Medizinische Physiologie der Leberfunktionen
 

Hämodynamik der Leber, enterohepatischer Kreislauf


 

© H. Hinghofer-Szalkay
biliär: bilis = Galle (auch Zorn, Schwermut, Wahnsinn)
Dubin-Johnson-Syndrom: Isadore N. Dubin, Frank B. Johnson
enterohepatisch: ἔντερον = Darm, ἧπαρ = Leber
Portalvene: porta = Pforte, Tor - die tiefe Nische, durch die Gefäße in die / aus der Leber ein- bzw. austreten; vena = Ader





Die Leber empfängt bei körperlicher Ruhe mit ≈1,5 l/min etwa 30% der gesamten Auswurfleistung des Herzens und ist mit ≈100 ml/min/100g ein gut durchblutetes Organ (Gehirn 55, Herzmuskel >70, Nieren über 300 ml/min/100g). Die Durchblutung ist autoreguliert: Nimmt der Zustrom von Blut aus der Pfortader ab, dilatieren - adenosinbedingt - arterielle Widerstandsgefäße, worauf die Durchblutung wieder zunimmt (und Adenosin ausgeschwemmt wird: "Washout").

Lebersinusoide haben besonders hohe Durchlässigkeit (Permeabilität), die Proteinkonzentration im Dissé-Raum ist fast gleich hoch wie im Blutplasma (Reflexionskoeffizient für Eiweiße nahe Null, kolloidosmotische Effekte finden so gut wie nicht statt, die kapilläre Filtration ist so gut wie ausschließlich vom hydrostatischen Druckgradienten bestimmt). In der Pfortader herrschen niedrige Druckwerte (<10 mmHg), die mit Änderung der Körperlage kaum schwanken (Nähe des venösen hydrostatischen Indifferenzpunktes).

Die Pfortader (vena portae) transportiert im Darm resorbierte Stoffe direkt zur Leber. Bei diesem "first pass" werden einige von ihnen verändert - teils aktiviert, teils inaktiviert. Kurz- bis mittelkettige Fettsäuren treten ebenfalls direkt in den Pfortaderkreislauf über, langkettige (C>10) gelangen über Chylusgefäße, ductus thoracicus und Venenwinkel in den systemischen Kreislauf.

Über die Galle werden fettlösliche Stoffe wie Bilirubin, Steroide, auch Medikamente aus dem Körper entfernt. Einige mit der Galle ausgeschiedene Stoffe werden im Darm rückgewonnen und über den Pfortaderkreislauf der Leber wieder rückgeführt, z.B. gallensaure Salze (enterohepatischer Kreislauf). So entsteht ein rezirkulierender Gallensäurepool (>90% der biliär sezernierten Menge werden rückresorbiert).

Die Leber hat
metabolische Pufferfunktion: Die Konzentrationswerte von im Darm resorbierten Stoffen schwanken im Blut der v. hepatica wesentlich weniger stark als im Blut der v.portae.


Resorption, enterohepatischer Kreislauf  Durchblutung, Hämodynamik


>Abbildung: Mikrostruktur der Leber
Nach einer Vorlage in studyblue.com


  Resorption

Aus dem Darm in das Pfortaderblut aufgenommene Stoffe werden meist direkt der Leber zugeführt. Bei diesem first pass durch die Leber werden zahlreiche Biomoleküle (z.B. Häm) und Medikamente (teilweise) inaktiviert, und ihre Bioverfügbarkeit ist dann gering (z.B. Aspirin, Morphin, Levodopa etc). Das bedeutet, dass sie höhere Wirkung entfalten, wenn man sie auf alternativem Weg (z.B. über ein Suppositorium oder via Infusion) zuführt - beziehungsweise sie müssen bei oraler Einnahme entsprechend hoch dosiert werden. Manche Stoffe wiederum werden während ihrer Leberpassage aktiviert.

Der first-pass-Metabolismus unterliegt erheblichen individuellen Unterschieden.

Langkettige Fettsäuren (C>10) werden nicht über die Pfortader transportiert: Chylomikronen sind mit ≈100-1000 nm Durchmesser für einen direkten Übertritt in die Blutbahn zu groß und gelangen über die Darmlymphe (Chylus) via Chylusgefäße, ductus thoracicus und Venenwinkel in den Kreislauf - unter Umgehung der Leber.
  Kurz- bis mittelkettige Fettsäuren (bis C≈10) treten hingegen direkt in den Pfortaderkreislauf über. Sie versorgen den Körper rasch mit Energie und können klinisch zur Supplementierung verwendet werden (z.B. bei Mb. Crohn, colitis ulcerosa, Laktoseintoleranz, Glutenintoleranz, Lebererkrankungen, Pankreatitis).



<Abbildung: Enterohepatischer Kreislauf
Nach einer Vorlage bei gestaltreality.com


  Über die Gallensekretion werden verschiedene fettlösliche ("gallengängige") Stoffe (Medikamente, Bilirubin, Steroide) aus dem Körper entfernt. Einige mit der Galle ausgeschiedene Stoffe werden allerdings im Darm rückgewonnen und über den Pfortaderkreislauf der Leber wieder rückgeführt (enterohepatischer Kreislauf: Leber - Galle - Darm - Pfortaderblut - Leber, <Abbildung).

Die Rückgewinnung gallensaurer Salze ist für die Fettverdauung von großer Bedeutung: Etwa 90% der biliär sezernierten Menge wird im Ileum rückresorbiert (Gallensäurepool).



Zum Großteil erfolgt die Aufnahme der Gallensalze in die Hepatozyten über einen Natrium-Kotransport (NTCP: Na-taurocholate cotransporting polypeptide). Über diesen Transporter (der erst nach der Geburt aktiv wird) gelangen auch Steroide und andere Stoffe in die Leberzelle.

In der Leberzelle werden Gallensalze an Proteinmoleküle gekoppelt und schließlich vermittels des primär-aktiven Gallentransporters BSEP (bile salt export pump) sezerniert.

Eine weitere Möglichkeit zur hepatozytären Gallensäuresekretion besteht über MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2). Ein Defekt dieses letzteren Mechanismus resultiert im Dubin-Johnson-Syndrom (s. unten).
  Die Neubildung an gallensauren Salzen in der Leber beträgt weniger als 1/10 des Umsatzes und würde alleine zu einer ausreichenden Aufschließung der Fette nicht ausreichen.

Das Blut, das die Leber über die Lebervene in die untere Hohlvene abgibt, zeigt im Vergleich zum Pfortaderblut wesentlich geringere Konzentrationsschwankungen an Stoffen, die im Darm aufgenommen wurden. Darin spiegelt sich eine wesentliche metabolische Pufferfunktion der Leber wider.


  Hämodynamik

Die Durchblutung der Leber beträgt ≈100 ml/min/100g (etwa 1,5 l/min beim Erwachsenen, das sind ≈30% des Ruhe-Herzzeitvolumens). Dabei steuert der arterielle Zustrom (a. hepatica) 25-30%, der Pfortaderkreislauf 70-75% der Perfusion bei (>Abbildung). Die Sauerstoffversorgung der Leber übernimmt das arterielle Blut fast zur Hälfte (und zu ≥50% das Pfortaderblut).
 

  Autoregulation der Leberduchblutung: Die Perfusion über a. hepatica und die Pfortadergefäße stehen insoferne in einem komplementären Zusammenhang, als es in der Leber zu einer fortlaufenden Deponierung von (konstant gebildetem) Adenosin kommt.
  Nimmt der portalvenöse Blutfluss in der Leber ab, reichert sich Adenosin an und dilatiert die Äste der Leberarterie, worauf die Durchblutung wieder zunimmt und Adenosin stärker ausgeschwemmt wird (seine Konzentration wieder sinkt - Washout-Hypothese).

Die Leber ist zu reaktiver Hyperämie fähig - reduzierte hepatische Perfusion ist gefolgt von erhöhter Durchblutung, was das erlittene Sauerstoffdefizit wieder wettmacht. Auch hier spielt vermutlich Adenosin eine Mediatorrolle.


Bezüglich der Druckwerte in den Blutgefäßen der Leber ist die hohe Permeabilität der hepatischen Mikrozirkulation zu berücksichtigen. Da die Wand der Lebersinusoide sehr permeabel ist (Proteinkonzentration im Disse-Raum fast gleich hoch wie im Blutplasma), können Eiweißmoleküle praktisch ungehindert zwischen Intra- und Extravasalraum wechseln (Reflexionskoeffizient nahe Null) und für den Durchtritt von Flüssigkeit (kapilläre Filtration) ist so gut wie ausschließlich der hydrostatische Druckgradient ausschlaggebend.

In diesem Zusammenhang ist bemerkenswert, dass die Leber (wie auch die Milz) sehr nahe dem venösen hydrostatischen Indifferenzpunkt liegt, was bedeutet, dass bei Lageänderungen des Körpers nur geringe Druckschwankungen in der hepatischen Mikrozirkulation auftreten, diese also von orthostatischen Störfaktoren (liegend <--> aufrecht) weitgehend unbehelligt bleibt. Hohe Druckbelastungen im Kapillarbereich würden zu starker Filtration von Flüssigkeit führen.


Der Druck in der Pfortader liegt unter 10 mmHg (Referenzbereich 3 bis 9 mmHg; abhängig von Meßstelle und Meßbedingungen, wie z.B. Körperlage oder Atemphase). Das zeigt den sehr niedrigen Strömungswiderstand der Lebersinusoide, immerhin beträgt die Perfusion rund 1500 ml/min bei einem sehr geringen Druckgradienten zur Lebervene.

Das Auftreten erhöhter Widerstände, z.B. bei Leberzirrhose oder Thrombosierung im Leberkreislauf, führt zu portaler Hypertension, d.h. Erhöhung des Pfortaderdrucks über 9 mmHg (Ösophagusvarizen können als Zeichen kollateralen "Ausweichens" der Blutströmung bei portalvenösen Druckwerten entstehen, die für längere Dauer über 12 mm Hg liegen).




Dubin-Johnson-Syndrom: Diese autorezessive Erberkrankung beruht auf einem Fehlen des MRP2-Proteins (multidrug resistance-associated protein 2)
. Bilirubinglukuronide (und weitere Stoffe) können dadurch nicht über die kanalikuläre Membran der Leberzellen sezerniert werden (s. oben). Dunkle Partikel (Adrenalinmetabolite?) sammeln sich in den Lysosomen der Hepatozyten an, die Farbe der Leber verändert sich entsprechend. Das Organ ist ansonsten funktionell nicht eingeschränkt, die meisten Betroffenen führen ein normales Leben.


Eine Reise durch die Physiologie


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