Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Eigenschaften und Aufgaben hepatischer Nichtparenchymzellen


 

© H. Hinghofer-Szalkay
Asialoglykoprotein: Glykoprotein, von dem Sialinsäure entfernt wurde (kommt im Speichel vor; σίαλον = Speichel)
Disse'scher Raum: Joseph Disse
Ito-Zellen: Toshio Ito
Kupffer'sche Sternzellen: Karl Wilhelm v. Kupffer
Pit-cell: Nach dem an Fruchtkörner erinnerden elektronenmikroskopischen Aussehen ihrer zytoplasmatischen Granula (pip, pit = Kern)
Stellatumzelle: stella = Stern (sternförmige Fortsätze!)



Die Leber verfügt - außer Hepatozyten - über ein System nicht-parenchymatöser Zellen, die über parakrine Signalstoffe (z.B. Wachstumsfaktoren) und Zellkontakte (untereinander und mit Hepatozyten) Funktionen wie Wachstum, Regeneration, Stoffwechsel und Immunaktivität in der Leber kontrollieren.

Zu diesem System gehören sinusoidale Endothelzellen, Kupffer-sche Sternzellen und Itozellen (Stellatumzellen).
Endothelzellen können Makromoleküle binden und aus dem Blut entfernen; sie präsentieren über MHC-I- und MHC-II-Moleküle zelluläre Antigene an T-Zellen.

Kupffer-Zellen phagozytieren sehr effizient Bakterien und beteiligen sich an der Antigenpräsentation; sie nehmen auch Toxine, Immunkomplexe, Zelltrümmer und Viren auf und sezernieren dabei Zytokine, welche die Bildung von Akutphasen-Proteinen (CRP, Fibrinogen, Coeruloplasmin, Haptoglobin, Ferritin..) auslösen.

Stellatumzellen (Ito-Zellen) liegen perisinusoidal, sind kontraktil und beeinflussen die Perfusion. Sie speichern Fett und Vitamin A, und beteiligen sich an Immunreaktionen (Antigenpräsentation, Stimulierung von natürlichen Killerzellen). Sie sind durch Zytokine aktivierbar und beteiligen sich im Falle von Vergiftungen oder Verletzungen an Heilungs- und Fibrosierungsprozessen.
 

Übersicht Endothel Kupfferzellen Ito- (Stellatum-) zellen und Pit-Zellen

Die Leber wirkt u.a. als Blutfilter, der Mikroorganismen (vor allem aus dem Gastrointestinalsystem), Toxine und untergehende Erythrozyten aus der Zirkulation entfernt. Dazu verfügt sie über diverse spezialisierte Nichtparenchymzellen (Parenchymzellen = Hepatozyten). Diese kleinen Zellen machen insgesamt 6-7% der Lebermasse aus (≈40% aller Zellen in der Leber; Hepatozyten sind größer und stellen die restlichen ≈60% aller Zellen in der Leber, d.h. den Großteil der Masse des Organs).

Zu den Nichtparenchymzellen zählen
sinusoidale Endothelzellen, Kupffer-Zellen, Stellatum-(Ito-) Zellen,  dendritische Zellen, weiters Cholangiozyten (sie kleiden die Gallengänge aus) sowie Lymphozyten.

Nichtparenchymzellen
haben wichtige metabolische und immunologische Funktionen; sie interagieren untereinander und mit Hepatozyten. Sie produzieren parakrine Faktoren, die Stoffwechsel, Wachstum und Transportfunktionen der Hepatozyten beeinflussen, mediieren physiologische Reaktionen der Leber auf endokrine und immunologische Signale und können primäres Angriffsziel leberschädigender Stoffe (Hepatotoxine) sein.

  Zum regererativen Wachstum des Gewebes s. dort.
 

>Abbildung: Feinstruktur der Leber mit Sinusoid, Kupffer-Zellen, Ito-Zellen
Nach Thomson AW, Knolle PA. Antigen-presenting cell function in the tolerogenic liver environment. Nat Rev Immunol 2010; 10: 753-66

Hepatozyten, Endothelzellen und Ito-Zellen haben antigenpräsentierende Funktion

Zwischen Blut und Disse-Raum werden ungehindert Stoffe ausgetauscht, zusätzlich gibt es direkten Kontakt von Lymphozytenausläufern mit Leberzellen (Mikrovilli) und Ito-Zellen


Das Interstitium enthält zahlreiche antigenpräsentierende dendritische Zellen, Kupffer-Zellen, natürliche Killerzellen sowie T-Zellen. Diese nehmen an adaptiven Immunvorgängen teil

Sowohl Parenchym- wie Nichtparenchymzellen produzieren Zytokine wie Interleukin-10 (IL-10), Transforming growth factor beta (TGFß), sowie Arginase (katalysiert den Abbau von Arginin zu Ornithin und Harnstoff) und Prostaglandine (PGE2), welche die hepatischen Immunfunktionen regulieren

Endothelzellen können Antigene präsentieren, nichtmesenchymale Zellen bilden Zytokine, welche die Immunreaktionen in der Leber modifizieren (sowohl aktivieren als auch supprimieren).

Lymphozyten und Kupffer-Zellen
können mit Ito-Zellen sowie mit Mikrovilli der Hepatozyten direkten Kontakt aufnehmen, was dem immunologischen Informationsaustausch dient.


<Abbildung: Bei Verletzung des Lebergewebes verwandeln sich Stellatumzellen über eine „aktivierte“ Form in kontraktile Myofibroblasten. Auch andere Zellen können sich in Myofibroblasten verwandeln
Nach: Friedman SL, Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology 2008; 134: 1655–69



Die Zellen in der Leber zeigen hohe Flexibilität, was ihre Differenzierung betrifft:

      Bei traumatischen Einflüssen kommt es zu Umwandlung parenchymaler Zellen (Hepatozyten, Cholangiozyten) in nichtparenchymale (Myofibroblasten). Ferner können sich (mobile) Knochenmarks- und portale Blastenzellen in Myofibroblasten verwandeln (diese sind kontraktil, bilden intensiv Kollagen und sind in Wundheilungsvorgänge involiert)

      Auch der umgekehrte Weg (mesenchymal zu parenchymal) ist möglich (<Abbildung).



Lebersinusoide werden von Endothelzellen (2,8% der Lebermasse) ausgekleidet und gewähren auch Makromolekülen freien Durchtritt zwischen Blut und Disse-Raum (diskontinuierliche Kapillarwände). Sie können Makromoleküle binden und aus dem Blut entfernen. Dazu verfügen sie über verschiedene Rezeptoren, wie für Fc-Abschnitte von Immunkomplexen, für Asialoglykoproteine (werden Sialinsäurereste von Plasma-Glykoproteinen abgespalten, so werden letztere über den Asialoproteinrezeptor in der Leber aufgenommen und abgebaut - s. dort), oder für LDL-Apoproteine.

Weiters können Kollagen und Proteoglykane endozytiert und abgebaut werden. Über Fenestrierungen - die für alle Plasmabestandteile, nicht aber für Zellen durchgängig sind - steht das Blut im Sinusoid mit dem Disse-Raum in Verbindung. Auch bilden Endothelzellen vasoaktive Substanzen, wie Endothelin und NO.

Hepatische Endothelzellen sind in der Lage, über MHC-I- und MHC-II-Moleküle zelluläre Antigene an T-Zellen zu präsentieren. T-Zellen erkennen diese molekularen Muster (über T-Zell-Rezeptoren), naive T-Zellen differenzieren sich daraufhin zu CD4- und CD8-Zellen. Von Stellatum-, Kupffer- und dendritischen Zellen produzierte Zytokine wirken auf diese Vorgänge modifizierend ein.



Kupffersche Sternzellen (2,1% der Lebermasse) sind Makrophagen (80-90% der stationären Makrophagen des gesamten retikuloendothelialen Systems). Der Darm ist ständig einer mikrobiellen Herausforderung ausgesetzt, und tatsächlich gelangen einige Bakterien über die Pfortader zur Leber. Kultiviert man Pfortaderblut, lassen sich fast immer E. coli-Kulturen daraus züchten. Kupffer-Zellen heften sich mittels zytoplasmatischer Fortsätze an Endothelzellen an. Ihr großer, kontraktiler Zellkörper beeinflusst die Strömung im Sinusoid. Zwischen ihnen, Endothelzellen und Stellatumzellen - und über diese auch Hepatozyten - besteht ein reger Informationsaustausch, bei dem Faktoren wie Endotheline, NO-Synthase und Hämoxygenase eine Rolle spielen.


>Abbildung: Lebersinusoid mit nichtparenchymalen Zellen
Nach einer Vorlage in sott.net

Kupffer-Zellen heften sich an Endothelzellen an und beeinflussen die Strömung im Sinusoid. Kupffer-Zellen, Endothelzellen und Stellatumzellen tauschen Information aus

B-Zellen
Arten von T-Zellen NK-Zellen  Zytokine

Kupfferzellen können Bakterien in wenigen Millisekunden aufnehmen und dann abbauen. Man schätzt, dass weniger als 1% der in die Leber eingeschwemmten Mikroorganismen diesem Filtermechanismus entgeht und in den systemischen Kreislauf entkommt (um dann dort vom gesamten Immunsystem in Schach gehalten zu werden). Weiters beteiligen sich die Kupfferzellen am Mechanismus der Antigenpräsentation.

Kupfferzellen nehmen nicht nur Bakterien, sondern auch Toxine, Immunkomplexe, Zelltrümmer und Viren auf.
Dabei bilden sie Wasserstoffperoxid, Kollagenase, Prostaglandine. Kupfferzellen synthetisieren außerdem Komponenten der extrazellulären Matrix. Aktivierung von Kupffer-Zellen durch Intoxikation (z.B. chronischen Alkoholmissbrauch) führt zu Schädigung des Leberparenchyms.


<Abbildung: Antwort von Akutphasenproteinen im Blut auf mäßigen Entzündungsreiz
Modifiziert nach McAdam KP, Elin RJ, Sipe JD, Wolff SM: Changes in human serum amyloid A and C-reactive protein after etiocholanolone-induced inflammation. J Clin Invest 1978;61:390-4


Unterschiedliche Antwortmuster sind erkennbar: Anstieg um zwei Zehnerpotenzen (z.B. C-reaktives Protein, Serumamyloid A); 2-4facher Anstieg (z.B. Haptoglobin, Fibrinogen); Absinken (z.B. Albumin, Transferrin).

Bei Kontakt mit Toxinen sezernieren Kupfferzellen Zytokine (IL-6, TNF etc). Diese lösen in Leberparenchymzellen eine Akutphase-Antwort aus (<Abbildung): Einige Indikatorproteine reagieren rasch und intensiv (Anstieg bis 300-fach: z.B. C-reaktives Protein), die Konzentration nähret sich nach wenigen Tagen wieder dem Kontrollwert an; einige langsamer und moderat (z.B. Fibrinogen), ihre Konzentration bleibt über Wochen erhöht; wieder andere zeigen ein vorübergehendes (≈10 Tage) Absinken ihrer Plasmakonzentration (z.B. Albumin).

Akutphasenproteine, wie das C-reaktive Protein (CRP),
Fibrinogen, Coeruloplasmin, Haptoglobin, Ferritin u.a. fördern die Opsonisation.


Aktivierte Komplementfaktoren sind im Prinzip Proteasen, Akutphasenproteine hingegen Antiproteasen (Wirkungsgleichgewicht).

Kupfferzellen können sich weiters am Abbau von roten Blutkörperchen
beteiligen; dabei wird Hämoglobin gespalten, das Eiweiß metabolisiert, Häm weiter zu Bilirubin abgebaut und dieses für die Ausscheidung mit der Galle glukuroniert; Eisen wird wiederverwertet.



Lebersternzellen (Stellatumzellen, Ito-Zellen) liegen im Disse-Raum und machen mit 1,4% der Lebermasse zahlenmäßig 5-8% aller Leberzellen aus. Ihre Fortsätze sind um die Lebersinusoide herum positioniert, sie sind kontraktil und können so den Blutfluss durch die Sinusoide beeinflussen. Sie speichern Fett und Vitamin A (50-80% des gesamten Körperspeichers an Retinlyester); vielleicht beteiligen sie sich an der Antigenpräsentation, wahrscheinlich können sie natürliche Killerzellen (NK-Zellen) stimulieren.

Die Funktionen der Sternzellen im "Ruhezustand" sind noch unvollständig verstanden. Durch Beschädigung der Leber (Zytokinfreisetzung) werden sie aktiviert, verlieren ihre vitaminhaltigen Lipidtröpfchen, proliferieren zu myofibroblastenähnlichen Zellen, die nun Aktin exprimieren (Kontraktionsfähigkeit), und beteiligen sich an Wundheilungs- bzw. Fibrosierungsprozessen. (Eine entzündete, fibrosierte oder virusinfizierte Leber ist nicht nur funktionell eingeschränkt, sondern kann sich auch nur schwer regenerieren.)

Auch bilden "gereizte" Stellatumzellen den Großteil der extrazellulären Matrix im Disse'schen Raum, was zur Zunahme des Strömungswiderstandes in den Sinusoiden und Vergrößerung der Diffusionsstrecke bei Leberzirrhose beiträgt.


Leberspezifische NK-Zellen (Pit Cells) im Disse'schen Raum liegen den Sternzellen oder Endothelzellen direkt an; sie verfügen über Granula, die Proteasen und Perforin enthalten. Sie tragen zur Virusbekämpfung, Tumorzellbeseitigung und Aktivierung von Kupffer-Zellen bei.

Über die Galle werden Abwehrstoffe (Antikörper) ausgeschieden und helfen mit, die Invasion von Keimen abzuwehren.




C-reaktives Protein (CRP) ist ein von Leberzellen synthetisiertes Akutphasenprotein, dessen Konzentration im Blutplasma bei akuten Entzündungen bis zu 2000-fach ansteigt. Der Konzentrationsverlauf erlaubt eine Abschätzung des Entzündungsstadiums von Patienten (z.B. bei antibiotischer Therapie).

  CRP im Serum
<10 mg/l
Nabelschnurblut <0,35 mg/l
Biologische Halbwertszeit 13-16 Stunden

Der CRP-Anstieg erfolgt zu Beginn der Entzündung innerhalb von wenigen Stunden. Aufgrund der Halbwertszeit sind CRP-Werte im Blut noch erhöht, wenn die Entzündung bereits wieder abgeklungen ist. CRP ist nicht entzündungsspezifisch: Auch Malignome oder akute Myokardischämie können zu Erhöhung der CRP-Werte führen.

Der IL-6-Blutspiegel steigt sofort mit beginnenden Entzündungen an und ist daher ein zeitpräziserer Indikator; IL-6 regt die CRP-Bildug in der Leber an.


Eine Reise durch die Physiologie


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