Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Medizinische Physiologie der Leberfunktionen
 
Hämodynamik der Leber, enterohepatischer Kreislauf
© H. Hinghofer-Szalkay
Aszites: ἄσκός = Lederschlauch (für Wein)
biliär: bilis = Galle (auch Zorn, Schwermut, Wahnsinn)
Dubin-Johnson-Syndrom: Isadore N. Dubin, Frank B. Johnson
enterohepatisch: ἔντερον = Darm, ἧπαρ = Leber
Portalvene: porta = Pforte, Tor - die tiefe Nische, durch die Gefäße in die / aus der Leber ein- bzw. austreten; vena = Ader
Die Leber ist mit ~100 ml/min/100g ein sehr gut durchblutetes Organ (zum Vergleich: Gehirn 55, Herzmuskel >70, Nieren >300 ml/min/100g). Ihre Durchblutung - mit ~1,5 l/min etwa 30% des Ruhe-Herzzeitvolumens - ist autoreguliert: Nimmt der Zustrom von Blut aus der Pfortader ab, dilatieren - adenosinbedingt - hepatische Widerstandsgefäße, worauf die Durchblutung wieder zunimmt (und Adenosin ausgeschwemmt wird).

Lebersinusoide haben besonders hohe Durchlässigkeit (Permeabilität), die Proteinkonzentration im Disse-Raum ist fast gleich hoch wie im Blutplasma: Der Reflexionskoeffizient für Protein ist nahe Null, kolloidosmotische Effekte finden so gut wie nicht statt, die kapilläre Filtration ist alleine vom hydrostatischen Druckgradienten bestimmt. In der Pfortader herrschen niedrige Druckwerte (<10 mmHg), die wegen der Nähe zum venösen hydrostatischen Indifferenzpunkt von Änderungen der Körperlage so gut wie unbeeinflusst bleiben.

 Die Pfortader (vena portae) transportiert im Darm resorbierte Stoffe auf direktem Wege zur Leber, welche bei diesem "first pass" einige von ihnen verändert - teils aktiviert, teils inaktiviert. Kurz- bis mittelkettige Fettsäuren treten ebenfalls direkt in den Pfortaderkreislauf über, langkettige (C>10) hingegen gelangen über Chylusgefäße, ductus thoracicus und Venenwinkel zuerst in den systemischen Kreislauf.

 Über die Galle werden fettlösliche Stoffe wie Bilirubin, Steroide, auch Medikamente aus dem Körper entfernt. Einige mit der Galle ausgeschiedene Stoffe werden im Darm rückgewonnen und über den Pfortaderkreislauf der Leber rückgeführt, z.B. gallensaure Salze (enterohepatischer Kreislauf). So entsteht ein rezirkulierender Gallensäurepool (>90% der biliär sezernierten Menge werden aus dem Darm rückresorbiert und wiederholt genützt).
Die Leber hat metabolische Pufferfunktion: Die Konzentrationswerte von im Darm resorbierten Stoffen schwanken im Blut der v. hepatica wesentlich weniger stark als im Blut der v. portae.


Resorption, enterohepatischer Kreislauf  Durchblutung, Hämodynamik

Praktische Aspekte       Core messages 

Die Leber ist nicht nur ein großes Organ (ca. 1500 g Masse) mit entsprechend großem Durchblutungsbedarf (~25-30% des Herzminutenvolumens bei körperlicher Ruhe), sondern wirkt sich auch wesentlich auf die Kreislauffunktionen aus. Sie enthält 6% des gesamten Blutvolumens und kann in kreislaufkritischen Situationen etwa die Hälfte davon in den aktiven Kreislauf entspeichern (Kontraktion der Blutgefäße), was einer "Infusion" von 150 ml Blut entspricht. Änderungen der Körperlage wirken sich andererseits auf die hepatische Blutspeicherung kaum aus, da die Leber auf der Höhe des hydrostatischen Indifferenzpunktes zu liegen kommt.

 Die Leber ist ein wichtiger Player im Kreislauf
 
Die Durchblutung der Leber einer erwachsenen Person beträgt ungefähr 1,5 l/min oder ~25% des Ruhe-Herzminutenvolumens (digestive Phase). Die arteria hepatica trägt zu 1/4 zur Durchblutung, aber zu 3/4 zur Sauerstoffversorgung der Leber bei.

Der Großteil (75%) der Perfusion stammt aus dem Pfortaderkreislauf (v. portae - Blut aus Magen, Darm, Pankreas, Milz) mit seinem relativ niedrigen Betriebsdruck (10-12 mmHg). Das Druckgefälle zum Sinusbereich in der Leber (8-9 mmHg) beträgt nur wenige mmHg, der Strömungswiderstand in diesem Teil des hepatischen Kreislaufs ist außerordentlich klein - wie auch der Strömungswiderstand im venösen Abflussbereich: Der Druck in der v. cava beträgt 2-5 mmHg (abhängig vom Atemzyklus; niedrigere Werte bei aufrechter Körperposition).

25% der Durchblutung kommt aus dem Arteriensystem (a. hepatica, Mitteldruck 90 mmHg). Die Druckwerte werden vor dem Zusammenfließen im Bereich der Lebersinusoide aneinander angeglichen, um kapilläre Werte (8-9 mmHg) zu erreichen und ein "Ausspülen" des Pfortaderblutes aus dem sinusoiden Austauschbereich durch arterielles Blut zu vermeiden: Dazu dient der hohe arterioläre (präkapilläre) Widerstand der relativ langen Zuflüsse aus der a. hepatica (Abbildung). 
 

Abbildung: Mikrostruktur der Leber
Nach einer Vorlage in studyblue.com
Der Disse-Raum liegt extravaskulär (interstitiell), die Proteinkonzentration ist in ihm aber fast gleich hoch wie im Blutplasma. Der Grund: Das Endothel ist diskontinuierlich, Makromoleküle sind frei austauschbar, kolloidosmotische Effekte spielen für das Gleichgewicht der Filtrationskräfte so gut wie keine Rolle.
 
Ödeme treten dennoch nicht auf: Da die Leber auf der Höhe des venösen hydrostatischen Indifferenzpunktes liegt, wirken sich Änderungen der Körperlage kaum auf den Flüssigkeitsaustausch zwischen Lebersinusoiden und hepatischem Interstitium (Disse-Raum) aus

Dazu kommt eine hohe Speicherfähigkeit: Die Leber beinhaltet normalerweise etwa 0,3 Liter Blut, bei Kreislaufbelastung / hohem Sympathikustonus (insbesondere im Schockzustand) kann die Hälfte davon (~150 ml) in den systemischen Kreislauf verlagert werden (Entspeicherung durch Vasokonstriktion), was das zirkulierende bzw. zentrale Blutvolumen erhöht und die Perfusion der Muskulatur unterstützt.

Der hepatisch-venöse Druck (~5 mmHg) variiert bei Änderung der Körperlage kaum, da die Leber auf der Höhe des venösen Indifferenzpunktes liegt.

Drucksteigerung in der v. cava kann zu vermehrter Filtration aus der Leber in die Bauchhöhle und Ansammlung von Peritonealflüssigkeit über die physiologischen 50-70 ml hinaus (Aszites) führen. Leberzirrhose kann die Ursache sein: Eine Fibrosierung des Lebergewebes, die den hepatischen Blutfluss behindert (erhöhter Strömungswiderstand), den Kapillardruck erhöht und dadurch die Auswärtsfiltration steigert.
  
Resorption 
 
Aus dem Darm in das Pfortaderblut aufgenommene Stoffe werden meist direkt der Leber zugeführt. Bei diesem first pass durch die Leber werden zahlreiche Biomoleküle (z.B. Häm) und Medikamente (teilweise) inaktiviert, und ihre Bioverfügbarkeit ist dann gering (z.B. Aspirin, Morphin, Levodopa etc). Das bedeutet, dass sie höhere Wirkung entfalten, wenn man sie auf alternativem Weg (z.B. über ein Suppositorium oder via Infusion) zuführt - beziehungsweise sie müssen bei oraler Einnahme entsprechend hoch dosiert werden. Manche Stoffe wiederum werden während ihrer Leberpassage aktiviert.
 
Der first-pass-Metabolismus unterliegt erheblichen individuellen Unterschieden.

Langkettige Fettsäuren (C>10) werden nicht über die Pfortader transportiert: Chylomikronen sind mit ~100-1.000 nm Durchmesser für einen direkten Übertritt in die Blutbahn zu groß und gelangen über die Darmlymphe (Chylus) via Chylusgefäße, ductus thoracicus und Venenwinkel in den Kreislauf - unter Umgehung der Leber.
 
     Kurz- bis mittelkettige Fettsäuren (bis C~10) treten hingegen direkt in den Pfortaderkreislauf über. Sie versorgen den Körper rasch mit Energie und können klinisch zur Supplementierung verwendet werden (z.B. bei Mb. Crohn, colitis ulcerosa, Laktoseintoleranz, Glutenintoleranz, Lebererkrankungen, Pankreatitis).
 
 
Abbildung: Enterohepatischer Kreislauf
Nach einer Vorlage bei gestaltreality.com
Gallensalze sind oberflächenaktiv und werden im Dünndarm als Vermittler für die Fettresorption benötigt. Nur ein kleiner Teil der im Darm befindlichen Menge gelangt zur Ausscheidung mit dem Stuhl. Der Großteil wird rückresorbiert und wird von der Leber wieder über die Galle in das Duodenum eingebracht.
 
Blaue Pfeile kennzeichnen den enterohepatischen Kreislauf der Gallensalze

  Über die Gallensekretion werden verschiedene fettlösliche ("gallengängige") Stoffe (Medikamente, Bilirubin, Steroide) aus dem Körper entfernt. Einige mit der Galle ausgeschiedene Stoffe werden allerdings im Darm rückgewonnen und über den Pfortaderkreislauf der Leber wieder rückgeführt (enterohepatischer Kreislauf, enterohepatic recycling): Leber → Galle → Darm → Pfortaderblut → Leber ( Abbildung).

Zum enterohepatischen Kreislauf s. auch dort

Der enterohepatische Kreislauf kann Rezirkulation von Giften bedingen, die im Magen resorbiert werden: Magen → Pfortaderblut → Leber → Galle → Darm → Pfortaderblut → ... (Durch Gabe von Aktivkohle können Toxine gebunden, der Rezirkulation entzogen und rascher aus dem Darm ausgeschieden werden).

 Die Rückgewinnung gallensaurer Salze ist für die Fettverdauung von großer Bedeutung: Etwa 90% der biliär sezernierten Menge wird im Ileum rückresorbiert (Gallensäurepool).



Zum Großteil erfolgt die Aufnahme der Gallensalze in die Hepatozyten über einen Natrium-Kotransport (NTCP: Na-taurocholate cotransporting polypeptide). Über diesen Transporter (der erst nach der Geburt aktiv wird) gelangen auch Steroide und andere Stoffe in die Leberzelle.

In der Leberzelle werden Gallensalze an Proteinmoleküle gekoppelt und schließlich vermittels des primär-aktiven Gallentransporters BSEP (bile salt export pump) sezerniert.

Eine weitere Möglichkeit zur hepatozytären Gallensäuresekretion besteht über MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2). Ein Defekt dieses letzteren Mechanismus resultiert im Dubin-Johnson-Syndrom (s. ganz unten).
 
    Die Neubildung an gallensauren Salzen in der Leber beträgt weniger als 1/10 des Umsatzes und würde alleine zu einer ausreichenden Aufschließung der Fette nicht ausreichen.

Das Blut, das die Leber über die Lebervene in die untere Hohlvene abgibt, zeigt im Vergleich zum Pfortaderblut wesentlich geringere Konzentrationsschwankungen an Stoffen, die im Darm aufgenommen wurden. Darin spiegelt sich eine wesentliche metabolische Pufferfunktion der Leber wider.
  
Hämodynamik
 
Die Durchblutung der Leber beträgt insgesamt ~100 ml/min/100g (etwa 1,5 l/min beim Erwachsenen, das sind ~30% des Ruhe-Herzzeitvolumens). Dabei steuert

     der arterielle Zustrom (a. hepatica) 25-30% (~9% des Herzminutenvolumens, oder ~30 ml/min/100g),
 
     der Pfortaderkreislauf 70-75% der Perfusion bei (~20% des Herzminutenvolumens, Abbildung).

Die Sauerstoffversorgung der Leber übernimmt das arterielle Blut fast zur Hälfte (und zu ≥50% das Pfortaderblut).
 
  Autoregulation der Leberduchblutung: Die Perfusion über a. hepatica und die Pfortadergefäße stehen insoferne in einem komplementären Zusammenhang, als es in der Leber zu einer fortlaufenden Deponierung von (konstant gebildetem) Adenosin kommt.
 
     Nimmt der portalvenöse Blutfluss in der Leber ab, reichert sich Adenosin an und dilatiert die Äste der Leberarterie, worauf die Durchblutung wieder zunimmt und Adenosin stärker ausgeschwemmt wird (seine Konzentration wieder sinkt - Washout-Hypothese).
 
  
Abbildung: Perfusion der Leber
Modifiziert nach Harper D, Chandler B. Splanchnic circulation. BJA Education 2016; 16: 66-71
Das Blutangebot an die Leber erfolgt zu ~30% arteriell (durch die aus der a. coeliaca abzweigende a. hepatica), zu ~70% aus der Pfortader.
 
Inset links unten: Der arterielle Zustrom in die Lebersinusoide erfolgt über langgestreckte Arteriolen, um den Druck von arteriellem auf venöses Niveau abzusenken

Die Leber ist zu reaktiver Hyperämie fähig - reduzierte hepatische Perfusion ist gefolgt von erhöhter Durchblutung, was das erlittene Sauerstoffdefizit wieder wettmacht. Auch hier spielt vermutlich Adenosin eine Mediatorrolle.

Bezüglich der Druckwerte in den Blutgefäßen der Leber ist die hohe Permeabilität der hepatischen Mikrozirkulation zu berücksichtigen. Da die Wand der Lebersinusoide sehr permeabel ist (Proteinkonzentration im Disse-Raum fast gleich hoch wie im Blutplasma), können Eiweißmoleküle praktisch ungehindert zwischen Intra- und Extravasalraum wechseln (Reflexionskoeffizient nahe Null) und für den Durchtritt von Flüssigkeit (kapilläre Filtration) ist so gut wie ausschließlich der hydrostatische Druckgradient ausschlaggebend.

In diesem Zusammenhang ist bemerkenswert, dass die Leber (wie auch die Milz) sehr nahe dem venösen hydrostatischen Indifferenzpunkt liegt, was bedeutet, dass bei Lageänderungen des Körpers nur geringe Druckschwankungen in der hepatischen Mikrozirkulation auftreten, diese also von orthostatischen Störfaktoren (liegend <=> aufrecht) weitgehend unbehelligt bleibt. Hohe Druckbelastungen im Kapillarbereich würden zu starker Filtration von Flüssigkeit führen.

Die Leber ist ein veritabler Blutspeicher: Bei Bedarf kann sie etwa die Hälfte des in ihr gespeicherten Blutvolumens freisetzen (Unterstützung der Kreislaufstabilität, insbesondere bei zentraler Hypovolämie).
Der Druck in der Pfortader liegt unter 10 mmHg (Referenzbereich 3 bis 9 mmHg; abhängig von Meßstelle und Meßbedingungen, wie z.B. Körperlage oder Atemphase). Das zeigt den sehr niedrigen Strömungswiderstand der Lebersinusoide, immerhin beträgt die Perfusion rund 1500 ml/min bei einem sehr geringen Druckgradienten zur Lebervene.

Das Auftreten erhöhter Widerstände, z.B. bei Leberzirrhose oder Thrombosierung im Leberkreislauf, führt zu portaler Hypertension, d.h. Erhöhung des Pfortaderdrucks über 9 mmHg (Ösophagusvarizen können als Zeichen kollateralen "Ausweichens" der Blutströmung bei portalvenösen Druckwerten entstehen, die für längere Dauer über 12 mm Hg liegen).


Dubin-Johnson-Syndrom: Diese autorezessive Erberkrankung beruht auf einem Fehlen des MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) -Proteins.

Bilirubinglukuronide (und weitere Stoffe) können dadurch nicht über die kanalikuläre Membran der Leberzellen sezerniert werden (s. oben). Dunkle Partikel (Adrenalinmetabolite?) sammeln sich in den Lysosomen der Hepatozyten an, die Farbe der Leber verändert sich entsprechend. Das Organ ist ansonsten funktionell nicht eingeschränkt, die meisten Betroffenen führen ein normales Leben.
 

 
      Die Durchblutung der Leber beträgt insgesamt ~100 ml/min/100g (etwa 1,5 l/min oder ~30% des Ruhe-Herzzeitvolumens). Adenosin (das konstant nachgebildet wird) führt zu Vasodilatation; steigt die Durchblutung, wird es ausgeschwemmt, nimmt sie ab, reichert es sich an. Das stabilisiert die hepatische Perfusion (Washout-Hypothese). Die Pfortader trägt 70-75% der Durchblutung, aber nur 50-60% der Sauerstoffversorgung bei (Sauerstoffsättigung ~65%, arterielles Blut an die 100%). Die Druckwerte in Sinusoiden und Lebervenen bleiben bei Änderungen der Körperlage wegen der Nähe zum venösen hydrostatischen Indifferenzpunkt weitgehend gleich
 
      Die Leber speichert 0,3-0,5 Liter Blut, vor allem in Sinusoiden und Venen - abhängig von Atmung (Volumenanstieg bei Einatmung) und Körperlage (größer im Liegen), und kann gegebenenfalls stark zunehmen (hohe Compliance). Auch nimmt die Füllung mit dem arteriellen Druck zu. Sinkt der Blutdruck, wird Blut zum Herzen verlagert - passiv (Elastizität der Gefäßwände), bei Kreislaufbelastung auch durch Vasokonstriktion (hoher Sympathikustonus). So wird das zirkulierende Blutvolumen erhöht und die Herztätigkeit unterstützt
 
      Der Druck in der Pfortader liegt bei 3 bis 9 mmHg (abhängig von Körperlage und Atemphase). Der Strömungswiderstand ist niedrig; bei Thrombosierung oder Zirrhose nimmt er zu, es kommt zu portaler Hypertension
 
      Über die Pfortader aufgenommene Stoffe gelangen direkt zur Leber. Manche Wirkstoffe werden dabei inaktiviert, andere aktiviert (unterschiedliche Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe). Dieser first-pass-Effekt ist individuell unterschiedlich ausgeprägt. Fettsäuren mit bis zu einer Kettenlänge von C~10 gelangen in die Pfortader, langkettige (C>10) über Lymphgefäße an der Leber vorbei in den systemischen Kreislauf (Chylomikronen)
 
      Gallensaure Salze sind wegen ihrer Emulsionswirkung für die Fettverdauung unverzichtbar, der Großteil wird rückresorbiert und wiederverwertet (Gallensäurepool). Sie werden von Hepatozyten über einen Natrium-Kotransport (NTCP) und organische Anionen-Transportproteine (OATPs) aufgenommen und über einen aktiven Transport (BSEP) sowie MRP2 in die Galle sezerniert. Die Neubildung an gallensauren Salzen in der Leber beträgt weniger als 10% des Umsatzes und würde alleine für die Fettverdauung nicht ausreichen
 

 




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