Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

  
Körperhaltung und Motorik
 
  Skelettmuskel und Kontraktion
© H. Hinghofer-Szalkay
auxotonisch: αὔξησις = Wachstum, τόνος = Anspannung
Botulinumtoxin: botulum = Wurst (Botulismus meist durch verdorbene Fleischwaren verursacht)
Bungarotoxin: Nach einer Giftnatter, Bungarus multicinctus
Costamere: costa (lat) = Rippe, μέρος = Teil
Hill-Hyperbel: A.W. Hill
isometrisch:
ἴσος = gleich, μέτρον = Maß, Länge
isotonisch: ἴσος = gleich, τόνος = (An-)Spannung
motorisch: movere = bewegen
Muskel: mus = Maus (musculus = Mäuslein)
Sarkomer: σαρκός = Fleisch, μέρος = Teil
Tubocurarin: Curare = südamerikanisch für Pfeilgift (ourare). Pflanzenproben wurden in Röhren (tubes) nach Europa geschifft


Motorische Vorderhornzellen in Hirnstamm und Rückenmark steuern jeweils eine definierte Gruppe von Muskelfasern, eine motorische Einheit. Elektrische Aktivität der Vorderhornzelle setzt am Ende ihres Axons Acetylcholin frei. Das erregt alle zugeordneten Muskelfasern, führt zum Einstrom von Ca++-Ionen in ihr Zytoplasma, zu elektro-mechanischer Kopplung und schließlich zur Kontraktion der motorischen Einheit.

Einzelne Aktionspotentiale führen zu Einzelzuckungen (z.B. im Rahmen eines Sehnenreflexes), mehrere in knapper Folge zu tetanischer Kontraktion (der physiologischen Form von Kraftentfaltung und Bewegung). Tetanische Kontraktionen entfalten mehr Kraft als Einzelzuckungen (längere Dauer, effizientere elektromechanische Kopplung).

Die Muskelkraft hängt vom Überlappungsgrad von Aktin- und Myosinfilamenten in den Sarkomeren ab. Der normale Arbeitsbereich der Muskeln umspielt die Länge, die optimale Bedingungen für die Zahl aktiver Aktin-Myosin-Querbrücken ermöglicht (~2-3 µm Sarkomerlänge). Vordehnung, Durchblutung, Zustand des Energiestoffwechsels sind weitere Faktoren, welche die Muskelkraft bestimmen.

Die Verkürzungsgeschwindigkeit nimmt mit zunehmender Belastung ab. Kann sich der Muskel gar nicht verkürzen, weil die Gegenkraft zu groß ist, führt er eine isometrische Kontraktion aus (bei noch stärkerer Belastung wird der Muskel während der Kontraktion in die Länge gedehnt). Hebt der Muskel ein konstantes Gewicht, kontrahiert er sich isotonisch. Ändern sich während der Aktivität sowohl Belastung als auch Länge (was meist der Fall ist), vollbringt der Muskel eine auxotonische Kontraktion.
 
 
Übersicht Aufbau der Muskelfaser Motorische Endplatte  Elektromechanische Kopplung Kontraktionsmechanismus Vordehnung und Kontraktionsformen Tetanische Kontraktion  Verkürzungsgeschwindigkeit und Muskelleistung Beendigung der Kontraktion Blockade der motorischen Endplatte Maligne Hyperthermie

Core messages
   
Skelettmuskelfasern sind präzise steuerbare Halte- und Bewegungsorgane
  
Die meisten Zellen haben die Fähigkeit, sich aktiv zu verformen. Dazu sind Strukturproteine wie Myosin, Aktin und zahlreiche Begleitproteine erforderlich. In quergestreiften Muskelzellen haben diese eine höhere Organisation: Sie formieren sich zu Filamenten, die wiederum zu hintereinander placierten Sarkomeren angeordnet sind. Muskelzellen (Myozyten) werden auch als Muskelfasern oder Myofibrillen bezeichnet.
 

>Abbildung: Aufbau eines Sarkomers
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Die Fixierung des Aktinfilaments an den Z-Streifen erfolgt über das Gerüstprotein α-Aktinin.
 
Das Zytoskelett stabilisiert die Anordnung der kontraktilen Filamente, verbindet benachbarte Myofibrillen und übertragt kontraktile Energie auf extrazelluläre Strukturen über Costamere: Desmin und Skelemin übertragen Kraft über die, Nebulin und Titin innerhalb der Sarkomere.
 
Das >1 µm lange Proteinmolekül Titin verankert das Myosinfilament (dickes Filament) am Z-Streifen, im I-Streifen hat es Strukturen, die ihm hohe Elastizität verleihen (hier als Spirale angedeutet).
 
Nebulin ist ein anderes Stützprotein, das von der Z-Scheibe ausgehend am dünnen Filament entlangläuft und dessen Länge stabilisiert.

Transversale Tubuli sind röhrenförmige Einstülpungen der Zellmembran; sie sind parallel zu den Grenzen zwischen A- und I-Streifen angeordnet (anders als bei Kardiomyozyten, wo sie mit den Z-Scheiben verlaufen). Sie tragen die Erregung in die Tiefe der Faser und nehmen mit terminalen Zisternen Kontakt mit dem sarkoplasmatischen Retikulum auf, mit dem sie Triaden bilden (s. unten)



Muskeln sind nicht nur mechanisch aktiv (Wirkungsgrad bis ~20%, die restlichen ≥80% der umgesetzten Energie werden als Wärme frei), sondern wirken auch als Sinnesorgane (Kraft, Dehnung, Schmerz) und sind Stoffwechselorgane (Glykogen als Energiespeicher, Proteinsynthese,..) sowie auch endokrin aktiv (Myokine - Skelettmuskelzellen produzieren hunderte verschiedener Faktoren, die zum Teil belastungsabhängig in die Blutbahn abgegeben werden - Wachstumsfaktoren, Zytokine u.a.).

Insgesamt verfügt der menschliche Körper über ~640 Muskeln, die ~200 Knochen stützen und bewegen. (Allein am Stirnrunzeln sind über 40 Muskeln beteiligt, etwa 300 sind für das stabile aufrechte Stehen notwendig.)
 
Die Muskulatur macht 35-50% des Körpergewichts aus, je nach Trainingszustand. Sie stabilisiert den Körper (Stehen, Sitzen..) und generiert Bewegung und Kraftentfaltung.
Jeden Tag leistet die Muskulatur einer erwachsenen Person ~3.106 N (entspricht dem Anheben des Körpergewichts um ~4 km - bei intensiver sportlicher Betätigung ist die Kraftausbeute entsprechend höher).

Die Durchblutung der Skelettmuskulatur beträgt bei körperlicher Ruhe insgesamt ~15% des Herzminutenvolumens und kann bei extremer Aktivierung bis zu ~20fach ansteigen und den größten Teil der Herzleistung für die muskuläre Perfusion beanspruchen.
 
Aufbau der Muskelfaser
 
Skelettmuskelfasern sind Zellen, die über mehrere tausend Zellkerne verfügen und mehrere cm lang sein können (z.B. in den Beinen 4-40 cm). Ihre Kontraktionskraft entsteht durch in Serie geschaltete Baumodule (Sarkomere, <Abbildung) mit einer Länge von jeweils einigen µm (meist 2-3, s. unten). Deren Kraft  muss nach außen weitergeleitet werden.


<Abbildung: Sarkomer
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021


Dies geschieht durch Aneinanderkopplung (kraftübertragende Proteine wie Titin oder Nebulin) und Elemente des Zytoskeletts (wie Desmin, über in die Zellmembran fixierte Ankerproteine und von dort auf extrazelluläre Gerüstproteine - >Abbildung oben).

So breitet sich die Kraft letztlich bis zu anatomischem Ursprung und Ansatz des Muskels fort
. Die Zugrichtung der Muskelfasern kann bis ~30° gegen die Längsachse des Muskels gewinkelt sein ("Fiederung"). Die maximale Kraft beträgt ~22,5 N/cm2, der Querschnitt kann >50 cm2 betragen (m. soleus des Menschen).

A- (anisotrop: myosinhältig) und I-Streifen (isotrop: myosinfrei - bei stark verkürztem Isomer nicht vorhanden, weil die Myosinfilamente dann am Z-Streifen anstoßen) wechseln einander ab (<Abbildung).
 
In der Mitte des A-Streifens befindet sich der aktinfreie H-Streifen (falls der Muskel nicht zu sehr gestaucht ist), und in dessen Mitte der M-Streifen, in dem sich M-Linien-Proteine befinden. Um diese herum ist das Myosin-Bindungsprotein C angelagert, es wirkt stützend und regulierend.
 
Die Kraftübertragung nach außen erfolgt über Costamere , bestehend aus mehreren speziellen Komponenten wie Laminin, Dystroglykanen, Dystrophin; Fibronektin, Integrinen, Talin und Vinculin. Diese veranken mittels intrazellulärer Verbindungsmoleküle (Desmin, Aktin / Aktinin) das intrazelluläre Gerüstwerk mit der extrazellulären Matrix wie auch der Basalmembran (<Abbildung).
 
Die Orientierung der kontraktilen Filamente in den Sarkomeren wird durch Komponenten des Zytoskeletts erhalten: Desmin, myosin-assoziierte Skelemine und Myomesine, Nebulin, Titin. Titin ist ein elastisches Verankerungsmolekül, das die mechanische Spannung bei Dehnung der Muskelfaser erhöht und - ohne aktive Kontraktion - eine Rückstellkraft in Richtung Verkürzung bewirkt. Im Bereich des I-Streifens wechseln sich hier immunglobulinähnliche Domänen und besonders elastische sogenannte PEVK-Regionen - die zum Großteil aus 4 Aminosäuren bestehen, nämlich Prolin (P), Glutamat (E), Valin (V) und Lysin (K) - ab.
 
Titin ist an Z- und M-Streifen verankert und dehnungselastisch
 


M-Linien-Proteine organisieren die Anordnung von Filamenten in quergestreiften Muskelzellen und haben stabilisierende Funktion.
 
     Obscurin gehört wie Titin und Nebulin zu Riesen-Signalproteinen des Sarkomers, es beteiligt sich an der intrazellulären Strukturierung bei myofibrillären Wachstunsprozessen.
 
     Myomesine helfen bei der Fixierung des Titinfilaments.
 
     M-Protein (Myomesin II) findet sich in schnellen (fast twitch-) Muskelfasern und im Herzmuskel (nicht in langsamen 'slow twitch'-Skelettmuskelfasern). Es stabilisiert den M-Streifen, indem es Titin und Myosin an diesen befestigt.
 
Ein System verschiedener Verankerungsproteine fixiert die Sarkomere über Z-Streifen bzw. Aktinfilamente mit der Membran der Muskelzellen (>Abbildung oben):
 
     Zwischen Z-Streifen und Ankyrin im Sarkolemm ziehen Desminfilamente (Durchmesser ca. 10 nm),
 
     zwischen dem Ansatz von Aktinfilamenten und Dystroglykan-Sarcoglykan-Komplexen Dystrophin (sein Gen ist auf X-Chromosomen lokalisiert und mit 2,5 Millionen Basenpaaren das größte, das man beim Menschen bislang gefunden hat).

Mutationen in den entsprechenden Genen können zu Muskeldystrophien führen (z.B. Duchenne-Dystrophie bei verändertem Dystrophin-Gen).

 
An der motorischen Endplatte aktivieren Nervenimpulse die Muskelfaser
   
Die Nervenfaser-Endfortsätze (Axon-Terminals von Motoneuronen) an der motorischen Endplatte (motor end plate, >Abbildung) bilden Acetylcholin, speichern es in Vesikeln und setzen es bei Erregung des Motoneurons frei. Es überwindet den 50-100 nm weiten synaptischen Spalt und wirkt auf nikotinische (ionotrope) Rezeptoren an der Muskelzelle. Das depolarisiert deren (postsynaptische) Membran.

Das resultierende EPSP (Endplattenpotential) ist so groß (
~40 mV - zum Vergleich: EPSPs an Zellen der Großhirnrinde haben nur etwa 1 mV Amplitude), dass es die Reizschwelle mit Sicherheit überwindet. An der Muskelfaser tritt darauf hin ein Aktionspotential auf, das sich über die gesamte Faser - über transversale Tubuli in ihre Tiefe - ausbreitet und Kontraktion auslöst (elektro-mechanische Koppelung). 
 
 
>Abbildung: Motorische Endplatte
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Synaptische Vesikel sind in "aktiven Zonen" angeordnet, die den sekundären postsynaptischen Spalten direkt gegenüberliegen. Die Breite des synaptischen Spaltraums (Diffusionsstrecke für Acetylcholinmoleküle) beträgt ≥50 nm.
 
Am oberen Rand der postjunktionalen Einfaltungen befinden sich Acetylcholinrezeptoren, die gleichzeitig Kationenkanäle sind. Am Grund der Einfaltungen befinden sich spannungsgesteuerte Natriumkanäle (s. weiter unten).
 
Acetylcholin wird einerseits von der Acetylcholinesterase abgebaut, andererseits über einen präsynaptischen Austauscher (gegen H+) wieder aufgenommen (links unten) und wiederverwertet. Der H+-Konzentrationsgradient wird durch eine Protonenpumpe unter ATP-Verbrauch aufrechterhalten


Die präsynaptische vesikuläre Konzentration an Acetylcholin beträgt ~150 mM/l. Durch Einwirkung von Ca++ werden Vesikel zum Spalt zwischen Nerven- und Muskelzellmembran transportiert und dort freigesetzt.

Dies geschieht an aktiven Zonen der präsynaptischen Membran, die mit postsynaptischen Strukturen interagieren.

   Aktive Zonen sind Teile der präsynaptischen Membran, mit denen Vesikel fusionieren und hier ihren Inhalt (Transmitter) in den synaptischen Spaltraum freisetzen. Sie liegen rezeptorbeladenen postsynaptischen Membranflächen direkt gegenüber.

Für die Freisetzung des Acetylcholins aus präsynaptischen Vesikeln sind SNARE-Komplexe notwendig; deren Blockade verringert die Effizienz der Impulsübertragung auf die Muskelzelle.
 
Spaltung von Komponenten des SNARE-Komplexes verhindert die Freisetzung von Acetylcholin an der motorischen Endplatte
 
Jedes Vesikel enthält ~104 Acetylcholinmoleküle, das macht ~3.106 freigesetzte Moleküle je Aktionspotential. Davon binden etwa 2.106 für 1-2 ms an Rezeptoren (davon gibt es pro Muskelfaser ~3.107) und werden dann von Acetylcholinesterase im synaptischen Spalt zu Cholin und Acetat abgebaut (ein Molekül Acetylcholinesterase kann pro Sekunde über 104 Moleküle Acetylcholin abbauen).

Reuptake: E
twa die Hälfte des Cholins wird von der Nervenfaser wieder aufgenommen (Cholin-Carrier, ein Solute-carrier-Transporter, experimentell durch das cholinähnliche Gift Hemicholinium-3 blockierbar).

Die postsynaptische Membran der Muskelfaser ist durch postjunktionale Einfaltungen vergrößert (>Abbildung). Unmittelbar unter der präsynaptischen Membran (am Rande der junktionalen Einfaltungen der Muskelfaser) befinden sich empfindlich eingestellte nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren, die gleichzeitg Kationenkanäle sind (daher "ionotrop"); in der Tiefe der Einstülpungen sitzen spannungsgesteuerte Natriumkanäle, welche die Depolarisierung verläßlich über die Reizschwelle bringen und die Entstehung eines Aktionspotentials an der Muskelzelle garantieren.

Der synaptische Spalt selbst ist einer dünnen Basalmembran - einem Maschenwerk aus Proteoglykanen und Proteinen - durchzogen, die für Entwicklung, Stabilität und Regeneration bedeutsam ist und das Enzym Acetylcholinesterase (AChE) enthält. Diese baut das freigesetzte Acetylcholin innerhalb einer Millisekunde wieder ab, und die Endplatte ist frei für weitere Impulsübertragungen. Blockierung des Abbaus führt zu einer gestörten Übertragung der Aktionspotentiale auf die Muskulatur.
 

<Abbildung: Miniatur-Endplattenpotentiale (MEPP)
Nach Shepherd GM, Erulkar SD. Centenary of the synapse: from Sherrington to the molecular biology of the synapse and beyond. Trends Neurosci 1997; 20: 385-92

Ableitung von einer Muskelfaser direkt an der motorischen Endplatte. Das präsynaptische "Platzen" einzelner Vesikel setzt Acetylcholin frei, Ergebnis sind kleine (0,5-1,0 mV) Depolarisierungsereignisse an der Muskelfaser, die etwa im Sekundentakt erfolgen


Transmitterhältige Vesikel wandern auch ohne Erregung des Motoneurons langsam zum synaptischen Spalt und öffnen sich dort hin und wieder. Diese Exozytose einzelner Vesikel führt zu jeweils geringen Depolarisationsereignissen an der Muskelfaser, die direkt an der Endplatte messbar sind - Miniatur-Endplattenpotentiale (<Abbildung).

Solche MEPPs beruhen also auf der (zufallsbedingten) Freisetzung des Inhalts jeweils eines präsynaptischen Vesikels. Trifft ein Aktionspotential ein, erhöht sich schlagartig der Ca++-Einstrom in das präsynaptische Terminal, und es kommt zur gleichzeitigen Exozytose des Inhalts von ungefähr 150 Vesikeln.
So summieren sich Endplattenpotentiale zu einem Aktionspotential (mehrfache Redundanz: auch bei Reduktion auf ~30% der üblicherweise freigesetzten Menge an Acetylcholin ist der Effekt noch überschwellig).
 

>Abbildung: Ionenkanäle an der motorischen Endplatte
Modifiziert nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Das durch Aktivierung der Acetylcholinrezeptor- Kanäle (ROCs: Receptor operated channels) entstandene Endplattenpotential - hervorgerufen durch den Einstrom von Na+ - triggert die Öffnung spannungsabhängiger Natriumkanäle (VOCs: Voltage operated channels) in der Tiefe postjunktionaler Einfaltungen. Die VOCs verstärken den Effekt der ROCs, sodass die Depolarisation überschwellig wird.
 
Die Basalmembran enthält Acetylcholinesterase, die den Transmitter innerhalb von ~1 ms abbauen kann


Einzelne Natriumkanäle der postsynaptischen Membran öffnen (wenn sie ein Acetylcholinmolekül gebunden haben) für etwa eine Millisekunde (in dieser Zeit gelangen ~2.104 Ionen durch den Kanal), dann schließen sie wieder (das Acetylcholinmolekül dissoziiert ab) und bleiben geschlossen, bis sie von neuem ein Acetylcholinmolekül gebunden haben.

Die Freisetzung von Acetylcholin durch ein Aktionspotential der Nervenzelle (Exozytose von ca. 150 Vesikeln) aktiviert etwa 2.105 Rezeptorkanäle so gut wie gleichzeitig. Das ergibt ein ausreichend starkes Endplattenpotential (Depolarisierung), um über spannungsgesteuerte Na+-Kanäle weitere Depolarisation und ein Muskelfaser-Aktionspotential zu erreichen.


Die Acetylcholingetriggerten Kanäle
(ROCs: Receptor operated channels) sind nicht selektiv: Sie erlauben sowohl die Passage von Na+ (in die Muskelzelle - dieser Effekt überwiegt und depolarisiert die Zelle) und K+ (aus ihr heraus). (Depolarisiert die Membran auf etwa 0 mV, diffundieren durch offene ROCs gleich viele Kaliumionen aus der, wie Natriumionen in die Zelle - Umkehrpotential.)

Struktur des Rezeptors: Der nikotinische Acetylcholinrezeptor der motorischen Endplatte besteht aus 5 Domänen (er ist pentamer) à 4 transmembranalen Helices (s. dort). Er ist aus zwei α- sowie jeweils einer β-, γ- und δ-Domäne aufgebaut. Diese ergeben "Poren", die in einem geschlossenen, einem offenen und einem desensitivierten Zustand vorliegen können.

Bindungsverhalten des Rezeptors: Jeder Rezeptor hat zwei Bindungsstellen für Acetylcholinmoleküle; damit der Ionenkanal adäquat öffnet, müssen beide besetzt sein. Bleibt Acetylcholin länger gebunden, wechselt der Kanal in einen "desensitivierten" Zustand, in dem er Ionen nicht weiter passieren lässt. Allerdings ist die Verweildauer des Transmitters an der motorischen Endplatte zu kurz (
~1 ms), um diesen Effekt unter normalen Umständen hervorzurufen.

Der Entladungseffekt der Acetylcholinrezeptor-Kanäle reicht für die Generierung eines Aktionspotentials an der Muskelzelle nicht aus. Dazu bedarf es der verstärkenden Wirkung der
spannungsgesteuerten Natriumkanäle (VOCs: Voltage operated channels) am Grund der postjunktionalen Einfaltungen. Diese sind Na+-selektiv und verstärken die Depolarisierung über das Schwellenpotential der Muskelzelle hinaus.

Die Abfolge der Vorgänge skizziert die folgende <Abbildung:
 

<Abbildung: Motorische Endplatte und Recycling von Acetylcholin
Nach einer Vorlage bei http://www.78stepshealth.us

Die dargestellten Vorgänge spielen sich im Millisekundenbereich ab. Das Bild ist eine Vereinfachung; es zeigt keine postjunktionalen Einstülpungen


Ein an der motorischen Vorderhornzelle generiertes Aktionspotential läuft entlang des motorischen Axons zur präsynaptischen Membran →
 
    Die Depolarisierung öffnet Ca++-Kanäle in der Membran der Axonverzweigung (präsynaptisch)
 
   Ca++-Ionen strömen in das Axon ein ([Ca++] extrazellulär um drei Zehnerpotenzen höher als intrazellulär)

   Ca++-Ionen initiieren Bewegung von synaptischen Vesikeln zur präsynaptischen Membran
 
   Vesikel fusionieren mit der präsynaptischen Membran und entleeren Acetylcholin in den synaptischen Spalt (Exozytose)
 
Dieser Vorgang kann durch das bakterielle Botulinustoxin - Peptide, welche verschiedene Phasen der Exozytose von Acetylcholin blockieren - gehemmt werden, was u.a. zu Muskellähmung führt und potenziell tödliche Folgen haben kann (Lebensmittelvergiftung). Das Toxin hat auch medizinische Anwendungen zur gezielten Inaktivierung von Muskeln (Botox s. unten)
 
   Acetylcholin diffundiert zur postsynaptischen Membran und bindet an nikotinische Rezeptoren (ROCs) - diese sind an Ionenkanäle gekoppelt
 
   ROCs öffnen, Natriumionen strömen ein, erzeugen ein EPSP (Endplattenpotential, ein Generatorpotential)
 
   Das Endplattenpotential öffnet spannungsabhängige Na+-Kanäle (VOCs), diese verstärken die Depolarisierung über die Reizschwelle hinaus
 
   Es entsteht ein Aktionspotential, dieses läuft die Muskelfaser entlang (VOCs) und in die transversalen Tubuli
 
   Die Depolarisation triggert die elektromechanische Kopplung

Parallel erfolgen Abbau (Acetylcholinesterase) und Wiederverwertung (Recycling) des Acetylcholins. Acetylcholinesterase beendet die Wirkung des Acetylcholins an der Endplatte;
ohne dieses Enzym käme es zu Dauerentladung und Refrakterität der motorischen Endplatte (schlaffe Lähmung).
 
Cholinesterasehemmer haben genau diesen Effekt, sowohl im zentralen wie im peripheren Nervensystem. Sie spielen nicht nur als Muskelrelaxantien, sondern auch als chemische Giftstoffe ("Nervengas") - inklusive Insektizide / Pestizide - eine große Rolle.
 
Der Übertragungsmechanismus an der motorischen Endplatte ist auf hohe Effizienz und kurze Zeiten ausgelegt: Die motorische Faser enthält ~3.106 synaptische Vesikel, ein Aktionspotential bringt - Ca++-vermittelt - etwa 300 davon (100-500) zur Exozytose - also ~0,01% des Bestandes.
 
Myasthenien: Die neuromuskuläre Übertragung kann gestört sein durch Mutationen von Enzymen (Acetyltranferase), Rezeptoren (Acetylcholinrezeptor) und Begleitfaktoren (Rapsyn). Das vermindert die Muskelkraft und kann u.a. zum Entstehen von Doppelbildern (Diplopien) führen (geschwächte Augenmuskelfunktion).
 
      
  Über Blockade der motorischen Endplatte s. weiter unten
 

Denervierungs-Hypersensibilität:
Ohne die Ausschüttung von Acetylcholin aus motorischen Nervenfasern exprimiert die Muskelzelle zusätzliche Rezeptoren (bis 20-fache Zahl), die sich über die ganze Oberfläche der Muskelfaser ausdehnen. Bleibt die Aktivierung der Endplatte für längere Zeit aus, degeneriert die Muskelfaser.
 

>Abbildung: Botulinumtoxin verhindert Acetylcholinfreisetzung
Nach Rowland LP, Stroke, spasticity, and botulinum toxin. N Engl J Med 2002; 347: 382-3

Links: Normaler Vorgang, rechts: Botulinumvergiftung

Für die Exozytose des Acetylcholins ist ein funktionierender SNARE-Mechanismus nötig.
  
Botulinumtoxin wird von Rezeptoren aufgenommen, die leichte Kette in das katalytische Zytosol verlagert, und für die Exozytose benötigte Proteine werden gespalten; die Freisetzung von Acetylcholin bleibt aus, der Muskel ist gelähmt

  Die Freisetzung des Acetylcholins kann z.B. durch Botulinumtoxin (Botox: Handelsname für neurotoxische Proteine) und das Schlangengift ß-Bungarotoxin gehemmt werden (>Abbildung). Botulinum - aus dem Bakterienstamm clostridium botulinum - ist eines der stärksten bekannten Gifte, es hemmt die Erregungsübertragung von Nervenzellen, führt zu Muskelschwäche (bis Atemlähmung) und Störungen des autonomen Nervensystems.
 
Die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin wird durch Botulinumtoxin spezifisch gehemmt
 
Das Pfeilgift Curare (eine Mischung pflanzlicher Alkaloide) kann dazu verwendet werden, Beutetiere zu lähmen (Südamerika): Curare blockiert die Rezeptoren für Acetylcholin an der motorischen Endplatte, indem es an sie bindet, ohne die ROCs (Receptor operated channels) zu öffnen (kein Natriumeinstrom, keine Depolarisierung). Das führt u.a. zu Paralyse der Atemmuskulatur, das Opfer erstickt.
 
Die Tatsache, dass man das vergiftete Fleisch schadlos verzehren kann, liegt am hohen pK-Wert des Hauptbestandteils Tubocurarin : die Resorption ist wegen der hohen Basizität sehr gering. (Starke Säuren - pK<3 - und starke Basen - pK>10 - werden im Darm so gut wie nicht resorbiert.)

     Nicht-depolarisierende peripher wirkende Muskelrelaxantien blockieren ebenfalls die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren an der Endplatte: Sie verhindern den sonst bei Aktivierung motorischer Vorderhornzellen erfolgenden ROC-bedingten Natriumeinstrom (und damit die Erregung der Muskelfaser). Sie werden in der Anästhesie verwendet, um im Rahmen chirurgischer Eingriffe reflektorische Muskelverspannungen auszuschalten. Da auch die Atemmuskulatur von der Muskelparalyse betroffen ist, muss künstlich beatmet werden.

Antagonisten wie Neostigmin hemmen die Acetylcholinesterase, dadurch steigt die Konzentration des Acetylcholins im synaptischen Spaltraum rasch an und die Muskelfaser kann wieder aktiv werden (Narkose-Ausleitung, Curarevergiftung). Da der cholinesterase-antagonisierende Effekt auch an parasympathischen Synapsen auftritt (und dadurch ihre Wirkungen erhöht), wird gleichzeitig Atropin verabfolgt - dieses blockiert nur im autonomen System, nicht an der motorischen Endplatte.
  
Elektromechanische Kopplung übersetzt Aktionspotentiale in Muskelkontraktionen
 
Elektro-mechanische Koppelung (excitation-contraction coupling): Aktionspotentiale werden entlang der Muskelfaser (Geschwindigkeit: 3-5 m/s) und durch transversale (T-) Tubuli (jeweils an der Grenze zwischen A- und I-Streifen, <Abbildung) in die Tiefe der Muskelzelle geleitet (vgl. Herzmuskelzelle).

    
   <Abbildung: Feinstruktur einer Muskelfaser (=Muskelzelle)
Kombiniert nach Vorlagen bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Myofibrillen sind von einem "Strumpf" aus sarkoplasmatischem Retikulum umgeben, aus dem bei Aktivierung der elektromechanischen Kopplung - d.h. wenn Aktionspotentiale über transversale Tubuli von der Membran an der Zelloberfläche (Sarkolemm) zu terminalen Zisternen in der Tiefe der Zelle gelangen - Calciumionen freiwerden, in die Fibrillen diffundieren, an Troponin binden und so die Kontraktion freigeben.
 
Unten: Mechanismus der Ca++-Freigabe aus dem sarkoplasmatischen Retikulum über L-Typ-Calciumkanäle (Dihydropyridinrezeptoren: DHPR) und Release channels (Ryanodinrezeptoren)



Die transversalen Tubuli bieten eine große Oberfläche mit relativ wenig extrazellulärer Flüssigkeit. Ein einzelnes Aktionspotential setzt nicht genug Ca++ frei, um alle verfügbaren Troponinmoleküle in der Muskelzelle zu engagieren (Einzelzuckung). Die Kraft der Kontraktion steigt daher bei repetitiver Erregung der Muskelzellen (Tetanus).

Dabei reichert sich ausströmendes K+ im T-Tubulus an und erhöht die extrazelluläre Kaliumkonzentration. Das senkt den K+-Gradient, dies würde die Muskelzelle depolarisieren und stärker erregbar machen (Annäherung an das Schwellenpotential).


Hier hilft die hohe Chlorid-Leitfähigkeit des Sarkolemms: Insbesondere durch ClC1-Kanäle besteht eine hohe Cl--Leitfähigkeit der Muskelfaser, und da das Gleichgewichtspotential (-90 mV) nahe beim Ruhepotential liegt und der
Cl--Konzentrationsgradient besonders hoch ist ([Cl-] innen 4 mM, außen 110 mM), hilft der extrazelluläre Chloridpool bei der Stabilisierung des Ruhepotentials.

Mutationen der ClC1-Kanäle führen zu angeborenen Myotonie-Formen, die auf Übererregbarkeit und mangelnde Steuerbarkeit der Muskulatur zurückzuführen sind.

An den Triaden (Kontakt T-Tubulus - terminale Zisternen, <Abbildung) erfolgt die Aktivierung des sarkoplasmatischen Retikulums:


   
  Spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle (L-Typ) in der Membran des T-Tubulus werden als Dihydropyridinrezeptoren (DHPR) bezeichnet, die ihnen direkt gegenüber liegenden Ca++-Kanäle in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums als Ryanodinrezeptoren (RyR, Ca++ release channels).

Die
DHPRs sind an den Triaden besonders zahlreich und fungieren als Spannungssensoren: Bei Erregung kommt es zu einer Konformationsänderung der DHPRs, was zur Öffnung der RyR führt - Calciumionen können in das Sarkoplasma einströmen.
 
Ryanodinrezeptoren sind Ca++-Kanäle, die bei Erregung und Aktivierung durch DHPR Ca++-Ionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Sarkoplasma lassen
   
       [Ca++] steigt innerhalb von Millisekunden von ~10-7 auf 10-5 mM/l - etwa auf das Hundertfache - an. Calciumionen diffundieren zu den kontraktilen Filamenten, in denen Troponin als Ca++-Rezeptor fungiert, und Troponin schaltet die Wechselwirkung von Aktin- und Myosinfäden ein - es kommt zur Kontraktion. Wegen der Diffusionswege erfolgt diese erst nach einer Latenzzeit von vielen Millisekunden nach Abklingen des Aktionspotentials, der Gipfel der Kontraktion tritt erst nach etwa einer Zehntelsekunde auf.
 
       Relaxation: Anschließend wird Calcium unter Verbrauch von ATP wieder ins sarkoplasmatische Retikulum zurückgepumpt (SERCA), bei Rückgang der [Ca++] auf ~10-7 mM/l lösen sich Aktin- und Myosinfäden voneinander, der Muskel erschlafft.
 

 
Kontraktionsmechanismus
 
Der Kontraktionsmechanismus im Sarkomer (Bereich zwischen zwei Z-Streifen) beruht auf der aktiven Bewegung der Myosinfilamente, die sich mit ihren Kopfteilen an den Aktinfilamenten Richtung Z-Scheibe zum Rand des Sarkomers "entlanghanteln". Auslösend für diesen Mechanismus ist die Bindung von Calciumionen an Troponin, das drei Funktionen in sich vereint:
 

>Abbildung: Aktomyosinsystem
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Oben: Aktin, Tropomyosin, Troponin im dünnen ("Aktin-") Filament. Das Grundgerüst besteht aus zwei umeinandergewickelten Polymeren aus Aktinmonomeren (blau / violett, gelb). Um diese sind zwei α-helikal aufgebaute Tropomyosinfäden (rot) gewickelt, die an jeweils sieben Stellen an Aktinmomomere gebunden sind und in der entspannten Muskelfaser die Aktin-Myosin-Interaktion verhindern. An den Tropomyosinfäden sind Troponinkomplexe fixiert (mittels Troponin T); diese interagieren direkt mit Aktin (mittels Troponin I) und steuern die Aktin-Myosin-Reaktion (Kontraktion) unter dem Einfluss der Bindung freier Calciumionen (mittels Troponin C).

Unten: Einige hundert Myosinmoleküle sind in quergestreiften Muskelzellen zu einem dicken (Myosin-) Filament vereint.
Je zwei Moleküle - bestehend aus einem Kopf-, einem Hals- und einem Schwanzsegment - sind zu einem Paar über den Schwanzteil "zusammengezwirbelt". Die schwere Kette (MHC: Myosin heavy chain) zieht sich durch das gesamte Molekül, zwei leichte Ketten (MLC: Myosin light chains) - eine essentielle (ELC oder MLC-1) und eine regulatorische (RLC oder MLC-2) - stabilisieren den Halsteil, an den sie angelagert sind. Die RLC kann von Myosin-Leichtkettenkinasen (MLCK) phosphoryliert werden, was die Querbrückeninteraktion anregt; Phosphatasen haben gegenteilige Wirkung


Einerseits verankert sich das Troponin an einem Tropomyosinfaden, der sich um das Aktinfilament schlängelt (mittels Troponin T), andererseits an das Aktinfilament (mittels Troponin I); und es kann Calciumionen binden, woraufhin der Tropomyosinfaden von einer die Interaktion mit Myosin blockierenden in eine diese Reaktion ermöglichende Position wechselt. Es geht also darum, die Interaktion Aktin-Myosin zu steuern: Zwischen einer Blockade der Kontraktion durch Tropomyosin (entspannte Muskelfaser) und einer räumlichen Anordnung, welche die Kontraktion (Interaktion Myosin - Aktin, <Abbildung unten) zulässt.
 
    Troponin ist dreiteilig: Troponin C bindet Ca++, Troponin I bindet an Aktin, Troponin T an Tropomyosin.

Das Aktinfilament überträgt die Kontraktionskraft auf die Z-Scheiben und damit auf die Gerüststruktur der Muskelfaser. Einzelne Aktinmoleküle (globuläres Aktin: G-Aktin) sind asymmetrisch, und ihre Polarität organisiert die Anordnung zu Filamenten (F-Aktin), wenn sie polymerisieren. 

 

<Abbildung: Querbrückenmechanismus
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Solange Myosin an Aktin (grün) angelagert ist (Inset oben: Querbrückenbildung), sind die Filamente gegeneinander fixiert, der Muskel arretiert (Muskelstarre). Um diesen Zustand aufzulösen und den Muskel wieder dehnbar zu machen, muss ATP zugeführt werden.
   
Mit Bindung von ATP an Myosinköpfe (1) beginnt der Zyklus, gefolgt von der Loslösung des Myosins vom dünnen Filament, der Spaltung von ATP (2) - wobei das Myosin wie eine Feder "angespannt" wird - und einer schwachen Querbrückenbildung am "übernächsten" Aktinmonomer (3).
   
Binden Ca++-Ionen an Troponin C (im Rahmen der elektromechanischen Kopplung), geht es weiter: Tropomyosin gibt die Bindungsstellen für die Myosinköpfe frei, die daraufhin fest an das Aktinfilament binden (4). Wie beim Entspannen einer Feder winkeln sich die Myosinköpfe ab (5), der "Kraftschlag" zieht das Aktinfilament Richtung Sarkomermitte; jede Querbrücke erzeugt ca. 2 pN Kraft. Das verbliebene ADP löst sich vom Myosin ab (6).

Mit Anlagerung eines neuen ATP beginnt der Zyklus von neuem - nur dass der Myosinkopf um etwa 10 nm weiter gerückt ist



 
"Querbrückenmechanismus" (crossbridge mechanism): Die Muskelkontraktion beruht auf dem zyklischen Ablauf von Vorgängen, die auf eine Kraftentwicklung von Myosin- auf Aktinfilamente und damit auf die Z-Streifen abzielt (cross-bridge cycle). Der Zyklus besteht aus sechs aufeinander folgenden Schritten:
-- Bindung von ATP
-- ATP-Hydrolyse
-- schwache Querbrückenbildung
-- Freisetzung eines Phosphats vom Myosin
-- Kraftschlag
-- Freisetzung von ADP.

Dieser Zyklus kann nur bei Anwesenheit von ATP und zyklischer Freisetzung von Calciumionen (die an Troponin C binden) aufrechterhalten werden (im Zytoplasma des ruhenden Muskels beträgt [Ca++] <10-7 M, während der Kontraktion bis >10-5 M).

     In Ruhestellung hat der Myosinkopf ATP gebunden (dieses wird als Mg-ATP-Komplex angelagert), ist zu 45° gegen den Halsteil gewinkelt und frei beweglich ("Gleitfilament")

     Steigt im Rahmen einer Erregung die sarkoplasmatische Konzentration an Ca++, bindet dieses an Troponin

     der Myosinkopf wird aufgerichtet (45° zu 90°), Myosin bindet an Aktin

     die ATPase-Aktivität des Myosinkopfs (diese entscheidet darüber, ob die Faser "rasch" oder "langsam" funktioniert) spaltet das angelagerte ATP (die ATP-ase benötigt Mg++ als Kofaktor), Pi und dann ADP wird freigesetzt

     der Myosinkopf kippt unter Kraftentwicklung von einer 90°- zu einer 45°-Position, "spannt" das Myosinmolekül an, und diese Energie wird auf das Aktinfilament übertragen ("Kraftschlag", power stroke). Dies führt zu einer Relativbewegung zwischen Aktin- und Myosinfilament um etwa 10 nm. Mit etwa 400 Myosinköpfen "rudert sich" jedes Myosinfilament zwischen die Reihen der umgebenden Aktinfilamente und zieht über diese die Z-Streifen zur Sarkomermitte.

     Neues ATP wird an den Myosinkopf gebunden.
 

>Abbildung: Kontraktionszyklus
Modifiziert nach einer Vorlage bei buzou.cc

Im entkoppelten Zustand (oben) können Aktin- und Myosinfäden frei aneinander vorbeigleiten; Tropomyosin blockiert die Reaktionsstellen der Myosinköpfe mit Aktin-G. Im Kontraktionszustand (unten) werden die Reaktionsstellen freigegeben - Calciumionen binden an Troponin, in der Folge gleitet Tropomyosin in eine Position, welche die Reaktion zwischen Aktin und Myosin nicht behindert, und die Abwinkelung der Myosinköpfe zieht am Aktinfilament Kraftentfaltung, gegebenenfalls Verkürzung


Damit ist ein Zyklus komplettiert; der Myosinkopf kann nun
 
  *  entweder bei sinkendem [Ca++] in die Ruhestellung zurückkehren,
 
  *  oder es folgt ein neuer Zyklus:

     der Myosinkopf bindet an einer anderen Stelle erneut an das Aktinfilament (vergleichbar dem "Nachgreifen" an einem Seil, das man zieht), und der Vorgang wiederholt sich.

Solange die Kontraktion anhält, erfolgen diese Zyklen - pro Myosinkopf - im zeitlichen Abstand von ~10-100 ms.
 
Ob und wie stark sich die Muskellänge ändert, hängt von den Rahmenbedingungen ab (konzentrische / isometrische / exzentrische Kontraktion, s. unten).
 

<Abbildung: Animation des Kontraktionsmechanismus
Quelle: San Diego State University College of Sciences

Hat der Myosinkopf ATP gebunden, ist er zu ~45° gegen den Halsteil gewinkelt und frei beweglich. Lagert sich Ca++ an Troponin, kippt er auf ~90°, bindet an Aktin, spaltet ATP und geht - an Aktin gebunden - auf ~45° zurück. Dadurch wird Kontraktionskraft auf das Aktinfilament übertragen.
 
Dann bindet der Myosinkopf neues ATP und koppelt an einer anderen Stelle (ca. 5 nm entfernt) wieder an Aktin (Fortsetzung der Kontraktion; dabei treten ca. 5 Zyklen pro Sekunde auf) oder bleibt abgekoppelt (Ruhezustand). Die Kontraktionsgeschwindigkeit kann bis zu 15 µm/s betragen, sodass sich das Sarkomer innerhalb von 20 ms um 10% verkürzt.
 
Die "dicken" Myosinfilamente bestehen aus einigen hundert Myosinmolekülen, die mit ihren Köpfen zur Interaktion mit dünnen Filamenten in 6 Reihen nach außen angeordnet sind und jeweils zur Mitte des Myosinfilaments hin "rudern"; die "dünnen" Filamente bestehen aus zwei spiraligen Strängen F-Aktin (je ~200 Aktin-Monomere), Troponin (Anlagerungsstelle für Ca++-Ionen) sowie Tropomyosin (außen) und Nebulin (innen)


Vordehnung und Kontraktionsformen
 

Jedes Myosinmolekül ist aus mehreren Peptidketten aufgebaut: Zwei schwere Ketten sind zu einer helikalen Struktur aufgedröselt und bilden den Schwanzteil; an dessen Gelenkregion sitzt der Halsteil mit essentiellen und regulatorischen Leichtketten, der wiederum zwei globuläre Enden - die Kopfteile - mit je einer Aktivierungdomäne und einer ATP-Bindungsstelle tragen. Die Kopfteile ermöglichen die Anlagerung an jeweils ein Aktinfilament und den "Kraftschlag", mit dem die Filamente bei der Kontraktion aktiv gegeneinander bewegt werden.

Im
Myosinfilament sind etwa 300 Myosinmoleküle wie in einem doppelten Blumenstrauss so angeordnet, dass - beidseits einer köpfchenfreien Mittelzone aus zusammengepackten Schwanzteilen (H-Bande, 150 nm) - in den jeweils einem Z-Streifen zugewandten Endzonen Kopfteile seitlich aus dem dicken Filament hervorlugen und mit Aktinfilamenten (hexagonale Reihung: 6 dünne Filamente liegen in Reichweite) interagieren können. Dabei "rudern" die Myosinköpfchen immer in Richtung Mitte des Myosinfilaments bzw. Sarkomers (dorthin, wo der aus M-Linien-Proteinen aufgebaute M-Streifen des Sarkomers liegt).

Die Muskellänge bestimmt des Ausmaß der Kraftentwicklung, weil die Interaktion der Filamente je nach Vordehnung unterschiedliche Situationen vorfindet (>Abbildung):
 

>Abbildung: Sarkomerlänge vs. Kraftausbeute
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Links: Überlappung zwischen Myosin- und Aktinfilamenten, nicht alle potentiellen Aktomyosinreaktionen kommen zur Geltung; Myosinfilamente stoßen zudem unter 1,3 µm Sarkomerenlänge gegen die Z-Streifen.
 
Mitte: Optimale Sarkomerlänge (beim Menschen ~2,6 µm) - alle Aktomyosin-Reaktionsplätze ausgenützt.
 
Rechts: Myosinfilament wird zusehends aus der Reihe der Aktinfäden herausgezogen, Zahl der Aktomyosin-Reaktionsstellen - und damit die Kraftausbaute - nimmt ab. Bei ≥4,2 µm Sarkomerenlänge sind die Filamentreihen gänzlich auseinandergezogen - der Muskel ist überdehnt und erzeugt keine Kraft mehr.
 
Im Normalbereich sind mindestens 80% der maximal verfügbaren Kraftausbeute verfügbar


  Bei einer Sarkomerlänge von etwas über 2 µm liegen alle Myosinköpfe gegenüber den Aktin-Reaktionsstellen der entsprechenden (gleichseitigen) Aktinfäden perfekt angeordnet, um mit ihrem Kraftschlag zur Verkürzung des Sarkomers beizutragen. Das gilt für einen Bereich, in dem die Myosinköpfchen das gegenseitige Aktinfilament gerade noch nicht erreichen (mittlere strichlierte Linie) bis zu dem Punkt, in dem jedes Myosinköpfchen gerade noch einen Reaktionspartner findet (rechte strichlierte Linie).
  Bei geringerer Sarkomerlänge gelangt ein Teil der Aktinmoleküle in die Reichweite von Myosinköpfen, die ihren Kraftschlag in die "falsche" Richtung ausüben und damit der "richtigen" Zugrichtung verloren gehen (linke strichlierte Linie); stoßen die Myosinfilamente schließlich am Z-Streifen an, ist keine weitere Verkürzung mehr möglich (die Kurve erreicht die Nulllinie).
  Wird das Sarkomer so stark gedehnt, dass ein Teil der Myosinköpfchen keinen Reaktionspartner mehr findet, nimmt die Kontraktionskraft zunehmand ab - bis zu dem Punkt, wo die Myosinfilamente aus der Reihe der Aktinfilamente gänzlich herausgezogen ist und keine Querbrückenbildung mehr stattfinden kann (die Kurve erreicht die Nulllinie).

 
Der Überlappungsgrad zwischen Aktin- und Myosinfäden bestimmt (unter anderem) die Stärke einer Kontraktion
 
Ein einzelnes Aktionspotential bewirkt eine Einzelzuckung. Das kann im Rahmen eines Muskelspindelreflexes vorkommen, wie bei Auslösung des Patellarsehnenreflexes, ist aber ansonsten nicht die physiologische Kontraktionsform des Skelettmuskels. Normalerweise senden die Vorderhornzellen Aktionspotential-Salven mit mehr oder weniger hoher Frequenz über die Fasern der motorischen Einheiten, und es kommt zur Summation der einzelnen Impulse (tetanische Kontraktionsform) - der Muskel kontrahiert sich im Rahmen eines "Tetanus" (gemeint ist hier die physiologische Kontraktion, nicht der durch Exotoxine des Bakteriums Clostridium tetani verursachte Wundstarrkrampf).
 
Ganzer Muskel: Betrachtet man das Verhalten eines kompletten Muskels, kommen zu den Charakteristika der Sarkomere mit ihrer längenabhängigen Kraftentfaklung (>Abbildung oben) die mechanischen Eigenschaften der passiven Elemente des Muskels - sowohl in den Sarkomeren (z.B. Titin) als auch außerhalb (z.B. Kollagengerüst des Muskels). Dehnt man einen Muskel bis zu etwa 70% seiner mittleren Ruhelänge, ergibt sich so gut wie kein passiver Widerstand (Gegenkraft). Erst bei Überschreiten dieser Länge nimmt die Gegenkraft zu (ein Teil dieser Kraft verschwindet mit der Zeit wieder: "Plastizität"), es ergibt sich eine Ruhedehnungskurve (<Abbildung).
 

<Abbildung: Isometrische vs. isotonische Kontraktion
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Links: Versuchsaufbau für isometrische und isotonische Kontraktionen.

Rechts oben: Die Ruhedehnungskurve (grün) repräsentiert das passive Dehnungsverhalten des (ungereizten) Muskels; das Bindegewebe leistet bei Dehnung des Muskels zusehends Widerstand. Die Kurve "gesamt" ergibt sich durch die Kräfte bei maximaler Kontraktion. Die gelbe Fläche zeigt den Anteil der durch Aktin-Myosin-Interaktion resultierende Kraft: Sie ist am größten bei der "optimalen" Muskellänge.

Mitte rechts: Die "aktive" Kurve ergibt sich aus der Differenz gesamt - passiv. Angezeigt sind die Zustände im Sarkomer bei beginnender (minimale Sarkomerlänge), maximaler (blauer Punkt: optimale Interaktion Aktin-Myosin) und durch Auseinanderziehen der Filamente resultierender erlahmender Kontraktionskraft.

Rechts unten: Isotone Kontraktionen. Die maximale Kontraktionsgeschwindigkeit (bis zu 8 m/s) ist unabhängig von der Ausgangslänge des Muskels, aber die Kontraktionen erfolgen mit zunehmender Belastung (Kraft, Abszisse) langsamer. Größere Ausgangslänge unterstützt die Kontraktionskraft (Kurven A, B, C)


       Bleibt die Länge des Muskels während der Kontraktion gleich, so spricht man von isometrischer Kontraktion (z.B. isometrische Übungen). Eine isometrische Kontraktion leistet keine physikalische Arbeit nach außen, da kein Weg zurückgelegt wird (daher ist auch der Wirkungsgrad per definitionem Null)

       Bleibt die Belastung während seiner Verkürzung gleich, so nennt man die Kontraktion isotonisch (z.B. Heben eines Gewichts). Bei dieser Kontraktionsform nimmt die Länge des Muskels ab, es wird also ein Weg zurückgelegt und Arbeit geleistet (Wirkungsgrad bis ~25% möglich)
 

       Ändern sich sowohl Länge als auch Spannung (was meist der Fall ist), heißt die Kontraktion auxotonisch. Die meisten alltäglichen Muskelkontraktionen sind in diesem Sinne kombiniert.

        Kontraktionen, die zunächst aus einer rein isometrischen und dann einer rein isotonischen Phase bestehen, heißen Unterstützungszuckungen (wie beim Anheben eines schweren Gewichts)
 
        Kontraktionen, die zunächsat aus einer rein isotonischen und dann einer rein isometrischen Phase bestehen, nennt man Anschlagszuckungen (wie beim Boxen gegen einen Sandsack)
 

   
    Maxima (Kontraktionen, an denen alle Muskelfasern teilnehmen) werden je nach ihrer Art als isometrische, isotonische, Unterstützungs- (U-) maxima bezeichnet. Beim Skelettmuskel sind Maxima durch gleichzeitige Aktivierung sämtlicher motorischen Einheiten des Muskels (Rekrutierung sämtlicher zugeordneten Motoneurone) zu erreichen; beim Herzmuskel ist jeder Herzschlag ein Maximum, da hier alle Muskelfasern über gap junctions verbunden sich (funktionelles Synzytium)

Der Muskel kann Kraft entfalten, während er sich verkürzt (konzentrische Kontraktion) oder - durch Einwirken äußerer Kräfte - verlängert wird ("exzentrische Kontraktion", z.B. wenn der m. quadriceps femoris beim Bergabgehen als "Stoßdämpfer" wirkt und die Streckung des Muskels abbremst).

Eine Unterstützungszuckung erfolgt erst isometrisch, dann isotonisch (z.B. Anheben eines Koffers); eine Anschlagszuckung erst isotonisch, dann isometrisch (z.B. Boxen gegen einen schweren Sandsack).

 
Die Kontraktion eines Skelettmuskels ist meist ein Tetanus
 
Ein Tetanus (eine Dauerkontraktion) ist die physiologische Kontraktionsform des Skelettmuskels. Er entsteht durch mehrere, rasch aufeinanderfolgende Aktionspotentiale der motorischen Vorderhornzellen der dabei aktiven motorischen Einheiten. Die Ca++-Freisetzung bei der elektromechanischen Kopplung addiert sich (Summation). Das bewirkt eine kontinuierliche Anregung des kontraktilen Apparats und erzeugt mehr Kraft als eine Einzelzuckung.

 
>Abbildung: Kontraktionsformen in Abhängigkeit von der Reizfrequenz

Ein einzelnes Aktionspotential ruft an der betreffenden motorischen Einheit eine Einzelzuckung hervor (links). Physiologischerweise kommt eine Einzelzuckung z.B. im Rahmen von Reflexprüfungen vor (z.B. Zuckung des m. quadrizeps femoris nach Schlag auf die Patellarsehne, Auslösung des "Patellarsehnenreflexes", eines Muskelspindelreflexes).
 
Mehrere Aktionspotentiale im Abstand von mehreren (bis zu ~100) Millisekunden führen zu Muskelzuckungen, die nicht vollständig voneinander getrennt sind und zu stärkerer Kraftentfaltung führen als die entsprechende Einzelzuckung (unvollständiger Tetanus, Mitte).
 
Hohe Aktionspotentialfrequenz führt zu maximaler Freisetzung von Ca++ in das Sarkoplasma der Muskelfasern. Die Kontraktion erreicht ihre höchste Kraft (bei gegebener Vordehnung), die einzelnen Anteile der Reizantworten verschmelzen zu einem glatten Kontraktionsverlauf (vollständiger oder "glatter" Tetanus, rechts)


Einzelzuckungen dauern unterschiedlich lange, je nach Art der Muskelfaser. Bei Skelettmuskelfasern kann eine Dauer von ~150 ms als typisch gelten, d.h. nach dieser Zeit ist die Faser wieder vollständig entspannt. Wird sie nochmals gereizt, erfolgt neuerdings eine Einzelzuckung (von gleicher Größe). Erfolgt der 2. Reiz in geringerem Abstand, ist die erste Kontraktion noch nicht völlig abgeklungen, und die 2. Kontraktion "addiert" sich auf die erste (unvollständiger, "rauher" Tetanus- >Abbildung).

Nimmt die Reizfrequenz noch weiter zu, kann man die Anteile der einzelnen Antworten in der Kontzraktionskurve nicht mehr unterscheiden, und der Tetanus ist "glatt" ("vollständig"). Bei welcher Reizfrequenz der Tetanus "vollständig" ist, hängt von der Muskelfaser ab: Ein langsamer Skelettmuskel erzeugt ihn schon bei ~30 Nervenimpulsen pro Sekunde, ein äußerer Augenmuskel braucht dazu ~350 Aktionspotentiale in der Sekunde.

 
Mit der Aktionspotentialfrequenz an Motoneuronen steigt die Kraftentwicklung der zugehörigen Skelettmuskelfasern
   
Wie effizient die Ausbeute einer Kontraktion ist, hängt von der Länge der Faser ab: Im Sarkomer müssen aktivierbare Aktin-Myosin-Querbrücken vorliegen - zwischen ~1 µm und ~4 µm kann die Sarkomerlänge betragen, um Kraft zu entwickeln (spätestens ab 4 µm Sarkomerlänge überlappen Aktin- und Myosinfilamente nicht mehr, daher kann sich die Faser nicht kontrahieren); bei ~2 µm ist die Kraftausbeute am höchsten (>Abbildung oben). Die Kraftentwicklung (aktiv) kann bis zu 40 N/cm2 betragen (im glatten Muskel bis zu 60 N/cm2); passiv sind Muskelfasern bis zu einer Spannung von ~100 N/cm2 belastbar.
  Der Bizeps einer gut trainierten erwachsenen Person kann etwa 50 kg Gewicht heben (
Querschnitt ~10 cm2).
 

  
Verkürzungsgeschwindigkeit und Muskelleistung
 
Die Verkürzungsgeschwindigkeit (beim Skelettmuskel bis zu 8 m/s) ist abhängig von der mechanischen Belastung: Bei minimaler Last ist sie - unabhängig von der Faserlänge - maximal; mit zunehmender Belastung nimmt sie ab und hängt von der Zahl der verfügbaren Querbrücken im Sarkomer ab. Es ergibt sich eine - jeweils muskelspezifische - nichtlineare Verkürzungs- (m/s) vs. Kraft / Last (N)- Beziehung (Hill-Hyperbel ). Bei einer bestimmten Belastung ist die Kontraktion gerade imstande, eine Verlängerung des Muskels zu verhindern. Bei noch stärkerer Belastung wird der Muskel trotz Kontraktion gedehnt (der Muskel wird länger statt kürzer).

Muskelleistung: Leistung (Energie / Zeit) ergibt sich beim Muskel aus Kraft mal Verkürzungsgeschwindigkeit. Zahlreiche Experimente und Vergleiche haben gezeigt: Die maximale Leistung zeigt sich bei jeweils etwa einem Drittel der maximalen Belastung bzw. Verkürzungsgeschwindigkeit.

Bei Haltearbeit ist die Blutversorgung des Muskels durch den Druck im Gewebe reduziert. Phasische (abwechselnde) Muskeltätigkeit kann hingegen ermüdungsfrei durchgeführt werden. Zwischen Muskelkraft und Kontraktionstempo besteht folgende Beziehung: Bei geringer Belastung des Muskels ist seine maximale Verkürzungsgeschwindigkeit hoch, und nimmt mit zunehmender Belastung ab.
 
  
  Die Fasern einer motorischen Einheit werden von “ihrer” Vorderhornzelle jeweils synchron angeregt, und ihre gemeinsame Entladung führt zu ein-bis dreiphasigen Summen-Aktionspotentialen, die zur Untersuchung der Muskelfunktion mittels Oberflächenelektroden (von der Haut) oder eingestochenen, isolierten Drähten (aus dem Muskel) abgeleitet werden können; das Ergebnis nennt man Elektromyogramm.

    Mit zunehmender Kontraktionsstärke nimmt die Zahl der aktivierten Vorderhornzellen und ihre Entladungsfrequenz zu; es werden immer mehr motorische Einheiten rekrutiert. Bei intensiver Kontraktion lassen sich im Elektromyogramm (EMG) die Potentiale der einzelnen Fasern nicht mehr differenzieren, sie überlagern sich zu einem Interferenzmuster. Aus dem EMG kann man die Aktivierung einzelner Muskeln bei Bewegungsabläufen ersehen und diagnostizieren, ob allenfalls eine Myopathie (Schädigung von Muskelzellen) oder Neuropathie (Schädigung von Nervenfasern) vorliegt.
 
Beendigung der Kontraktion
 

Um die Aktomyosin-Reaktion zu beenden, ist es notwendig, Calciumionen wieder aus dem Sarkoplasma zu entfernen. Dann dissoziiert Calcium vom Troponin C ab, die Troponinkomplexe rücken in die "Ruhestellung" zurück (allosterischer Mechanismus), der an ihnen befestigte Tropomyosinfaden gleitet wieder in eine Position am Aktinfilament, der die Reaktion mit Myosinköpfen verhindert - die Filamente können aneinander ohne Querbrückenbildung vorbei gleiten, und der Muskel lässt sich ohne wesentlichen Widerstand dehnen.
 

<Abbildung: Entfernung von Ca++ aus dem Sarkoplasma
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Für Skelettmuskelfasern ist die Sequestrierung von Calciumionen im sarkoplasmatischen Retikulum - dem Hauptspeicher von Ca++ zur Triggerung einer Kontraktion - der wichtigste Mechanismus zur raschen Entspannung nach einer Zuckung bzw. einem Tetanus. Hier ist es ein ATP-verbrauchender Austauscher, der Wasserstoffionen in das, und Calciumionen aus dem Zytoplasma befördert: Die sarkoplasmatische Calciumpumpe SERCA (Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase).

In den Extrazellulärraum befördern zwei Transporter Calcium aus der Zelle: Ebenfalls ATP-verbrauchend sind die PMCA (plasma membrane Ca-ATPases), und Natrium-Calcium-Austauscher (NCX - "X" für exchanger) werden vom in die Zelle gerichteten Natriumgradienten angetrieben.

Einmal im sarkoplasmatischen Retikulum, wird Ca++ teilweise an die Proteine Calreticulin und Calsequestrin angelagert, was die Speicherfähigkeit erhöht, indem freies Calcium (vorübergehend) gebunden und die SERCA dadurch entlastet wird.


Die Evakuierung der Calciumionen aus dem Sarkoplasma erfolgt auf zwei Wegen (<Abbildung):

     Über die Zellmembran nach außen (Interstitium),

     in intrazelluläre Speicher, insbesondere das sarkoplasmatische Retikulum.

Über die Zellmembran entfernen Muskelfasern das Calcium mittels Na/Ca-Austauscher (NCX), der durch den Natriumgradienten angetrieben wird, sowie eine Calciumpumpe (PMCA), die ATP verbraucht.

Der wichtigste Mechanismus zur Relaxierung des Skelettmuskels ist die Entfernung von Calciumionen aus dem Sarkoplasma in das sarkoplasmatische Retikulum (eine Spielart des endoplasmatischen Retikulums). Sie erfolgt über die primär energieverbrauchende SERCA (Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase).

Im sarkoplasmatischen Retikulum erhöhen Calcium-Bindungsproteine die Ca++-Speicherkapazität (<Abbildung). Calsequestrin ist in terminalen Zisternen des endoplasmatischen Retikulums angereichert und bindet Ca++-Ionen (bis zu 50 Calciumionen pro Molekül), was deren freie Konzentration im Retikulum erniedrigt und die Calciumtransporter so entlastet. Das ebenfalls lösliche Speicherprotein Calreticulin wirkt vor allem als Chaperon, es bindet nicht richtig gefaltete Glykoproteine.

  


Blockade an der motorischen Endplatte: Nikotinrezeptor-Liganden spielen in der Anästhesiologie eine wichtige Rolle, da sie die Aktivierung von Muskelfasern blockieren und so reflektorische Verspannungen der Muskulatur bei chirurgischen Eingriffen verhindern können. Solche neuromuskulär blockierenden Stoffe lagern sich an den N-Rezeptor und konkurrieren mit Acetylcholin um die Bindung. Sie zählen zur Gruppe der peripheren Muskelrelaxantien (zu diesen gehören auch Stoffe, welche die elektromechanische Koppelung blockieren - sogenannte myotrope Muskelrelaxantien).
 
Bei den an der motorischen Endplatte wirkenden neuromuskulär blockierenden Stoffen unterscheidet man
 
     Nichtdepolarisierende (stabilisierende) Muskelrelaxantien, sie blockieren durch ihre Anwesenheit die Wirkung des Acetylcholins - es sind Nikotinrezeptorantagonisten ("Curare-Typ": Hierher zählen Tubocurarin und zahlreiche einschlägige Muskelrelaxantien). Bedeutsam ist die Tastsache, dass die Wirkung dieser Stoffe durch Gabe von Cholinesteraseinhibitoren (z.B. Neostigmin) durchbrochen werden kann, indem der Abbau des freigesetzten Transmitters gehemmt wird (Decurarisierung)

     Depolarisierende Muskelrelaxantien haben auch intrinsische Aktivität, sind also Nikotinrezeptoragonisten (Succinylcholin-Typ: Suxamethonium). Nach vorübergehender Erregung der Muskelfaser bleiben sie am Rezeptor länger haften und hemmen - zumindest bei den meisten Muskeln - die weitere Übertragung an der Endplatte. Nach vorübergehenden unkoordinierten Kontraktionen kommt es zu einer schlaffen Lähmung.
   
Succinylcholin aktiviert an der Endplatte postsynaptische nikotonische Rezeptoren
 

 
Dauerdepolarisierung der spannungsabhängigen Natriumkanäle in einer ringförmigen Zone, die sich in der postsynaptischen Membran um die Endplatte herum aufbaut, macht hier das Sarkolemm unerregbar. Die Depolarisation der Endplatte kann sich so nicht auf die Muskelfaser fortsetzen.
 
Cholinesteraseinhibitoren sind beim Depolarisationsblock unwirksam, da die Endplatte ohnehin depolarisiert ist, wozu weiteres Acetylcholin nur beitragen würde.
 
Hemmung der Cholinesterase reduziert die Wirkung von Tubocurarin / Succinylcholin

 
Maligne Hyperthermie
 
     Ist der Ryanodinrezeptor (>Abbildung; RyR s. oben) mutiert, kann dies eine (autosomal-dominant vererbte) schwere Komplikation verursachen, falls bestimmt Muskelrelaxantien oder Inhalationsnarkotika zur Anwendung gelangen.
 

>Abbildung: Ryanodinrezeptor
Modifiziert nach einer Vorlage bei Pearson Education, Inc. 2011

Der Ryanodinrezeptor ist ein Calciumkanal in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums


Dabei steigt die Körpertemperatur unter der Narkose rasch an (bis zu 0,4°C pro Minute). Ursache ist eine unkontrollierte Freisetzung von Calciumionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum.

Dadurch werden calciumabhängige Vorgänge in der Muskelzelle (inklusive Kontraktion, dadurch Wärmeerzeugung) extrem angeregt, die Sauerstoffversorgung des Muskels wird infolge des hohen
O2-Verbrauchs ungenügend, der pCO2 steigt rasch an. Es kommt zu Azidose, Hyperkaliämie und Anstieg der Körpertempertur.

Ohne sofortige Behandlung ist die Letalität solcher in der Anästhesie
gefürchteten Komplikationen sehr hoch (>70%). Die Zufuhr der auslösenden Substanz muss sofort gestoppt, der Körper gekühlt und ein Hemmer des RyR (Dantrolen, ein Muskelrelaxans, verhindert die Freisetzung von Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum) verabfolgt werden. Bei rechtzeitiger Behandlung sinkt die Letalität auf ~5%.

Zur Abklärung einer entsprechenden Disposition kann Patienten mit positiver Familienanamnese eine kleine Muskelprobe entnommen und deren Kontraktionsverhalten zusammen mit dem geplanten Narkotikum in vitro untersucht werden. Bestätigt sich der Verdacht auf drohende maligne Hyperthermie, weicht man auf unbedenkliche Narkotika aus.

Solange sie keine Triggersubstanz verabfolgt bekommen, sind Menschen mit dieser Disposition nicht beeinträchtigt.
 

 
     Die Skelettmuskulatur beansprucht bei körperlicher Ruhe ~15% des Herzminutenvolumens (etwa 1 l/min). Bei Ausbelastung kann die Durchblutung ~20-fach ansteigen. Je mehr motorische Einheiten (Summe der von einer Vorderhornzelle innervierten Fasern) aktiv sind und je höher ihre Entladungsfrequenz ist, desto stärker kontrahiert sich der Skelettmuskel
 
     Die Übertragung der Aktionspotentiale von motorischen Neuronen auf die Muskelzellen erfolgt an der motorischen Endplatte. Sequenz: Depolarisierung des Neuriten öffnet präsynaptisch Ca++-Kanäle → Ca++-Ionen strömen ein, Acetylcholinhältige synaptische Vesikel wandern zur präsynaptischen Membran, mit der sie fusionieren → Acetylcholin wird in den synaptischen Spalt freigesetzt, diffundiert zur postsynaptischen Membran, bindet an nikotinische cholinerge Rezeptoren →  diese wirken als Natriumkanäle, Na+ strömt ein, depolarisiert die Muskelzelle (postsynaptisches Generatorpotential) →  entsteht ein Aktionspotential, läuft es über die Muskelfaser (Voltage operated channels) und in die transversalen Tubuli → das triggert die elektromechanische Kopplung, der Muskel kontrahiert
 
     Die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin wird durch Botulinumtoxin spezifisch gehemmt
  
     Curare bindet an Acetylcholinrezeptoren der motorischen Endplatte, ohne Ionenkanäle zu öffnen (kein Natriumeinstrom, keine Depolarisierung) und blockiert so die Erregungsübertragung. Auch nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien blockieren die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren. Abbau (Acetylcholinesterase) und Wiederverwertung (Recycling) des Acetylcholins beendet seine Wirkung an der Endplatte; andernfalls erfolgt Dauerentladung und Refrakterität der motorischen Endplatte (schlaffe Lähmung). Diesen Effekt haben Cholinesterasehemmer (Muskelrelaxantien, Pestizide, Nervengas). Succinylcholin aktiviert an der Endplatte postsynaptische nikotonische Rezeptoren; Hemmung der Cholinesterase reduziert die Wirkung von Tubocurarin / Succinylcholin. Acetylcholinesterase-Hemmer wie Neostigmin (Anwendung bei Curarevergiftung), einige Insektizide und Kampfstoffe bewirken rasche Anreicherung von Acetylcholin im synaptischen Spaltraum der Endplatte, der Muskeltonus steigt an
 
     Elektro-mechanische Koppelung verknüpft Erregung mit Kontraktion. Transversale Tubuli enthalten spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle (Dihydropyridinrezeptoren DHPR) in unmittelbarer Nähe von Ca++-Kanälen (Ryanodinrezeptoren RyR) des sarkoplasmatischen Retikulums. DHPR wirken als Spannungssensoren, durch RyR dringt Ca++ in das Sarkoplasma, bindet an Troponin und aktiviert den Kontraktionsmechanismus. Das SERCA-System befördert Ca++ in das Retikulum zurück (Relaxation)
 
     Einzelne Aktionspotentiale bewirken Einzelzuckungen (z.B. bei Auslösung eines Muskelspindelreflexes), Aktionspotentialsalven motorischer Vorderhornzellen durch Summation einen Tetanus (physiologische Kontraktionsform). Mit der Aktionspotentialfrequenz an Motoneuronen steigt die Kraftentwicklung der zugehörigen Skelettmuskelfasern
 
     Kontraktionsmechanismus: Ca++ bindet an Troponin C, Troponin I an Aktinmoleküle, Troponin T an Tropomyosin und unterstützt die Positionierung an Aktin. Der Myosinkopf richtet sich auf, spaltet ATP und kippt unter Kraftentwicklung zurück, das Myosinmolekül überträgt die Energie auf das Aktinfilament ("Kraftschlag"). Der Überlappungsgrad zwischen Aktin- und Myosinfäden bestimmt (unter anderem) die Stärke einer Kontraktion
 
     Titin ist an Z- und M-Streifen verankert und dehnungselastisch

     Die Kraftentwicklung hängt ab u.a. von Stoffwechselzustand (Sauerstoffangebot), Muskellänge (Überlappungsgrad Aktin-Myosin) und Aktionspotentialfrequenz der Motoneuronen (Ausprägung des Tetanus)
 
     Die Verkürzungsgeschwindigkeit des Muskels ist umgekehrt proportional zu seiner mechanischen Belastung. Maximale Leistung wird bei einem Drittel der maximalen Belastung bzw. Verkürzungsgeschwindigkeit erbracht
 
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.