Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

 Nichtparenchymzellen
© H. Hinghofer-Szalkay
Asialoglykoprotein: Glykoprotein, von dem Sialinsäure entfernt wurde (kommt im Speichel vor; σίαλον = Speichel)
Disse'scher Raum: Joseph Disse
Ito-Zellen: Toshio Ito
Kupffer'sche Sternzellen: Karl Wilhelm v. Kupffer
Pit-cell: Nach dem an Fruchtkörner erinnerden elektronenmikroskopischen Aussehen ihrer zytoplasmatischen Granula (pip, pit = Kern)
Parenchym (nach Rudolf Virchow): παρά = neben, ἐγχεῖν = hineingießen (zwischen bindegewebige "Gerüstzellen")
Stellatumzelle: stella = Stern (sternförmige Fortsätze!)
Die Leber verfügt - außer Hepatozyten - über ein System nicht-parenchymatöser Zellen, die über parakrine Signalstoffe (z.B. Wachstumsfaktoren) und Zellkontakte (untereinander und mit Hepatozyten) Funktionen wie Wachstum, Regeneration, Stoffwechsel und Immunaktivität der Leber kontrollieren.

Zu diesem System gehören sinusoidale Endothelzellen, Kupffer-sche Sternzellen und Itozellen (Stellatumzellen).

Endothelzellen können Makromoleküle binden und aus dem Blut entfernen; sie präsentieren über MHC-I- und MHC-II-Moleküle zelluläre Antigene an T-Zellen.

Kupffer-Zellen phagozytieren sehr effizient Bakterien und beteiligen sich an der Antigenpräsentation; sie nehmen auch Toxine, Immunkomplexe, Zelltrümmer und Viren auf und sezernieren dabei Zytokine, welche die Bildung von Akutphasen-Proteinen (CRP, Fibrinogen, Coeruloplasmin, Haptoglobin, Ferritin..) auslösen.

Stellatumzellen (Ito-Zellen) liegen perisinusoidal, sind kontraktil und beeinflussen die Perfusion. Sie speichern Fett und Vitamin A, und beteiligen sich an Immunreaktionen (Antigenpräsentation, Stimulierung von natürlichen Killerzellen). Sie sind durch Zytokine aktivierbar und beteiligen sich im Falle von Vergiftungen oder Verletzungen an Heilungs- und Fibrosierungsprozessen.
 

Übersicht Endothel Kupfferzellen Ito- (Stellatum-) zellen und Pit-Zellen  C-reaktives Protein

  Akutphasenproteine

Praktische Aspekte       Core messages
 
Neben den als "Parenchym" bezeichneten Hepatozyten (die organspezifische metabolische Aufgaben erfüllen) finden sich im Lebergewebe auch andere Zellen (Endothel, Kupffer'sche Sternzellen u.a.), die als "Nichtparenchym" zusammengefasst werden.

Nichtparenchymzellen haben vor allem immunologische Aufgaben
 
Die Leber wirkt u.a. als Blutfilter, der Mikroorganismen (vor allem aus dem Gastrointestinalsystem), Toxine und untergehende Erythrozyten aus der Zirkulation entfernt. Dazu verfügt sie über diverse spezialisierte Nichtparenchymzellen (Parenchymzellen  bedeuten hier Hepatozyten). Diese kleinen Zellen machen insgesamt 6-7% der Lebermasse aus (~40% aller Zellen in der Leber; Hepatozyten sind größer und stellen die restlichen ~60% aller Zellen in der Leber, d.h. den Großteil der Masse des Organs).

Zu den Nichtparenchymzellen zählen sinusoidale Endothelzellen, Kupffer-Zellen, Stellatum-(Ito-) Zellen,  dendritische Zellen, weiters Cholangiozyten (sie kleiden die Gallengänge aus) sowie Lymphozyten.

Nichtparenchymzellen haben wichtige metabolische und immunologische Funktionen; sie interagieren untereinander und mit Hepatozyten. Sie produzieren parakrine Faktoren, die Stoffwechsel, Wachstum und Transportfunktionen der Hepatozyten beeinflussen, mediieren physiologische Reaktionen der Leber auf endokrine und immunologische Signale und können primäres Angriffsziel leberschädigender Stoffe (Hepatotoxine) sein.
 
  Zum regererativen Wachstum des Gewebes s. dort
   

Abbildung: Feinstruktur der Leber mit Sinusoid, Kupffer-Zellen, Ito- (=Stellatum-) Zellen
Nach Thomson AW, Knolle PA. Antigen-presenting cell function in the tolerogenic liver environment. Nat Rev Immunol 2010; 10: 753-66
Hepatozyten, Endothelzellen und Ito-Zellen haben antigenpräsentierende Funktion (im Bild unten: Zellen berühren einander).
 
Zwischen Blut und Disse-Raum (=interstitieller Raum des Lebergewebes) werden ungehindert Stoffe ausgetauscht, zusätzlich gibt es direkten Kontakt von Lymphozytenausläufern mit Leberzellen (Mikrovilli) und Ito-Zellen.
 
Das Interstitium enthält zahlreiche antigenpräsentierende dendritische Zellen, Kupffer-Zellen, natürliche Killerzellen sowie T-Zellen. Diese nehmen an adaptiven Immunvorgängen teil.
 
Sowohl Parenchym- wie Nichtparenchymzellen produzieren Zytokine wie Interleukin-10 (IL-10), Transforming growth factor beta (TGFß), sowie Arginase (katalysiert den Abbau von Arginin zu Ornithin und Harnstoff) und Prostaglandine (PGE2), welche die hepatischen Immunfunktionen regulieren

Endothelzellen können Antigene präsentieren, nichtmesenchymale Zellen bilden Zytokine, welche die Immunreaktionen in der Leber modifizieren (sowohl aktivieren als auch supprimieren).

Lymphozyten und Kupffer-Zellen können mit Ito-Zellen sowie mit Mikrovilli der Hepatozyten direkten Kontakt aufnehmen, was dem immunologischen Informationsaustausch dient.
  Über die Rolle der MAIT-Lymphozyten in der Leber s. dort
 
 
Abbildung: Funktion von Stellatumzellen (Ito-Zellen)
Nach Friedman SL, Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology 2008; 134: 1655–69
Bei Verletzung des Lebergewebes verwandeln sich Stellatumzellen über eine „aktivierte“ Form in kontraktile Myofibroblasten. Auch andere Zellen können sich in Myofibroblasten verwandeln

Die Zellen in der Leber zeigen hohe Flexibilität, was ihre Differenzierung betrifft:

      Bei traumatischen Einflüssen kommt es zu Umwandlung parenchymaler Zellen (Hepatozyten, Cholangiozyten) in nichtparenchymale (Myofibroblasten). Ferner können sich (mobile) Knochenmarks- und portale Blastenzellen in Myofibroblasten verwandeln (diese sind kontraktil, bilden intensiv Kollagen und sind in Wundheilungsvorgänge involiert)

      Auch der umgekehrte Weg (mesenchymal zu parenchymal) ist möglich ( Abbildung).
 
Endothel
 
Lebersinusoide werden von Endothelzellen (2,8% der Lebermasse) ausgekleidet und gewähren auch Makromolekülen freien Durchtritt zwischen Blut und Disse-Raum (diskontinuierliche Kapillarwände). Sie können Makromoleküle binden und aus dem Blut entfernen. Dazu verfügen sie über verschiedene Rezeptoren, wie für Fc-Abschnitte von Immunkomplexen, für Asialoglykoproteine (werden Sialinsäurereste von Plasma-Glykoproteinen abgespalten, so werden letztere über den Asialoproteinrezeptor in der Leber aufgenommen und abgebaut - s. dort), oder für LDL-Apoproteine.

Weiters können Kollagen und Proteoglykane endozytiert und abgebaut werden. Über Fenestrierungen - die für alle Plasmabestandteile, nicht aber für Zellen durchgängig sind - steht das Blut im Sinusoid mit dem Disse-Raum in Verbindung. Auch bilden Endothelzellen vasoaktive Substanzen, wie Endotheline und NO.

Hepatische Endothelzellen sind in der Lage, über MHC-I- und MHC-II-Moleküle zelluläre Antigene an T-Zellen zu präsentieren. T-Zellen erkennen diese molekularen Muster (über T-Zell-Rezeptoren), naive T-Zellen differenzieren sich daraufhin zu CD4- und CD8-Zellen. Von Stellatum-, Kupffer- und dendritischen Zellen produzierte Zytokine wirken auf diese Vorgänge modifizierend ein.
 
Kupffer-Zellen
 
Kupffersche Sternzellen (2,1% der Lebermasse) sind Makrophagen (80-90% der stationären Makrophagen des gesamten retikuloendothelialen Systems). Ständiger mikrobieller Herausforderung ist der Darm ausgesetzt, und tatsächlich gelangen einige Bakterien über die Pfortader zur Leber - dieser Zustand ist also (in Maßen) physiologisch. Kultiviert man Pfortaderblut, lassen sich fast immer E. coli-Kulturen daraus züchten.

Kupffer-Zellen heften sich mittels zytoplasmatischer Fortsätze an Endothelzellen an. Ihr großer, kontraktiler Zellkörper beeinflusst die Strömung im Sinusoid. Zwischen ihnen, Endothelzellen und Stellatumzellen - und über diese auch Hepatozyten - besteht ein reger Informationsaustausch, bei dem Faktoren wie Endotheline, NO-Synthase und Hämoxygenase eine Rolle spielen.
 
 
Abbildung: Lebersinusoid mit nichtparenchymalen Zellen
Nach einer Vorlage in sott.net
Kupffer-Zellen heften sich an Endothelzellen an und beeinflussen die Strömung im Sinusoid. Kupffer-Zellen, Endothelzellen und Stellatumzellen tauschen Information aus.
Leberspezifische NK-Zellen (Pit Cells) im Disse'schen Raum liegen den Sternzellen oder Endothelzellen direkt an; sie verfügen über Granula, die Proteasen und Perforin enthalten. Sie tragen zur Virusbekämpfung, Tumorzellbeseitigung und Aktivierung von Kupffer-Zellen bei.
 
Etwa die Hälfte aller T-Zellen in der Leber sind MAIT-Zellen (mukosa-assoziierte invariante T-Lymphozyten). Sie verfügen (ähnlich wie NKT-Zellen) über invariante (gleichbleibende, nicht-adaptive) Rezeptoren, mit denen sie - im Fall der Anwesenheit spezieller mikrobieller Riboflavinmetabolite, die ihnen körpereigene Zellen über MR1 (MHC-I-related gene protein) präsentieren - solche Fremdmoleküle erkennen
   
Stellatumzellen B-Zellen  T-Zellen NKT-Zellen  Dendritische Zellen

Kupfferzellen können Bakterien in Sekundenbruchteilen aufnehmen und dann abbauen. Man schätzt, dass weniger als 1% der in die Leber eingeschwemmten Mikroorganismen diesem Filtermechanismus entgeht und in den systemischen Kreislauf entkommt (um dann dort vom Immunsystem in Schach gehalten zu werden). Weiters beteiligen sich Kupfferzellen an der Antigenpräsentation.

Kupfferzellen nehmen nicht nur Bakterien, sondern auch Toxine, Immunkomplexe, Zelltrümmer und Viren auf. Sie verfügen über Scavenger-Rezeptoren, die über die Erkennung, Bindung und Verarbeitung von Stoffen, apoptotischen Zelltrümmern und auch Mikroorganismen eine entscheidende "Polizeifunktion" im Körper spielen. Dabei bilden sie Wasserstoffperoxid, Kollagenase, Prostaglandine. Kupfferzellen synthetisieren außerdem Komponenten der extrazellulären Matrix.

Über die Galle werden Abwehrstoffe (Antikörper) ausgeschieden und helfen mit, die Invasion von Keimen abzuwehren.

Aktivierung von Kupffer-Zellen durch Intoxikation (z.B. chronischen Alkoholmissbrauch) führt zu Schädigung des Leberparenchyms.
 
 
Abbildung: Antwort von Akutphasenproteinen im Blut auf mäßigen Entzündungsreiz
Nach Frost F, Roach MJ, Kushner I, Schreiber P: Inflammatory C-reactive protein and cytokine levels in asymptomatic people with chronic spinal cord injury. Arch Phys Med Rehab 2005; 86: 312-7
Unterschiedliche Antwortcharakteristika sind erkennbar:
 
  *  Rascher Anstieg um zwei Zehnerpotenzen, Normalisierung innerhalb einer Woche (C-reaktives Protein, Serumamyloid A);
 
  *  2-4facher Anstieg, länger anhaltend (Haptoglobin, Fibrinogen);
 
  *  Vorübergehendes Absinken (Albumin, Transferrin).

Bei Kontakt mit Toxinen sezernieren Kupfferzellen Zytokine. Diese lösen in Leberparenchymzellen eine Akutphase-Antwort (acute phase response) aus ( Abbildung):

      Einige Indikatorproteine reagieren rasch und intensiv (Anstieg bis 300-fach: z.B. C-reaktives Protein), die Konzentration nähert sich nach wenigen Tagen wieder dem Kontrollwert an;

      einige langsamer und moderat (z.B. Fibrinogen), ihre Konzentration bleibt über Wochen erhöht; wieder andere zeigen ein vorübergehendes (~10 Tage) Absinken ihrer Plasmakonzentration (z.B. Albumin).

     Akutphasenproteine werden von der Leber auf Zytokinreize hin (IL-1, IL6, TNF) als Zeichen einer systemischen Entzündungsreaktion kurz nach Beginn einer Infektion gebildet und in den Kreislauf sezerniert. Akutphasenproteine fördern die Opsonisierung und wirken als Gerinnungsfaktoren, Komplementfaktoren, Transport- und metallbindende Proteine, Proteasen oder Protease-Inhibitoren.
 
Zu den Akutphasenproteinen gehören
  das C-reaktive Protein (CRP), das an Pathogene bindet und opsonisierend wirkt (die Phagozytose steigert),
  MBL, das an mikrobielle Membranen bindet und Komplement aktiviert,
  Fibrinogen, das die Thrombenbildung anregt und dadurch Pathogene fixiert,
  Coeruloplasmin, das freie Radikale (die im Rahmen von Entzündungen entstehen) binden kann,
  Haptoglobin, das frei gewordenes Hämoglobin bindet (und dadurch die Niere schont),
  Ferritin, das Eisen bindet (und dadurch den Bakterien entzieht),
  Hepcidin, das die intestinale Eisenresorption hemmt,
  Thrombopoetin, das die Bildung von Thrombozyten anregt (dieses Hormon wird außer von der Leber auch von den Nieren gebildet).
 
Akutphasenproteine

 Nach Bröker / Schütt / Fleischer, Grundwissen Immunologie, 4. Aufl. Springer 2019
Protein
 		Funktion
 		Gruppe
Fibrinogen
Prothrombin
 		Koagulation, Gewebereparatur
 		Gerinnungs-
faktoren
C1-C9
MBL
 		Opsonisierung
 		Komplement-
faktoren
Präkallikrein
 		Vasodilatation, Permeabilität
 		Kallikrein-Kinin-
System
α1-Antitrypsin
 		Hemmung der Proteolyse
 		Proteinase-
inhibitoren
CRP
 		Opsonisierung
Komplement-
aktivierung
 		Opsonine
Coeruloplasmin
Haptoglobin
Serumamyloid A
 		Radikalfänger,
Hämoglobin-
transporter,
Cholesterin-
transporter
 		Transporter
  
Eisenrecycling: Kupfferzellen beteiligen sich am Abbau von roten Blutkörperchen; sie können gealterte Erythrozyten phagozytieren. Dabei wird Hämoglobin gespalten, das Eiweiß metabolisiert, Häm weiter zu Bilirubin abgebaut und dieses von Hepatozyten für die Ausscheidung mit der Galle glucuroniert; Eisen wird im Körper wiederverwertet.

  Zur Interaktion von Darm (Resorption), Leber (Speicherung), Knochenmark (Erythropoese), Milz (Ery-Abbau) und Nieren (Erythropoetin) s. auch dort
 
Stellatumzellen
 
Lebersternzellen (Stellatumzellen, Ito-Zellen, hepatic stellate cells HSC, perisinusoidal cells) sind im Disse-Raum um die Sinus angeordnete (perisinuisoidale) Perizyten. Sie machen mit 1,4% der Lebermasse zahlenmäßig 5-8% aller Zellen in der Leber aus. Ihre Fortsätze sind kontraktil und können so den Blutfluss durch die Sinusoide beeinflussen. Sie speichern Fett und Vitamin A (50-80% des gesamten Körperspeichers an Retinlyester); vielleicht beteiligen sie sich an der Antigenpräsentation, wahrscheinlich können sie natürliche Killerzellen (NK-Zellen) stimulieren.

Die Funktionen der Sternzellen im "Ruhezustand" sind noch unvollständig verstanden. Durch Beschädigung der Leber (Zytokinfreisetzung) werden sie aktiviert, verlieren ihre vitaminhaltigen Lipidtröpfchen, proliferieren zu myofibroblastenähnlichen Zellen, die nun Aktin exprimieren (Kontraktionsfähigkeit), und beteiligen sich an Wundheilungs- bzw. Fibrosierungsprozessen.

Eine entzündete, fibrosierte oder virusinfizierte Leber ist nicht nur funktionell eingeschränkt, sondern kann sich auch nur schwer regenerieren. Auch bilden "gereizte" Stellatumzellen den Großteil der extrazellulären Matrix im Disse'schen Raum, was zur Zunahme des Strömungswiderstandes in den Sinusoiden und Vergrößerung der Diffusionsstrecke bei Leberzirrhose beiträgt.
   

 
C-reaktives Protein (CRP) ist ein von Leberzellen synthetisiertes Pentraxin (enthält eine fünfteilige Pentraxindomäne), das als Mustererkennungsmolekül im Rahmen der angeborenen Immunität wirkt. Der Plasmaspiegel dieses Akutphasenproteins nimmt bei akuten Entzündungen bis zu 2000-fach zu. Der Konzentrationsverlauf erlaubt eine Abschätzung des Entzündungsstadiums von Patienten (z.B. bei antibiotischer Therapie).

  CRP im Serum
<10 mg/l
Nabelschnurblut <0,35 mg/l
 Biologische Halbwertszeit 13-16 Stunden

Der CRP-Anstieg erfolgt zu Beginn der Entzündung innerhalb von wenigen Stunden. Aufgrund der Halbwertszeit sind CRP-Werte im Blut noch erhöht, wenn die Entzündung bereits wieder abgeklungen ist. CRP ist nicht entzündungsspezifisch: Auch Malignome oder akute Myokardischämie können zu Erhöhung der CRP-Werte führen.

Der IL-6-Blutspiegel steigt sofort mit beginnenden Entzündungen an und ist daher ein zeitpräziserer Indikator; IL-6 regt die CRP-Bildug in der Leber an.
 

 
      Nichtparenchymzellen (6-7% der Lebermasse, ~40% aller Zellen in der Leber) sind Endothelzellen, Kupffer-Zellen, Stellatum-(Ito-) Zellen, dendritische Zellen, Cholangiozyten, Lymphozyten. Sie entfernen Mikroorganismen, Toxine und untergehende Erythrozyten aus dem Blut. Über parakrine Faktoren beeinflussen sie Stoffwechsel, Wachstum und Transportfunktionen der Hepatozyten. Endothelzellen und Ito-Zellen präsentieren zusammen mit Hepatozyten Antigene. Stoffe können frei zwischen Blut und Disse-Raum passieren; Lymphozyten haben direkte Kontakte zu Leberzellen und Ito-Zellen (immunologischer Informationsaustausch)
 
      Endothelzellen (2,8% der Lebermasse) kleiden die Lebersinusoide aus (diskontinuierlicher Kapillartyp mit Fenestrierungen), bilden vasoaktive Substanzen (Endothelin, NO) und haben zahlreiche Rezeptoren, z.B. für Immunkomplexe (Fc-Teil), Asialoglykoproteine, LDL-Apoprotein. Über MHC präsentieren sie zelluläre Antigene an T-Zellen, solche mit passenden Rezeptoren werden zu reifen CD4- und CD8-Zellen. Zytokine aus Stellatum-, Kupffer- und dendritischen Zellen wirken auf diese Vorgänge modifizierend ein
 
      Kupffersche Sternzellen (2,1% der Lebermasse) sind Makrophagen (80-90% der stationären Makrophagen des gesamten retikulohistiozytären Systems), sie bauen Bakterien aus dem Darm ab (z.B. E coli), nehmen Toxine, Immunkomplexe, Zelltrümmer und Viren auf. Bei Kontakt mit Toxinen sezernieren sie Zytokine (IL-6, TNF - Akutphasenantwort: CRP, Fibrinogen, Coeruloplasmin, Haptoglobin, Ferritin) und produzieren Wasserstoffperoxid, Kollagenase, Prostaglandine. Sie spalten Hämoglobin, bauen Häm zu Bilirubin ab, Eisen wird recycelt. Weiters präsentieren Kupfferzellen Antigene, sind über zytoplasmatische Fortsätze mit Endothelzellen verbunden (sie beeinflussen die Blutströmung im Sinusoid) und tauschen mit allen Zellarten Information aus. Auch synthetisieren sie Komponenten der extrazellulären Matrix
 
      Stellatumzellen (Stern-, Ito-Zellen) im Disse-Raum machen mit 1,4% der Lebermasse 5-8% aller Leberzellen aus. Ihre Fortsätze umfassen Lebersinusoide. Sie speichern Fett und Vitamin A (50-80% des im Körper gespeicherten Retinylesters); wahrscheinlich können sie NK-Zellen anregen. Aktiviert werden sie durch Zytokine bei Gewebeschädigung; dabei proliferieren sie zu kontraktilen Zellen und beteiligen sich an der Wundheilung (Synthese extrazellulärer Matrix). Leberspezifische NK-Zellen liegen Sternzellen oder Endothelzellen direkt an und tragen zu Virusbekämpfung und Aktivierung von Kupffer-Zellen bei
 

 




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