Henle'schen Schleife und der frühdistale Tubulus werden zusammen als Verdünnungssegment bezeichnet: Sie entfernen Kochsalz und sind wasserundurchlässig, die Osmolalität ihres Inhalts sinkt auf 50-100 mOsm
 
      Harnstoff (wichtigster N-Träger) wird glomerulär filtriert, etwa die Hälfte davon wird im proximalen Tubulus rückresorbiert, der Rest  wird im Nierenmark als osmotischer Verstärkungsfaktor genutzt und zirkuliert zwischen Tubulus und Intertstitium, 15-70% (Mittelwert ~40%) werden mit dem Harn ausgeschieden. Aus dem unteren Sammelrohr diffundiert Harnstoff seinem Konzentrationsgradienten folgend in das Interstitium - vorausgesetzt, Vasopressin bewirkt die Einlagerung von Harnstofftransportern (UT1, UT4) in die Sammelrohre. Der Harnstoffmechanismus bewirkt die Hälfte der osmotischen Konzentration des Nierenmarks. Harnstoff diffundiert anschließend zu ≥50% der glomerulär filtrierten Menge in den dünnen Schenkel des aufsteigenden Teils der Henle-Schleife juxtamedullärer Nephrone. Im distalen Tubulussystem kommen so 100-110% der filtrierten Menge an Harnstoff an; ~30% werden im distalen Tubulus wieder rückresorbiert, der Rest kommt wieder in das Sammelrohr. Durch Kapillarwände gelangt Harnstoff mittels UT3-Transporter
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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