Kalzium- und Mineralhaushalt des Körpers, Knochensystem

Kontrolle und Untersuchung des Mineralstoffwechsels; Osteoporose


zurück weiter
© H. Hinghofer-Szalkay 

Osteoporose: ὀστέον = Knochen, πῶρος = Tuffstein
Osteoprotegerin: protegere = beschützen
RANK:
Receptor activator of nuclear factor kappa B






Der Knochen ist nicht nur Stützorgan und Mineralspeicher, sondern auch mechanosensibel und insoferne ein Sinnesorgan. Mechanische Belastungen führen zu Bewegung extrazellulärer Flüssigkeit in den Knochenkanälchen; diese Flüssigkeitsströmung zerrt an den Zellmembranen (shear stress) und reizt Rezeptoren in den - in den Knochenkanälchen vielfach verzweigten und miteinander verschalteten - Osteozyten. Osteozyten sind Mechanosensoren: Sie nehmen physikalische Reize auf und setzen diese zu molekularen Antworten um.

Je höher die auftretenden (Spitzen-)Kräfte, desto stärker wird die Anlagerung neuer Knochenmasse gefördert; das Knochengewebe wird dadurch belastungsfähiger und bruchfester. Bleiben solche mechanischen Belastungen aus, überwiegt der Abbauprozess (Inaktivitätsatrophie, Osteoporose).

Osteoprotegerin (ein Produkt der Osteoblasten) bindet an den Osteoklasten-Rezeptor RANKL und schützt so den Knochen vor Abbau. Glukokortikoide hingegen hemmen die Bildung von Osteoprotegerin, stimulieren diejenige von RANKL, und fördern dadurch den Knochenabbau.


Ossifikation
Steuerung von Osteogenese und Knochenabbau  Knochen und Kalzium Knochenbelastbarkeit "Knochenmarker"

>Abbildung: Ossifikation, Knochenauf- und abbau, und ihre Steuerungsfaktoren
Nach: Bradley EW et al, Histone Deacetylases in Bone Development and Skeletal Disorders. Physiol Rev 2015; 95:1359-81

ATF4, Transkriptionsfaktor    Hdac, Histon-Deazetylasen, regulieren Knorpel- und Knochenwachstum sowie Bewegungs- und Resorptionsaktivität von Osteoklasten    Msx2, Transkriptionsrepressor    Nkx3.2, Transkriptionsfaktor    Osx, Osterix, Transkriptionsfaktor    Runx2, Transkriptionsfaktor    Sirt, Sirtuine, Deazetylasen    Sox9, Transkriptionsfaktor    Twist, Transkriptionsfaktor    VEFG, Gefäßwachstumsfaktor

Knochen besteht aus extrazellulärer Matrix (Proteine und Hydroxylapatitkristalle) und einem System von Zellen, welche in der kalzifizierten Matrix mechanische Belastungen messen und auf diese reagieren können (Osteozyten), sowie an der Oberfläche "alte" Knochensubstanz abbauen (Osteoklasten) und neue synthetisieren (Osteoblasten) und sich dabei gegenseitig kontrollieren und steuern.

In die Aktivierung der Osteoblasten aus mesenchymalen Stammzellen via Prä-Osteoblasten sind mehrere Signalwege eingeschaltet. Knochen wächst und heilt hauptsächlich auf dem Weg enchondraler Ossifikation: Wachstum, Mineralisierung und Reparaturvorgänge erfolgen anhand einer knorpeligen Vorlage. Am Anfang stehen mesenchymale Zellkondensate, die eine aus Knorpelzellen (Chondrozyten) verschiedener Entwicklungsstufe bestehende Wachstumsplatte formieren (>Abbildung).

Proliferierende Chondrozyten bilden eine Matrix, die reich an Typ II-Kollagen, Proteoglykanen und Aggrecan sind. Später bilden sie Typ X-Kollagen und angiogene Faktoren wie VEGF, und es beginnt die Mineralisierung der extrazellulären Umgebung. Die meisten Chondrozyten unterliegen schließlich der Apoptose, einige entwickeln sich zu Osteoblasten und Osteoklasten. Histon-Deazetylasen (Hdacs) und andere Faktoren regulieren die beteiligten Schritte (>Abbildung).

  Osteoklasten lagern sich mit ihrem Bürstensaum an der Oberfläche an, indem ihre Integrine (Adhäsionsproteine, die in allen Zellen außer Erythrozyten vorkommen, in der Zellmembran verankert sind und für die Signalübermittlung zwischen Zellen und deren Umgebung bedeutsam sind) an Vitronektin (ein u.a. im Knochen gebildetes Glykoprotein, das der Zelladhäsion dient) der Knochenmatrix binden. Sie sezernieren Protonen in den Resorptionsraum (Lakune - bis 70 µm tief), welcher durch eine Randzone gegen die Umgebung abgedichtet ist. Der niedrige pH-Wert löst den Apatit auf, saure Proteasen die Matrixproteine.

Es benötigt mindestens 100 Osteoklasten, um eine gebildete Lakune mit neuer Knochensubstanz aufzufüllen (Durchmesser Osteoklast ≈100 µm, Durchmesser Osteoblast 10-14 µm). Eine Knochenstammzelle kann sich in ≈36 Stunden verdoppeln; um sich in einen Osteoblasten umzuwandeln, braucht sie mindestens 9 Stunden.

Der RANK -Ligand spielt eine Schlüsselrolle für die Reifung und Aktivierung der Osteoklasten (Abbildungen). Osteoprotegerin (ein Produkt von Osteoblasten) bindet an RANKL und schützt so den Knochen vor Abbau. Glukokortikoide wirken umgekehrt: Sie hemmen die Bildung von Osteoprotegerin und stimulieren diejenige von RANKL, fördern dadurch den Knochenabbau.
 

<Abbildung: Detektion mechanischer Belastung im Knochen (rechts) und Regulation der Blasten-Klasten-Kooperation (links)
Nach: Baron R, Kneissel M. WNT signaling in bone homeostasis and disease: from human mutations to treatments. Nature Med. 2013; 19: 179-92

BMPR, bone morphogenetic protein receptor, eine Rezeptorkinase, die in Zellwachstum, Differenzierung und Knochenbildung involviert ist     DKK1, Dickkopf-related protein 1, zysteinreiches Knochenprotein    FZD, Frizzled protein (D nach drosophila), Rezeptorprotein mit zahlreichen Funktionen    LRP5, Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 - ein LDL-Rezeptor, der rezeptormediiert endozytiert    NFAT, Nuclear factor of activated T-cells, T-lymphozytäre Transkriptionsfaktor, der aktiviert an einen Promotor bindet und die Genexpression von Zytokinen anregt    PKA, Proteinkinase A    RANK, Receptor activator of nuclear factor kappa B  - ein Protein der Membran von Osteoklasten, das deren Aktivierung durch Bindung von Liganden beeinflusst - Mutationen führen zu Knochenerkrankungen    RANKL, RANK-Ligand  (die Bindung an RANK führt zur Differenzierung von Klasten - vgl. dort)    ROR2, Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor, transmembranaler Rezeptor, Tyrosin-Proteinkinase, regt das Wachstum in Epiphysenfugen an    SOST, Gen für Sclerostin, hemmt Knochenformation durch Osteoblasten    WNT, Protoonkogen. Die WNT-Genfamilie codiert Signalproteine ("Wnt" aus Wingless und Int-1: Mutierte wingless-Gene bei Taufliegen produzieren eine flügellose Variante; das Int-Gen spielt bei genetischen Manipulationen im Mausmodell eine Rolle)

Der Knochen ist in gewissem Maß auch ein Sinnesorgan, indem er physikalische Reize zu molekularbiologischen Antworten umsetzt: Mechanische Belastung des Knochens führt über Verformungen der Knochensubstanz zu Bewegung extrazellulärer Flüssigkeit in den Knochenkanälchen (Pfeile in der <Abbildung). Diese Flüssigkeitsströmung reizt (shear stress) Rezeptoren in der Zellmembran von Osteozyten, die in den Kanälchen ein Netzwerk bilden (vergleichbar der Scherspannung in Blutgefäßen, die Endothelzellen reizt).

Dies beeinflusst zelluläre Signalwege (Zilienreizung: SOST; BMPR, s. Abbildungslegende), was wiederum auf Blasten und Klasten auf der Knochenoberfläche einwirkt und deren Funktionsgleichgewicht beeinflusst.
Physiologische Anpassung der Knochenmasse an das Belastungsmuster: Der Knochen unterliegt fortlaufender Umformung (remodeling). Vermehrte Scherspannung im Knochen fördert seine Neubildung (z.B. infolge Krafttraining), verminderte Reizung hingegen führt zu Abbau der Knochensubstanz (z.B. infolge Immobilisierung). Die Belastung steuert den Knochenstatus primär: Je höher die auftretenden (Spitzen-)Kräfte, desto belastungsfähiger (und bruchfester) wird das Gewebe. (Das gilt bis zur physiologischen Belastungsgrenze - z.B. beim Femurknochen bis zu 1,6 Tonnen).

Dieses System lässt sich u.a. durch Vibration anregen, da diese ebenfalls zu Flüssigkeitsbewegung in den canaliculi führt (therapeutische Anwendung: Anregung des Knochenaufbaus). So hat man versucht, dem Knochenabbau durch mangelnde Belastung (Immobilisierung, Raumfahrt) mittels Anregung durch mechanische Schwingungen vorzubeugen - z.B. bei einer Vibrationsfrequenz von ≈20 Hz über 1/5 Stunde täglich insbesondere in Kombination mit Muskelübungen erfolgreich.


>Abbildung: Kalziummetabolismus und Knochen
Nach Reich KM, Fedorak RN, Madsen K, Kroeker KI. Vitamin D improves inflammatory bowel disease outcomes: Basic science and clinical review. World J Gastroenterol. 2014; 20: 4934-47

Vitamin D wird im Fettgewebe gespeichert, bei Bedarf von dort freigegeben, über ein Bindungsprotein zur Leber transportiert und mittels hepatischer 25-Hydroxylase in die hauptsächliche zirkulierende Form 25-Hydroxyvitamin D3 umgewandelt. Die Niere konvertiert mit ihrer 1α-Hydroxylase weiter zur aktiven Form 1α,25-Dihydroxyvitamin D3. Zu deren Aktivitäten gehört Kalziumresorption und Knochenentwicklung. Parathormon aus den Epithelkörperchen regt die Produktion der 1α-Hydroxylase an, wobei dieser Effekt durch einen negativen Rückkopplungskreis limitiert ist. 1,25(OH)2D3 bremst das Parathormon

VDR, Vitamin D-Rezeptor    RXR, Retinoid X-Rezeptor    RANK(L) s. dort

Kalzium ist Bestandteil von Knochen und Zähnen (diese können eine maximale Kaukraft von 1900 N übertragen). >99% des Kalziums und 85% des Phosphors im Körper befinden sich in Knochen und Zähnen. Größe und Kalziumgehalt der Knochenmasse kann aufgrund der Knochendichte mit modernen bildgebenden Verfahren - z.B. Computertomographie, Röntgen-Absorptiometrie - bestimmt werden. Auch Ultraschall kann zur Abschätzung der Knochendichte herangezogen werden.

Bei ungenügender mechanischer Belastung (lange Bettlägerigkeit, Immobilisierung, Postmenopause) nimmt die Kalzium- und Phosphateinlagerung im Knochen ab, die Ausscheidung mit dem Harn zu.


In der Schwangerschaft wird vermehrt Kalzium für den Aufbau des fetalen Knochensystems benötigt
. Der Kalziumbedarf der Schwangeren ist höher ist als sie durch die Nahrung decken kann; ihre Knochendichte nimmt trotz gesteigerter enteraler Resorption ab.

Nur ein kleiner Teil des Knochenkalziums ist für die schnelle Regulation des Kalziumspiegels in den extrazellulären Flüssigkeiten verfügbar: Dieses Kalzium bestimmt die Erregbarkeit der Zellmembranen und ist für Enzymsysteme (z.B. Blutgerinnung) wesentlich. Chronischer Kalziummangel (streng vegetarische Diät ohne Milchprodukte) kann eine Neigung zu Tetanie (Muskelkrämpfen) bewirken.




    Über die Veränderung der Knochendichte mit dem Lebensalter s. auch dort.

Der Kalziumgehalt der Knochenmasse kann aufgrund der Knochendichte mit modernen bildgebenden Verfahren bestimmt werden - z.B.

  Photonen-Absorptiometrie (Single photon absorptiometry SPA, Dual photon absorptiometry DPA),

  Röntgenanalyse (Absorptiometrie DEXA: Dual-energy X-ray absorptiometry, Radiogrammetrie DXR: Digital X-ray radiogrammetry).

Diese Verfahren haben in der medizinischen Praxis konventionelle Methoden z.T. abgelöst, die sich an der Bestimmung der mechanischen Belastbarkeit oder der Konzentration von "Knochenmarkern" orientieren:

Bestimmung der Knochenbelastbarkeit

Die Belastbarkeit des Knochens ist u.a. eine Funktion der Knochenmasse und ist im Allgemeinen umgekehrt proportional der Gefahr eines Knochenbruchs.

Die gemessenen Werte für die Knochendichte werden auf Geschlecht, Alter, Gewicht u.a. normiert. Von Osteoporose
spricht man, wenn das Messresultat unter dem 2,5-fachen Standardabweichungsbereich einer Referenzpopulation liegt.
 
 
>Abbildung: Knochenmasse und Frakturrisiko mit dem Lebensalter

Das Knochenbruchrisiko (rechte Skala, nach unten zunehmend) verhält sich umgekehrt proportional zur Knochenmasse (linke Skala)

Die Knochen können in vivo nicht wie ein Werkstück auf Elastizität oder Bruchfestigkeit getestet werden. Indirekte Prüfmethoden sind mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften des Knochens verknüpft, und die Ergebnisse sind nicht ohne weiteres ineinander überführbar.

Während akustische Verfahren mit Ultraschall arbeiten, verwenden Durchleuchtungsverfahren (Absorptiometrie, Computertomographie) ionisierende Strahlung.



Akustische Verfahren: Die mechano-akustischen Eigenschaften des Knochens können durch Reflexions- oder Durchschallungsmethoden im niedrigen MHz-Bereich abgeschätzt werden (Quantitative Ultrasound).
 
 
<Abbildung: Bestimmung physikalischer Knocheneigenschaften mittels Ultraschall

Links: Puls-Echo-Verfahren, Sender und Empfänger in einem Teil    Rechts: Durchschallung - Sender und Empfänger getrennt

Beurteilungskriterien sind
 
     die Schallgeschwindigkeit (abhängig von mechanischen Eigenschaften und Größe des Knochens sowie Schallweg) und / oder
 
     die Abschwächung des Signals im Durchschallungsverfahren (<Abbildung).
Bildgebende Diagnostik

Der Knochen wird mit Gamma- oder Röntgenstrahlung durchdrungen; die Absorption nimmt mit der Knochendichte zu. Heute verwendet man folgende Varianten:

  Röntgen: Standardmethode, zeigt z.T. unspezifisch Demineralisierung des Knochen an (verringerte Dichte)

  Szintigrafie: Darstellung von Regionen mit gesteigertem Knochenumbau mit radioaktivem Marker (Biphosphonat mit 99m-Technecium)

  Computertomographie (CT): Nachweis intraossärer Strukturen und veränderter Knochenkonturen. Quantitative CT erlaubt die Abschätzung der Knochendichte bzw. -masse

  Magnetresonanztomografie (MRT): Nachweis von Weichteilgewebe (Metastasen)

  Single-photon absorptiometry: Photonen-Absorptiometrie; ein radioaktives Nuklid (Photonen-Emitter) wird über den zu testenden Knochen (z.B. Radius) geführt und auf der Gegenseite die Strahlungsintensität detektiert. Die Absorption wird auf g/cm kalibriert. Die Methode eignet sich für Knochen, die nur von wenig Weichgewebe umgeben sind

  Dual-energy absorptiometry: Zwei-Energie-Röntgentechnik, verwendet zwei unterschiedliche Strahlungsintensitäten. Methode der Wahl zur Knochendichtebestimmung

  Dual photon absorptiometry DPA: Gadolinium-153 (emittiert Gammastrahlung mit 44 und 100 keV) 

  Dual-energy X-ray absorptiometry DEXA, Radiogrammetrie DXR: Röntgenstrahlung mit zwei Intensitäten 
Bei diesem - höhere Energiedosen verwendenden - Verfahren werden die Gewebe unterschiedlicher Dichte besser durchdrungen, und es können auch z.B. Wirbel und Hüftapparat gut dargestellt werden.

Knochenhistologie

Quantitative Morphometrie erlaubt im Fall sonst unklarer Diagnose oder therapeutischer Wirkungen die Beurteilung histologischer Gegebenheiten (Trabekeldicke etc) und deren Dynamik aus Knochenbiopsien (z.B. aus dem Beckenkamm).
  Zu Knochenmarkern s. dort

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.